Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 4-(jednoalkiloamino)- -benzoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe alkilowa o 8—19 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla oraz dopuszczalnych pod wzgledem farmako¬ logicznym soli tych zwiazków.Obnizajace poziom tluszczu dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zano doswiadczalnie na zwierzetach. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 charakteryzuja sie dziala¬ niem obnizajacym poziom tluszczu w surowicy u ssaków przejawiajacych sie w obnizeniu poziomu trójglicerydów i cholesterolu w surowicy. Sposród tych aktywnych zwiazków korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym prostolancuchowa grupa alkilowa zawiera 14—17 atomów wegla, a R2 ozna¬ cza atom wodoru. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci wol¬ nych kwasów lub soli dopuszczalnych w lecznictwie.Poniewaz zwiazki te sa amfoteryczne, moga two¬ rzyc sole z grupa kwasowa lub zasadowa. Moga to byc sole nieorganiczne takie jak sole amoniowe, sodowe, potasowe itd. z wykorzystaniem grupy karboksylowej, badz tez sole z kwasem chlorowo¬ dorowym lub siarkowym z wykorzystaniem grupy aminowej, albo tez sole organiczne takie jak sole aminowe z wykorzystaniem grupy karboksylowej 10 2 lub sole kwasu trójfluorooctowego albo cytryno¬ wego i grupy aminowej.W ostatnich latach poczyniono znaczne wysilki w kierunku uzyskania substancji uzytecznych w leczeniu hyperlipidemii charakteryzujacej sie pod¬ wyzszonym poziomem cholesterolu, fosfolipidów i/lub trójglicerydów w krwi. Podwyzszony poziom tych substancji w krwi jest przyczyna szeregu chorób, z których najpowazniejsza jest arterioskle- roza. Leki stosowane do obnizenia poziomu cho¬ lesterolu, fosfolipidów i trójglicerydów w krwi nazywane sa lekami hypolipidemicznymi.Obecnie dostepne sa trzy glówne srodki obniza¬ jace poziom tluszczu we krwi: ester etylowy kwasu 2-(4-chlorofenoksy)izomaslowego, D-tyroksyna i kwas nikotynowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa na ogól bezbarwnymi lub brunatnymi, krysta¬ licznymi cialami stalymi (niektóre z nich sa bez¬ barwnymi lub brunatnymi olejami) o charakte¬ rystycznej temperaturze topnienia i charaktery¬ stycznym widmie. Sa one rozpuszczalne w roz¬ puszczalnikach organicznych takich jak chloroform, benzen, dwuchlorometan, N,N-dwumetyloformamid, dwumetylo-sulfotlenek i nizsze alkohole. Na ogól jednak nie rozpuszczaja sie one w wodzie.Kwasy 4-(jednoalkiloamino)benzoesowe sa zasa¬ dami i mozna je przeprowadzic w nietoksyczne sole w addycyjne z kwasami traktujac je takimi kwasami 20 25 110 7543 jak kwas siarkowy, chlorowodorowy, fosforowy, bursztynowy, cytrynowy itp.Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna poddac reakcji z zasadami nieorga¬ nicznymi takimi jak wodorotlenek potasowy i wo¬ dorotlenek wapniowy, lub z zasadami organicznymi takimi jak wodorotlenek amoniowy lub nizsze jedno-, dwu- lub trójalkiloaminy, jak na przyklad metyloamina, dwu-etyloamina, trójmetyloamina, dwumetyloamina, N,N-dwumetyloamina itp., w celu otrzymania odpowiednich soli z grupa karboksy¬ lowa.Nowe pochodne kwasu 4-(jednioalkiloamino)ben- zoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe alkilowa o 8—19 atomach wegla a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo ich farmakologiczne dopuszczalne sole wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze CnH2n+JX ,w którym n oznacza liczbe calkowita 8—19, a X oznacza atom chlorowca lub grupe hy¬ droksylowa ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym R* oznacza atom wodoru lub grupe acy- lowa, a Y oznacza grupe karboksylowa albo grupe karboalkoksylowa zdolna do przeprowadzenia jej na drodze hydrolizy do grupy karboksylowej jako ostatni etap, w którym usuwa sie takze grupe N-acylowa.W przypadku stosowania zwiazku o wzorze CnH n_^_1X , w którym X oznacza atom chlorowca, reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—150°C, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika. Sposród odpowiednich rozpuszczalników wymienic mozna nizsze alkanole, chloroform, N,N-dwumetyloforma- mid, N,N-dwumetyloacetamid, 1,2-dwumetoksyetan, dwumetylosulfotlenek itp. Reakcje mozna prowa¬ dzic w obecnosci jednego równowaznika zasady, takiej jak weglan lub wodoroweglan alkaliczny, lub tez w obecnosci katalitycznie oddzialywujacej ilosci sproszkowanej miedzi.W przypadku stosowania zwiazku o wzorze CnHlL_^1X , w którym X oznacza grupe hydroksy¬ lowa, reakcje alkilowania prowadzi sie w obecnosci wodoru. Na przyklad 4-aminobenzoesan metylu i n-heksadekanol redukuje sie wodorem pod cisnie¬ niem 1—10 atomów w obecnosci katalizatora w po¬ staci aktywowanego metalu otrzymujac 4-(n-heksa- decyloamino)benzoesan metylu. Wydaje sie, ze alde¬ hyd tworzy sie w niewielkich ilosciach in situ, podczas ogrzewania pod zwiekszonym cisnieniem, n-heksadekanolu i 4-aminobenzoesanu metylu w obecnosci katalizatora w postaci aktywowanego niklu Raneya, przy otrzymywaniu 4-(heksadecylo- amino)benzoesan metylu.Kwasy 4-(alkiloamino)benzoesowe otrzymuje sie przez hydrolize odpowiednich estrów tych kwasów przy uzyciu wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, w nizszym alkanolu, wodzie lub wodnym roztworze 0 754 4 nizszego alkanolu w temperaturze 25—150°C. Kwasy 4-(alkiloamino)benzoesowe mozna równiez uzyskac na drodze hydrolizy nizszych 4-(jednoalkiloami- no)benzoesanów alkilowych kwasami mineralnymi, s takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i siarkowy, w wodzie lub wodnym roztworze niz¬ szego alkanolu.Nizsze 4-(dwualkiloamino)benzoesany alkilowe lub kwasy 4-(dwualkiloamino)berizoesowe sa mniej io aktywne niz nowe zwiazki wytwarzane-sposobem wedlug wynalazku. Mniej aktywne sa równiez nizsze jednoalkiloaminobenzoesany acyloalkilowe, takie jak pochodne alkanoilowe, ewentualnie pod¬ stawione przy rodniku alkanoilowym, lub pochodne 13 aroilowe, ewentualnie podstawione przy rodniku aroilowym.: Mechanizm dzialania pochodnych kwasów 4-(jed- noalkiloamino)benzoesowych nie jest znany i nie nalezy ograniczac go do zadnego szczególnego me- 20 chanizmu. Wykazano jednak, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie dzialaniem hypolipidemicznym stwierdzonym do¬ swiadczalnie na zwierzetach; zwiazki te podawano doustnie, wraz z pozywieniem, grupom 4—6 szczu- 25 rów plci meskiej odmiany CFE z Carworth Farms, New City, New York. Kontrolnym grupom liczacym 6—8 'szczurów podawano samo tylko pozywienie, natomiast grupom badanym podawano pozywienie zawierajace okreslona, wyrazona w procentach wa- 30 gowych, ilosc zwiazku. Po 6-dniowym (2—4 tygod¬ niowym) leczeniu okreslano stezenia sterolu w su¬ rowicy saponifikujac i ekstrahujac wedlug P. Trin- dera, Analyst, 77, 321 (1952) i prowadzac oznaczenia kolorymetryczne wedlug Zlatkisa i innych, J. Lab. 35 Clin Med., 44, 486 (1953), badz tez ekstrahujac wedlug H. H. Lefflera, Amer. J. Clin. Path., 31, 310 (1959) i prowadzac oznaczenia kolorymetryczne wedlug Zlatkisa (patrz wyzej), przy czym metody te zmodyfikowano uzywajac automatycznego anali¬ zatora mechanicznego. Zawartosc trójglicerydów w surowicy wyznaczano zautomatyzowanym sposo¬ bem podanym przez Kesslera i Lederera, Auto- matien in Analytical Chemistry, Skeggs, L..T. (Ed.), Mediad, Inc., New York, 1965 str. 341. Zawartosc fosfolipidów okreslano standardowym sposobem po¬ danym przez G. R. Bartletta, J. Biol. Chem., 234, 466 (1959). Zmiany zawartosci tluszczu w surowicy podawano jako wyrazone w procentach obnizenie stezenia w stosunku do zwierzat kontrolnych.Uznawano, ze zwiazek wykazuje dzialanie hypo- lipidemiczne, jezeli wywoluje ono co najmniej 15% obnizenie (w stosunku do zwierzat kontrolnych) poziomu sterolu lub co najmniej 25% obnizenie po¬ ziomu trójglicerydów w surowicy. W tablicy 1 przedstawiono szereg zwiazków oraz charaktery¬ styczny dla nich stopien obnizenia poziomu sterolu i trójglicerydów po uplywie 1 i 4 tygodni od rozpo¬ czecia dozowania i poziomu fosfolipidów po uply¬ wie 4 tygodni.5 6 Tablica 1.Hypolipidemiczne dzialanie kwasów 4-(jednoalkilo- amino)benzoesowych i ich pochodnych Zwiazek Kwas 4-(butyloamino)benzor esowy Kwas 4-(heksyloamino)benzo¬ esowy Kwas 4-(n-oktyloamino)ben- zoesowy Kwas 4-(n-dodecyloamino)- benzoesowy Kwas 4-(n-tridecyloamino)- benzoesowy Kwas 4-(n-tetradecyloamino)- benzoesowy Kwas 4-(n-pentadecyloamino)- 1 benzoesowy 4-(n-heksadecyloamino) ben¬ zoesan etylu Kwas 4-(n-heptadecyloamino)- benzoesowy Kwas 4-(n-oktadecyloamino)- benzoesowy Kwas 4-(n-nonadecyloamino)- benzoesowy Procentowa zawartosc zwiazku w pozywie¬ niu 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Stopien obnizenia za¬ wartosci po uplywie 1 tygodnia, 8/o. sterol 16 16 11 10 16 10 19 1 12 18 0 trój glice¬ rydy 39 35 32 67 39 47 39 31 42 40 54 Stopien obnizenia zawartosci po uplywie 4 tygodni, °/o sterol 25 24 15 10 trójglice- rydy 46 65 50 44 fosfolipidy 35 33 21 18 Dane zamieszczone w tablicy 1 wskazuja, ze te wszystkie kwasy 4-(jednoalkiloamino)benzoesowe i ich pochodne sa skutecznymi srodkami hypolipi- demiczmymi, tzn. zmniejszaja one poziom trójglice- rydów i sterolu w surowicy. Zmniejszenie poziomu sterolu jest wielce pozadane, poniewaz ptawie wszystkie opublikowane wyniki badan wskazuja na istnienie bezposredniej zaleznosci miedzy rozwojem arteriosklerozy z podwyzszonym poziomem sterolu w surowicy. W dotychczas opisanych klinicznych przypadkach hyperlipoproteinemii stwierdzono, ze do gtównycb tluszczów wystepujacych w niektórych ilosciach naleza trójglicerydy i sterol. Korzystne zwiazki pozwalaja na zmniejszenie poziomu obu tych tluszczów jak równiez i poziomu fosfolipidów bedacych trzecim glównym skladnikiem tluszczo¬ wym krwi.Wplyw jednego ze zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku [kwas 4-(n-heksadecylo- amino)benzoesowy] na poziom tluszczów w suro¬ wicy okreslano w badaniach na myszach i gerbilach (Tablica 2) po 1-tygodniowym leczeniu. Myszy od¬ miany CF-1 pochodzily z Carworth Farme, New City, Nowy Jork, zas gerbile z Chick Line Co., Vineland, New Jersey. Tluszcze analizowano spo¬ sobami podanymi w opisie doswiadczen, których wyniki zestawiono w tablicy 1.Tablica 2. 40 45 50 Dawka, zawartosc w pozy¬ wieniu, 6/o Stopien obnizenia poziomu sterolu w surowicy, °/o Stopien obnizenia poziomu fosfolipidów, w surowicy, °/o Gerbile 0,1 20 —¦ Myszy 0,1 22 28 55 60 65 Skutecznosc dzialania kwasów 4-(jediaoalkiloanii- no)benzoesowych i ich pochodnych jest podobna lub nawet wieksza od skutecznosci bis (p-chlorofe- noksy)octanu l-metykpiperydylu-4 i estru etylo¬ wego kwasu 2-(4-chlonofenofcsy)izomaslowego, a wiec sa uzyteczne jako srodki hypolipidemiczne dla ssaków, jezeli podawac je w ilosci okolo 0,5—40 mg/kg ciala dziennie. W celu uzyskania jak naj¬ lepszych rezultatów korzystnie jest stosowac dawke okolo 2—29 mg/kg ciala. W przypadku pacjenta o masie okolo 70 kg dzienna dawka wynosi od okolo 35 mg do okolo 2,8 g, a korzystnie od okolo 140 mg do okolo 2,0 g/kg ciala.Aktywne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac doustnie na przyklad 47 110 754 8 z obojetnym rozcienczalnikiem lub przyswajalnym jadalnym nosnikiem. Moga byc podawane w postaci twardych lub miekkich kapsulek zelatynowych, ta¬ bletek lub tez mozna je mieszac bezposrednio z po¬ zywieniem. Do ustnego podawania w celach leczni- cych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna mieszac z zarobkami i stosowac w po¬ staci tabletek, pastylek, kapsulek, eliksirów, zawie¬ sin, syropów, oplatków, gum do zucia itp. Kompo¬ zycje takie i preparaty winny zawierac co najmniej 0,1% skladnika czynnego. Zawartosc tego skladnika w kompozycjach i preparatach mozna oczywiscie zmieniac, korzystnie w granicach okolo 5—75% wa gowych lub wiecej. Ilosc skladnika aktywnego w leczniczo uzytecznych kompozycjach lub prepa¬ ratach jest tak dobrana, aby uzyskac odpowiednia dawke. Korzystne sa takze kompozycje lub prepa¬ raty w przypadku których dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera okolo 1—500 mg skladnika aktywnego.Tabletki, pastylki, pigulki, kapsulki itp. moga takze zawierac srodek wiazacy, taki jak tragakanta, akacja, maczka kukurydziana lub zelatyna, zaróbke, taka jak fosforan dwuwapniowy, srodek rozszcze¬ piajacy, taki jak maczka kukurydziana, maka kartoflana, kwas alginowy itp., srodek smarujacy, taki jak stearynian magnezu, srodek slodzacy, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna lub tez srodek nadajacy smak lub zapach, taki jak mieta pieprzo¬ wa, olejek starzeslowy lub wisniowy. Jezeli dawka jednostkowa ma postac kapsulek^ wówczas oprócz wyzej wymienionych materialów moze takze za¬ wierac ciekly nosnik, taki jak olej tluszczowy.Mozna stosowac rozmaite inne materialy do powle¬ kania lub modyfikowania postaci dawki jednostko¬ wej. Na przyklad, tabletki, pigulki lub kapsulki mozna powlekac szelakiem, cukrem lub oboma tymi materialami. Syrop lub eliksir moze zawierac skladnik aktywny, sacharoze jako czynnik slodzacy, ester metylowy lub propylowy kwasu parabano- wego jako srodek konserwujacy, barwnik i srodek nadajacy smak lub zapach, taki jak olejek wisnio¬ wy lub pomaranczowy. Oczywiscie kazdy z ma¬ terialów stosowanych do wytwarzania róznych postaci dawek jednostkowych powinien byc farma¬ ceutycznie czysty i zasadniczo nietoksyczny w sto¬ sowanych ilosciach.Ponadto skladniki aktywne mozna podawac w postaci preparatów. Preparaty tego typu zawieraja wieksze ilosci skladnika aktywnego.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna preparowac leki w postaci ka¬ psulek o twardej lub miekkiej powloce, zawiera¬ jacych dawki jednostkowe. Reprezentatywna kom¬ pozycja do napelniania 100 kapsulek otrzymuje sie z 50,0 g kwasu 4-(n-peiitadecy]oamirjo)benzoesowego, 300,0 g laktozy VSP i 3,1 g stearynianu magnezo¬ wego (0,5%). Skladniki te starannie, jpiesza sie i umieszcza, w równych ilosciach, w 100 kapsulkach.Wieksze tabletki mozna nacinac i dzielic na po¬ lowe podajac raz lub dwa razy dziennie. Oczywiscie, mniejsze tabletki mozna stosowac jako dawki wielokrotne w celu podania w ciagu dnia odpo¬ wiedniej ilosci skladnika aktywnego. Reprezenta¬ tywna kompozycja zawiera 5000 ml kwasu 4-(n- -heksadecyloamino)benzoesowego w 10 mg maczki kukurydzianej, 350 mg metylocelulozy 400 i 180 mg 1% stearynianu magnezowego w jednej tabletce.Skladnik aktywny, maczke kukurydziana i me- 5 tyloceluloze miesza sie razem, a po wysuszeniu miesza sie z 1% stearynianem magnezowym i pra¬ suje w tabletki przy uzyciu odpowiedniej tablet- karki.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug io wynalazku.Przyklad I Do roztworu 25,4 g kwasu 4-ami- nobenzoesowego w 200 ml 90% etanolu dodaje sie roztwór 10,4 g wodorotlenku potasowego w 200 ml 15 90% wodnego roztworu etanolu. Po rozpuszczeniu calego ciala stalego dodaje sie 44,3 ml 1-bromo- dekanu i 25,5 g weglanu potasowego, po czym calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 25 godzin. Nastepnie dodaje sie jeszcze 41 ml 1-bromododekanu i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 30 godzin. Surowy produkt oczyszcza sie od estru dodajac 31,2 g wodorotlenku potasowego w 100 ml wody i utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin. Kwas wytraca sie dodajac 160 ml ste- zonego kwasu chlorowodorowego, nastepnie 200 ml wody i oziebiajac calosc. Odsaczony material miesza sie z chloroformem otrzymujac biale cialo stale, z którego, po rekrystalizacji z 95% wodnego roz¬ tworu etanolu, uzyskuje sie 2,95 g kwasu 4-(n-do- decyloamino) benzoesowego w postaci bialych kry¬ sztalów topniejacych w temperaturze 111,5—113°C, 125—125°C.Przesacz chloroformowy odparowuje sie do sucha i otrzymane cialo stale przemywa sie pentanem.Nierozpuszczalny material rekrystalizuje sie z 95% wodnego roztworu etanolu otrzymujac 3,10 g kwasu 4-(n-dodecyloamino)benzoesowego w postaci biala¬ wych platków o wyzej podanej temperaturze top¬ nienia. Przesacz pentanowy odparowuje sie do sucha i otrzymane cialo rekrystalizuje sie z ben¬ zenu uzyskujac 9,40 g kwasu 4-(n-dodecyloamino)- benzoesowego o wyzej podanej temperaturze top¬ nienia.Przyklad II. Mieszanine 47,0 g 4-aminoben- 45 zoesanu etylu, 72,8 ml 1-bromotridekanu i 39,3 g weglanu potasowego w 500 ml suchego N,N-dwu- metyloacetamidu utrzymuje sie w temperaturze 130°C w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, saczy w i staly produkt przemywa sie raz zimnym etanolem absolutnym i woda. Dodatkowa ilosc produktu uzyskuje sie dodajac wode do przesaczu i przemy¬ wajac go dwukrotnie etanolem absolutnym. Razem otrzymuje sie 66,5 g 4-(tridecyloamino)benzoesanu 55 etylu w postaci bialych krysztalów. x Przyklad III. Mieszanine 27,7 g 4-(n-tride- cyloamino)benzoesanu etylu i 44,7 g wodorotlenku potasowego; w 450 ml 50% wodnego roztworu eta- nolu i utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Do goracej mieszaniny dodaje sie 80 ml stezonego kwasu chlorowodorowego oziebia sie, roz¬ ciencza wode i saczy. Po rekrystalizacji z abso¬ lutnego etanolu i mieszaniny etanolu z benzenem w w stosunku 1:1 otrzymuje sie 16,5 g kwasu 4-(n-110 754 10 -tridecyloamino)benzoesowego w postaci bialych krysztalków topniejacych w temperaturze 106— 109°C; 112—113°C.Przyklad IV. Mieszanine 16,5 g 4-aminoben- zoesanu etylu i 30 g 1-bromotetradekanu ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 19 godzin, dodaje eta¬ nol i saczy mieszanine. Cialo stale przemywa sie etanolem, woda, 0,1 n roztworem wodorotlenku sodowego i woda otrzymujac 9,0 g bialych krysz¬ talków. Przesacz alkalizuje sie, saczy i cialo stale przemywa sie etanolem uzyskujac 1,7 g krysztalów.Obie porcje rekrystalizuje sie z etanolu otrzymujac 8,75 g 4-(!n-tetradecyloamino)benzoesanu etylu o barwie bialej topniejacego w temperaturze 81—82°Cr Przyklad V. Do roztworu 16,5 g 4-aminoben- zoesanu etylu w 150 ml suchego N,N-dwumetylo- formamidu dodaje sie 4,12 g wodorku sodu (olej zawierajacy 56°/o tego zwiazku) i 27,7 g 1-bromo¬ tetradekanu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wod¬ nej do momentu rozpoczecia wydzielania sie wo¬ doru, po czym chlodzi sie w celu regulowania przebiegu reakcji. Po przereagowaniu wodorku sodu mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej w atmo¬ sferze azotu w ciagu 6 godzin. Nastepnie calosc oziebia sie, saczy i cialo stale przemywa sie etano¬ lem i woda otrzymujac 21,75 g (wydajnosc 59°/o) 4-(n-tetradecyloamino)benzoesanu etylu topnieja¬ cego w temperaturze 81—82°C.Mieszanine 29 g 4-(n-tetradecyloamino)benzoesanu etylu, 28 g wodorotlenku potasowego i 500 ml 50% roztworu etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Mieszanine zakwasza sie stezo¬ nym kwasem chlorowodorowym, oziebia i saczy otrzymujac brunatne krysztaly. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskuje sie 15,1 g bialego kwasu 4-(n- -tetradecyloamino)benzoesowego topniejacego w temperaturze 108—111°C.Przyklad VI. Mieszanine 49,5 g 4-aminoben- zoesanu etylu, 87,3 g 1-bromopentadekanu i 41,4 g weglanu potasowego w 550 ml N,N-dwumetyloace- tamidu utrzymuje sie w temperaturze 135°C w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, saczy i cialo stale przemywa sie zimnym etanolem absolutnym, woda i suszy na powietrzu. Po rekrystalizacji z absolutnego etanolu otrzymuje sie 58,8 g bialego 4-(n-pentadecyloamino)- benzoesanu etylu topniejacego w temperaturze, 73—74°C.Przyklad VII. Mieszanine 58,8 g 4-(n-penta- decyloamino)benzoesanu etylu i 87,5 g wodorotlenku potasowego w 900 ml mieszaniny wody z etanolem w stosunku 1:1 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Do goracego roztworu dodaje sie 140 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, a na¬ stepnie 600 ml wody, po czym calosc oziebia sie.Produkt przemywa sie starannie woda i rekrystali¬ zuje z mieszaniny benzenu i etanolu w stosunku 1:1 otrzymujac 42,5 g bialego kwasu 4-(n-pentadecylo- amino)benzoesowego o temperaturze topnienia 107—108°C, 126—126,5°C.Przyklad VIII. Roztwór 49,5 g 4-aminoben- zoesanu etylu i 45,8 ml 1-bromoheksadekanu w 525 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie przez cala noc w stanie wrzenia. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i odsaczony produkt rekrystalizuje sie z 750 ml absolutnego etanolu otrzymujac 16,5 g 4-(n-heksadecyloaminio)benzoesanu etylu w postaci bialych krysztalków topniejacych w temperaturze 84—86,5°C. i Przyklad IX. Mieszanine 33,0 g 4-aminoben- zoesanu etylu, 61,0 g 1-bromoheksadekanu, 21,2 g weglanu sodowego i 300 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin, po czym ozie¬ bia sie i saczy. Cialo stale przemywa sie 250 ml 10 zimnego etanolu i 1 litrem wody otrzymujac 200 g bialego 4-(n-heksadecyloamino)benzoesanu etylu topniejacego w temperaturze 81—84°C.Przyklad X. Mieszanine 33,0 g 4-aminoben- zoesanu etylu, 61,0 g 1-bromoheksadekanu, 27,6 g 15 weglanu potasowego i 400 ml suchego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 23 godzin.Nastepnie dodaje sie jeszcze 61,0 g 1-bromoheksa¬ dekanu i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 32 godzin. Z kolei mieszanine oziebia sie, 20 saczy i cialo stale przemywa sie 250 ml zimnego etanolu i 1 litrem wody otrzymujac 30,6 g bialego 4-(n-heksadecyloamino)benzoesanu etylu o tempera¬ turze topnienia 80—83°C.Przyklad XI. Mieszanine 5,85 g 4-(n-heksa- 25 decyloamino)benzoesanu etylu i 4,21 g wodorotlenku potasowego w 150 ml mieszaniny wody z etanolem w stosunku 1:1 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6,5 godzin. Do goracego roztworu dodaje sie 40 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, po 30 czym roztwór chlodzi sie, dodaje 100 ml wody i oziebia otrzymujac chlorowodorek produktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z woda w sto¬ sunku 9:1 otrzymuje sie 5,0 g bialego kwasu 4-(n- -heksadecyloamino)benzoesowego topniejacego w u temperaturze 107—110°C; 124—127,5°C.Przyklad XII. Do mieszaniny 13,7 g kwasu 4-aminobenzoesowego i 5,61 g wodorotlenku pota¬ sowego w 150 ml wodnego roztworu etanolu (Jodaje sie 33,6 ml 1-bromoheksadekanu i calosc utrzymuje m sie w stanie wrzenia w ciagu 25 godzin, nastepnie dodaje sie 28 g wodorotlenku potasowego w 1|0 ml. 90°/o wodnego roztworu etanolu oraz 100 ml \pody.Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin,, po czym do goracego roztworu dodaje tt sie 35 ml stezonego kwasu chlorowodorowego. Po oziebieniu i odsaczeniu otrzymuje sie produkt, który przemywa sie woda i suszy. Produkt ten rekrystalizuje sie z benzenu otrzymujac 10,7 g kwasu 4-(n-heksadecyloamino)benzoesowego o tem- m peraturze topnienia 106—108°C, topniejacego calko¬ wicie w temperaturze 125—127°C.Przyklad XIII. Mieszanine 48,3 g 4-amino- benzoesanu etylu, 93,4 g 1-bromoheptadekanu i 40,4 g weglanu potasowego w 700 ml absolutnego m etanolu utrzymuje sle w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin, po czym oziebia sie, saczy i staly produkt przemywa zimnym alkoholem absolutnym i woda az do uzyskania odczynu obojetnego. Produkt sta¬ nowi 4-(n-heptadecyloamino)benzoesan etylu.Przyklad XIV Mieszanine 48,3 g 4-amino- benzoesanu etylu, 93,4 g 1-bromoheptadekanu i 40,4 g weglanu potasowego w 700 ml absolutnego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, saczy £ i cialo stale przemywa sie zimnym alkoholem abso-11 1WW34 n lutnym oraz woda otrzymujac 27,9 g 4-(n-heptade- cyloamino)benzoesanu etylu w postaci bialych plat¬ ków. Mieszanine 27,9 g tego estru, 38,8 g wodoro¬ tlenku potasowego i 400 ml mieszaniny etanolu z woda w stosunku 1:1 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6,5 godzin, po czym do goracego roztworu dodaje sie 65 ml stezonego kwasu chloro¬ wodorowego. Mieszanine rozciencza sie 400 ml wody, oziebia i saczy otrzymujac 25,2 g bialych krysztalków. Po rekrystalizacji z 300 ml miesza¬ niny benzenu z etanolem w stosunku 1:1 uzyskuje sie 21,7 g 4-(n-heptadecyloamino)benzoesowego topniejacego w temperaturze 105—108°C; 128— 128,5°C.Przyklad XV. Mieszanine 66 g 4-aminoben- zoesanu etylu, 133,4 g 1-bromooktadekanu, 55 g weglanu potasowego i 550 ml N,N-dwumetyloaceta- midu utrzymuje sie w temperaturze 35°C w ciagu 20 godzin, po czym calosc Oziebia sie, saczy i cialo stale przemywa zimnym etanolem. Po rekrystali¬ zacji z etanolu otrzymuje sie 98 g produktu. Pro¬ dukt ten rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu z etanolem w stosunku 1:1 uzyskujac 67 g 4-(okta- decyloamino)benzoesanu etylu w postaci bialych krysztalów topniejacych w temperaturze 88—89°C.Przyklad XVI. Mieszanine 33 g 4-aminoben- zoesanu etylu, 67 g 1-bromooktadekanu, 27,6 g weglanu potasowego i 400 ml N,N,dwumetyloaceta- midu utrzymuje sie w temperaturze 130—155°C w ciagu 18 godzin, po czym calosc oziebia sie, saczy i cialo stale przemywa woda. Nastepnie miesza sie je z etanolem otrzymujac 38 g bialych krysztalów.Krysztaly te miesza sie z 56 g wodorotlenku po¬ tasowego, 1000 ml mieszaniny etanolu z woda w stosunku 1:1, a nastepnie calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin. Do goracego roztworu powoli dodaje sie 100 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, a nastepnie 200 ml wody, chlodzi 24 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie do nie- rekrystalizHCJi z benzenu, a nastepnie z etanolu otrzymuje sie 22,6 g kwasu 4-(n-oktadecyloamino)- benzoesowego o temperaturze topnienia 103—106°C, topniejacego calkowicie w temperaturze 123—126°C.Przyklad XVII. Mieszanine 40,4 g 4-amino- benzoesanu etylu, 85,2 g 1-bromononadekanu i 33,8 g weglanu potasowego w 400 ml suchego N,N-dwu- metyloacetamidu utriymuje sie w temperaturze 130°C w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin.Nastepnie mieszanine oziebia sie, saczy i cialo stale przemywa zimnym etanolem absolutnym i woda.Pb rekrystalizacji z absolutnego etanolu otrzymuje sie 791 g bialego 4-(n-nonadecyloamino)benzoesanu etylu.Przyklad XVIII. Mieszanine 79,1 g 4-(n-nona- decyloami»o)beinzoesanu etylu i 103 g wodorotlenku potasowego w 1200 ml 50% roztworu etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Do goracego roztworu dodaje sie 170 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, mieszanine te rozciencza sie 300 ml wody,, oziebia i saczy. Po rekrystalizacji z mieszaniny benzenu z etanolem w stosunku 1:1 otrzymuje sie 67,4 g bialego kwasu 4-(n-nonade- cyloamino)benzoesowego o temepraturze topnienia 104r-105°C; 120—124°C, Przyklad XIX. Mieszanine 49,6 g 4-amino- benzoesanu etylu, 74,9 g 2-bromodekanu i 41,5 g weglanu potasowego w 550 ml N,N-dwumetyloace- tamidu utrzymuje sie w temperaturze 130°C w ciagu s 24 godzin Mieszanine reakcyjna zateza sie do nie¬ wielkiej objetosci przez destylacje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie wode i etanol i calosc oziebia sie. Staly produkt przemywa sie woda, rekrystalizuje sie z absolutnego etanolu i io oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym z roztworu chloroformowego. Zbiera sie frak¬ cje zawierajace produkt i rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 15,0 g 4-(l-metyloundecylo)amino benzoesanu etylu. 15 Przyklad XX. Mieszanine 15,0 g 4-(l-metylo- imdecylo)amino benzoesanu etylu i 25,2 g. wodoro¬ tlenku potasowego w 175 ml 50% wodnego roztworu etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, po czym do goracego roztworu dodaje sie 26 37 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i po oziebieniu, wytraca sie produkt. Odsaczony produkt rekrystalizuje sie z absolutnego etanolu otrzymujac 7,70 g kwasu 4-[(l-metyloundecylo)amino]benzoeso- wego o temperaturze topnienia 76,5—78,5°C. n Przyklad XXI. Mieszanine 24,8 g 3-amino- benzoesanu etylu, 45,8 ml 1-bromoheksadekanu i 20,7 g weglanu potasowego w 250 ml N,N-dwu- metyloacetamidu utrzymuje sie w temperaturze 125—135°C w ciagu 24 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie, saczy i cialo stale przemywa sie woda i suszy otrzymujac 49,7 g 3-(n-heksadecyloamino)- benzoesanu etylu.Przyklad XXII. Mieszanine 49,7 g 3-(n-heksa- decyloamino)benzoesanu etylu i 7.1,3 g wodorotlenku potasowego w 700 ml mieszaniny wody z etanolem w stosunku 1:1 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Do goracego roztworu dodaje sie stezony kwas chlorowodorowy, nastepnie 500 ml wody i chlodzi. Po rekrystalizacji produktu z mie¬ szaniny etanolu i z benzenem w stosunku 3:1 otrzy¬ muje sie 28,4 g bialego kwasu 3-(n-heksadecylo- amino)benzoesowego o temperaturze topnienia 107,5—109,5°C. [5 Przyklad XXIII. Mieszanine 33 g (0,20 mola) 4-aminobenzoesanu etylu, 44 ml 1-bromooctanu i 0,50 sproszkowanej miedzi ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 19 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie, rozciencza etanolem, saczy i osad prze- . mywa zimnym etanolem oraz woda otrzymujac brunatne krysztaly. Przesacz zobojetnia sie 10 n roztworem wodorotlenku potasowego, oziebia i saczy, a osad przemywa sie woda i etanolem uzyskujac brunatne krysztaly. Obie porcje krysztalów laczy sie otrzymujac 16 g produktu. Roztwory macie¬ rzyste z obu porcji laczy sie, rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, In roztworem kwasu ch^iowodorowego i woda, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem/Pozostalosc rozcien¬ cza sie etanolem, oziebia i saczy otrzymujac 3,7 g produktu. Laczy sie obie porcje produktu (19,7 g) i rekrystalizuje z etanolu uzyskujac 15,1 g krysta¬ licznego 4-(n-oktyloaminobenzoesanu etylu topnie- 5 jacego w temperaturze 79—80°C.13 110 754 14 Przyklad XXIV. Mieszanine 3,0 g 4-(n-okty- loamino)benzoesanu etylu, 3 g wodorotlenku pota¬ sowego i 50 ml mieszaniny etanolu z woda w sto¬ sunku 9:1 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin. Mieszanine zakwasza sie stezonym kwa¬ sem chlorowodorowym, rozciencza woda i saczy.Osad przemywa sie starannie woda i rekrystalizuje z etanolu otrzymujac 2,1 g kwasu 4-(n-oktylo- amino)benzoesowego w postaci bialych krysztalów topniejacych w temperaturze 117—118°C.Przyklad XXV. Mieszanine 4,98 g 4-(n- -heksyloamino) benzoesanu etylu, 11,2 g wodoro¬ tlenku potasowego i 50 ml mieszaniny etanolu z woda w stosunku 1:1 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Do goracego roztworu dodaje sie 16,6 ml stezonego kwasu chlorowodoro¬ wego, mieszanine rozciencza sie 100 ml wody, oziebia, saczy i osad przemywa sie woda. Osad re¬ krystalizuje sie z mieszaniny etanolu z woda w sto¬ sunku 3:1 otrzymujac 3,85 g kwasu 4-(n-heksylo- amino)benzoesowego o temperaturze topnienia 121,5—123,5°C i 127—128°C.Przyklad XXVI. Mieszanine 54,4 g 4-amino- benzoesanu etylu, 54,4 g 1-bromoheksanu i 45,6 g weglanu potasowego w 660 ml szesciometylofosfora- midu miesza sie, utrzymujac w temperaturze 120°C, w ciagu 24 godzin. Calosc oziebia sie, rozciencza 60 ml .wody, chlodzi i saczy. Po dodaniu jeszcze 140 ml wody calosc ponownie chlodzi sie i odsacza osad przemywajac go zimnym etanolem i woda.Otrzymuje sie 44 g jasnozóltych krysztalów, któ¬ rych próbke rekrystalizowano z mieszaniny etanolu z benzenem w stosunku 95:5 uzyskujac 4-heksylo- aminobenzoesan etylu o temperaturze topnienia 91—94°C.Przyklad XXVII (schemat na zalaczonym rysunku). 24,4 g aktywowanego niklu Raeya wielo¬ krotnie przemywa sie woda az do zaniku odczynu alkalicznego, po czym umieszcza sie go w kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml, dodaje 100- ml dioksanu i czesciowo oddestylowuje w atmosferze H2 (do momentu osiagniecia temperatury 101°C).Do zawiesiny wprowadza sie 1,65 czesci 4-amino- benzoesanu etylu i 24,4 czesci 1-heksadekanolu, a potem calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia, w atmosferze azotu, w ciagu 14 godzin Nastepnie 5 zawiesine czesciowo chlodzi sie, saczy i odparowuje dioksan. Pozostaly osad z taka sama, wagowo iloscia KOH w 100 ml 95% roztworu etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin. Roz¬ twór zobojetnia sie do pH o wartosci 6,0 za pomoca 10 37% roztworu HC1 i rozciencza 150 ml H20 otrzy¬ mujac kwas 4-heksadecyloaminobenzoesowy.Przyklad XXVIII. 54 g (1,0 mola) metanolanu - sodu rozpuszcza sie w etanolu dopelniajac do 1 litra. Do 4-litrowej zlewki zaopatrzonej w mie- 15 szadlo wlewa sie 2—3 litry etanolu i dodajac 250 g (0,691 mola) kwasu 4-(n-heksadecyloamino)benzo¬ esowego. Do mieszaniny tej powoli dodaje sie, stale mieszajac, 725 ml przygotowanego wyzej opisanym sposobem 1,0 n etanolowego roztworu metanolanu 20 sodu i calosc miesza sie w ciagu co najmniej 1 go¬ dziny. Po zakonczeniu mieszania calosc saczy sie, osad przemywa sie trzykrotnie 100 ml zimnego eta¬ nolu. Po okolo 1 godzinnym suszeniu droga odsysa¬ nia otrzymuje sie produkt, 4-heksadecyloaminoben- zoesan sodowy.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 4-(jednoalkiloamino)benzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza rozgaleziona lub nie- 30 rozgaleziona grupe alkilowa o 8—19 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze CnH2n+1 , w którym 35 n oznacza liczbe calkowita od 8—19, a X oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym Rs oznacza atom. wodoru lub grupe acy- lowa, a Y oznacza grupe karboksylowa albo grupe 40 karboalkoksylowa zdolna do przeprowadzenia jej na drodze hydrolizy do grupy karboksylowej przy czym usuwa sie jednoczesnie grupe N-acylowa.110 754 R1 - N - H COpR2 WZÓR H-N-R Y *. "' % WZÓR 2 NH< + C16H33OH + Ni C - 0CoHc II 2 5 0 Dioxon HN-C16H33 C-OCJ-L II 2 5 ? KOH HNC,CH00 16 33 HCl C-OH II O SCHEMAT OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 409 (105+20) 10.81 C»»a 45 zl PL