PL102001B1 - A method of producing octapeptidoamide sulphate of cholecystoquininopancreozymine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest wiec nowy sposób wytwarzania L-asparagilo-O-siarczano—L—tyrozylo/- L-metionyloglicylo-L—tryptofylo-L-metionylo-L-asparagilo -L-fenyloalaninoamidu, to jest siarczanu za¬ konczonego atomem wegla osmiopeptydoamidu cholecystochininopankreozyminy, który charakteryzuje sie tym, ze chroniony osmiopeptydoamid o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza BOC, Cbz lub Ddz, Y oznacza 0*Bu, Obzl lub OH, a W oznacza C^Bu, OBzl lub OH, siarczanuje sie w obecnosci eteru kompleksem zawierajacej co najmniej jedna grupe alkilowa trzeciorzedowej aminy i trójtlenku siarki, otrzymany siarczan przeksztalca sie w sól metalu alkalicznego przez potraktowanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego i tym samym równoczesnie oddziela ochronna grupe formylowa wystepujaca przy czlonie tryptofanowym, a nastepnie pozostale grupy ochronne usuwa sie za pomoca hydrolizy kwasowej. Otrzymany siarczan osmiopeptydoamidu ewentualnie prze¬ ksztalca sie za pomoca zasady stosowanej w farmakologii w odpowiednia sól.

Jako trzeciorzedowa amine zawierajaca co najmniej jedna grupe alkilowa mozna korzystnie stosowac N-alkilomorfoline o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej zwlaszcza N-metylomorfoline, a zwiazek komplekso¬ wy trzeciorzedowej aminy mozna wytworzyc w znany sposób, np. za pomoca reakcji aminy z kwasem chlorosul- fonowym. Poniewaz jako substancje wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku chroniony osmiopeptyd w obecno¬ sci eteru, korzystnie dioksanu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem kompleksowym amina-trójtlenek siarki, przy czym korzystne jest przeprowadzenie reakcji tworzenia kompleksu w mieszaninie reakcyjnej zawierajacej eter, np. mieszanine dioksanu z dwumetyloformamidem.

Sluzacy jako substancja wyjsciowa chroniony osmiopeptydoamid mozna wytworzyc w znany sposób za pomoca kondensacji fragmentarycznej lub przez kolejne przylaczanie pojedynczych aminokwasów szeregu, przy czym mozna stosowac znane z chemii peptydów metody syntezy — acylowanie mieszanymi bezwodnikami, ak¬ tywnymi estrami, azydkami lub w obecnosci dwucykloszesciokarbodwuimidu, albo równiez przez tak zwana synteze w warstwie stalej, w której jako substancja wyjsciowa do stopniowanego acylowania sluzy zakonczony atomem wegla aminokwas powiazany swoja grupa karboksylowa zjednym ze stalych nosników polimerowych.

Grupy funkcyjne nie biorace udzialu w reakcjach korzystnie chroni sie przy przeprowadzaniu reakcji za pomoca znanych grup ochronnych, które po reakcji mozna latwo usunac, szczególnie za pomoca hydrolizy, hydrolizy kwasowej, hydrolizy hydrazynowej lub redukcji. Indolowy atom azotu w tryptofanie chroni sie grupa formylowa, poniewaz ta grupa ochronna zapobiega powstawaniu niepozadanych pochodnych trzeciorzedowych butylu podczas hydrolizy kwasowej przy budowie czasteczki peptydowej.

Przez zastosowanie odpowiednich kombinacji grup ochronnych mozna osiagnac to, ze te grupy stosowane w róznych pozycjach lancucha peptydowego mozna usunac za pomoca znanych metod, np. przez hydrolize, hydrolize kwasowa, hydrolize hydrazynowa lub redukcje w pozadany sposób, selektywnie lub równoczesnie.

W korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowa stosuje sie chroniony osmiopeptydoamid o ogólnym wzorze 2, który jako grupy ochronne w pozycji X ma trzeciorzedowa grupe butyloksykarbonylowa, a w pozycji Y trzeciorzedowa grupe butyloksy. Tenchroniony osmiopeptydoamid trak¬ tuje sie roztworem w dioksanie lub mieszaninie dioksanu i dwumetyloformarnidu kompleksu N-metylomorfolina- -trójtlenek siarki, uzytym w 20-30 krotnym nadmiarze, przeksztalcajac go w ten sposób w odpowiedni siarczan.

Tak otrzymany chroniony siarczan osmiopeptydoamidu przeksztalca sie nastepnie za pomoca wodnego, dwumo- loworównowaznego roztworu wodorotlenku sodu w sól sodowa i w koncu usuwa sie grupy ochronne trzeciorze¬ dowe butyloksykarbonylowe lub trzeciorzedowe butyloksy za pomoca mieszaniny 70-85% objetosciowych kwasu trójfluorowego, 5-10% objetosciowych merkaptoetanolu, 5-10% objetosciowych wody i 5-10% objetos-102001 3 ciowych anizolu lub korzystnie trójmolowego roztworu kwasu merkaptoetanosulfonowego w lodowatym kwasie octowym. W ten sposób otrzymuje sie siarczan osmiopeptydoamidu z czystoscia wystarczajaca do praktycznych celów, jesli jednak wymagane jest dalsze oczyszczenie produktu, to stosuje sie oczyszczanie chromatograficzne w kolumnie z zelem krzemionkowym z mieszanina równych czesci octanu etylu i mieszaniny pirydyny, lodowa¬ tego kwasu octowego i wody w stosunku 20:6:11.

Stosowany jako substancja wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku osmiopeptydoJmid BOC-Asp/O^Bu/- Tyr-Met-Gly-Trp/FOR/-Met-Asp—Phe-NH2korzystnie wytwarza sie w nizej podany sposób.

L-metionylo-L-asparagilo-L-fenyloalaninoamid acyluje sie estrem pieciochlorofenylowym N-IIIrz.buty- loksykarbonylo-N^formylo-L-tryptofanu i z otrzymanego chronionego czteropeptydoamidu usuwa ochronne gru¬ py N-IIlrz.-butyloksykarbonylowe, w znany sposób, za pomoca roztworu In kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym. Otrzymany w ten sposób amid N^formylo-L-tryptofylo-L-metionylo- L-aspargilo-L-fenyloalaniny acy¬ luje sie estrem pieciochlorofenylowym III-rz.butyloksykarbonylo/L/metionyloglicyny. Otrzymany, chroniony szesciopeptydoamid wydziela sie w zwykly sposób, grupe ochronna IH-rz.butylokarbonylowa usuwa sie i otrzy¬ many amid L-metionyloglicylo-NMbrmylo-L-tryptofylo-L- metionylo-L-asparagilofenyloalaniny acyluje sie estrem trójchlorofenylowym III-rz. butylo-L-tyrozyny. Po wydzieleniu produktu dokonanym w zwykly sposób i usunieciu grup ochronnych acyluje sie otrzymany amid L-tyrozylo-L-metionylo-glicylo-N^formylo-L- tryptofy- lo-L-metionylo- L-asparagilo-L-fenyloalaniny za pomoca estru pieciochlorofenylowego kwasu Illrz.butyloksykar- bonylo«/MIIrz.butylo-L-asparaginowego, przy czym jako produkt otrzymuje sie pozadany, chroniony osmiopep- tydoamid.

Siarczan osmiopeptydoamidu o wzorze 1 otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest zarówno pod wzgledem jego charakterystycznych wlasciwosci fizykochemicznych, jak i dzialania farmakologicznego identycz¬ ny z produktem otrzymanym znanymi metodami. W dawkach 2—10 mg/kg dozylnie u psów powoduje znaczny skurcz pecherzyka zólciowego i odprezenie Sphincter Oddii. Produkt mozna stosowac zarówno do celów diagno¬ stycznych jak i terapeutycznych. Do stosowania pozajelitowego (dozylnego lub podskórnego) oraz do wytwarza¬ nia preparatów podjezykowych przeksztalca sie siarczan osmiopeptydoamidu w zwykly sposób w sole nadajace sie do stosowania w farmacji. Skróty i symbole aminokwasów i pochodnych peptydowych uzyte w niniejszym opisie odpowiadaja nomenklaturze zalecanej przez IUPAC-IUB, (J.Biol.Chem. 247. 977, /1972/). Oprócz tego zastosowano nastepujace skróty: BOC = IIIrz.-butyloksykarbonyl, Cbz = karbobenzoksy, Ddz = ajO-dwumetylo-S^-dwumetoksybenzyloksykarbonyl, O^u = IIIrz.butyloksy OBzl = benzyloksy, FOR = formyl Sposób wedlug wynalazku oraz wytwarzanie substancji wyjsciowych i zwiazków posrednich wyjasniono blizej w ponizszym przykladzie. Podane w przykladzie temperatury topnienia okreslano w aparacie dr Tottoli (wytwórca: firma Buchi, Szwajcaria). Badania metoda chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzono na plytkach zelu krzemionkowego („Silicagel nach Stahl") z nastepujacymi ukladami rozwijajacymi: (1) octan etylu - (pirydyna-kwas octowy-woda - 20:6:11) = 1:1 (2) octan etylu — (pirydyna-kwas octowy-woda - 20:6:11) = 6:4 (3) octan etylu - (pirydyna-kwas octowy-woda - 20:6—11) = 8:2 . liczby podane w nawiasach przy wartosciach Rf odnosza sie do powyzszych ukladów rozwijajacych.

Przyklad I. Otrzymywanie amidu L-asparagilo/O/siarczano-L- tyrozylo-L-metionyloglicylo-L-trypto- fylo-L-metionylo-L- asparagilo-L-fenyloalaniny. 1,6 ml (25 mmoli) kwasu chlorosulfonowego rozpuszcza sie w 2 ml chloroformu i w temperaturze -10°C, energicznie mieszajac dodaje roztwór 3,3 ml (30 mmoli) N-metylomorfoliny w mieszaninie 3 ml dioksanu i 3 ml dwumetyloformamidu. Do powstalej zawiesiny dodaje sie po 5 minutach roztwór 1,25 g (1,0 mmol) amidu nirz.butyloksykarbonylo-i3-IIIrz,butyloasparagilo^ tionylo-L-asparagilo-L-fenyloalaniny w 8 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine miesza sie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, nastepnie chlodzi do temperatury 0°C i dodaje mieszajac 5 ml 4n roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Roztwór odparowuje sie do suchej pozostalosci, która rozrabia sie z 20 ml wody ochlodzo¬ nej do temperatury 0°C a nierozpuszczalny produkt odsacza sie i myje dwukrotnie porcjami po 20 ml wody i jednokrotnie 20 ml eteru. Otrzymany w ten sposób surowy, chroniony siarczan osmiopeptydoamidu rozpuszcza sie nastepnie w mieszaninie 25 ml metanolu i 25 ml wody i ustawia wartosc pH roztworu na 8 za pomoca 2 ml 4n wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po 20 minutach roztwór odparowuje sie, pozostalosc rozrabia z mie-4 102001 szanina acetonu i eteru w stosunku 1:1, odsacza i myje eterem. Produkt otrzymany tym sposobem rozpuszcza sie w ochlodzonej do temperatury 0° mieszaninie 8 ml kwasu trójfluorooctowego, 1 ml wody, 1 ml anizolu i 1 ml merkaptoetanolu, odstawia na 3 godziny do temperatury 15-20°C i wylewa mieszajac do 100 ml eteru. W ten sposób otrzymuje sie 0,90 g amidu L-arsparagilo-O-siarczano-L-tyrozylo-L-metionyloglicylo-L- tryptofylo-L-me- tionylo-L - asparagilo-L-fenyloalaniny (77% wydajnosci teoretycznej) Rf (1) = 0,4. W przypadku, gdy otrzymany produkt koncowy zawiera jeszcze zanieczyszczenia, mozna go oczyscic chromatograficznie uzywajac do tego celu kolumny zawierajacej 80 g zelu krzemionkowego i mieszaniny octanu etylu, pirydyny, lodowatego kwasu octo¬ wego i wody w stosunku 37:20:6:11 jako srodka rozwijajacego.

Sluzacy jako substancja wyjsciowa w powyzszej syntezie amid Hlrz.-butyloksykarbonylo- 0-IIIrz.butylo-L- asparagilo-L-tyrozylo- L-metionylo-N1 -formylo-L-tryptofylo-L-metirnylo-L- asparagilo-L-fenyloalaniny korzy¬ stnie wytwarza sie jak nizej. a) Wytwarzanie amidu N-IIIrz.butyloksykarbonylo-N^formylo-L- tryptofylo-L-metionylo-L- asparagilo-L- fenyloalaniny 22,34 g (50mmoli) chlorowodorku amidu L-metionylo-L-asparagilo-L-feryloalaniny wytworzonego wedlug J.M. Davey, A.H.Laird, I.S.Morley; I.Chem. Soc. 1966, 555 rozpuszcza sie'w 200 ml dwumetyloformamidu dodajac 11,1 ml (100 mmoli) N-metylomorfoliny i 28,9 g (50 mmoli) estru N-IIIrz.-butyloksykarbonylo-N^for- mylo-L- tryptofanopieciochlorofenylowego. Wartosc pH roztworu ustala sie na 7-7,5 przez dalszy dodatek N-metylomorfoliny. Po 15 godzinach mieszanine odparowuje sie do objetosci 50 ml i mieszajac energicznie wylewa do ochlodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 200 ml 5% roztworu wodorosiarczanu potasu i 100 ml eteru wolnego od nadtlenku. Wytracony produkt odsacza sie, myje eterem i suszy. Otrzymuje sie 26 g czystego BOC-czteropeptydoamidu (72% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 209°C; [a]j) = -22° (c = 2, w dwumetyloformamidzie); Rf (2) = 0,7. b) Wytwarzanie estru pieciochlorofenylowego IIIrz.butyloksykarbonylo-L-metionyloglicyny 1,9 g (6,2 mmola) IIIrz.-butyloksykarbonylo-L-metionyloglicyny, wytworzonej wedlug M.A.Ondetti, LPluscec, E.F.Sabo, I.T.Sheehnan, N.Williams: I.Am. Chem. Soc. 92, 195 (1970) i 1,92 g (7,2 mmola) pieciochlo- rofenylu rozpuszcza sie w 31 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C dodajac kroplami i mieszajac roztwór 1,41 g (6,85 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 6,2 ml dwumetyloforma¬ midu i w tej samej temperaturze miesza sie jeszcze przez godzine. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej nastepnie przez odsaczenie oddziela sie wytracony dwucykloheksylomocznik, a prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozrabia sie eterem, saczy, myje niewielka iloscia eteru i przekrystalizowuje z piedziesieciokrotnej ilosci etanolu. Otrzymuje sie tym sposobem 2,19 g estru pieciochlorofenylowego IIIrz.-butyloksykarbonylo-L-metionyloglicyny (63,6% wydajnosci teoretycz¬ nej) o temperaturze topnienia 169-171°C; Rf = 0,8 (chloroform-metanol 8:2). c) Wytwarzanie amidu IIIrz.-butyloksykarbonylo-L-metionyloglicylo- N^formylo- L-tryptofylo-L-metiony- lo-L-asparagilo-L-fenyloalaniny ,3 g (35 mmoli) amidu N-IIIrz.-butyloksykarbonylo-N^formylo- L-tryptofylo- L-metionylo-L-asparagilo- -L-fenyloalaniny rozpuszcza sie w 120 ml normalnego roztworu kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym.

Po 90 minutach roztwór odparowuje sie do polowy objetosci i wytraca chlorowodorek czteropeptydoamidu przez dodanie 500 ml eteru. Otrzymana sól saczy sie, myje eterem i suszy. Otrzymuje sie 20 3 g (88% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku amidu N^formylo-L-tryptofylo-L-metionylo- L-asparagilo-L-fenyloalanylu o tempe¬ raturze topnienia 207-209°C. 3,3 g (5 mmoli) powyzszego chlorowodorku czteropeptydoamidu i 2,77 g (5 mmoli) estru pieciochlorofe¬ nylowego IIIrz.butyloksykarbonylo-L-metionyloglicyny rozpuszcza sie w 25 ml dwumetyloformamidu i dodaje 1,11 ml (10 mmoli) N-metylomorfoliny. Po 24 godzinach mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do polowy objetosci i mieszajac wylewa do mieszaniny 50 ml 5% roztworu wodorosiarczanu potasu i 30 ml eteru. Osad saczy sie, myje woda, a nastepnie eterem i suszy. Otrzymuje sie 3,7 g amidu Hlrz.buty- loksykarbonylo-L-metionyloglicylo-N1- formylo-L-tryptofylo-L-metionylo- Lasparagilo-I^fenyloalaniny (81 % wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 175-179°C, Rf (3) = 0,45. d) Wytwarzanie amidu IIIrz.butyloksykarbonylo-L-tyrozylo-L- metionyloglicylo- N^formylo-L-tryptofylo- -L-metionylo-L-asparagilo-L-fenyloalaniny 3,65 g (4 mmole) amidu IIIrz.butyloksykarbonylo-L-metionyloglicylo- N^formylo-L-tryptofylo-L-metiony- lo-L-asparagilo- L-fenyloalanylowego rozpuszcza sie w 15 ml normalnego roztworu kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym. Po 30 minutach wytraca sie chlorowodorek szesciopeptydoamidu przez dodanie 300 ml eteru, odsacza sie go, myje i suszy. Otrzymuje sie 3,2 g (94% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku amidu L-metio- nylo-glicylo- N^formylo-L-tryptofylo-L- metionylo-L-asparagilo-L-fenyloalaniny o temperaturze topnienia 130-132°C.102001 5 3,2 g (3,77 mmoli) powyzszego chlorowodorku szesciopeptydoainidu i 1,84 g (4 mmole) estru 2,4,5-trójctilorofenylowego.HIrz.butyloksykarbonylo- L-tyrozyny rozpuszcza sie w 25 ml dwumetoloformamidu i dodaje 0,9 ml (8 mmoli) N-metylomorfoliny. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 24 godziny, nastepnie odparowuje do polowy objetosci i mieszajac wylewa do mieszaniny 50 ml 5% roztworu wodorosiarczanu potaso¬ wego i 30 ml eteru. Osad saczy sie, myje woda a nastepnie eterem i suszy. Otrzymuje sie 3,7 g amidu IIIrz.-buty- loksykarbonylo-L-tyrozylo-L-metionyloglicylo-N^formylo-L-tryptofylo-L-metionylo-L-asparagilo-L-fenyloalani ny (92% wydajnosci teoretycznej), Rf (3) = 0,55. e) Wytwarzanie amidu IIIrz.-butyloksykarbonylo-/J-IIIrz.-butylo-L-asparagilo- L-tyrozylo-L-metionyloglicy- lo-N^formylo-L- tryptofylo-L-metionylo-L-asparagilo- L-fenyloalaniny. 3,7 g (3,45 mmola) amidu III-rz.butyloksykarbonylo-L-tyrozylo-L-metionyloglicylo- N*-formylo-L-trypto- fylo-L-metionylo-L- asparagilo-L-fenyloalaniny rozpuszcza sie w 15 ml roztworu normalnego kwasu solnego w lo¬ dowatym kwasie octowym. Po 30 minutach wytraca sie chlorowodorek szesciopeptydoamidu przez dodanie 300 ml eteru, saczy, myje eterem i suszy. Otrzymuje sie 3,45 g chlorowodorku amidu L-tyrozylo-L-metionylogli- cylo- N^formylo-L-tryptofylo-L-metionylo-L-asparagilo -L-fenyloalaniny (99% wydajnosci teoretycznej). 3,04 g (3,0 mmola) otrzymanego tym sposobem chlorowodorku siedmiopeptydoamidu i 1,7 g (3,17 mmola) estru pieciochlorofenylowego kwasu IIIrz.butyloksykarbonylo- 0-IIIrz.butyloasparaginowego rozpuszcza sie w 20 ml dwumetyloformamidu i dodaje 0,7 ml (0,3 mmola) N-metylomorfoliny. Mieszanine reakcyjna odsta¬ wia sie na 24 godziny i mieszajac wylewa do mieszaniny 50 ml 5% roztworu wodorosiarczanu potasu i 30 ml eteru. Osad saczy sie, myje woda a nastepnie eterem i suszy. Otrzymuje sie w ten sposób 3,01 g amidu Illrz.buty- loksykarbonylo-]3-IIIrz.butylo- L-asparagilo-L-tyrozylo-L-metionyloglicylo- N*-formylo-L-tryptofylo-L-metionylo- -L-asparagilofenyloalaniny (80% wydajnosci teoretycznej) Rf (3) = 0,7.

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania siarczanu osmiopeptydoamidu cholecystochininopankreozyminy o wzorze ^zna¬ mienny t y m, ze chroniony osmiopeptydoamid o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe Illrz.buty- loksykarbonylowa, karbobenzoksy- lub a,a-dwumetylo- 3,5-dwumetoksybenzyloksykarbonylowa, Y oznacza grupe Illrz.butyloksy-, bynzyloksy- lub hydroksylowa, W zas oznacza grupe IIIrz.butyloksy-, benzyloksy- lub hydroksylowa, a FOR oznacza grupe formylowa, siarczanuje sie w obecnosci eteru kompleksem zawierajacej co najmniej jedna grupe alkilowa trzeciorzedowej aminy i trójtlenku siarki, otrzymany siarczan przeksztalca sie w sól metalu alkalicznego przez potraktowanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego i tym samym równoczesnie usuwa ochronna grupe formylowa, wystepujaca przy czlonie tryptofanowym, a nastepnie pozostale grupy ochronne usuwa sie za pomoca hydrolizy kwasowej*

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze kompleks utworzony z trzeciorzedowej aminy i trójtlenku siarki stosuje sie z 20-30 krotnym nadmiarem.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kompleks aminy i trójtlenku siarki stosuje sie kompleks N-metylomorfoliny i trójtlenku siarki a jako eter stosuje sie dioksan.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, z n a m i e n n y t y m, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie chroniony osmiopeptydoamid o ogólnym wzorze 2, w którym grupa aminowa zakonczonego atomem azotu kwasu asparagi- nowego jest chroniona grupa Ilirz.butyloksykarbonylowa, a jego grupa ^-karboksylowa jest chroniona grupa estru Illrz.butylowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany siarczan osmiopeptydoamidu prze¬ ksztalca sie w sól sodowa w roztworze wodnym za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu, usuwajac jednoczesnie ochronna grupe formylowa tryptofanu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze grupy ochronne soli dwusodowej siarczanu osmio¬ peptydoamidu odlacza sie przez traktowanie mieszanina 70—85% kwasu trójfluorooctowego, 5—10%merkapto- etanoru, 5—10% wody i 5-10% anizolu lub za pomoca kwasu merkaptoetanosulfonowego rozpuszczonego w lo¬ dowatym kwasie octowym. L- Asp-L-Tyr-L-Met-Gly-L-Trp-L-Met-L -Asp-L-Phe - NH2 S03H Wzór X-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2 Y FOR W Wzór