PL106013B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych szesciowodoro-1,4-dwuazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych szesciowodoro- 1,4-dwuazepiny o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub atom fluoru atom chloru lub rodnik metylowy, Ri oznacza rodnik metylowy lub rodnik izopropylowy oraz n = 2 lub 3.

Stwierdzono, ze zwiazki, których sposób wytwarzania jest przedmiotem wynalazku otrzymuje sie przez kondensacje odpowiednich eterów benzhydrylo-2- chloroetylowych z 1-alkilopochodnymi szesciowodoro- 1,4-dwuazepiny.

Kondensacje prowadzi sie w temperaturze 50-150°C w czasie 1-20 godzin wobec bezwodnego weglanu sodowego w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym na przyklad w dwumetyloformami- dzie, benzenie, ksylenie. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej produkt finalny wyodrebnia sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem.

Sa to zwiazki o dzialaniu farmakologicznymi moga znalezc zastosowanie jako srodki przeciwhistaminowe, psychotropowe czy spazmolityczne. Badania przeciwhistaminowych wlasnosci tych zwiazków ,4n vivo" i „in vitro" przeprowadzono na swinkach morskich. Okreslono antagonizm otrzymywanych zwiazków w stosunku do toksycznego dzialania histaminy wstrzyknietej dozylnie oraz jej wplywu miejscowego po wkropleniu do worka spojówkowego i zbadano ich wplyw na pohistaminowy skurcz wyosobnionego jelita swinki morskiej.

Wszystkie zwiazki zmniejszaja wrazliwosc swinek na histamine, zapobiegaja wstrzasowi i zejsciu smiertelne¬ mu po wstrzyknieciu smiertelnej dawki histaminy. Najsilniejsza aktywnoscia przeciwhistaminowa odznacza sie dwuchlorowodorek l-[2-/p- chlorodwufenylometoksy/- etylo]4- metyloszesciowodoro-1,4-dwuazepiny, którego ED50 to jest dawka która chroni 50% zwierzat przed skutkami dzialania przynajmniej dwóch smiertelnych dawek histaminy, stanowi 1 /25 LD5 0.

Zwiazek ten w dawce równej 1/10 LD50 zapobiega pohistaminowemu stanowi zapalenia spojówki swinki morskiej. Pozostale zwiazki dzialaja znacznie slabiej.

W doswiadczeniach na wyosobnionych jelitach swinek morskich stwierdzono, ze badane polaczenia dzialaja spazmolitycznie zmniejszajac napiecie miesni gladkich. Wszystkie zwiazki oslabiaja kurczacy wplyw2 106 013 histaminy na jelito, przesuwajac w prawo wykres zaleznosci miedzy stezeniem a reakcja na histamine. Wartosc pAa preparatów wahaja sie w granicach 6,8-7,2< Ponizej podano przyklady wykonania sposobu wedlug wynalazku, w których czesci wagowe oznaczaja gramy, a czesci objetosciowe centymetry szescienne.

Przyklad I. 14,5 czesci wagowych eteru metachlorobenzhydrylo- 2-cWoroetylowego, 5,7 czesci wagowych 1-metyloszesciowodoro-1,4« dwuazepiny rozpuszczono w 150 czesciach objetosciowych dwumetylo- formamidu, dodano 18 czesci wagowych bezwodnego weglanu sodowego po czym mieszanine ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze 100°C. Po ostudzeniu mieszanine przesaczono. Osad przemyto 30 czesciami objetoscio¬ wymi dwumetyloformamidu i z polaczonych przesaczy odpedzono rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano 100 czesci objetosciowych 10% kwasu solnego i ekstrahowano 150 czesciami objetosciowymi benzenu. Warstwe benzenowa odrzucona, warstwe wodna zalkalizowano 20 czesciami wagowym? stalego wodorotlenku sodowego.

Nastepnie wyekstrahowano 150 czesciami objetosciowymi benzenu i po rozdzieleniu warstwe benzenowa suszono bezwodnym siarczanem magnezowym w ciagu 24 godzin. Wyciag bezenowy odsaczono, oddestylowano rozpuszczalnik i pozostalosc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt finalny l-[2-/m-chloro- dwufenylometoksy^j ^tyloj4- metyloszesciowodoro- 1,4-dwuazepine zbierano w granicach temperatur 190-192° C przy cisnieniu 0,3 mm Hg. Wydajnosc procesu wynosi 71%.

Przyklad II. 19,55 czesci wagowych eteru benzhydrylo-3- chloropropylowego i 8,5 czesci wagowych 1-metyloszesciowodoro-1,4- dwuazepiny rozpuszczono w 250 czesciach objetosciowych benzenu, dodano 15,9 czesci wagowych bezwodnego weglanu sodowego i mieszanine reakcyjna ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze 80°C. Po ostudzeniu mieszanine przesaczono. Osad przemyto 30 czesciami objetosciowymi benzenu. Do polaczonych przesaczy benzenowych dodano 100 czesci objetosciowych 10% kwasu solnego.

Warstwe benzenowa odrzucono, a do warstwy wodnej dodano 20 czesci wagowych stalego wodorotlenku sodowego. Nastepnie wyekstrahowano 150 czesciami objetosciowymi benzenu i po rozdzieleniu warstwe wodna odrzucono, a wyciag benzenowy suszono bezwodnym siarczanem sodu w ciagu 24 godzin. Wyciag benzenowy przesaczono, oddestylowano rozpuszczalnik i pozostalosc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.

Produkt finalny l-[3-/dwufenylometoksy/- propylo]-4- metyloszesciowodoro-1,4- dwuazepine zbierano w grani¬ cach temperatur 188-190° przy cisnieniu 0,2 mm Hg. Wydajnosc procesu wynosi 50%.

Postepujac w sposób podobny jak w powyzej podanych przykladach I i II otrzymano: l-[2-/dwufenylometoksy/- etylo]4- izopropyloszesciowodoro-1,4- dwuazepine, t.wrz. 202—204°/0,6 mm Hg l-[2/p-fluorodwufenylometoksy/- etylo]4- metyloszesciowodoro-1,4 dwuazepine, t.wrz. 174—176/0,2 mm Hg l-l2-/dwufenylometoksy/- etylo]4- metyloszesciowodoro-1,4- dwuazepine, t.wrz. 170-178/0,3 mm Hg l-[2-/p-metylodwufenylometoksy/- etylo]4- , metyloszesciowodoro-1,4 dwuazepine, t.wrz. 185-186/0,6 mm Hg l-[2-/o-chlorodwufenylometoksy/- etylo]-4- metyloszesciowodoro-1,4- dwuazepine, t.wrz. 186-188/0,3 mm Hg l-[2-/p-chlorodwufenylometoksy/- etylo]4- metyloszesciowodoro-1,4- dwuazepine, t.wrz. 202-203/0,3 mm Hg.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych szesciowodoro-1,4 -dwuazepiny o wzorze ogólnym przedstawio¬ nym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub atom fluoru, atom chloru lub rodnik metylowy, Ri oznacza rodnik metylowy lub rodnik izopropylowy oraz n = 2 1ub3, znamienny tym, ze odpowiedni eter benzhydrylo-2- chloroetylowy kondensuje sie z 1-alkilopochodnymi szesciowodoro-1,4-dwuazepiny.106 013 :h-o-(ch On-y \ N-R,