Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych gona-4,9(10)-dienów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla i X oznacza Cl, Br, F, N3, SCN, CN, OH, OR', gdzie R' oznacza alkil; NH2, podstawiona grupe aminowa albo zawierajacy azot zwiazek heterocy¬ kliczny, które na podstawie ich cennych wlasciwosci biologicznych, w szczególnosci ich dzialania hormo¬ nalnego i antyhormonalnego mozna stosowac ko¬ rzystnie w preparatach farmaceutycznych do lecze¬ nia wewnatrzwydzielniczego i do kierowania roz¬ mnazania sie u ludzi i u rolniczych zwierzat uzytko¬ wych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa nowe. Ich wytwarzanie nie zostalo dotad jeszcze opisane.Celem wynalazku jest wytworzenie gona-4,9(10- -dienów o wzorze 1, które swym dzialaniem biolo¬ gicznym przewyzszaja porównywalne, znane juz i wprowadzone do terapii zwiazki.Zadaniem wynalazku jest dostarczenie dajacego sie zrealizowac technologicznie i korzystnego pod wzgledem ekonomicznym sposobu wytwarzania gona-4,9(10)-dienów o wzorze 1.Zadanie to rozwiazano wedlug wynalazku w ten sposób, ze 3-metoksy-130-R-gona-2,5(lO)-dieno-17ifl- -spiro 1,2-oksirany o wzorze 2 poddaje sie rozszcze¬ pianiu za pomoca odpowiednich nukleofilowych czynników w rozpuszczalnikach organicznych w temperaturze normalnej albo podwyzszonej z utwo- 2 rzeniem odpowiednich 3-metoksy-17a-CH2X-13|3-R- -gona-2,5(10)-dieno-17f-oli o wzorze 3, te poddaje sie hydrolizie za pomoca slabo kwasnego kataliza¬ tora z utworzeniem 17i£-hydroksy-17a-CH2X-13j3-R- 5 -gon-5(10)-dieno-17p-oli o wzorze 4 i te przez trak¬ towanie srodkiem chlorowcujacym i nastepne od- szczepienie chlorowcowodoru przeprowadza sie w 17|3-hydroksy-17a-CH2X-13|3-R-gona-4,9(10)-dieno- -3-ony o wzorze 1. 10 Poszczególne etapy reakcji sposobu wedlug wy¬ nalazku wyjasnia zalaczony schemat.Sposób wedlug wynalazku korzystnie przeprowa¬ dza sie nastepujaco.Stosowane w sposobie jako substancje wyjsciowe 15 spirooksirany o wzorze 2 znane sa ze stanu techni¬ ki i mozna je wytwarzac np. wedlug niemieckiego opisu patentowego nr 80023. Jako czynniki nukleo- filowe do ich rozszczepiania, które przeprowadza sie w warunkach obojetnych albo alkalicznych, 20 stosuje sie korzystnie azydek sodu, cyjanki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, wo¬ dorotlenki metali alkalicznych, amoniak, pierwszo- rzedowe i drugorzedowe aminy oraz zawierajace azot zwiazki heterocykliczne. 25 Wybór rozpuszczalnika zalezy od rozpuszczalnosci spirooksiranu o wzorze 2 i stosowanego kazdorazo¬ wo czynnika nukleofilowego i moze byc zmieniany w szerokich granicach, przy czym na ogól dazy sie do stosowania jednorodnej mieszaniny reakcyjnej. so Jako rozpuszczalniki nadaja sie dobrze np. eter, 110 706110 706 3 dwumetylosulfotlenek, glikol etylenowy, eter etyle- noglikolowy, dwumetyloformamid oraz proste alko¬ hole, ewentualnie z dodatkiem niewielkich ilosci wo4y. Temperatura, w której przeprowadza sie re¬ akcje, moze sie zmieniac w stosunkowo szerokich granicach, jednak korzystnie wynosi 20°C do okolo li)0°C. ROzszczepienfe spiroojcsiranów za pomoca a^moniakuV j^sóS^czadowych i drugorzedowych amin jak równiez zawierajacych azot zwiazków heterocyklicznych mozna w wielu przypadkach przyspieszyc katalitycznie przez dodanie niewielkich ilosci slabego kwasu, korzystnie kwasu octowego.Do hydrolizy eterów enolowych o wzorze 3 na¬ daja sie rózne katalizatory kwasne. Korzystnie sto¬ suje sie organiczne kwasy karboksylowe takie jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy albo kwas bursztynowy w rozcienczonym roztworze wodnym, lecz nadaja sie takze rozcienczone kwasy mineralne takie jak kwas bromowodorowy albo kwas nadchlorowy.Rozpuszczalnik dobiera sie wedlug rozpuszczal¬ nosci hydrolizowanej substancji, przy czym na ogól korzystne sa mieszajace sie z woda, zawiera¬ jace wode rozpuszczalniki organiczne takie, jak alkohole, dioksan albo aceton. Mozna jednak rów¬ niez przeprowadzac reakcje w mieszaninie zlozo¬ nej z wody, mieszajacego sie z woda i nie miesza¬ jacego sie z woda rozpuszczalnika jak np. w mie¬ szaninach woda(metanol)benzen albo woda(III-rzed. -butanol)chlorek metylenu, przy czym zawartosc poszczególnych skladników na ogól dobiera sie w ten sposób, ze powstaje faza jednorodna. Hydro¬ lize mozna jednak przeprowadzic równiez w ukla¬ dzie dwufazowym.Chlorowcowanie otrzymanych w poprzednim eta¬ pie procesu A5(10)-nienasyconych 3-ketonów o wzo¬ rze 4 przeprowadza sie korzystnie w obojetnym roz¬ puszczalniku w niskiej temperaturze, np. od —5°C do +5°C. Stosuje sie korzystnie brom elementarny, lecz mozna takze stosowac nadbromki, jak np. nad- bromek fenylotrójmetyloamonowy albo nadbromek pirydyniowy, jak równiez inne srodki chlorowcuja¬ ce. Jako rozpuszczalniki nadaja sie w szczególnosci chlorowcowane weglowodory alifatyczne, np. chlo¬ rek metylenu, czterochlorek wegla i chloroform, lecz mozna równiez stosowac trzeciorzedowe orga¬ niczne zasady azotowe takie jak pirydyna, ewentu¬ alnie razem z wymienionymi rozpuszczalnikami.Jako srodki odszczepiajace chlorowcowodór stosuje sie przede wszystkim trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak pirydyna, pikoliny, kolidyna, etylopirydyna itp. Stosuje sie korzystnie temperatu¬ re pokojowa, ewentualnie mozna jednak przyspie¬ szyc odszczepianie chlorowcowodoru przez lekkie ogrzanie.Na ogól sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie tak, ze chlorowcowanie i dehydrochlorowcowa- nie przeprowadza sie w jednym etapie reakcji bez wydzielania posredniego produktów chlorowcowa¬ nia. W zasadzie mozliwe jest równiez wytworzenie i wydzielenie odpowiednich produktów 5,10-dwu- chlorowcowych, ewentualnie takze w inny i znany sposób i przeprowadzenie ich w nastepnym etapie reakcji przez odszczepianie chlorowcowodoru w 4 4,9(10)-tiieny. Wydzielanie i oczyszczanie otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie metodami przyjetymi w chemii.Mozna równiez sposobem wedlug wynalazku re¬ akcje spirooksiranów o wzorze 2 z czynnikami nu- kleofilowymi przeprowadzac nie, jak podano wyzej, w srodowisku obojetnym albo alkalicznym, lecz w srodowisku slabo kwasnym. W tym przypadku z rozszczepieniem spiroepoksydu przy wprowadzeniu podstawnika 17a-CH*X- nastepuje równoczesnie hydroliza ugrupowania eteru enolowego w poloze¬ niu 3 i 170-hydroksy-17a-CHjX-130-R-gona-5(rO)- -en-3-ony o wzorze 4 otrzymuje sie w jednym eta¬ pie reakcji.Tensposób mozna stosowac ze szczególna korzys¬ cia przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych X oznacza np. Br, Cl albo SCN. W tym celu rozpuszcza sie spiroepoksydy w odpowiednim roz¬ puszczalniku, korzystnie dwumetyloformamidzie, chlorku metylenu, eterze albo dwumetylosulfotlen- ku i traktuje je rozcienczonymi roztworami kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego albo kwasu rodanowodorowego w tym samym rozpusz¬ czalniku. Wydzielanie i oczyszczanie otrzymanych w tym sposobie postepowania A5(10)-dieno-3-keto- nów o wzorze 4 przeprowadza sie w znany sposób.Badania aktywnosci progestagennej przeprowa¬ dzono wedlug metody podanej przez Mc Phail'a (R. I. Dorfmann, Methods in Hormone Research, tom II, Akademie Press New York and London 1962).Jako parametry aktywnosci progestagennej slu¬ zyla sila przemiany wydzielniczej (transformacyj¬ nej) endemetrium infantylnych królików, która oce¬ niono dokladnie wedlug Mc Phail'a w stopniach od 0 do 4 na 0,5 jednostek.Dane aktywnosci w próbie Mc Phail'a oznaczono w postaci ED (Mc Phail 2), zdefiniowanej jako taka dawka ogólna w mg/kg, która powodowala trans¬ formacje profilowanego endometrium odpowiednio do stopnia 2. Porównanie wartosci Mc Phail'a prze¬ prowadzono za pomoca próby Kruskal-Wallis'a. Da¬ ne znamiennosci odnosza sie do porównania posz¬ czególnych grup za pomoca próby Dunn'a.W tablicy I podano wyniki próby Mc PhaiPa przy aplikacji doustnej dla charakterystycznych przed¬ stawicieli zwiazków wedlug wynalazku.W tablicy II zestawiono te wartosci, razem z otrzymanymi przy aplikacji podskórnej wartos¬ ciami ED (Mc Phail 2) kilku wybranych wzorco¬ wych progestagenów.Okazuje sie, ze np. obydwa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza CN, R oznacza CH, i X oznacza N8, R oznacza CH8 po aplikacji doust¬ nej i podskórnej stanowia wysokoskuteczne pro- gestageny. Najbardziej skuteczny z nich, gdzie X oznacza CN, R oznacza CH8, jest w odniesieniu do ED (Mc Phail 2) przy podawaniu doustnym równo 200 razy silniejszy niz octan noretisteronu, 58 ra¬ zy silniejszy niz dwuoctan etynodiolu i 9 razy sil¬ niejszy niz d-norgestrel. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60110 706 5 6 Tablica I Aktywnosc progestagenowa zwiazków o ogólnym wzorze 1 po aplikacji doustnej Substancja Olej sezamowy Wzór 1 X=Na, R=CHf X-Nlf R=CH, X=N,, R-CH, X=N,, R=CH, Wzór 1 X=CN, R=CHf X=*CN, R=CH, X=CN, R=CH, X=CN, R=CH8 Gru¬ pa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ogólna dawka /4d/mg/kg m.c. — 0,05 0,10 0,20 „ 0,40 0,025 0,05 0,10 0,20 n 6 6 6. a 5 6 6 6 6 Wartosc Mc Phail'a X 0 1,33 1,58 1,92 2,00 0,50 2,00 2,58 2,91 Znamiennosc wobec grupy — «+; 2(+); l(+ + +);3(+); K+); 4(+); i(+); 9(+); 1(+); 7(l); l(+);8(+ ++); Zakres wariacji 0 1,0—1,5 1,0^-2,5 1,0—2,5 1,5—3,0 0—1,0 1,5—3,0 1,5—3,0 2,5—3,5 ED (Mc Phail 2D mg/kg 0,4 0,05 m.c. — masa ciala n — liczba zwierzat doswiadczalnych d — dzien Tablica II Porównanie aktywnosci progestagenowych wybranych steroidów po aplikacji doustnej i podskórnej 25 Substancja Noretysteron Octan noretysteronu Dwuoctan etynodiolu D-norgestrol Wzór 1, X=N3, R=CH8 Wzór 1, X=CN, R=CH8 ED (Mc Phail 2) p.o. -— 10 2,9 0,45 0,40 0,05 mg/kg m.c. s.c. 5,55*) — | — | 0,25*) | 0,105 0,01 | *) wedlug R. A. Edgren et al., Int. J. Fert., tom 11, str. 389, 1969.Przyklad I. 17 |3-metylo-gona-4,9(10)-dieno-3-on.Pierwszy etap. 3,0 g (0,01 mola) 3-metoksy-13<3- -metylo-gona-2T5(lO)-dieno-170-spiro-l,2-oksiranu przeprowadza sie w zawiesine w 200 ml glikolu etylenowego i po dodaniu 5,0 g azydku sodu ogrze¬ wa sie w ciagu 6 godzin na wrzacej lazni wodnej.Rozpuszcza sie przy tym najpierw steroid, który przy postepie reakcji wytraca sie ponownie. Wsad oziebia sie i wlewa go nastepnie do okolo 1500 ml wody z lodem. Bezbarwny produkt surowy odsacza sie i, przemywa dokladnie woda. Po przekrystalizo- waniu z metanolu otrzymuje, sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 123—124°C, [a]^=+810 (c = 0,5; chloroform).Wydajnosc wynosi 3,30 g, to znaczy 95% wydaj¬ nosci teoretycznej.Drugi etap. 1,72 g (0,005 mola) otrzymanego w po¬ przednim etapie 17a-azydometylo-13p-metylo-3-me- toksy-gona-2,5(10)-dieno-17J3-olu przeprowadza sie 35 40 45 50 55 69 w zawiesine w 100 ml metanolu i do tego dodaje sie roztwór 1,0 g kwasu szczawiowego w 5 ml wody w niskiej temperaturze. Przy dorywczym wytrzasaniu rozpuszcza sie substancja calkowicie w ciagu okolo 90 minut. Po uplywie 2 godzin wlewa sie wsad do wody z lodem, odsacza klaczkowaty produkt suro¬ wy przemywa dokladnie woda i suszy w eksykato- rze. Wydajnosc wynosi 1,42 g to znaczy 85% wydaj¬ nosci teoretycznej.Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego otrzymuje sie produkt analitycznie czysty o tem¬ peraturze topnienia 105°C, [a]^ = + 119° (c=0,5; chloroform).Trzeci etap. 1,32 g (0,004 mola) otrzymanego w poprzednim etapie 17a-azydometylo-17|3-hydroksy-13 |3-metylo-gon-5(10)-en-3-onu rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny, oziebia do temperatury 5—10°C i zadaje roztworem 1,5 g nadbromku pirydyniowego w 12 ml pirydyny. Miesza sie najpierw w ciagu 30 minut w tej temperaturze, nastepnie w ciagu 2—4 godzin w temperaturze pokojowej i wlewa wreszcie wsad do 100 ml chlodzonego lodem 2 n kwasu solnego. Wy¬ tracony zóltawy produkt surowy odsacza sie, prze¬ mywa dokladnie woda i w stanie jeszcze wilgotnym przekrystalizowuje z metanolu. 17a-azydometylo- 17p-hydroksy-13P-metylo-gona-4,9(10)-dieno-3-on tworzy bezbarwne igly o temperaturze topnienia 204^206°C, [ dajnosc wynosi 0,48 g, to znaczy 30% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. 17a-azydo-metylo-17f5-hydroksy- -13|3-etylo-gona-4,9(10)-dieno-3-on.Pierwszy etap. 0,943 g (0,003 mola) 13p-etylo-3-me- toksy-gona-2,5(lO)-dieno-170-spiro-r,2oksiranu przeprowadza sie w zawiesine w 70 ml glikolu ety¬ lenowego i do tego dodaje sie 1,5 g azydku sodu.Ogrzewa sie w ciagu okolo 100 godzin na wrzacej lazni wodnej, nastepnie pozostawia do oziebienia i wlewa wsad do okolo 100 ml wody. Bezbarwny, klaczkowaty produkt odsacza sie, przemywa doklad¬ nie woda i jeszcze w stanie wilgotnym przekrysta-110 706 7 lizowuje z metanolu. Otrzymuje sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 157—159°C, [a]^5 = + 77° (c=0,5; chloroform). Wydajnosc wynosi 0,72 g, to znaczy 61% wydajnosci teoretycznej.Drugi etap. 2,8 g (0,008 mola) opisanego wyzej 17a-azydometylo-130-etylo-3-metoksy-gona-2,5(lO)- -dieno-17|3-olu rozpuszcza sie w 6 ml benzenu i za¬ daje 30 ml metanolu. Dodaje sie 1,5 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego w nasyconym roztworze wod¬ nym i miesza intensywnie. Po uplywie 1—2 godzin reakcja jest calkowita, po czym dodaje sie wode i benzen i warstwy zostaja rozdzielone. Faze wodna ekstrahuje sie kilkakrotnie benzenem i polaczone ek¬ strakty benzenowe przemywa sie roztworem wodo¬ roweglanu i woda. Suszy sie nastepnie nad siarcza¬ nem sodu i odpedza rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostajacy przy tym zólty olej po¬ biera sie w goracym acetonitrylu. Przy oziebianiu otrzymuje sie bezbarwne graniastoslupy o tempera¬ turze topnienia 121—123°C, [a]^5 = + 116,5° (c=0,5; chloroform). Wydajnosc wynosi 1,65 g, to znaczy 60% wydajnosci teoretycznej.Trzeci etap. 3,1 g (0,009 mola) opisanego wyzej 17 -en-3-onu rozpuszcza sie w 50 ml pirydyny i ozie¬ bia do temperatury 0°C. Do tego roztworu wkrapla sie powoli 1,58 g bromu, który jest rozpuszczony w 10 ml metanolu. Miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, nastepnie w ciagu dalszych 3—4 godzin w temperaturze pokojowej i wlewa wreszcie wsad do okolo 1000 ml lodowato zimnego 2 n kwasu solnego. Bezbarwny, klaczkowaty produkt surowy odsacza sie, przemywa dokladnie woda i suszy. Roz¬ puszcza sie w niewielkiej ilosci chloroformu w tem¬ peraturze wrzenia, saczy i dodaje po oziebieniu ta¬ ka sama do podwójnej ilosci metanolu. 17a-azydo- metylo-17|3-hydroksy-13|3-etylo-gona-4,9(10)-dieno- -3-on krystalizuje w postaci malych graniastoslu- pów o temperaturze topnienia 223—226°C, {a]^ = =—224° (c=0,5; pirydyna). Wydajnosc wynosi 2,26 g, to znaczy 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 17a-cyjano-metylo-17|3-hydroksy- -iap-metylo-gona-4,9(10)-dieno-3-on.Pierwszy etap. 15,0 g (0,05 mola) 3-metoksy-13fl- -metylo-gona-2,5(lO)-dieno-170-spiro-l;2;-oksiranu rozpuszcza sie w 500 ml etanolu i zadaje roztwo¬ rem 50 g cyjanku potasu w 100 ml wody. Miesza sie w temperaturze pokojowej dotad, az metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykrywa sie juz produktu wyjsciowego, co trwa okolo 2 dni.Wsad zadaje sie ostroznie 200—300 ml wody i po¬ zostawia w spokoju w ciagu nocy. Odsacza sie wy¬ tracony produkt, przemywa go starannie i suszy na powietrzu. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 145—151°C, które zawieraja 1/2 mola eta¬ nolu krystalizacyjnego. Wydajnosc wynosi 10,7 g to znaczy 61% wydajnosci teoretycznej.Drugi etap. 9,8 g (0,03 mola) otrzymanego wedlug powyzszego przepisu 17a-cyjanometylo-13P-metylo- -3-metoksy-gona-2,5(10)-dieno-17|3-olu przeprowadza sie w zawiesine w 400 ml metanolu i zadaje roztwo¬ rem 4,0 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 25 ml wody. Miesza sie tak dlugo, az wszystko sie 8 rozpusci i metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej nie mozna juz wykryc zwiazku wyjsciowego, to znaczy w ciagu 3—6 godzin.Wsad wlewa sie do okolo 2000 ml wody z lodem 5 i pozostawia w spokoju w ciagu nocy. Odsacza sie bezbarwny, klaczkowaty produkt i suszy go na po¬ wietrzu. Jest on wystarczajaco czysty do dalszych reakcji. Wydajnosc wynosi 8,5 g, to znaczy 90% wy¬ dajnosci teoretycznej.Analitycznie czysty produkt otrzymuje sie przez przekrystalizowanie z 85% izopropanolu. Tempera¬ tura topnienia, 167—169°C, [a]g = + 155,4°, (c=0,5; chloroform).Trzeci etap. 3,44 g (0,011 mola) otrzymanego w po¬ przednim etapie 17a-cyjanometyro-17p-hydroksy- -13]3-metylo-gon-5(10)-en-3-onu rozpuszcza sie w 15 ml pirydyny i zadaje powoli roztworem 4,0 g nadbromku pirydyniowego w 35 ml pirydyny. Mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 90 minut i wlewa nastepnie mieszanine reakcyjna do okolo 400 ml lodowatego 2 n kwasu solnego. Zóltawy, klaczkowaty produkt odsacza sie, przemywa doklad¬ nie woda i suszy na powietrzu. Wydajnosc surowego produktu wynosi 2,35 g. Przez przekrystalizowanie z octanu etylu i 80%-go acetonitrylu otrzymuje sie igly o temperaturze topnienia 161—163°C, [a]^ = =—290° (c =0,5; pirydyna). Wydajnosc wynosi 1,4 g, to znaczy 32% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 17a-bromo-metylo-17|3-hydroksy- -13|3-metylo-gona-4,9(10)-dieno-3-on.Pierwszy etap. 5,96 g (0,02 mola) 3-metoksy-13(3- -metylo-gona-2,5(10)-dieno-17|3-spiro-l\2'-oksiranu rozpuszcza sie w 200 ml dwumetyloformamidu i do tego dodaje na raz 5 ml 48%-go kwasu bromowodo- rowego w 50 ml tego samego rozpuszczalnika. Mie¬ sza sie wsad w ciagu 2 minut i wlewa go nastepnie natychmiast do okolo 1000 ml wody z lodem. Bez¬ barwny, klaczkowaty produkt odsacza sie, przemy¬ wa obficie woda i suszy na powietrzu. Po przekrys¬ talizowaniu z benzenu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 127—129°C, [a]g= + 109° (c=0,5; chloroform). Wydajnosc wy¬ nosi 4,1 g, to znaczy 56% wydajnosci teoretycznej.Drugi etap. 1,1 g (0,003 mola) otrzymanego w po¬ przednim etapie 17a-bromometylo-170-hydroksy- -13^-metylo-gona-5(10)-en-3-onu rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny i oziebia do temperatury 0°C. Mie¬ szajac wkrapla sie powoli roztwór 0,60 g bromu w 5 ml metanolu. Miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 0°C, nastepnie w ciagu 2—4 godzin w temperaturze pokojowej i po uplywie tego czasu wsad wprowadza sie, mieszajac do 500 ml lodowa¬ tego 2 n kwasu solnego. Odsacza sie slabo zóltawy, klaczkowaty produkt, przemywa go woda i suszy w eksykatorze. Po przekrystalizowaniu z 90% acetoni¬ trylu otrzymuje sie 17a-bromo-metylo-17p-hydro- ksy-130-metylo-gona-4,9(lO)-dien w postaci granias- toslupów o temperaturze topnienia 119—123°C, [«]d =271,3° (c=0,5; chloroform). Wydajnosc wyno¬ si 0,41 g, to znaczy 37% wydajnosci teoretycznej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych gona-4,9(10)-die- nów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rod- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo110 706 9 10 nik alkilowy o 1—3 atomach wegla i X oznacza Cl, Br, F, Nf, SCN, CN, OH, OR', gdzie R' oznacza alkil; NH2, podstawiona grupe aminowa albo zawierajacy azot zwiazek heterocykliczny, znamienny tym, ze 3-metoksy-130-R-gona-2,5(lO)-dieno-17|3-spiro 1,,2,,~ -oksirany o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie rozszczepianiu za pomoca nukleofilowych czynników w rozpuszczalni¬ kach organicznych w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyzszonej z utworzeniem od¬ powiednich 3-metoksy-17 -dieno-17|3-olr o ogólnym wzorze 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, które poddaje sie hy¬ drolizie za pomoca slabo kwasnego katalizatora z utworzeniem 17P-hydroksy-17a-CH2X-i3|3-R-gona- -5(10)-en-3-onów o ogólnym wzorze 4, w którym R i X maja wyzej podane ^znaczenie, i te przez dziala¬ nie za pomoca srodka chlorowcujacego i nastepne odszczepianie chlorowcowodoru przeprowadza sie w 17P-hydroksy-17a-CH2X-13J3-R-^cna-4,9(10)-dien- -3-ony o ogólnym wzorze 1. * 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje 3-metoksy-13|3-R-gona-2,5(10)-die'no-17|3-spiro- l',2',-oksiranów o wzorze 2 przeprowadza sie z czynnikami nukleofilowymi korzystnie azydkiem sodu, cyjankami metali alkalicznych, alkoholami metali alkalicznych, wodorotlenkami metali alka¬ licznych, amoniakiem, pierwszorzedowymi i drugo- rzedowymi aminami oraz zawierajacymi azot zwiaz¬ kami heterocyklicznymi w rozpuszczalnikach orga¬ nicznych takich jak proste alkohole, glikol etyleno¬ wy, eter, eter etylenoglikolowy, dwumetylosulfotle- nek i dwumetyloformamid w warunkach obojet¬ nych albo zasadowych. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje spirooksiranów o wzorze 2 z czynnikami nukleofilowymi przeprowadza sie równiez w slabo kwasnym srodowisku. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize 3-metoksy-17a-CH2X-13|3-R-gona-2,5(10)- -dieno-17|3-oli o wzorze 3 przeprowadza sie w mie¬ szajacym sie z woda, zawierajacym wode rozpusz¬ czalniku organicznym takim jak np. alkohole, diok¬ san albo aceton albo w mieszaninie zlozonej z wo¬ dy, rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda i nie mieszajacego sie z woda jak np:•# mieszaninach wo¬ da/metanol/benzen albo mieszaninach woda/III- -rietiL butanol/chlorek metylenu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 jako kwasne katalizatory do hydrolizy 3-metoksy- -17a-CH2X-13P-R-gona-2,5(10)-dieno-17P-oli o wzo¬ rze 3 stosuje sie organiczne kwasy karboksylowe ta¬ kie jak np. kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy i kwas bursztynowy albo rozcienczone 10 kwasy mineralne jak np. kwas bromowodorowy i kwas nadchlorowy. *, 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji 3-metoksy-13P-R-gona-2,5(10)-dieno-17fl- -spiro-l\2',-oksiranów o wzorze 2 z wyzej zdefinio- 1B wanymi czynnikami nukleofilowymi w slabo kwas¬ nym srodowisku wytwarza sie 17|3-hydroksy-17a- -CH2X-13j3-R-gona-5(10)-en-3-ony o wzorze 4 bez posredniego wydzielania 3-metoksy-17a-CH2X-13p- R-gona-2,5(10)-dien-17|3-oli o wzorze 3 w jednym 20 etapie reakcji. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodki chlorowcujace stosuje sie korzystnie brom albo perbromki jak np. perbromek fenylotrój- metyloamonowy albo perbromek pirydyniowy i chlo- 25 rowcowanie przeprowadza sie w niskiej temperatu¬ rze, korzystnie od —5°C do +5°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowcowanie przeprowadza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku. 30 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorowa¬ ny alifatyczny weglowodór taki jak chlorek mety¬ lenu, czterochlorek wegla albo chloroform albo tez trzeciorzedowa organiczna zasade azotowa taka jak 35 pirydyna. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie równiez mieszanine zlozona z chlorowa¬ nego alifatycznego weglowodoru i trzeciorzedowej zasady organicznej. 40 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do odszczepiania chlorowcowodoru stosuje sie trze¬ ciorzedowa zasade organiczna taka jak pirydyna, pikolina, kolidyna albo etylopirydyna i reakcje przeprowadza sie w temperaturze pokojowej albo w 45 temperaturze lekko podwyzszonej.110 706 WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR k c-CHJC H WZÓR 1 SCHEMAT LDA. Zokh 2. Zarn. ^1/81. jNakl. 105 egz Cena 45 zJ PL