PL102737B1 - Sposob wytwarzania kwasu 6-/d-2-acyloamido-2-fenyloacetamido/penicylanowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 6-{D-2-acyloamido-2-fenyloacetamido)- -penicylanowego o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, a R2 oznacza grupe wodorotlenowa, grupe alkiloamino- wa zawierajaca nizsza grupe alkilowa, grupe dwii- .alkiloaminowa zawierajaca nizsze grupy alkilowe, :nizsza grupe alkoksylowa albo grupe hydroksyal- kiloaminowa zawierajaca nizsza grupe alkilowa lub R2 oznacza grupe aminowa w przypadku gdy R1 oznacza grupe wodorotlenowa.

W opisach patentowych St.' Zjedn. Amer. nr 3268513 i nr 3340252 podano sposób wytwarzania kwasu 6- [D-2-(DL-2-aminoglutaroamido)-2-fenylo- acetamido]penicylanowego polegajacy na reakcji kwasu 6-i(D-2-amino-2-fenyloacetamido)penicylano- wego z DL-glutarnina. Tego typu pochodna glu- iaroamidowa wykazuje dzialanie przeoiwbakteryj- ne zarówno w stosunku do bakterii Gram-dodat- nich jak i Gram-ujemnych. ^ W opisie patentowym RFN nr 1934783 opisano sposób wytwarzania kwasu 6-[D-2-i(L-2-amino-3- ^kairbaniyloprópionamido)-2-fenyloacetamido] peni¬ cylanowego polegajacy na kondensacji 6-amino- "benzylopenicyliny z dwufenyloizopropoksykarbony- lo-L-asparagina a nastepnie usunieciu grup za¬ bezpieczajacych.

Obecny wynalazek pozwala na otrzymanie no¬ wych penicylin uzytecznych jako srodki przeciw- laakteryjne, jako dodatki paszowe oraz jako srod¬ ki chemoterapeutyczne w leczeniu schorzen infek¬ cyjnych spowodowanych przez bakterie Gram-do- daitnie i Gram-ujemne u drobiu i ssaków, w tym u ludzi.

[Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1, wedlug obecnego wynalazku, wykazuje silna czyn¬ nosc przeciwfoakteryjna w stosunku do wielu róz¬ nych mikroorganizmów, przy czym moze byc sku¬ tecznie wchlaniana przez organizmy ludzi i zwie¬ rzat zarówno po podaniu doustnym jak i pozaje¬ litowym. W szczególnosci, pochodna kwasu peni¬ cylanowego o wzorze 1 wykazuje silne dzialanie przeciwbakteryjne w stosunku do bakterii nale¬ zacych do rodzaju Pseudomonas i Staphylococcus.

Dla przykladu M.I.C. (najmniejsze stezenia ha¬ mujace) {rozcienczony agar, podloze agarowe na wyciagu z serc) w przypadku Pseudomonas aeru- ginosa A3 wynosi dla kwasu 6-[D-2-(D-2-amino-3- -N-metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksy- fenyloaoetamido] penicylanowego okolo 12,5 ^g/ml.

M.I.C. w przypadku tych samych bakterii wynosi dla siulbenicyliny [to jest soli dwusodowej kwasu 6-i(D-2-sulfonylo-2-fenyloacetamido) penicylanowe¬ go], kwasu 6-[D-2-'(DL-2-aminoglutaroamido)-2-fe- nyloacetamidojpenicylanowego i kwasu 6-[D-2-f(L- -2-amino-3-karbamylopropionamido)- 2 -fenyloace- tamido]penicylanowego odpowiednio 12,5 jUg/ml, 50 //g/ml oraz ponad 100 jUg/ml.

Czynnosc przeciwbakteryjna kwasu 6-[D-2-(D- -2-amino- 3 -N-metylokarbamylopropionamido)-2- 102 737 ?102 737 -p-hydroksyfenyloacetamido}penicylanowego we¬ dlug wynalazku w przypadku bakterii Staphylo- coccus aureus ATCC 6538P i St. epidermidis 10131R jest 2 do 4 razy silniejsza od czynnosci przeciwbakteryjnej sulbenicyliny i kwasu 6-[D-2- ^L-2-amino-3-kartbamylopropio«nainido)- 2 -fenylo- aceitamidojpenicylanowego.

Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 we¬ dlug obecnego wynalazku moze ponadto wyka¬ zywac silna czynnosc przeciwbakteryjna w stosun¬ ku do innych Gram^dodatnich i Gram-ujemnych bakterii nalezacych do rodzaju Streptococcus, Es- cherichia, Kletosiella, Salmonella i Bacillus. Po¬ nadto zwiazek o wzorze 1 wedlug wynalazku jest znacznie mniej toksyczny. Dla przykladu, gdy po¬ dano myszy dozylnie dawke kwasu 6-[D-2-(D-2- -amino-3-N-metylokarbamylopropionamido)- 2 -pr -hydroksyfenyloacetamido]penicylanowego wyno¬ szaca 10000 mg/ml, nie stwierdzono padniecia tej myszy przez okres 14 dni po podaniu.

Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 wedlug obecnego wynalazku mozna stosowac do celów farmaceutycznych zarówno w postaci wol¬ nego kwasu jak i w formie jego soli.

Dla przykladu, do nietoksycznych soli zwiazku o wzorze 1 odpowiadajacych wymaganiom farma¬ ceutycznym, zalicza sie nietoksyczne sole metali takich jak sód, potas, wapn i glin, sole amonowe oraz podstawione sole amonowe to jest sole takich nietoksycznych amin jak trójalkiloaminy lacznie z trójetyloamina, prokainy, dwubenzyloaminy, N* -benzylo-^-fenetyloaminy, 1-efenaminy, N,N'-dwu- benzyloetyleno-dwuaminy, dehydroabietyloaminy, N,N'-bis-dehydroabietyloetylenodwuaminy oraz in¬ nych amin stosowanych do otrzymywania soli z benzylopenicylina.

Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 jest rozpuszczalna w wodzie i mozna ja podawac albo doustnie albo pozajelitowo (to jest dozylnie, sródmiesniowo, podskrónie). Dzienna dawka zwia¬ zku o wzorze 1 moze wynosic od okolo 0,25 do okolo 20 g, korzystnie od 0,5 do 10 g, najkorzyst¬ niej od X do 4 g na cialo doroslych pacjentów.

Dodatkowo, zwiazek o wzorze 1 mozna stosowac w postaci mieszanek farmaceutycznych zawieraja¬ cych zwiazek macierzysty w polaczeniu lub w mieszaninie z dodatkami farmaceutycznymi do¬ branymi do sposobu podawania (dojelitowego czy pozajelitowego).

Pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 1 wedlug obecnego wynalazku, otrzymuje sie na drodze kondensacji kwasu D-2-acyloamidofenylo- octowego o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe zabezpieczajaca a R1 i R2 zostaly zdefiniowane powyzej lub kondensacji reaktywnych pochodnych tego kwasu z pochodna kwasu 6-aminopenicyla- nowego o wzorze 3, w 'którym Y oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, W wyniku o- trzymuje sie pochodna kwasu 6- -2-fenyloacetamido)penicylanowego o wzorze 4, w którym R1, R2, Y oraz Z zostaly zdefiniowane po-, wyzej. Nastepnie grupe lub grupy zabezpieczajace usuwa sie.

Przykladami odpowiednich grup zabezpieczaja¬ cych oznaczonych symbolem „Y" sa grupy: ben-. zylowa sukcynimidómetylowa, ftalimidometylowa^ fenacylowa, trójmetylosililowa i 2,2,2-trójchloro- ©tylowa. Przykladami odpowiednich grup zabez¬ pieczajacych „Z" sa grupy: o-nitrofenylosulfenylo- wa benzyloksykarbonylowa i l-metylo-2-alkoksy- karbonylowinylowa zawierajaca nizsza grupe al- koksylowa.

Pochodna kwasu 6-aminopenicylanowego o wzo¬ rze 3, w której Y jest atomem wodoru mozna stosowac do reakcji wedlug obecnego wynalazku albo w formie wolnego kwasu albo w formie jego soli. Przykladami takich odpowiednich soli sa sole metali alkalicznych takie jak sole .sodowe i po¬ tasowe oraz sole trójalkiloaminy zawierajace niz¬ sze grupy alkilowe, takie jak sole trójmetyloami- ny i trójetyloaminy.

Reakcje kondensacji kwasu fenylooctowego o wzorze 2 z pochodna kwasu 6-aminopenicylano¬ wego o wzorze 3 mozna przeprowadzic w prosty sposób. Dla przykladu, tego typu reakcje konden¬ sacji prowadzi sie w rozpuszczalniku w obecnosci azydku dwufenylofosforowego (to jest N3PO(C6H5)2).

Reakcje nalezy prowadzic w zakresie temperatur od —20° do 20°C, korzystnie od —10° do 5°C.

Szczególnie korzysitne jest prowadzenie reakcji w obecnosci trzeciorzedowej aminy organicznej ta¬ kiej jak trójmetyloamina lub trójetyloamina. Od¬ powiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w re-, akcji sa dwumetyloformamid. dwumetylosulfotle- nek, chloroform i dwuchlorometan.

Postepujac odmiennie mozna w pierwszej kolej¬ nosci przeksztalcic kwas o wzorze 2 w jego reak¬ tywna pochodna a nastepnie poddac ja reakcji kondensacji w sposób opisany powyzej.

Jako przyklady stosowanych reaktywnych po¬ chodnych kwasu o wzorze 2 mozna podac odpo¬ wiednie bezwodniki mieszane na przyklad estry alkoksykarbonylu zawierajace nizsze grupy alko- ksylowe takie jak estry etoksykarbonylu, izobuto- ksykarbonylu, Illrz.-butoksykarbonylu i IIIrz.-a- moksykarbonylu oraz estry alkanoilowe zawieraja¬ ce nizsze grupy alkanoilowe, taki jak ester trój- metyloacetylowy), estry aktywne (na przyklad jb- stry z p-nitrofenolem i N-hydroksysulcynimidem) i azydek.

Mieszane bezwodniki kwasu o wzorze 2 mozna, otrzymac tradycyjnymi metodami, na przyklad na drodze reakcji tego kwasu z halogenkiem alkoksy¬ karbonylu zawierajacym nizsza grupe alkoksylo- wa '(na przyklad z bromkiem lub chlorkiem), sto¬ sujac temperature w zakresie od —5° do —40°C, w obecnosci akceptora kwasu i w rozpuszczalni¬ ku. Odpowiednimi, stosowanymi rozpuszczalnika¬ mi sa chloroform, dwuchlorometan, dwumetylo- sulfotlenek, czterow,odorofuran i dwumetyloforma¬ mid, natomiast akceptorem kwasu moga byc na przyklad N,N-dwumetyloanilina, N-metylomorfoli- na, pirydyna i tym podobne.

Estry aktywne kwasu o wzorze 2 mozna otrzy¬ mac na drodze reakcji tego kwasu z p-hydroksy- fenolem lub N-hydroksysukcynimidem, .stosujac; temperature od —10° do 30°C, w obecnosci czyn-- nika odwadniajacego (na przyklad dwucykloheksy- lokarbodwuimidu) j w rozpuszczalniku (na przyklad w tetrahydrofuranie, w dioksanie lub w diglymje^ 40 45 50 55 60102 737 eterze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego>.

Azydek mozna otrzymac na drodze reakcji hydra- zydku omawianego kwasu z azotynem sodowym w ¦srodowisku rozcienczonego kwasu mineralnego (na przyklad kwasu siarkowego).

Reakcja kondensacji pochodnej kwasu 6^amino- penicylanowego o wzorze 3 z tak otrzymana reak¬ tywna pochodna aminokwasu o wzorze 2 przebie-. ga w temperaturze od 40° do —30°C, zwlaszcza w zakresie temperatur od 5° do •—15°C iw roz¬ puszczalniku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sto¬ sowanymi w tej reakcji sa dwumetyloformamid, chloroform, czterowodorofuran i chlorek metylenu.

Usuniecie grupy lub grup zabezpieczajacych z pochodnej kwasu 6-(D-2-acyloamido-2-fenyloaceta- mido)penicylanowego o wzorze 4 mozna zrealizo¬ wac przy zastosowaniu dowolnej metody, zaleznej od rodzaju grupy lub grup zabezpieczajacych sto¬ sowanych w reakcji. Dla przykladu, gdy jako gru¬ pe zabezpieczajaca Z uzyje sie grupe o-nitrofeny- losulfenylowa, to grupe te^ mozna usunac na dro¬ dze reakcji zwiazku o wzorze 4 z tioamidem, uzy¬ tym w ilosci odpowiadajacej od dwu- do trzykrot¬ nemu nadmiarowi molowemu.

(Przykladami odpowiednich tioamidów sa tioace- tamid, tióbenzamid, tiomocznik i 2-merkapto-5- -metylo^l^5-fó^iazol. Reakcje korzystnie jefst pro¬ wadzic w zakresie temperatur od 40° do 0°C, szczególnie w zakresie od 20° do 10°C. Stosowa¬ nymi rozpuszczalnikami w reakcji sa eter dwuety- lowy, czterowodorofuran, dioksan i nizszy alkohol alifatyczny (na przyklad metanol, etanol) albo mie¬ szanina tych rozpuszczalników.

W przypadku gdy grupa zabezpieczajaca Z jest grupa benzyloksykarbonylowa i/lub grupa zabez¬ pieczajaca Y jest grupa benzylowa, usuniecie ta¬ kiej grupy lub grup zabezpieczajacych mozna zre¬ alizowac na drodze wytrzasania zwiazku o wzorze 4 w gazowym wodorze w obecnosci katalizatora. tJwodornienie katalityczne prowadzi sie korzystnie w zakresie temperatur od 40° do 0°C, zwlaszcza od 2C° do 10°C, pod cisnieniem atmosferycznym. t>rzykladami korzystnych katalizatorów sa pallad osadzony na BaC03, pallad osadzony na weglu drzewnym i czern palladowa. Odpowiednimi' roz¬ puszczalnikami reakcji sa takze nizsze alkohole alifatyczne jak metanol i etanol.

W przypadku gdy grupa zabezpieczajaca Z jest grupa l-metylo-i2-alkokisykaiibonylowinylowa za¬ wierajaca nizsza grupe alkdksylowa d/lub grupe -zabezpieczajaca Y jest grupa trójmetylosililowa, to grupy te mozna usunac poprzez dzialanie roz¬ cienczonego kwasu mineralnego -su solnego o stezeniu od 0,5 do 1%), w tempera¬ turze od 5° do 10°C i w rozpuszczalniku (ha przy¬ klad: metyloetyloketon, metyloizobutylokeon, diok¬ san). Ponadto, gdy grupa zabezpieczajaca Y jest .grupa fenacylowa, ftalimidometyiowa lab sukcyni- midometylowa, to mozna ja usunac na drodze reakcji z sola metalu alkalicznego pochodnej tioki lub tiofenolu. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze od 10° do —10°C i w rozpuszczalni¬ ku Odpowiednia pochodna tiolu jest ester 2-etylo- Ilieksylowy kwasu 2-merkaptooctowego. W przy- 6 padku gdy grupa zabezpieczajaca Y jest grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, to mozna ja usunac na drodze redukcji zwiazku o wzorze 4 przy uzyciu mieszaniny 90*/# kwasu mrówkowego i pylu cyn¬ kowego w sposób powszechnie stosowany. Reakcje^ ta mozna korzystnie prowadzic w zakresie tempe¬ ratur od 10° do -^5°C.

Wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 wedlug obecne¬ go wynalazku otrzymuje sie latwo znanymi me¬ todami, pla przykladu, mozna go otrzymac na drodze kondensacji pochodnej kwasu fenyloocto¬ wego o wzorze 5,. w którym Ri zostal powyzej zdefiniowany z reaktywna pochodna (na przyklad z estrem N-hydroksysukcynimidu), to jest amino¬ kwasu zabezpieczonego przy azocie o wzorze R2COCHa-^CH(NHZ)--COOH, w którym R* i Z zostaly zdefiniowane powyzej. Ta reakcja konden¬ sacji przebiega w zakresie temperatur od 40° do —30°C i w rozpuszczalniku (na przyklad: dwume¬ tyloformamid, tetrahydrofuran, chlorek metylenu).

Nastepujace przyklady ilustruja ipraktyczne i o- becnie korzystne odmiany niniejszego wynalazku.

Zastosowane w opisie i

Claims (12)

zastrzezeniach terminy „nizsza grupa alkilowa" i „nizsza grupa alkoksy- lowa" odnosza sie, jezeli nie podano inaczej, do grup alkilowych i atttoksylowych o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym zawierajacym od 1 do 6 atomówwegla. " Przyklad I. ii) Roztwór zawierajacy 5g (33 milimole) kwasu D-2-amino-3-karbamylopropiono- wego (to jest D-asparaginy) w 20 ml wody zneu¬ tralizowano przy uzyciu weglanu potasowego i do¬ dano do niego 20 ml czterowodorofuranu. Do q- trzymanego roztworu dodano w temperaturze od £° do 10°C 8,5 g chlorku o-nitrofenylosulfenylu. Otrzymana mieszanine mieszano nastepnie w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Podczas re¬ akcji utrzymywano slabo zasadowe pH mieszaniny (pH = 8) przy uzyciu weglanu potasowego. Nastep¬ nie do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml wody i odfiltrowano substancje nierozpuszczalne. Filtrat przemyto dwukrotnie octanem etylu, zakwaszono przy uzyciu kwasu cytrynowego i nastepnie eks¬ trahowano trzy razy, przy uzyciu 300 ml octanu etylu. Ekstrakty octanu etylu przemyto woda, o- suszono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 6,7 g kiwasu DH2-i(o-nitrofenylosuHenyloaffnino)-3- -karbaimylopropionowego o temperaturze topnienia 163°C (z rozkladem). 2) W 60 ml czterowodorofuranu rozpuszczono 2,86 g (10 milimoli) kwasu D-2n(o-nitrofenylosul- fenyloamino)-3^karbamyloprapionowego. Do roz¬ tworu dodano w temperaturze od 0° do 5°C 2,28 g dwucykloheksylokarbodwuimidu oraz 1,27 g N- -hydroksysukcynimidu i otrzymana mieszanine mieszano przez 16 godzin w tej samej temperatu¬ rze. Substancje nierozpuszczalne odfiltrowano i nastepnie filtrat odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°C w celu usunie¬ cia rozpuszczalnika. Wytracony osad krystaliczny przemyto mieszanina benzen—eter. Otrzymano 3 g N- [D-2J(o-nitrofenylosulfenyloamino)-3-karbamy- lopropionoksy] sukcynimidu o temperaturze topnie¬ nia 135a-Jl36°C. % 3) W 60 ml czterowodorofuranu rozpuszczono 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60102 737 7 3,82 g N-[D-2-(o-nitrofenylosulfenyloamino)-3-kar- bamylopiropionyloksy] sukcynimlidu. Do roztworu dodano 12,5 ml lfct wodg*ege-roz^w^u wodordttwfei sodowego zawierajacego 2,3 g p-hydroksy-D-feny- loglicyny. Calosc mieszano w temperaturze poko¬ jowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml octanu etylu i- 20 ml wody i wy¬ trzasano. Nastepnie warstwe wodna oddzielono, nastawiono jej odczyn do pH 3 przy uzyciu kwa¬ su cytrynowego i ekstrahowano mieszanina zawie¬ rajaca 20 ml czterowodorofuranu i 10 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto woda, osuszono i odpa¬ rowano rozpuszczalnik. Pozostalosc przemyto ete¬ rem otrzymujac 3,47 g kwasu D-2-[D-2- nylosulfenyloamino)- 3 -kairbamylopropionamido]-* -2-p-hydroksyfenylooctowego w postaci igielek barwy zóltej o temperaturze topnienia 133°—135°C (z rozkladem). Widmo IR: v maks, (nujol) — 3380 (szerokie), 3270, 1705, 1670, 1635 cm-1. Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,39; Podloze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik —- octan etylu — metanol — kwas octowy (10 :1 :1); 4) W mieszaninie zawierajacej 2 ml dwumety- loformamidu i 3 ml bezwodnego czterowodorofu¬ ranu rozpuszczono 435 mg kwasu D-2-[D-2-(o-ni- trofenylosulfenyloamino) - 3 - karbamylopropiona- mido]-2-p-hydroksyfenylooctowego i 121 mg dwu- metyloaniliny. Do roztworu dodano w trakcie mie¬ szania roztwór zawierajacy 136 mg chloroweglanu izofoutylu w 2 ml czterowodorofuranu utrzymujac temperature w zakresie od —25° do —20°C. Po pieciu minutach dodano do mieszaniny w tempe¬ raturze od —10° do —8°C roztwór zawierajacy 382 mg soli trójetyloamoniowej kwasu 6-aminope- nicylanowego w 2,5 ml wody i calosc mieszano przez 40 minut w temperaturze od —10° do —5°C a nastepnie przez 30 minut w temperaturze od —5° do 0°C. Po reakcji nastawiono odczyn mie¬ szaniny na pH = 3, przy uzyciu 5*/o wodnego roz¬ tworu kwasu cytrynowego i ekstrahowano mie¬ szanina skladajaca sie z 10 ml czterowodorofura¬ nu i 5 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto woda, wysuszono i nastepnie odparowano rozpuszczalnik w temperaturze ponizej 40°C. Do pozostalosci do¬ dano eteru i odfiltrowano krystaliczny osad. O- trzymano 530 mg kwasu 6-[D-2-(D-2-'(o-nitrofeny- losulfenyloamino)- 3 -karbomylopropionamido)-2- -p-hydroksyfenyloacetamido]penicylanowego, w po¬ staci igielek barwy zóltej o temperaturze topnie¬ nia 130°—132°C (z rozkladem). Widmo IR: v maks i(nujol) — 3280, 1775, 1730, 1650 cm-1. Chromatografia ciekowarstwowa: Rf = 0,30; Pod¬ loze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — oc¬ tan etylu — czterowodorofuran — kwas octowy <10:10:l); 5) W mieszaninie zawierajacej 2 ml czterowo^ dorofuranu i 8 ml etanolu rozpuszczono 800 mg kwasu 6-[D-2-i(D-2-i(o:-nitrofenylosulfenyloamino)- -3-karbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksyfenylo- acetamido]penicylanowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i nastep^ nie odparowano z niego rozpuszczalnik w tempe¬ raturze ponizej 30 °C. Do pozostalosci dodano czte- 8 rowodorofuran i odfiltrowano* krystaliczny osad barwy jasnozóltej. Otrzymany osad rozpuszczono* w JO tó wody, odfiltrowano substancje nieroz¬ puszczalne a filtrat poddano liofilizacji. Otrzyma* ny w ten sposób bezbarwny proszek rozprowadzo¬ no w 3 ml metanolu i do zawiesiny dodano 10O ml trójetyloaminy oraz 180 mg 2-etylokaproniana potasowego. Nastepnie do zawiesiny dodano eteru. i odfiltrowano stracony osad krystaliczny. Otrzy¬ mano 370 mg soli potasowej kwasu 6-l[D-2-(D-2- -amino- 3 -karbamylopropionamido)-2-p-hydroksy- fenyloacetamidojpenicylanowego, w postaci bez¬ barwnego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 213°—215°C (z rozkladem). Temperatura topnienia wodnej zasady wynosi 202°—205°C (z. rozkladem). Widmo IR: v maks. (niijol) — 3300, 1760, 1660„ 1590 cm-1. Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,30; Podloze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1); Przyklad II. 1) Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I—1, stosujac 3 g {23,6 milimola) chloro¬ wodorku kwasu D-2-amino-3-N-metylokarbamylo- propionowego (to jest chlorowodorku D-N'-mety- losparaginy), 4,5 g chlorku benzyloksykarbonylu, 30 g wody, 30 ml czterowodorofuranu i 12 g we¬ glanu potasowego, otrzymano 5,1 g kwasu D-2t -benzyloksykarbonyloamino- 3 -N-metylokarbamy- lopropionowego o temperaturze topnienia 142— —143°C. 2) Sposobem podanym w przykladzie 1-2, sto¬ sujac 2,8 g (10 milimoli) kwasu D-2-benzyloksykar- bonyloaminb- 3 -N-metylokarbamylopropionowego, 2,27 g dwucykiloheksylokarbodwuimidu, 1,27 g N- -hydroksysukcynimidu i 120 ml czterowodorofu¬ ranu, otrzymano 2,6 g N-(D-2-benzyloksykarbony7- loamino-3-N-metylokarbamylopropionoksy) sukcyni midu o temperaturze topnienia 132°—134°C. 3) W 50 ml czterowodorofuranu rozpuszczona 3,75 g N-l(D-2-benzyloksykarbonyloamino-3-N-me- tylokarbamylopropionoksy>sukcynimidu. Do roztwo¬ ru dodano 12,5 ml wodnego 1 N roztworu wodo¬ rotlenku sodowego zawierajacego 2,3 g p-hydro- ksy-D-fenyloglicyny. Calosc mieszano w tempera¬ turze pokojowej przez 24 godziny. Nastepnie po¬ stepujac z ^mieszanina reakcyjna wedlug sposobu podanego w przykladzie 1-3, otrzymano 3,0 g kwa¬ su D-2-(D-2-ibenzyloksykarbonyioamino-3-N-mety- lokarbamylopropionoamido)- 2 -p-hydroksyfenylo- octowego w postaci bezwodnego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 154°—156°C (z: - rozkladem). Widmo IR: v maks. (nujol) — 3300, 1790, 1650„ 1640 cm-1; Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,37; Podloze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — octan etylu — etanol — kwas octowy (10 :1 :1); 4) W 10 ml dwumetyloformamidu rozpuszczona 429 mg kwasu D-2-((D-2r!benzyloksykarbonyloamino- -3-N-metylokarbamylopropionoamido)- 2 -p-hydro- ksyfenylooctowego i 382 mg soli trójetyjoamonio^ wej kwasu 6-amj.no,penicylanowego, Do roztworu: w temperaturze —5°C dodano 303 mg azydjcu dwufenylofosforowejgo [N3PO(C6H5)J i 110 mg: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60102 7 9 trójetyloaminy i nastepnie mieszano przez 5 go¬ dzin w temperaturze od —5°C do 10°C. Po zakon¬ czeniu reakcji odczyn mieszaniny nastawiono na pH = 3 przy uzyciu wodnego 5% roztworu kwasu - cytrynowego i ekstrahowano mieszanina zawiera- 6 jaca 15 ml czterowodofuranu i 10 ml octanu ety¬ lu. Ekstrakt przemyto woda, osuszono i rozpusz¬ czalnik odparowano w temperaturze ponizej 40°C; Do pozostalosci dodano eteru i otrzymany osad odfiltrowano. Otrzymano 509 mg kwasu 6^[D-2-(D- io -2-benzyloksykarbonyloamino- 3 -N-metylokarba- mylopropionamido)- 2 - p -hydroksyfenyloacetami- do]penicylanowego w postaci bezbarwnego prosz¬ ku. Widmo IR: v maks. (nujol) — 3280, 1770, 1720, 15 1640 cm-1; Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,663; Podloze — zel krzemionkowy: Rozpuszczalnik — czterowodorofuran — metanol — kwas octowy (50:3:3); 20 5) W 10 ml metanolu rozprowadzono 627 mg kwasu 6-[D-2- -metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksyfe- nyloacetamino] penicylanowego i 400 mg kataliza¬ tora palladowego 30% palladu osadzonego na 25 BaC03). Zawiesine wytrzasano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru pod cisnieniem atmosferycznym. Po reakcji usunieto katalizator poprzez odfiltrowanie. Z filtratu od¬ parowano rozpuszczalnik w temperaturze ponizej 30 40°C i do pozostalosci dodano eter. Nastepnie od¬ filtrowano bezbarwny krystaliczny osad w posta¬ ci proszku, który przemyto czterowodorofuranem. Otrzymano 443 mg kwasu 6-[D-2-(D-2-amino-3-N- -metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksyfe- nyloacetamido]ipenicylanowego Q temepraturze top¬ nienia 198°—201°C (z rozkladem). -Widmo IR: v maks, (nujol) — 3280, 1760, 1660 cm-1; - Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,43; 40 Podloze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — n-butanol — kwas octowy — woda (4:1:1); Widmo IR soli potasowej: v maks. (nujol) — 3300, 1760, 1660, 1600 cm"1; Przyklad" III. 1) Postepujac W sposób poda- 45 ny w przykladzie I-I i stosujac 3 g (23 milimola) chlorowodorku kwasu D-2-amino-3-N-metylokar- bamylopropionowego (to jest chlorowodorku D-N'- ^metyloasparaginy), 5 g chlorku o-nitrofenylosul- fenylu, 30 g wody, 10 ml czterowodorofuranu i 12 5p g weglanu potasowego, otrzymano 5 g kwasu D- -2-(o-nitrofenylosulfenyloamino)- 3 -N-metylokar- bamylopropionowego o temperaturze topnienia 134°—136°C. - 2) Sposobem opisanym w przykladzie 1-2 stosu- 55 jac 1,57 g (5,2 milimola)' kwasu D-2-(o-nitrofenylo- sulfenyloamino)- 3 - N -metylokarbamylopropionó- wego, 1,3 g dwucykloheksylokarbodwuimidu, 788 mg N-hydroksysukcynimidu i 15 ml czterowodo¬ rofuranu, otrzymano 1,8 g .N-[D-2r(o-nitrofenylo- 60/ sulfenyloamino)- 3 -N-metylokarbamylopropipoksy] sukcynimidu o temperaturze topnienia 126°— l-128°C. ; ^ • 3) W 20 ,ml dwumetyloformamidu rozpuszczono 3#6 :¦¦:..g N-[Dr2^(o-nitrofenylosulfenyloamino)-?-N- 65 10 -metyl6karbamylQpropionoksy]sukcynimidu. Do roztworu dodano 12,5 ml wodnego IN roztworu wodorotlenku sodowego zawierajacego 2,3 g p-hy^ droksy-D-fenyloglicyny. Calosc mieszano w tempe¬ raturze pokojowej przez 10 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml octanu etylu i poddano wytrzasaniu. Oddzielono warstwe wodna, nasta¬ wiono odczyn roztworu na pH = 3 przy uzyciu kwasu cytrynowego i nastepnie postepujac w spo¬ sób opisany w przykladzie 1-3 otrzymano 3,80 g kwasu D-2^(D-2^(o-nitrofenylosulfenyloamino)-3-N- -metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksyfe- nylooctowego, w postaci igielek barwy zóltej o temperaturze topnienia 111°—113°C (z rozkladem). Widmo IR: v maks. (nujol) — 3370, 3250, 1705, 1650, 1625 cm-1; Chromatografia cienkowarstwowa:- Rf = 0,36; Podloze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — octan etylu — metanol — kwas octowy (10 :1 :1); 4) W 10 ml dwumetyloformamidu rozpuszczano 897 mg kwasu D-2-i(D-2-(o-nitrofenylosulfenylo- amirio)-3!-N-metylokarbamylopropionamido)- 2 -p- -hydroksyfenylooctowego, 655 mg estru sukcyni- midornetylowego kwasu 6-aminopenicylanowego i 230 mg N-hydroksysukcynimidu. W trakcie mie¬ szania w temperaturze —5°C, dodano do roztworu 412 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu i calosc mieszano w tej samej temperaturze przez 5 go¬ dzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wo¬ dy i nastepnie mieszanine wodna ekstrahowano kompozycja skladajaca sie z 20 ml czterowodoro¬ furanu i 10 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto kolejno 5°/o wodnym roztworem kwasu cytryno¬ wego, wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego i woda. Nastepnie ekstrakt osuszono i od¬ parowano z niego rozpuszczalnik w temperaturze ponizej .40°C. Do pozostalosci dodSRno eteru i wy¬ tracony osad odfiltrowano. Otrzymano 1200 mg estru sukcynimidometylowego kwasu 6-[D-2(D-2- ^(o-nitrofenylosulfenyloamfnio) - 3 - Nnmetylokar- bamyloprofrionamido) - 2 - p-hydroksyfenyloace- tamido] penicylanowego, w postaci krystalicznego proszku barwy zóltej o temperaturze topnienia 143°-Hl44°C (z rozkladem). Widmo IR: v maks. (nujol) — 3290, 1780, 1760, 1730, 1715, 1650 cm-1; Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,17; Podloze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — octan etylu — czterowodorofuran (2 :1); 5) W 5 ml dwumetyloformamidu rozpuszczono 755 mg estru sukcynimidometylowego kwasu 6-[D^ -2-f(D-2-(o-nitrofenylosulfenyloamino)- 3 -N-mety- lokarbamylopropionamido)- 2 - p-hydroksyfenylo- acetamido] penicylanowego. Do roztworu dodano 250 mg soli sodowej 2-merkaptooctanu 2-etylohek- sylu i calosc utrzymywano przez 40 minut w tem^ peraturze od 0° do 5°C. Po dodaniu do mieszani¬ ny reakcyjnej 10 ml wody i 10 ml octanu etylu poddano ja wytrzasaniu. Nastepnie oddzielono warstwe wodna, nastawiono jej odczyn na pH = 3 przy uzyciu 5% wodnego roztworu kwasu cytry¬ nowego i ekstrahowano mieszanina zawierajaca 2Q ml czterowodorofuranu i 10 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto woda, osuszono i odparowano z niego rozpuszczalnik w temperaturze ponizej 30°C. *192' li Otrzymano 590 mg kwasu 6-{D-2- nylosulfenyloamino)- 3 -N*metylokarbamylopropio^ liamido)-2-p-hydro,ksyfenyloacetamido] penicylano- wego, w postaci krystalicznego proszku barwy zól¬ tej o temperaturze topnienia 165°^-167°C (z roz- 5 kladem). Widmo IR: v maks. (nujol) — 3400, 3250, 1780, 1730, 1640 cm-i; Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,59; Podloze— zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — i0 czterowodorofuran — metanol — kwas octowy (5:0,3:0,3); 6) W^ mieszaninie zawierajacej 15 ml-metanolu a 5 ml czterowodorofuranu rozpuszczono 1,1 g kwasu 6-![D-2- -3-N-metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydro- ksyfenyloacetamidojpenicylanowago i do otrzyma¬ nego roztworu dodano 830 mg tiobenzamidu. Ca¬ losc mieszano w temperaturze pokojowej przez ..45 minut. Z mieszaniny reakcyjnej odparowano roz- 0 puszczalnik w temperaturze ponizej 30°C. Do po¬ zostalosci dodano czterowodorofuran i odfiltrowa¬ no wytracony osad. Do osadu dodano wody, czte¬ rowodorofuranu i octanu etylu i otrzymana mie¬ szanine wytrzasano, nastepnie oddzielono z niej 25 warstwe wodna, która przemyto mieszanina czte- rowodorofuran-octan etylu i zliofilizowano. Otrzy¬ mano 700 mg kwasu 6-i[D-2-i(D-2-amino-3-N-me- tylokarbamylopropionamido)- 2 p-hydroksyfenylo- acetamido]penicylaftiowego w postaci bezbarwnego 30 proszku o temperaturze topnienia 198°—201°C (z rozkladem). Przyklad IV. W mieszaninie zawierajacej 2 ml czterowodorofuranu i 8 ml metanolu rozpusz¬ czono 632 mg kwasu 6^[D-2-{D-2-(o-nitrofenylo- 35 suKenyloamino)- 3 -karbomylopropionamido)-2-p- -hydroksyfenyl tiobenzamidu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i nastepnie odparowa¬ no rozpuszczalnik w temperaturze ponizej 30°C. 40 Do pozostalosci dodano 5 ml czterowodorofuranu i odfiltrowano stracony osad barwy jasnozóltej, który po przemyciu czterowodorofuranem rozpusz¬ czono w 10 ml wody i nastepnie odfiltrowano substancje nierozpuszczalne. Filtrat przemyto dwa 45 razy przy uzyciu 4 ml mieszaniny czterowodoro- furan-octan etylu t2:1) i nastepnie zliofilizowano. Otrzymano 410 mg kwasu 6H[D-2- -karbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksyfenyloace- tamido]penicylanowego, w postaci krystalicznego M proszki barwy jasnozóltej o temperaturze topnie¬ nia 202°—205°C (z rozkladem). Widmo IR: v maks. 1600cm-1; . Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,3&; 55 Podloze — zel krzemionkowy; Rozpuszczalnik — n^butahol — kwas octowy woda (4 :1:1); Przyklad V. 1) W 10 ml dwumetyloforma- midu rozpuszczono 897 mig kwasu D-2-(D-2-(o-ni- trofenylosulfenyloamino)- 3 - N Hnetylokarbamylo- 60 propionamido)-2-p-hydroksyfenylooctowego i 202 g N-metyloinorfoliny. Do tego roztworu, w trakcie mieszania w temperaturze od —25° do —20°C do¬ dano roztwór zawierajacy 217 mg chloroweglanu etylowego w 2 ml czterowodorofuranu. Po pieciu w 12 minutach, w temperaturze od —10° do —8°C do¬ dano do mieszaniny roztwór zawierajacy 764 mg soli trójetyloamoniowej kwasu 6-aminopenicylano- wego w 4 ml wody i nastepnie postepowano w sposób opisany w przykladzie 1-4. Otrzymano 1,33 g kwasu 6-i[D-2- -3-N-metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydro- ksyfenyloacetamid6]-penicylanowego, w postaci igielek barwy zóltej o temperaturze topnienia 165°—167°C (z rozkladem). Widmo IR: v maks. (nujol) — 3400, 3250, 1780, 1730, 1640 cm-1; - Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,59; Podloze — zel'krzemionkowy; Rozpuszczalnik — czterowodorofuran — metanol — kwas octowy (5 : 0,3 : 0,3); 2) W mieszaninie zawierajacej 8 ml metanolu i 2 ml czterowodorofuranu rozpuszczono 646 mg kwasu 6-{D-2-(D-2-(o-nitrofenylosufenyloamino)-3- -N-metylokarbamylopropionamido) - 2 - p - hydro- ksyfenyloacetamido]penicylanowego i 274 mg tio¬ benzamidu. Roztwór mieszano w temperaturze po¬ kojowej przez 40 minut i nastepnie postepowano w sposób opisany w przykladzie IV. Otrzymano 437 mg kwasu 6-{D-2-(D-2-amino-3-N-metylokar- bamylopropionamido)- 2 - p -hydroksyfenyloaceta- midojpenicylanowego w postaci bezbarwnego kry¬ stalicznego proszku o temperaturze topnienia 198°—201 °C (z rozkladem). Przyklad VI. W 10 ml dwumetyloformamU du rozpuszczono 870 mg kwasu D-2-(D-2-(o-ni- trofenylosulfenyloamino) - 3 - karbamylopropiona- mido)-2-p-hydroksyfenylooctowego i 202 mg trój- etyloaminy i do otrzymanego roztworu w tempe¬ raturze od —45° do ^10°C dodano 550 mg azyd¬ ku dwufenylofosforowego. Calosc mieszano w tej temperaturze przez 5 minut. Nastepnie dodano 764 mg soli trójetyloamoniowej kwasu 6-aminope- nicylanowego. Roztwór mieszano w temperaturze od —5° do 0°C przez 1,5 godziny i dalej poste¬ powano w sposób opisany w przykladzie II-$. Uzyskany w ten sposób surowy produkt przemy* to kolejno chloroformem i octanem etylu. Otrzy¬ mano 925 mg kwasu 6-l[D-2^(D-2-(o-nitrofenylosul- fenyloamino-3-karbamylopropionamido)- 2 -p-hy- droksyfenyloacetamido]penicylanowego, w postaci krystalicznego proszku barwy zóltej o temperatu¬ rze topnienia 130°—132°C ten poddano obróbce sposobem opisanym w przy¬ kladzie 1-5 i w wyniku otrzymano kwas 6n[D-2- - droksyfenyloacetamido]pemcylanowy. Przyklad VII. 1) W 20 ml dwumetyloforma-p midu rozpuszczono 1,29 g kwasu D-2- loksykarbonyloamino- 3 -N-metylokarbamylopro- pionamido)-2-p-hydrolksyfenylooctowego i 1,01 g estru benzylowego kwasu 6-aminopenicylanowego. t)o roztworu dodano w temperaturze —15°C 575 mg N-hydroksysukcynimidu i 680 mg dwueyklo^ heksylokarbodwuimidu. Calosc mieszano w tem¬ peraturze 0°C przez 20 godzin i nastepnie miesza¬ nine reakcyjna poddano obróbce sposobem opisa¬ nym w przykladzie III-4. Otrzymano 1,80 g estru benzylowego kwasu 6-CD-2^D-2-benzyloksykarbo- nyloamino- 3 -N - metylokarbamylopropionamido)- +102 737 13 -2-p-hydroksyfenyloacetamido]penkylanowego;, w postaci bezbarwnych igielek o temperaturze top¬ nienia r07°—II0°C (z rozkladem). 2) Sposobem opisanym w przykladzie II-5, pod¬ dano reakcji 1,44 g estru benzylowego kwasu 6- -j[D-i2- tyilopropionamjiido) - 2 - p-hydroksyfenylenoaiceta- mido] penicylawowego w obecnosci 1,5 g kataliza¬ tora palladowego (30°/o palladu . osadzonego na BaC03) i 30 ml 95°/o (uwodnionego metanolu. Otrzy¬ mano 620 mig kwasu 6-[D-2-(D-2-amiino-3-iN-me- tylokarbamylopropioinamido) - 2 - p-hydroksytfeny- loacetaimido] penicylanowego, w postaci bezbarw¬ nego krystalicznego proszku o temperaturze itop^ nienia 1»8°—0Q1°C (z rozkladem). Sposobem podanym w poprzednich przykladach otrzymano nastepujace zwiazki: Przyklad VIII. Kwas 6-{D-2-i(DL-2-amino- -3-N-metylokarbamylopropionamidb)- 2 -p-hydro- ksyfenyloacetamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 195°—198°C (z rozkladem). Przyklad IX. Kwas 6-[D-2-(L-2ramino-3-N- -metylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksyfe- nyloaeetamido} penicylanowy, o temperaturze top¬ nienia 197°—200°C (z rozkladem). Przyklad X. Kwas 6-[D-2-(D-2-aminó-3-N- -izopropylokarbamylopropionamido)- 2 - p -hydro- ksyfenyloacetamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 198°—200°C (z rozkladem). # Przyklad XI. Kwas 6^[D-2-(D-2-amino-3-N- -n-butylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydroksy- fenyloacetamido] penicylanowy, o temperaturze top¬ nienia 188°—191°C (z rozkladem). Przyklad XII. Kwas 6-{D-2-{D-2-amino-3- -N-n-heksylokarbamylopropionamido)- 2 -p-hydro- ksyfenyloacetamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 186°—ia9°C (z rozkladem). Przyklad XIII. Kwas 6-{D-2-(DL-2-amino- -3- N -metylokarbamylopropionamido) - 2 - fenylo- acetamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 193°—195°C (z rozkladem). Przyklad XIV. Kwas 6-[D-2-'(D-2-amino-3- ~N-metylokarbamylopropionamido) - 2 - fenyloace- tamidojpenicylanowy, o temperaturze topnienia 193°—195°C Przyklad XV. Kwas 6-[D-2-'(L-2-aWino-3-N- -metylokarbamylopropioamido)- 2 -fenyloacetami- do]penicylanowy, o temperaturze topnienia. 191°— —193°C (z rozkladem). Przyklad XVI. Kwas 6-[D-2-'(DL-2-amino- «-3-N-etylokarbamylopropionamido)- 2 -fenyloaceta- mido] penicylanowy, o temperaturze topnienia 190°—193°C (z rozkladem). Przyklad XVII. Kwas 6-[D-2-(DL-2-amino- -3-N-n-propylokarfoamylopropionamido)- 2 -feny- loacetamidojpenicylanowy, o temperaturze topnie¬ nia 175°—178°C (z rozkladem). . Przyklad XVIII. Kwas 6-i[D-2-(DL,-2-amino- ^3-N-n-butylokarbamylopropionamido)- 2 -fenylo- acetamido] penicylanowy, o temperaturze topnienia 190°—193°C (z rozkladem). . Przyklad XIX. Kwas 6-{D-2-'(DL-2-amino- -3- N -/?-hydrQksyetylokarbamylopropionamido)-2- -fenyloacetamido]penieylanowy, o temperaturze topnienia 177°-rl80°C (z rozkladem). 14 Przyklad XX. Kwas 6-{D-2-(DL-2-amino-3- -N-dwumetylokarbamylopropionamido)- 2 -fenylo- acetamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 192°—194°C (z rozkladem). 5 Przyklad XXI. Kwas 6-[D-2-(DL-2-amino- -3-hydroksykarbonylopropionamido)- 2 -fenyloace- tamido] penicylanowy, o temperaturze topnienia 189°—li91°C (z'rozkladem)., Przyklad XXII. Kwas 6-{D-2-(DL-2-amino- 10 -3-metoksykarbonylopropionamido)- 2 -fenyloace- tamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 185°^188°C (z rozkladem). Przyklad XXIII. Kwas 6-[D-2- -3-metoksykarbonylopropionamido) - 2 - p - hydro- 15 ksyfenyloacetamido] penicylanowy, o temperaturze topnienia 170°—173°C f(z rozkladem). Przyklad XXIV. Kwas 6-i[D-2-(D-2-amino- -3-metoksykarbamylopropionamido)- 2 -fenyloace- tamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 20 185—188°C Kz rozkladem). Przyklad XXV. Kwas 6-[D-2-(D-2-amino-3-5 -N-dwumetylokarbamylopropionamido)- 2 -fenylo- acetamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 197°^200°C (z rozkladem). 25 Przyklad XXVI. Kwas 6-[D-2-i(D-2-amino- -3-N-etylokarbamylopropionamido)- 2 -fenyloace- tamido]penicylanowy, o temperaturze topnienia 204°—2079C (z rozkladem). 30 Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu 6-(D-2-acyloami- do-2-fenyloacetamido)penicylanowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe wo¬ dorotlenowa a R2 oznacza grupe wodorotlenowa^ 35 grupe alkiloaminowa zawierajaca nizsze grupy al¬ kilowe, nizsza grupe alkoksylowa albo grupe hy- droksyalkiloaminowa zawierajaca nizsza grupe al¬ kilowa lub R2 oznacza grupe aminowa w przy¬ padku gdy R1 oznacza grupe wodorotlenowa albo 40 wytwarzania soli kwasu o wzorze 1 dopuszczalnej farmakologicznie, znamienny tym, ze kwas D-2- -acyloamidofenylooctowy o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe zabezpieczajaca a R1 i R2 zostaly zdefiniowane powyzej albo reaktywna pochodna 45 kwasu o wzorze 2, poddaje sie reakcji konden¬ sacji z pochodna kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, otrzymujac w wyniku po^ chodna kwasu 6J(D-2-acyloamido-2-fenyloacetami- 50 do)penicylanowego o wzorze 4, w którym R1, R2> Y i Z zostaly zdefiniowane powyzej, nastepnie usuwa sie ze zwiazku o wzorze 4 grupe lub gru¬ py zabezpieczajace i otrzymany produkt ewentu¬ alnie przeksztalca sie dalej w jego sól dopuszczal- 55 na farmakologicznie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwia¬ zkiem o wzorze 3 prowadzi sie w rozpuszczalni¬ ku, w obecnosci azydku dwufenylofosforowego, ,.. 60

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym* ze jako pochodna reaktywna zwiazku o wzorze 2 stosuje sie ester alkoksykarbonylu zawierajacy niz¬ sza gruipe alkoksylowa, ester alkanoilu zawieraja¬ cy nizsza . grupe alkanoilowa ester p-nitrofenyluf 65r ester sukcynimidu lub azydek, przy czym reakcje ^102 737 15 kondensacji pochodnej reaktywnej ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie w rozpuszczalniku, w za¬ kresie temperatur od 40° do —30oC.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o wzorze 2 stosuje sie zwiazek, w s którym grupa zabezpieczajaca Z jest grupa o-ni- trofenylosulfenylowa, benzyloksykarbonylowa lub l-metylo-2-alkoksykarbonylowihylowa zawierajaca nizsza grupa alkoksylowa, a jako substrat o wzo¬ rze 3 stasuje sie zwiazek, w którym Y jest atb- io mem ^wodoru lift) jedna z grup zabezpieczajacychr benzylowa,, sukcynimidometyIowa, ftalimidomety- lowa, fenacylowa, trójmetylosililowa lub 2,2,2-trój- ehloroetylowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 15 usuwanie ze zwiazku o wzorze 4 grupy lub grup zabezpieczajacych prowadzi sie w przypadku gdy Z jest grupa o-nitrofenylosulfenowa, poprzez dzia¬ lanie fcu-3-krotnego nadmiaru molowego tioamidu w rozpuszczalniku, w przypadku gdy*Z jest gru- 20 pa benzyloksykarbonylowa i/lub Y jest grupa ben¬ zylowa, poprzez wytrzasanie w atmosferze gazo¬ wego wodoru w obecnosci palladu osadzonego na BaCG3, palladu osadzonego na weglu drzewnym lufo czerni palladowej, w przypadku gdy Z jest 25 grupa l-metylo-2-alkoksyfcarbonyiowinylowa za¬ wierajaca nizsza grupe alkoksylowa i/lub Y jest grupa trójmetylosililowa, poprzez dzialanie roz¬ cienczonego kwasu mineralnego w rozpuszczalniku, w przypadku gdy Y jest gruipa fenacylowa, fta- 30 limidometylowa albo sukcynimidometylowa, po¬ przez dzialanie soli metalu alkalicznego pochodnej tiolu lub tiofenolu, oraz w przypadku gdy Y jest grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, poprzez redukcje mieszanina kwas mrówkowy-pyl cynkowy. 35

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o wzorze 3 stosuje sie zwiazek, w którym grupa Y jest atomem wodoru albo jed¬ na z grup zabezpieczajacych — benzylowa, suk¬ cynimidometylowa, ftalimidometylowa, fenacylo- 40 wa, trójmetylosililowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, a jako substrat o wzorze 2 stosuje sie zwiazek w którym grupa zabezpieczajaca Z jest grupa o-ni- trofenylósulfenylowa, grupa benzyloksykarbonylo¬ wa lub grupa I-metylo-2-alkoksykarbonylowa za- 45 wierajaca nizsza grupe alkoksylowa, przy czym zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w postaci reak¬ tywnej pochodnej takiej jak ester alkoksykarbo- nylu zawierajacy nizsza grupe alkoksylowa, ester alkonoilu zawierajacy nizsza grupe alkonoilowa, 50 ester p-nitrofenylu, ester sukcynimidu lub azydek, a reakcje kondensacji zwiazku o wzorze 3 z reak¬ tywna pochodna zwiazku o wzorze 2 prowadzi sie w zakresie temperatur od 40°C do —30°C, w roz¬ puszczalniku, a usuwanie ze zwiazku o wzorze 4 95 grupy lub grup zabezpieczajacych prowadzi sie w przypadku gdy Z jest igrupa o-nitrofenylosulfeny- lowa, poprzez dzialanie 2—3 krotnego nadmiaru molowego tioamddu w rozpuszczalniku, w przy¬ padku gdy Z jest grupa fbenzyloksykarfoonylowa |0 i/lub Y jest grupa benzylowa, poprzez wytrzasa¬ nie w atmosferze gazowego wodoru w obecnosci palladu osadzonego na BaCOs, palladu osadzonego na weglu drzewnym lub czerni palladowej, w przypadku gdy Z jest grupa l-metylo-2-alkoksy-. 15 16 karbonylowinylowa zawierajaca nizsza grupe al¬ koksylowa i/lub Y jest grupa trójmetylosililowa poprzez dzialanie rozcienczonego kwasu mineral¬ nego w rozpuszczalniku, w przypadku gdy Y jest grupa fenacylowa, ftalimidometylowa lub sukcy^ nimidometylowa, poprzetr tizialanie soli metalu al¬ kalicznego pochodnej tiolu lub tiofenolu, oraz w przypadku gdy Y jest grupa 2,2,2-trójchloroetylo¬ wa, poprzez redukcje mieszanina kwas mrówko- wy-pyl cynkowy.

7. Sposób Wytwarzania kwasu 6- do-2-fenyloacetamido)penicylanowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe wodorotlenowa a R* oznacza grupe aminowa albo grupe alkiloaimno- wa, w której grupa alkilowa jest nizsza grupa za¬ wierajaca Jl—S atomów wegla albo wytwarzania soi kwasu o wzorze .1 dopuszczalnej farmakologi¬ cznie, znamienny tym, ze kwas D-2-acylaamidoie- nylooctowy o wzorze 2, w którym Z oznacza gru¬ pe zabezpieczajaca a Ri i R* zostaly zdefiniowa¬ ne powyzej lub mieszany bezwodnik lub ester ak¬ tywny kwaau o wzorze 2, poddaje sie reakcji kon^ densacji z pochodna kwasu 6-aminopenicylanowe- go o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodo¬ ru lub grupe zabezpieczajaca, otrzymujac w wy* niku pochodna kwasu 6^D-2-acyloamido-2-feny- loacetamido)penicylanowego o wzorze 4, w którym R1, R*,- Y i Z zostaly uprzednio zdefiniowane, a nastepnie usilwa sie ze zwiazku o wzorze 4 grupe lub grupy zabezpieczajace i otrzymany produkt ewentualnie przeksztalca sie dalej w jego sól do¬ puszczalna farmakologicznie.

8. Sposób wedlug zastrz 7, znamienny tym, ze reakcje kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwia¬ zkiem o wzorze 3 prowadzi sie w rozpuszczalniku, w obecnosci azydku dwufenylofosforowego.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako bezwodnik mieszany lub ester aktywny zwia¬ zku o wzorze 2 stosuje ^ie ester alkoksykarbony- lu zawierajacy nizsza grupe alkoksylowa, ester p-nitrofenylu lub ester sukcynimidu, przy czym reakcje kondensacji wymienionego bezwodnika mieszanego lub estru aktywnego ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tem- peraturze^iizszej od temperatury pokojowej.

10. SpOTób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substrat o wzorze 2 stosuje sie zwiazek, w którym grupa zabezpieczajaca Z jest grupa o-ni- trocfenylosulfenylowa lub benzyloksykarbonylowa a Jako substrat o wzorze 3 stosuje sie zwiazek, w którym Y jest atomem wodoru lub jedna z grup zabezpieczajacych — benzylowa, sukcynimidome¬ tylowa, ftalimidometylowa, fenacylowa lub 2,2,2- -tTÓjchloroetylowa,

11. Sposób wedlug zastrz. JO, znamienny tym, ze usuwanie ze zwiazku o wzorze 4 grupy lub grup zabezpieczajacych prowadzi sie w przypadku gdy Z jest grupa o-nitrofenylosulfenylowa, po¬ przez dzialanie 2^3 krotnego nadmiaru molowe¬ go tioamidu w rozpuszczalniku^ w przypadku gdy Z jest grupa foenzyloksykatfbonylowa i/lub Y jest grupa benzylowa, poprzez wytrzasanie w atmosfe¬ rze gazowego wodoru w obecnosci palladu osadzo¬ nego na BaCOs, w przypadku gdy Y jest grupa, fenacylowa, ftalimidometylowa lub sukcynimido-102 737 17 metylowa, poprzez dzialanie soli metalu alkalicz¬ nego pochodnej tiolu lub tiofenolu, oraz w przy¬ padku gdy Y jest grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, poprzez redukcje mieszanina kwas ijjpwkowy-pyl cynkowy.

12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substrat o wzorze 3 stosuje sie zwiazek, w którym grupa Y jest atomem wodoru albo jed¬ na z grup zabezpieczajacych — benzylowa, suk- cynimidometylowa, ftalimidometylowa, fenacylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, a jako substrat o wzo¬ rze 2 stosuje sie zwiazek, w którym grupa zabez¬ pieczajaca Z jest grupa o-nitrofenylosulfenylowa lub grupa benzyloksykarbonylowa, przy czym zwiazek o wzorze 2 stosuje sie w postaci reak¬ tywnej pochodnej takiej jak ester alkoksykarbo- nylu zawierajacy nizsza grupe alkoksylowa, ester p-nitrofenylu lub ester sukcynimidu, a reakcje 18 kondensacji zwiazku o wzorze 3 z reaktywna po¬ chodna zwiazku o wzorze 2 prowadzi sie w roz¬ puszczalniku, w temperaturze nizszej od tempera¬ tury pokojowej, a usuwanie ze zwiazku o wzorze 4 gruipy lub grup zabezpieczajacych prowadzi sie w przypadku gdy Z jest grupa o-nitrofenylosul- fenylowa, poprzez dzialanie 2—3-krotnego nadmia¬ ru molowego tioamidu w rozpuszczalniku, w przy¬ padku gdy Z jest grupa benzyloksykarbonylowa i/lub Y jest grupa benzylowa, poprzez wytrzasanie w atmosferze gazowego wodoru w obecnosci pal¬ ladu osadzonego na BaC03, w przypadku gdy Y jest grupa fenacylowa, ftalimidometylowa lub suk- cynimidometylowa, poprzez dzialanie soli metalu alkalicznego pochodnej tiolu lub tiofenolu, oraz w przypadku gdy Y jest grupa 2,2,2-trójchloroetylo¬ wa, poprzez redukcje mieszanina kwas mrówko- wy-pyl cynkowy. R1 CH-CONH . NH CO NH2-CH--CH2COR2 Wzór 1 R1^yCH-C00H NH CO ZNH-CH-CH2COR2 Wzór 2 Wzór 3102 737 r1~O-Ch~c0NH NH CO ZNH-CH-CHoCOR2 Wzór 4 R1^^CH-C00H NH2 Wzór 5 Errata W zastrzezeniach patentowych w lamie 14 w wierszach 5 i 6 jest: grupe alkiloaminowa zawierarajaca nizsze grupy alki¬ lowe, nizsza grupe alkoksylowa albo grupe hy- powinno byc: grupe alkiloaminowa zawierajaca nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe dwualkiloaminowa zawie¬ rajaca nizsze grupy alkilowe, nizsza grupe al¬ koksylowa albo grupe hy- LZG Z-d 3 w Pab. zam. 488-79 nakl. 95 + 20 egz. Cena 45 zl