Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 6-{D-2-acyloamido-2-fenyloacetamido)- -penicylanowego o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, grupe alkiloamino- wa zawierajaca nizsza grupe alkilowa, grupe dwii- .alkiloaminowa zawierajaca nizsze grupy alkilowe, :nizsza grupe alkoksylowa albo grupe hydroksyal- kiloaminowa zawierajaca nizsza grupe alkilowa lub R2 oznacza grupe aminowa w przypadku gdy R1 oznacza grupe wodorotlenowa. W opisach patentowych St.' Zjedn. Amer. nr 3268513 i nr 3340252 podano sposób wytwarzania kwasu 6- [D-2-(DL-2-aminoglutaroamido)-2-fenylo- acetamido]penicylanowego polegajacy na reakcji kwasu 6-i(D-2-amino-2-fenyloacetamido)penicylano- wego z DL-glutarnina. Tego typu pochodna glu- iaroamidowa wykazuje dzialanie przeoiwbakteryj- ne zarówno w stosunku do bakterii Gram-dodat- nich jak i Gram-ujemnych. ^ W opisie patentowym RFN nr 1934783 opisano sposób wytwarzania kwasu 6-[D-2-i(L-2-amino-3- ^kairbaniyloprópionamido)-2-fenyloacetamido] peni¬ cylanowego polegajacy na kondensacji 6-amino- "benzylopenicyliny z dwufenyloizopropoksykarbony- lo-L-asparagina a nastepnie usunieciu grup za¬ bezpieczajacych. Obecny wynalazek pozwala na otrzymanie no¬ wych penicylin uzytecznych jako srodki przeciw- laakteryjne, jako dodatki paszowe oraz jako srod¬ ki chemoterapeutyczne w leczeniu schorzen infek¬ cyjnych spowodowanych przez bakterie Gram-do- daitnie i Gram-ujemne u drobiu i ssaków, w tym u ludzi. [Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1, wedlug obecnego wynalazku, wykazuje silna czyn¬ nosc przeciwfoakteryjna w stosunku do wielu róz¬ nych mikroorganizmów, przy czym moze byc sku¬ tecznie wchlaniana przez organizmy ludzi i zwie¬ rzat zarówno po podaniu doustnym jak i pozaje¬ litowym. W szczególnosci, pochodna kwasu peni¬ cylanowego o wzorze 1 wykazuje silne dzialanie przeciwbakteryjne w stosunku do bakterii nale¬ zacych do rodzaju Pseudomonas i Staphylococcus. Dla przykladu M.I.C. (najmniejsze stezenia ha¬ mujace) {rozcienczony agar, podloze agarowe na wyciagu z serc) w przypadku Pseudomonas aeru- ginosa A3 wynosi dla kwasu 6-[D-2-(D-2-amino-3- -N-metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksy- fenyloaoetamido] penicylanowego okolo 12,5 ^g/ml. M.I.C. w przypadku tych samych bakterii wynosi dla siulbenicyliny [to jest soli dwusodowej kwasu 6-i(D-2-sulfonylo-2-fenyloacetamido) penicylanowe¬ go], kwasu 6-[D-2-'(DL-2-aminoglutaroamido)-2-fe- nyloacetamidojpenicylanowego i kwasu 6-[D-2-f(L- -2-amino-3-karbamylopropionamido)- 2 -fenyloace- tamido]penicylanowego odpowiednio 12,5 jUg/ml, 50 //g/ml oraz ponad 100 jUg/ml. Czynnosc przeciwbakteryjna kwasu 6-[D-2-(D- -2-amino- 3 -N-metylokarbamylopropionamido)-2- 102 737 ?102 737 -p-hydroksyfenyloacetamido}penicylanowego we¬ dlug wynalazku w przypadku bakterii Staphylo- coccus aureus ATCC 6538P i St. epidermidis 10131R jest 2 do 4 razy silniejsza od czynnosci przeciwbakteryjnej sulbenicyliny i kwasu 6-[D-2- ^L-2-amino-3-kartbamylopropio«nainido)- 2 -fenylo- aceitamidojpenicylanowego. Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 we¬ dlug obecnego wynalazku moze ponadto wyka¬ zywac silna czynnosc przeciwbakteryjna w stosun¬ ku do innych Gram^dodatnich i Gram-ujemnych bakterii nalezacych do rodzaju Streptococcus, Es- cherichia, Kletosiella, Salmonella i Bacillus. Po¬ nadto zwiazek o wzorze 1 wedlug wynalazku jest znacznie mniej toksyczny. Dla przykladu, gdy po¬ dano myszy dozylnie dawke kwasu 6-[D-2-(D-2- -amino-3-N-metylokarbamylopropionamido)- 2 -pr -hydroksyfenyloacetamido]penicylanowego wyno¬ szaca 10000 mg/ml, nie stwierdzono padniecia tej myszy przez okres 14 dni po podaniu. Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 wedlug obecnego wynalazku mozna stosowac do celów farmaceutycznych zarówno w postaci wol¬ nego kwasu jak i w formie jego soli. Dla przykladu, do nietoksycznych soli zwiazku o wzorze 1 odpowiadajacych wymaganiom farma¬ ceutycznym, zalicza sie nietoksyczne sole metali takich jak sód, potas, wapn i glin, sole amonowe oraz podstawione sole amonowe to jest sole takich nietoksycznych amin jak trójalkiloaminy lacznie z trójetyloamina, prokainy, dwubenzyloaminy, N* -benzylo-^-fenetyloaminy, 1-efenaminy, N,N'-dwu- benzyloetyleno-dwuaminy, dehydroabietyloaminy, N,N'-bis-dehydroabietyloetylenodwuaminy oraz in¬ nych amin stosowanych do otrzymywania soli z benzylopenicylina. Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 jest rozpuszczalna w wodzie i mozna ja podawac albo doustnie albo pozajelitowo (to jest dozylnie, sródmiesniowo, podskrónie). Dzienna dawka zwia¬ zku o wzorze 1 moze wynosic od okolo 0,25 do okolo 20 g, korzystnie od 0,5 do 10 g, najkorzyst¬ niej od X do 4 g na cialo doroslych pacjentów. Dodatkowo, zwiazek o wzorze 1 mozna stosowac w postaci mieszanek farmaceutycznych zawieraja¬ cych zwiazek macierzysty w polaczeniu lub w mieszaninie z dodatkami farmaceutycznymi do¬ branymi do sposobu podawania (dojelitowego czy pozajelitowego). Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 wedlug obecnego wynalazku, otrzymuje sie na drodze kondensacji kwasu D-2-acyloamidofenylo- octowego o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe zabezpieczajaca a R1 i R2 zostaly zdefiniowane powyzej lub kondensacji reaktywnych pochodnych tego kwasu z pochodna kwasu 6-aminopenicyla- nowego o wzorze 3, w 'którym Y oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, W wyniku o- trzymuje sie pochodna kwasu 6- -2-fenyloacetamido)penicylanowego o wzorze 4, w którym R1, R2, Y oraz Z zostaly zdefiniowane po-, wyzej. Nastepnie grupe lub grupy zabezpieczajace usuwa sie. Przykladami odpowiednich grup zabezpieczaja¬ cych oznaczonych symbolem „Y" sa grupy: ben-. zylowa sukcynimidómetylowa, ftalimidometylowa^ fenacylowa, trójmetylosililowa i 2,2,2-trójchloro- ©tylowa. Przykladami odpowiednich grup zabez¬ pieczajacych „Z" sa grupy: o-nitrofenylosulfenylo- wa benzyloksykarbonylowa i l-metylo-2-alkoksy- karbonylowinylowa zawierajaca nizsza grupe al- koksylowa. Pochodna kwasu 6-aminopenicylanowego o wzo¬ rze 3, w której Y jest atomem wodoru mozna stosowac do reakcji wedlug obecnego wynalazku albo w formie wolnego kwasu albo w formie jego soli. Przykladami takich odpowiednich soli sa sole metali alkalicznych takie jak sole .sodowe i po¬ tasowe oraz sole trójalkiloaminy zawierajace niz¬ sze grupy alkilowe, takie jak sole trójmetyloami- ny i trójetyloaminy. Reakcje kondensacji kwasu fenylooctowego o wzorze 2 z pochodna kwasu 6-aminopenicylano¬ wego o wzorze 3 mozna przeprowadzic w prosty sposób. Dla przykladu, tego typu reakcje konden¬ sacji prowadzi sie w rozpuszczalniku w obecnosci azydku dwufenylofosforowego (to jest N3PO(C6H5)2). Reakcje nalezy prowadzic w zakresie temperatur od —20° do 20°C, korzystnie od —10° do 5°C. Szczególnie korzysitne jest prowadzenie reakcji w obecnosci trzeciorzedowej aminy organicznej ta¬ kiej jak trójmetyloamina lub trójetyloamina. Od¬ powiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w re-, akcji sa dwumetyloformamid. dwumetylosulfotle- nek, chloroform i dwuchlorometan. Postepujac odmiennie mozna w pierwszej kolej¬ nosci przeksztalcic kwas o wzorze 2 w jego reak¬ tywna pochodna a nastepnie poddac ja reakcji kondensacji w sposób opisany powyzej. Jako przyklady stosowanych reaktywnych po¬ chodnych kwasu o wzorze 2 mozna podac odpo¬ wiednie bezwodniki mieszane na przyklad estry alkoksykarbonylu zawierajace nizsze grupy alko- ksylowe takie jak estry etoksykarbonylu, izobuto- ksykarbonylu, Illrz.-butoksykarbonylu i IIIrz.-a- moksykarbonylu oraz estry alkanoilowe zawieraja¬ ce nizsze grupy alkanoilowe, taki jak ester trój- metyloacetylowy), estry aktywne (na przyklad jb- stry z p-nitrofenolem i N-hydroksysulcynimidem) i azydek. Mieszane bezwodniki kwasu o wzorze 2 mozna, otrzymac tradycyjnymi metodami, na przyklad na drodze reakcji tego kwasu z halogenkiem alkoksy¬ karbonylu zawierajacym nizsza grupe alkoksylo- wa '(na przyklad z bromkiem lub chlorkiem), sto¬ sujac temperature w zakresie od —5° do —40°C, w obecnosci akceptora kwasu i w rozpuszczalni¬ ku. Odpowiednimi, stosowanymi rozpuszczalnika¬ mi sa chloroform, dwuchlorometan, dwumetylo- sulfotlenek, czterow,odorofuran i dwumetyloforma¬ mid, natomiast akceptorem kwasu moga byc na przyklad N,N-dwumetyloanilina, N-metylomorfoli- na, pirydyna i tym podobne. Estry aktywne kwasu o wzorze 2 mozna otrzy¬ mac na drodze reakcji tego kwasu z p-hydroksy- fenolem lub N-hydroksysukcynimidem, .stosujac; temperature od —10° do 30°C, w obecnosci czyn-- nika odwadniajacego (na przyklad dwucykloheksy- lokarbodwuimidu) j w rozpuszczalniku (na przyklad w tetrahydrofuranie, w dioksanie lub w diglymje^ 40 45 50 55 60102 737 eterze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego. Azydek mozna otrzymac na drodze reakcji hydra- zydku omawianego kwasu z azotynem sodowym w ¦srodowisku rozcienczonego kwasu mineralnego (na przyklad kwasu siarkowego). Reakcja kondensacji pochodnej kwasu 6^amino- penicylanowego o wzorze 3 z tak otrzymana reak¬ tywna pochodna aminokwasu o wzorze 2 przebie-. ga w temperaturze od 40° do —30°C, zwlaszcza w zakresie temperatur od 5° do •—15°C iw roz¬ puszczalniku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sto¬ sowanymi w tej reakcji sa dwumetyloformamid, chloroform, czterowodorofuran i chlorek metylenu. Usuniecie grupy lub grup zabezpieczajacych z pochodnej kwasu 6-(D-2-acyloamido-2-fenyloaceta- mido)penicylanowego o wzorze 4 mozna zrealizo¬ wac przy zastosowaniu dowolnej metody, zaleznej od rodzaju grupy lub grup zabezpieczajacych sto¬ sowanych w reakcji. Dla przykladu, gdy jako gru¬ pe zabezpieczajaca Z uzyje sie grupe o-nitrofeny- losulfenylowa, to grupe te^ mozna usunac na dro¬ dze reakcji zwiazku o wzorze 4 z tioamidem, uzy¬ tym w ilosci odpowiadajacej od dwu- do trzykrot¬ nemu nadmiarowi molowemu. (Przykladami odpowiednich tioamidów sa tioace- tamid, tióbenzamid, tiomocznik i 2-merkapto-5- -metylo^l^5-fó^iazol. Reakcje korzystnie jefst pro¬ wadzic w zakresie temperatur od 40° do 0°C, szczególnie w zakresie od 20° do 10°C. Stosowa¬ nymi rozpuszczalnikami w reakcji sa eter dwuety- lowy, czterowodorofuran, dioksan i nizszy alkohol alifatyczny (na przyklad metanol, etanol) albo mie¬ szanina tych rozpuszczalników. W przypadku gdy grupa zabezpieczajaca Z jest grupa benzyloksykarbonylowa i/lub grupa zabez¬ pieczajaca Y jest grupa benzylowa, usuniecie ta¬ kiej grupy lub grup zabezpieczajacych mozna zre¬ alizowac na drodze wytrzasania zwiazku o wzorze 4 w gazowym wodorze w obecnosci katalizatora. tJwodornienie katalityczne prowadzi sie korzystnie w zakresie temperatur od 40° do 0°C, zwlaszcza od 2C° do 10°C, pod cisnieniem atmosferycznym. trzykladami korzystnych katalizatorów sa pallad osadzony na BaC03, pallad osadzony na weglu drzewnym i czern palladowa. Odpowiednimi' roz¬ puszczalnikami reakcji sa takze nizsze alkohole alifatyczne jak metanol i etanol. W przypadku gdy grupa zabezpieczajaca Z jest grupa l-metylo-i2-alkokisykaiibonylowinylowa za¬ wierajaca nizsza grupe alkdksylowa d/lub grupe -zabezpieczajaca Y jest grupa trójmetylosililowa, to grupy te mozna usunac poprzez dzialanie roz¬ cienczonego kwasu mineralnego -su solnego o stezeniu od 0,5 do 1%), w tempera¬ turze od 5° do 10°C i w rozpuszczalniku (ha przy¬ klad: metyloetyloketon, metyloizobutylokeon, diok¬ san). Ponadto, gdy grupa zabezpieczajaca Y jest .grupa fenacylowa, ftalimidometyiowa lab sukcyni- midometylowa, to mozna ja usunac na drodze reakcji z sola metalu alkalicznego pochodnej tioki lub tiofenolu. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze od 10° do —10°C i w rozpuszczalni¬ ku Odpowiednia pochodna tiolu jest ester 2-etylo- Ilieksylowy kwasu 2-merkaptooctowego. W przy- 6 padku gdy grupa zabezpieczajaca Y jest grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, to mozna ja usunac na drodze redukcji zwiazku o wzorze 4 przy uzyciu mieszaniny 90*/# kwasu mrówkowego i pylu cyn¬ kowego w sposób powszechnie stosowany. Reakcje^ ta mozna korzystnie prowadzic w zakresie tempe¬ ratur od 10° do -^5°C. Wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 wedlug obecne¬ go wynalazku otrzymuje sie latwo znanymi me¬ todami, pla przykladu, mozna go otrzymac na drodze kondensacji pochodnej kwasu fenyloocto¬ wego o wzorze 5,. w którym Ri zostal powyzej zdefiniowany z reaktywna pochodna (na przyklad z estrem N-hydroksysukcynimidu), to jest amino¬ kwasu zabezpieczonego przy azocie o wzorze R2COCHa-^CH(NHZ)--COOH, w którym R* i Z zostaly zdefiniowane powyzej. Ta reakcja konden¬ sacji przebiega w zakresie temperatur od 40° do —30°C i w rozpuszczalniku (na przyklad: dwume¬ tyloformamid, tetrahydrofuran, chlorek metylenu). Nastepujace przyklady ilustruja ipraktyczne i o- becnie korzystne odmiany niniejszego wynalazku. Zastosowane w opisie i PL PL PL PL PL PL PL