PL110668B2 - Method of producing new derivatives of p-/n-barbiturylo/-phenylacetic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu p-(N-barbiturylo)-fenylooc¬ towego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym gdy Ri oznacza atom wodoru to R2 oznacza atom wodoru, rodnik butylowy lub fenylowy, a gdy Ri oznacza rodnik etylowy to R2 oznacza rodnik etylowy lub fenylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwzapalne porównywalne badz silniejsze od butapirazoiu.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu p-(N-barbiturylo)-fenylooctowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym gdy R2 oznacza atom wodoru to R2 oznacza atom wodoru, rodnik butylowy lub fenylowy, a gdy Rx oznacza rodnik etylowy to R2 oznacza rodnik etylowy lub fenylowy, polega na tym, ze kwas p-ureidofenylooctowy kondensuje sie z dwuestrem kwasu malonowego lub jego alkilo, arylo albo alkilo-arylo pochodnymi wobec etoksylanu sodu, a nastepnie z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie etanol i pozostalosc zakwasza rozcienczonym kwasem solnym dla wydzielenia produktu, który odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje. Najlepsza wydajnosc tych zwiazków uzyskuje sie stosujac 6 moli etoksylanu sodu na 1 mol niepodstawionego malonianu stosujac 5 moli etoksylanu sodu na 1 mol monopodstawionego malonianu oraz stosujac 4 mole etoksylanu sodu na 1 mol dwupodstawionego malonianu.W trakcie badan okazalo sie, ze podstawienie pierscienia barbiturowego przy atomie azotu rodnikiem fenyioalkanokarboksylowym sposobem wedlug wynalazku powoduje znacznie lepsza wchlanialnosc wytworzone¬ go zwiazku w porównaniu np. do kwasu 1-cykloheksylo-5,5-dwualkilo-barbiturowego oraz kwasu 1,3-dwucyklo- heksylo-5,5-dwualkilobarbiturowego, nalezacych do czynnych przeciwzapalnie pochodnych barbiturowych.Otrzymane sposobem tym zwiazki stanowia substancje drobnok rystaliczne, slabo rozpuszczalne w wodzie, metanolu etanolu i nie rozpuszczalne w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych.Dzialanie przeciwzapalne tych zwiazków wykazane zostalo w badaniach farmakologicznych prowadzonych in vivo na szczurach, przy czym otrzymane wyniki porównywano z preparatem odniesienia, którym byl2 110 668 butapirazol. Preparaty wprowadzano w dawce 40 mg/kg, to znaczy dwukrotnie wyzszej niz przeciwzapalna DEmjn butapirazolu. W zapaleniu ksylenowym oraz karageninowym badane kwasy np. kwas p-(5-butylo-N-harbi- turylo)-fenylooctowy wykazywaly dzialanie przeciwzapalne silniejsze niz preparat kontrolny.Efekt ich dzialania przeciwobrzekowego w zapaleniu karageniowym zaznacza sie szczególnie w 1—3 godzinie rozwoju zapalenia.Kwasy te wykazuja szczególnie korzystne dzialanie antyproliferacyjne, zapobiegajac nawet trzykrotnie silniej niz butapirazol rozwojowi indukowanego ziarniaka. Dzialanie przeciwzapalne tych kwasów stwierdzono po dozolad- kowym wprowadzeniu zwiazków, przy czym nie obserwowano zaburzen w zachowaniu sie zwierzat, nie notowano utraty laknienia, spadku ciezaru ciala ani objawów dyspeptycznych. Zwiazki te sa dobrze tolerowane przez zwierzeta.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w czterech przykladach wykonania.Przyklad I. Kwas p-(N-barbiturylo)-fenylooctowy. W 100 cm3 bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 5,52 g sodu metalicznego, dodaje sie nastepnie 7,76 g kwasu p-ureidofenylooctowego i 6,41 g dwuetylowego estru kwasu malonowego. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie 40 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, zaopatrzona u wylotu w rurke z chlorkiem wapnia. Nastepnie oddestylowuje sie etanol, pozostalosc zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i wydzielony osad odsacza sie przemywa woda i krystalizuje z 60% metanolu.Otrzymuje sie 8,75 g produktu, to jest 81,7% wydajnosci teoretycznej. Kwas ten topnieje w temperaturze 293-294°C.Przyklad II. Kwas p{5-butylo-N-barbiturylo)-fenylooctowy. W 100 cm3 bezwodnego etanolu rozpusz¬ cza sie 4,6 g sodu metalicznego, dodaje nastepnie 7,76 g kwasu p-ureidofenylooctowego i 8,65 g dwuetylowego estru kwasu butylomalonowego i mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, zaopatrzona u wylotu w rurke z chlorkiem wapnia wciagu 60 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie etanol, a pozostalosc oziebia i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Osad odsacza sie, przemywa woda i oczyszcza przez krystalizacje z 50% etanolu. Otrzymuje sie 8,81 g produktu, to jest 69,2% wydajnosci teoretycznej. Kwas ten topnieje w temperaturze 154-157*C.Przyklad III. Kwas p-(5-fenylo-N-barbiturylo)-fenylooctowy.W 100 cm3 bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 4,6 g sodu metalicznego, dodaje sie 7,76 g kwasu p-ureidofenylooctowego i 9,45 g dwuetylowego estru kwasu fenylomalonowego. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie przez 50 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, zaopatrzona u wylotu w rurke z chlorkiem wapnia.Nastepnie oddestylowuje sie etanol, pozostalosc zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i wydzielony osad odsacza, sie, przemywa woda i krystalizuje z 50% etanolu. Otrzymuje sie 9,98 g produktu to jest 73,8% wydajnosci teoretycznej. Kwas ten topnieje w temperaturze 227—229°C.Przyklad IV. Kwas p-(5-etylo-5-fenylo-N-barbiturylo)-fenylooctowy. W 100 cm3 bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 3,68 g sodu metalicznego, dodaje sie 7,76 g kwasu p-ureidofenylooctowego, 10,57 g dwuetylowe¬ go estru kwasu etylofenylomalonowego i otrzymana zawiesine ogrzewa sie przez 50 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, zaopatrzona u wylotu w rurke z chlorkiem wapnia. Etanol oddestylowuje sie, pozostalosc zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i wydzielony odsacza sie, przemywa woda i krystalizuje z 80% etanolu.Otrzymuje sie 11,41 g produktu, to jest 77,9% wydajnosci teoretycznej. Kwas ten topnieje w temperaturze 192~193°C.Zastrzezenia patentowe 1. Cposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu p-(N-barbiturylo)-fenylooctowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym gdy Hx oznacza atom wodoru to R2 oznacza atom wodoru, rodnrk butylowy lub fenylowy, a gdy Rt oznacza rodnik etylowy, to R2 oznacza rodnik etylowy lub fenyIowy, znamienny tym., ze kwas p-ureidofenylooctowy poddaje sie reakcji kondensacji zdwuestrem kwasu malonowego lub jego alkilo, arylo albo alkilo-arylo pochodnymi wobec etoksylanu sodu, a nastepnie z mieszani¬ ny reakcyjnej oddestylowuje sie etanol, zas pozostalosc zakwasza rozcienczonym kwasem solnym dla wydziele¬ nia produktu, który odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje, 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy stosowaniu dwuestru kwasu malonowego uzywa sie 6 moli etoksylanu sodu na 1 mol malonianu. 3/Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny.tym, ze przy stosowaniu monopodstawionego malonianu uzywa sie 5 moli etoksylanu sodu na 1 mol malonianu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i,e n n y t y m,, ze przy stosowaniu dwupodstawionego malonianu uzywa sie 4 mole etoksylanu sodu na 1 mol malonianu.110 668 CW,—COOU N O II c 1 0=C: NH -C II O PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Cposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu p-(N-barbiturylo)-fenylooctowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym gdy Hx oznacza atom wodoru to R2 oznacza atom wodoru, rodnrk butylowy lub fenylowy, a gdy Rt oznacza rodnik etylowy, to R2 oznacza rodnik etylowy lub fenyIowy, znamienny tym., ze kwas p-ureidofenylooctowy poddaje sie reakcji kondensacji zdwuestrem kwasu malonowego lub jego alkilo, arylo albo alkilo-arylo pochodnymi wobec etoksylanu sodu, a nastepnie z mieszani¬ ny reakcyjnej oddestylowuje sie etanol, zas pozostalosc zakwasza rozcienczonym kwasem solnym dla wydziele¬ nia produktu, który odsacza sie i oczyszcza przez krystalizacje,
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przy stosowaniu dwuestru kwasu malonowego uzywa sie 6 moli etoksylanu sodu na 1 mol malonianu.
3. 3. /Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny.tym, ze przy stosowaniu monopodstawionego malonianu uzywa sie 5 moli etoksylanu sodu na 1 mol malonianu.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i,e n n y t y m,, ze przy stosowaniu dwupodstawionego malonianu uzywa sie 4 mole etoksylanu sodu na 1 mol malonianu.110 668 CW,—COOU N O II c 1 0=C: NH -C II O PL