PL101281B1 - Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL101281B1 PL101281B1 PL16808074A PL16808074A PL101281B1 PL 101281 B1 PL101281 B1 PL 101281B1 PL 16808074 A PL16808074 A PL 16808074A PL 16808074 A PL16808074 A PL 16808074A PL 101281 B1 PL101281 B1 PL 101281B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- methylamine
- preparation
- dioxane
- propanediol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- JCLLBAQTUYKIGM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCOC1 JCLLBAQTUYKIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- -1 trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 34
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 26
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCCO1 PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNIQNWVKJRLSK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxan-5-yl)-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound C1C(CN(C)C)COCO1 OMNIQNWVKJRLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 2,4-ditert-butyl-5-nitrophenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=C1O VIWYWRSFQRIVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRBSMFKVOJMN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CC1=CC=CC=C1 RIWRBSMFKVOJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych m-diioksano-5-metyloamin o wzorze 1,
w którym R oznacza grupe benzylowa lub mety¬
lowa, R1 oznacza grupe imetylowa lub R i if1 razem
z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza
grupe azyrydynowa, pirolidynowa lub piperydyno-
wa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—2
atomach wegla lub fenyIowa, a Ar oznacza grupe
fenyIowa, chlorowcofenylowa, metoksyfenylowa,
metylofenylowa, trójfliuoroimetylofenylowa, aceto-
ksyfenylowa, benzyloksyfenylowa lub 3-pirydylowa
z tym, ze jezeli Ar oznacza podstawiona grupe
fenylowa podstawnik znajduje sie w polozeniu in¬
nym niz pozycja meta w pierscieniu fenylowym,
oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬
dycyjnych z kwasami. Zwiazki o wzorze 1, sa
uzyteczne jako srodki przeciwbólowe, z wyjatkiem
zwiazków, w których R oznacza grupe benzylowa.
Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe
benzylowa znajduja zastosowanie do otrzymywania
pochodnych o dzialaniu przeciwbólowym na drodze
redukcyjnego odbenzylowania.
Przeciwbólowe dawki morfiny i jej syntetycz¬
nych namiastek powoduja wystepowanie niepoza¬
danych skutków ubocznych mniej wiecej w tym
samym stopniu. Pomimo to, poniewaz u niektórych
pacjentów jedne srodki moga powodowac dzialanie
. uboczne, a drugie nie, srodki zastepcze sa uzy¬
tecznymi w lecznictwie dodatkami. W przypadku
bólu trwajacego krótki okres czasu (np. badan
diagnostycznych, badan wziernikiem pecherza, za¬
biegów ortopedycznych), lek o krótszym okresie
dzialania moze byc korzystniejszy niz morfina lub
metadon.
Stwierdzono, ze kilka zwiazków zawierajacych
pierscienie l,3-diok:splanowe w strukturze chemicz¬
nej wykazuja dzialanie przeciwbólowe.
Deksoksadroll, to jest chlorowodorek d-2,2-dwu-
fenylo-4-(piperydylo-2)-l,3-dioksolanu wykazuje
slabe dzialanie przeciwbólowe obok wywolywania
duzych psychosomatycznych skutków ubocznych
(Lasagna i Pearson Proc. Soc. Exp. Blol. M. Y. /118,
352/ 1965).
N,N-2Mtrójmetylo-l,3-dioksolano-4-metyloamina
wykazuje slabe dzialanie przeciwbólowe, a obok
tego wywoluje cholinergiczny skutek uboczny
(McClure, Anoh. int. Pharmacodyn 179, 154 /1969/).
Aminy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku
nazwane sa wedlug Chemical Abstracts (The
Naming and Indexing of Chemical Compounds
section 259). Dla zwiazków cyklicznych, w których
grupa aminowa jest oddzielona od pierscienia
(dioksanu) lancuchem alifatycznym stosuje sie
nazwy „koniiunkcyjne", na przyklad m-dioksano-
-S^metyloamina. Grecka litere a stosuje sie do
wskazania polozenia nastepnego w stosunku do
grupy aminowej. Nazwa m-dioksano-5-metyloamina
oznacza, ze grupa metyloaminowa jest przylaczona
w pozycji 5- do pierscienia dioksanu.3
W przypadku podstawienia pierscienia dioksanu
stosuje sie takie .nazwy jak na przyklad N,N-dwu-
metylo-a-fenylo-(2Hmetylo-m-d!ioksanylo-5)nietylo-
amina.
Okreslenie „grupa chlorowoofenyIowa" oznacza
grupe fenylowa podstawiona atomem chlorowca,
taka jak 2-ohlorofenylowa, 4-chlorofenylowa, 2,4-
^dwuchlorofenylowa i 4-fluorofenylowa. Grupa
metylofenylówa oznacza grupe fenylowa podsta¬
wiona grupa metylowa, taka jak grupa 2-metylo- 1
fenylowa, 3-Tnetylofenylowa, 4-metylofenylowa.
Grupa trójfluorometylofenylowa oznacza grupe fe¬
nylowa podstawiona grupa trójfluorometylowa, ta¬
ka jak 2jtró:jfluoro!metylofenylowa i 4-trójfluoro¬
metylofenylowa. Grupa metoksyfenylowa oznacza 1
grupe fenylowa podstawiona grupa metoksylowa,
taka jak grupa 3jmetoksyfenylowa i 4-metoksy-
fenyiowa.
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze
awiazak o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe 2I
metylowa lub benzylowa, R3 oznacza grupe mety¬
lowa albo R2 i R3 razem z atomem azotu do któ¬
rego sa przylaczone tworza grupe azyrydynowa,
pirolidynowa . lub prperydynowa a Ar ma wyzej
podane znaczenie poddaje sie reakcji z aldehydem 2t
o wzorze R4CHO, w którym R4 ma wyzej podane
znaczenie, w obecnosci trójfiuorku boru.
Sposobem wedlug wynalazku, korzystnie prowa¬
dzi sie nastepujace reakcje: 2-[a-dwuimetyloamino-
-(pirydylo-3>metylo]piropanodiol-l,3 poddaje sie
reakcji z paraformaldehydem i otrzymuje sie N,N-
dwumetylo-a-
amine;
2-(a-dwumetyloaminobenzylo>propanodiol-l,3 pod- 85
daje sie reakcji z paraformaldehydem i otrzymuje
sie N^N-dwumetylo-a-fenylo-m^diOiksano-5-metylo-
amine;
2-(a-d,wumetyloamino-4Kmetylobenzylo)propano-
diol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem 40
i otrzymuje sie N,N-dwumetyl'^«i-(4-metylofenylo)-
jm-diok5ano-5^metyloamine;
2-(
poddaje sie reakcji z aldehydem octowym i otrzy¬
muje sie N,N-dwumetylo-aHfenylo-(2-metylo-m- 45
-dioksanylo-5)metyloa!mine;
2-(a-dwumetyloaminobenzyilo)propanodiol-l,3
poddaje sie reakcji z aldehydem propionowym
i otrzymuje sie N,l^-dwumetylo-
-m-dioksanylo-5)-metyloainine; 50
2-(
poddaje sie reakcji z aldehydem benzoesowym
i otrzymuje sie N,N-dwumeitylo-a-fenylo-(2-fenylo-
-m-dio.ksanylo-5)
55
2-[a-(N-metylo-N-benzyloaimilno)ibenzylo] propano-
diol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem
i otrzymuje sie N-benzylo-N-metylo-a-fenylo-m-
-dioksano-5-metyloanmne;
2-
dioil-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem
i otrzymuje sie N,N-dwumetylo-
-m-dioksano-5-metyloamine;
2H(a-dwumetyloa.mino-4^chlorobenzylo)propano-
diol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem 65
281
4
i otrzymuje sie N,N^dwumetylo-a-<4-chlorofenylo)-
Hm^dioksano-5-metyloamine;
2-<
panodiol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehy-
dem i otrzymuje sie N,N-dwumetylo-.a-(i2,4-dwu-
chlorofenylo)-m-dioksano-5^metyloamine;
2-(a-dwumetyloamiino-4-filuorobenzylo)propano-
diol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem
i otrzymuje sie N,N-dwumetylo-a-(4-fluoirofenyUo)-
-m-dioksano-5-metyloamine;
2^(a-dwuimetyloamino-4-metO!ksyibenzylo)propano-
¦diol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem
i otrzymuje sie N,N^dwumetylo-a-(4-metoksyfeny-
lo)-m-dioksano-5^metyloamine;
2^(a-dwumetyloamLno-2-metylobenzylo)propano-
diol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem
i otrzymuje sie N,N-dwuimetylo-a-(2-metylofenylo)-
-m-dioksaino-5-metyloamine;
2-(a-dwumetyloaimino-4^benzyloksybenzylo)pro-
panodiol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformalde¬
hydem i otrzymuje sie N,N^dwumetyló-a-(4-benzy-
loksyfenylo)-m-dioksano-5-metyloamine;
2^(a-piperydyno-4-chilorobenzylo>propanodiol-l,3
poddaje sie reakcji z paraformaldehydem i otrzy¬
muje sie l-[«-(m-dioksanylo-5)-4-chlorobenzylo]pi-
perydyne;
2-
sie reakcji z paraformaldehydem i otrzymuje sie
1- [a-(m-dioksanylo-5)benzylo] pirolidyne;
2-(a^dwumetyloamino-4-acetoksybenzylo)propa-
nodiol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehy¬
dem i otrzymuje sie N,N-dwumetylo-a-i(4-acetoksy-
fenylo)-m^diokisano-5Hmetyloaimine;
2-(a-dwumetyloamino-4Hmetylobenzylo)propano-
diol-1,3 poddaje sie reakcji z aldehydem octowym
i otrzymuje sie N,N-dwumetylo-a-<4-metylofenylo)-
-(2-metylo-m-dioksanylo-5)metyloamine.
W przypadku, gdy R4 we wzorze R4CHO oznacza
atom wodoru, wyjsciowym aldehydem jest for¬
maldehyd. Jak wiadomo, formaldehyd jest lotny
oraz nietrwaly i dlatego stosuje sie go zwykle
w *postaci polimerów jak paraformaldehyd lub
trioksan, przy czym w obu przypadkach rzeczy¬
wistym reagentem jest formaldehyd.
Jesli w powyzszym procesie stosuje sie trioksan,
reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu, jak kwas
p-toluenosulfonowy.
Na przyklad, N,N-dwumetylo-a-(pirydylo-3)-m-
^dioksano-S-metyloamine mozna otrzymac w reak¬
cji 2- [«-dwumetyloamino-(pirydylo-3)metylo]propa-
nodiolu-1,3 z trioksanem, w obecnosci kwasu p^to-
luenosulfonowego i chloroformu.
Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne
otrzymuje sie w reakcji z kwasami, które nie
zwiekszaja toksycznosci zwiazków w stosunku do
wszystkich zwierzat cieplokrwiistych. Cfprócz tego
reszta tworzaca sól ^nie ma istotnego znaczenia,
jednakze w kilku przypadkach anion moze miec
wplyw na wlasciwosci zwiazku, takie jak dobra
rozpuszczalnosc, latwosc krystalizacji itp. Jako od¬
powiednie kwasy stosuje sie kwasy mineralne,
takie jak chlorowodorowy, bramowodorowy, jodo-
wodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy i kwasy101 281
6
karboksylowe, takie jak octowy, cytrynowy, ma¬
leinowy, winowy itp.
Sposób wytwarzania m-dioksano-5-metyloamin
na drodze kondensacji z aldehydem jest przedsta¬
wiony na schemacie.
Korzystnie, 2-(a-dwumetyloaminoibenzylo)propa-
nodiol-1,3 i 1,5 równowaznika molowego parafor-
maldehydu ogrzewa sie w stanie wrzenia w ciagu
kilku godzin, w acetonitrylu z 3 równowaznikami
molowymi kompleksu eterowego trójfluorku boru.
Zimna mieszanine reakcyjna wlewa sie do nasy¬
conego croztworu wodoroweglanu sodu i mieszanine
wodna ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy
przemywa sie, suszy i odparowuje do oleistej po¬
zostalosci. Chlorowodorek N,N-dwumetylo-a-feny-
lo-m-dioksano-5-meityloaminy wytwarza sie przez
potraktowanie eterowego roztworu substancji oleis¬
tej gazowym chlorowodorem.
Wyzej opisanym sposobem, 2-[a-N-metylo-N-
-benzyloamino)benzylo]propanodiol-l,3 poddaje sie
reakcji z paraformaildehydem i otrzymuje sie N-
benzylo-N-metylo-a-fenylo-m-dioksano-S-metylo-
amine.
Wyjsciowe propanodioIe-1,3 o wzorze 2 sa zwiaz¬
kami nowymi. Zwiazki te wytwarza sie na drodze
reakcji drugorzedowej aminy z estrem dwualkilo-
wym kwasu benzylideno- lub pirydylometyleno-
malonowego i redukcji otrzymanego produktu.
Jak juz wspomniano, zwiazki o wzorze 1, w któ¬
rym R oznacza grupe benzylowa, nie wykazuja
dzialania przeciwbólowego, jednakze stanowia one
zwiazki' przejsciowe w procesie wytwarzania in¬
nych pochodnych o takim dzialaniu. Pochodne te
otrzymuje sie przez usuniecie grupy benzylowej
na drodze redukcyjnego odbenzylowania. Reduk¬
cyjne odbenzylowanie prowadzi sie znanym spo¬
sobem (R.B. Wagner .i R-D. Zook, Synthetic Organie
Syntheisis, John Wiley, New Jork, N.J. 1965 str. 665)
w amfiprotyeznym rozpuszczalniku, na przyklad
95% etanolu pod cisnieniem wodoru 1,05—4,21 at,
stosujac katalizator taki jak pallad na weglu lub
platyne. Odbenzylowany zwiazek poddaje sie alki¬
lowaniu halogenkiem alkilowym lub alkenylowym,
uzyskujac pochodne alkilowe lub alkenylowe.
Na przyklad N-beinzylo-N-metylo-a^fenylo-m-
-dioksano-5-(metyloamine mozna uwodornic w eta¬
nolu z 5% palladem na weglu, otrzymujac N-me-
tylo-a-fenylo-m-diO;ksano-5-metyloamine.
Zwiazki o wzorze 1 zawieraja oo najmniej jeden
asymetryczny wegiel w grupie metyloaminowej.
W zwiazku z powyzszym moga wystepowac dwie
rózne postacie kazdego»zwiazku stanowiace prawo
i lewoskretne izomery. Rozdzielenie mieszaniny
izomerów daje czyste enancjomery o dzialaniu
przeciwbólowym. Przez rozdzielenie zwiazków
przeciwbulowych z trzema centrami asymetrii
uzyskuje sie cztery pary diastereoizomerów. Jako
srodki znieczulajace stosuje sie korzystnie czyste
izomery, przy czym mozna równiez stosowac mie¬
szaniny racemiczne w zaleznosci od zawartosci
izomeru o dzialaniu przeciwbólowym.
Mieszaniny racemiczne zwiazków wytwarzanych
sposobem wedlug wynalazku, wykazuja dzialanie
przeciwbólowe, jednakze w mieszaninach tych
aktywnosc farmakologiczna posiada czesto w wiek¬
szym stopniu lub calkowicie jedna z postaci ste¬
reoizomerycznych.
Korzystnie, dl-N,N-dwumetylo-a-fenylo-m-dio-
ksano-5-metyiloamine rozdziela sie za pomoca jed¬
nowodzianu kwasu dwubenzoilo-1-winowego otrzy¬
mujac l-N,N-dwumetylo-a-fenylo-m-dioksano-5-
-metyloamine o dzialaniu przeoiwbólowyim. dl-N,N-
-dwumetylo-a-fenylo-m-dioksano-5jmetyloamine w
roztworze octanu etylu, poddaje dzialaniu 0,5 rów¬
nowaznika malowego wodzianu kwasu dwubenzo-
ilo-1-winowegio w roztworze octanu etylu. Z roz¬
tworu wytraca sie natychmiast oleista sól. Krystali¬
zacje prowadzi sie przez dodanie metanolu i ogrze¬
wanie na lazni wodnej. Po odstawieniu na noc
krystalizacja jest zakonczona. Sól kwasu winowego
zbiera sie i powtórnie krystalizuje, otrzymujac
czysta sól l-N,N-dwumetylo-a-fenylo-m-dioksan!0-
-5-metyloaminy z kwasem dwubenzoilo-1- wino¬
wym.
Z otrzymanej soli wytwarza sie zawiesine w wo¬
dzie i alkalizuje roztworem wodorotlenku amonu.
Zasadowa mieszanine ekstrahuje sie eterem. Eks¬
trakt eterowy przemywa sie, suszy i odparowuje
uzyskujac stala pozostalosc, która miesza sie
z eterem i traktuje gazowym chlorowodorem. Po
rekrystalizacji z mieszaniny metanol-octan etylu
otrzymuje sie chlorowodorek l-N,N-dwume)tylo-«-
-fenylo-m-dioksano-S-metyloamiLny.
Dzialanie przeciwbólowe zwiazków o wzorze 1,
okreslano dwoma standardowymi metodami badan
prowadzonych na zwierzetach. Stosowano zmody¬
fikowana próbe skrecania sie myszy z bólu (Hen-
dershot i Sorsaith J. Pharm. Exp. Ther. 125, 237
/1959/), w której po podaniu dootrzewnowo 0,6 pro¬
centowego kwasu octowego obserwowano czesto¬
tliwosc spazmów (Koster i inni Fed. Proc. Soc.
Expt. Biol. 18, 412 /1959/). W badaniach stosowano
myszy plci meskiej Coy wazace 20—22 g. Liczbe
40 spazmów okreslano dla 'kazdej z pieciu myszy
podczas 5—15 minut po podaniu kwasu octowego.
Procent zahamowania spowodowany podaniem
leku okreslano przez* porównanie z myszami kon¬
trolnymi.
45 Inna metoda badania dzialania przeciwbulowego
jest test na drgania ogona szczura, opisany przez
Robbinsa w J. Amer. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 44,
497 01955). W badaniach stosowano szczury Spra-
gue-Dawley plci zenskiej, wazace 70—90 g. Ogon
50 utrzymywano w okreslonej temperaturze kontro¬
lujac jego nieruchomosc w poblizu drutu oporo¬
wego z chroimonikieliny, poprzez który plynal prad.
Przelacznik stosowany do zapoczatkowania prze¬
plywu pradu, który ogrzewal przewód, równo-
55 czesnie wlaczal stoper.
Jezeli zauwazono drgania ogona, przelacznik
zwalniano i wykrycie reakcji bylo zapisywane jako
„czas dzialania". Ogon umieszczono w poblizu go¬
racego przewodu pobudzanego w ciagu maksimum
60 30 sekund.
W jednej grupie badaniom poddawano dwa¬
dziescia szczurów wybierajac je wyrywkowo.
Kazdemu badaniu poddawano co najmniej piec
szczurów, przy czym kazdemu szczurowi podawano
65 jedna dawke i stosowano w badaniu tylko raz.101 281
Wyniki badan reprezentatywnych zwiazków
o dzialaniu przeciwbólowym zestawiono w tablicy.
Pierwsze cztery kolumny opisuja szczególowo ba¬
dany zwiazek. Osiem nastepnych kolumn przed¬
stawia wyniki testu na skrecanie sie myszy i wy¬
niki testu na drgania ogona, przy doustnym
podawaniu leku. Kolumny oznaczone przez PT
(maksimum dzialania przeciwbólowego) oznaczaja
czas w minutach po podaniu dawki, w którym
to czasie uzyskuje sie mierzone"" maksimum dziala¬
nia przeciwbólowego. Kolumna oznaczona ED5o
(mg/kg) przedstawia dawki (ED50) w miligramach
na kilogram ciezaru ciala, które wywoluja maksy¬
malne dzialanie przeciwbólowe u 50 procent ba¬
danych zwierzat.
8
zwiazki mozna , umieszczac w pustych zelatyno¬
wych kapsulkach z zastosowaniem lub bez farma¬
kologicznie dopuszczalnych domieszek. Mozna je
takze mieszac z róznego rodzaju zarobkami, srod¬
kami wiazacymi itp. i prasowac w tabletki. Po¬
nadto aktywne zwiazki mozna stosowac doustnie
w postaci zawiesiny lub roztworów wodnych ich
soli addycyjnych z kwasem.
Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku N,-
N-dwumetylo-a-fenylo-im-diOiksano-5-metyloaminy.
Do 1000 ml acetonitrylu dodaje sie 137 g (0,66
mola) 2-(a-dwumetyloaminobenzylo)propanodiolu-
-1,3 i 300 g (10,0 moli) paraformaldehydu.
Nastepnie podczas mieszania do mieszanmy reak¬
cyjnej wkrapla sie 500 ml, 560 g (3,96 moli) kom-
Tablica
Dzialanie przeciwbólowe m-dioksanu-5-metyloamin in vivo
Sole zwiazków o wzorze 3
Postac
dl
1 ,
.. dl
dl
dl
¦"-.I
Znaczenie puusiawrniiis.uw
•Asr
C6H5
C6H5
4-c:h3-c6h4
HiHJb
CeH5
3-pirydyl
R4
H
H
H
CH3
C2H5
H
sól .
HCl
HiCl
maleiinian
**
**
2H01
Skrecanie sie myszy z bólu
podskórnie
PT*
(min)
75
,/30
fcDso
(mg/kg)
6
3,6
19
doustnie
PT
i(min)
45
45
75
ED50
(mg/kg)
28
16
110
19
23
Drgania ogona u szczurów
podskórnie
(min)
m
ED50
(mg/kg)
4,5 .
7,0
8,0
2,8
3,4
7,0
doustnie
¦ PT
(min)
45
ED50
(mg/kg)
27
^20
60
12
21
7,0
* PT oznacza maksimum dzialania przeciwbólowego w minutach
** Zwiazek w postaci wolnej zasady
Inne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬
nalazku wykazuja podobne dzialanie przeciwbólo¬
we, chociaz wielkosc dawki potrzebnej do otrzy¬
mania "równowaznego dzialania jest rózna dla
róznych zwiazków. Ponadto, zmienia sie nieco czas
maksymalnego dzialania przeciwbólowego. Wiele
zwiazków wykazuje krótki czas dzialania, co jest
korzystne, zwlaszcza w przypadku bólu krótko¬
trwalego. Pochodna, taka jak N,N-dwumetylo-a-
-fenylo-(2-etylo-m-dioksanylo-5)-metyloamina wy¬
kazuja u myszy dlugie dzialanie. Zwiazki wytwa¬
rzane sposobem wedlug wynalazku sa stosunkowo
nietoksyczne, poniewaz ich skuteczne przeciwbólo¬
we dawki sa niskie w porównaniu z dawkami,
przy których wystepuja objawy toksycznosci.
W przypadku kilku z tych zwiazków tolerancja
rozwija sie powoli a lekozaleznosc jest -minimalna.
Poniewaz zwiazki te sa skuteczne przy podawa¬
niu doustnym, dlatego korzystnie stosuje sie je
doustnie. Nietoksyczna, dawka tych zwiazków wy¬
nosi 1—200 mg/kg ciezaru ciala, przy czym podaje
sie je w postaci pojedynczych lub wielokrotnych
dawek, w zaleznosci od zadanego efektu dzialania.
W przypadku podawania doustnego, aktywne
55
65
pleksu eterowego trójfluorku boru i mieszanine
ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch
godzin. Zimna mieszanine reakcyjna wlewa sie do
nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu
i ekstrahuje eterem.
Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad
bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do
uzyskania oleistej pozostalosci.
W celu otrzymania chlorowodorku rozwtór ete¬
rowy oleistej pozostalosci traktuje sie gazowym
chlorowodorem. Uzyskuje sie 97 g chlorowodorku
N,N-diwumetylo-a-fenylo-m-dioksano-5-metyloami-
ny o temperaturze topnienia 172°C po rekrystali¬
zacji z mieszaniny etanol-octan etylu.
Analiza dla C13H19N02HC1:
C H N
Obliczono: 60,58 7,82 5,43
Znaleziono: 80,78 8,03 5,40
Sposobem analogicznym do przedstawionego w
przykladzie I otrzymuje, sie nastepujace pochodne:
chlorowodorek N,N-dwumetylo-
-m-dioksiano-5-metyloaminy o temperaturze top¬
nienia 220°C z rozkladem.101 281
9 10
Analiza dla CiaH^ClN02-HCl
C H N
Obliczono: 53,44 6,55 4,79
Znaleziono: 53,62 6,79 4,97
Chlorowodorek N,NHdwumetylo-
lo)-mHiioksano-5-metyloaminy o temperaturze top¬
nienia 219°C z rozkladem
Analiza dla C13H18C1N02-HC1
C H N
Obliczono: 53,44 6,55 4,79
Znaleziono: 53,37 -6,62 4,67
Chlorowodorek N,N-dwumetylo-a-(2,4-dwuchloro-
fenylo)-m-dioksano-5-metyloaminy o temperaturze
topnienia 230°C z rozkladem
Analiza dla C13HirCl2N02-HGl
C H N Cl
Obliczono: 47,95 5,26 4,30 32,66
Znaleziono: 48,05 5,49 4,1£ 32,42
Chlorowodorek N,N-dwumetylOra-(4-fluorofeny-
lo)^m-dio'ksano-5-metyloami,ny o temperaturze top¬
nienia 195—196°C z rozkladem
Analiza dla C13H18FN02-HC1
C H N
Obliczono: 56,62 6,95 5,08
Znaleziono: 56,75 7,22 5,30
Chlorowodorek N,N-dwumetylo-a-(4-metoksyfe-
nylo)-im-d,ioksano-5-metyloammy o temperaturze
topnienia 194—195°C.
Analiza dla C14H21N03 •HCl
C- H N
Obliczono: 58,43 7,71 4,87
Znaleziono: 58,55 7,69 4,73
Chlorowodorek N,N-dwumetylo-a-(2-metylofeny-
lo)-m-dioksano-5-metyloaminy o temperatutrze top¬
nienia 230°C z rozkladem
Analiza dla C14H21N02-HC1
C H N
Obliczono: 61,87 8,16 5,15
Znaleziono: 61,90 8,42 4,97
Chlorowodorek N,N-dwumetylo-a-(4-benzyloksy-
fenylo)-im-dioksano-5-metyloami!ny o temperaturze
topnienia 210°C z rozkladem
Analiza dla C20H25NO3 • HCl
C H N
Obliczono: 66,02 7,20 3,85
Znaleziono: 66,07 7,12 3,81
Chlorowodorek l-[a-(m-dloksanylo-5)-4-chloro-
benzylo]piperydyny o temperaturze topnienia 195°C
z rozkladem
Analiza dla C16H22C1N02-HC1
C H N Cl
Obliczono: 57,84 6,98 4,22 21,34
Znaleziono: 58,14 7,01 4,30 21,42
Chlorowodorek 1- [a-(m-di0iksanyio-5)benzylo] pi-
rolidyny o temperaturze topnienia 207°C z rozkla¬
dem
Analiza dla C15H21]NKVHC1
; C H N
Obliczono: 63,48 7,81 4,94
Znaleziono: 63,73 8,08 5,20
Chlorowodorek N,N-dwumetylo-a-(4-acetoksyfe-
nylo)-m-dioksano-5-metyloaniiny o temperaturze
topnienia 182—183°C.
Analiza dla C15H21N04-HC1
C H N
Obliczono: 57,05 7,02 4,44
Znaleziono: 57,08 7,06 4,61
Przyklad II. Rozdzielenie dl-N,N-dwiumatylo-
-a-fenylo-m-dioksano-5-metyloamijny
(A) Wytwarzanie soli kwasu dwubenzoikHl-wino-
wego
W 4 litrach octanu etylu rozpuszcza sie 1106,6 g
(5,0 moli) dl-N,N-dwuimetylo-a-fenylo-m-dioksano-
-5-metyloaminy. Nastepnie w 4 litrach octanu etylu
rozpuszcza sie, podczas ogrzewania, 940,8 g (2,5
moli) monohydratu kwasu diwuberizoilo-1-winowego.
Cieply roztwór kwa siu winowego dodaje sie do
roztworu aminy, przy czym natychmiast tworzy
sie substancja oleista. Do mieszaniny dodaje sie
300 ml metanolu i krystalizuje przez ogrzewanie
na lazni parowej. Po odstawieniu na noc krystali¬
zacja jest zakonczona.
Otrzymana sól zbiera sie i rekrystalizuje z 5 1
octanu etylu z minimalna iloscia metanolu nie¬
zbedna dla uzyskania roztworu. Krystaliczna sól
zbiera sie i powtórnie krystalizuje otrzymujac 548 g
soli 1-N,N-dwumetylo-a-fenylo-m^dioksano-5-mety-
loaminy z kwasem" dwubenzoilo-1-winowym o tem-
peraturze topnienia 132—135°C • [a]g+61,40° (C=l,
etanol).
(B) Chlorowodorek l-N,N-dwumetylo-
-dioksano-5-inetyloaminy
W wodzie destylowanej wytwarza sie zawiesine
543 g soli l-N,N-dwumetylo-a-fenylo-m-diokisano-5-
-metyloaminy z kwasem dwubenzoilo-1-winowym
i alkalizuje wodorotlenkiem amonu. Zasadowa
mieszanine ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt etero¬
wy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym
40 siarczanem magnezu i odparowuje do stalej pozo¬
stalosci. Otrzymana substancje stala w ilosci 210 g
wprowadza sie) do eteru i poddaje reakcji z gazo¬
wym chlorowodorem. Sól zbiera sie i rekrystalizuje
z mieszaniny metanol-octan etylu, uzyskujac 156 g
45 chlorowodorku l-N,N-dwumetylo-a-fenylo-m-dio-
ksano-5-metylóaminy o temperaturze topnienia
202—203°C, [a]275— 92,5 (e= 5.1,825 mg/5 ml, woda).
Analiza dla C13H1&N02HC1
50 C H N Cl
Obliczono: 60,58 7,82 5,45 13,75
. Znaleziono: 60,83 7,58 5,51 13,67 -
Przyklad III. Wytwarzanie soli N,N-dwume-
tylo-
55 z kwasem maleinowym.
Postepujac w sposób analogiczny do opisanego
w przykladzie I, 2 g 2H(a-dwaimetyloamino-4-mety-
lobenzylo)propanodiolu-l,3 i 10 g paraformaldehy-
du w 50 ml acetonitrylu poddaje sie dzialaniu 3 ml
60 kompleksu eterowego trójfluorku boru. Po ekstrak¬
cji mieszaniny reakcyjnej uzyskuje sie 2,0 g sub¬
stancji oleistej. Sól kwasu maleinowego otrzymuje
sie w reakcji 2,0 g substancji oleistej z 1 g kwasu
maleinowego w roztworze octanu etylu. Po rekry-
65 stalizacji soli z m mieszaniny metanol-octan etylu101 281
11 12
otrzymuje sie 1,5 g soli N,N-dwumetylo-a-(4-mety-
lo-fenylo)-m-dioksano-5-metyloaminy z kwasem
maleinowym o temperaturze topnienia 138°C.
Analiza dla C14H21N02C4H404
C H N
Obliczono: 61,52 7,17 3,99
Znaleziono: 61,60 7,38 3,80
Przyklad IV. Wytwarzanie dwiuchlorowodor-
, ku N,NHd,wumetylo-a-(pirydylo-3)-m-diaksaino-5-
-metyloaminy.
Postepujac w sposób analogiczny do opisanego
w przykladzie I, siedem gramów 2-[
amino-(pirydylo-3)-metylo]propanodiolu-l,3, 30 g
paraformaildehydu i 50 ml kompleksu eterowego
trójfluorku boru poddaje sie reakcji w 100 ml ace-
tanitrylu uzyskujac wolna zasade. Do eterowego
roztworu "zasady wprowadza sie gazowy chloro¬
wodór i otrzymuje sie 1,0 g dwuchloirowodorku
N,N-dwumetylo-a^(ipirydylo-3)-m-dioksano-5-mety-1
loaminy o temperaturze topnienia okolo 196°C po
rekrystalizacji z mieszaniny metanol-octan etylu.
Analiza dla C12H18N202 •2HC1
C H N
Obliczono: 48,82 6,83 9,49
Znaleziono: 48,65 6,79 9,60
Przyklad V. Wytwarzanie dwuchlorowodor¬
ku N,N^dfwumetylOHa-(plrydylo-i3)-m-dioksano-5-
-metyloaminy
,5 g (0,05 mola) 2-[a-djwumeityloamino
-3)metylo]propanodiolu-l,3, 10 g taioksanu i 21 g
(0,11 mola) kwasu p^tolucnosulfonowego ogrzewa
sie pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy w 200 ml
chloroformu, w kolbie polaczonej z ekstrakterem
Soxhlet'a zawierajacym sito molekularne — 3A
w gilzie do ekstraJkcji. Zimna mieszanine reak¬
cyjna przemywa sie dwukrotnie woda. Wodny
roztwór alkalizuje sie wodorotlenkiem amonu
i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformu
przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬
czanem magnezu i odparowuje do uzyskania 6 g
wolnej zasady. Nastepnie otrzymuje sie 1,0 g dwu-
chlorowodorku N,N^dwumetylo-a-(piryidylo-3)-m-
idiaksano-5-metyloaminy o temperaturze topnienia
okolo 195°C po rekrystalizacji z mieszaniny meta¬
nol-octan etylu.
Przyklad VI. Wytwarzanie N,N^dwumetylo-
-a-fenyloi(2-metylo-m-dioiksanylo-5>metyloaminy
W 25 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,5 g (0,012
mola) 2-
-1,3. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje
sie 7,68 g (0,48 mola) wody, 10 ml aldehydu octo¬
wego, 3,01 ml (0,024 mola) kompleksu eterowego
trójfluorku boru i miesza sie mieszanine w ciagu
nocy. Nastepnie ogrzewa sie przez godzine na lazni
parowej i po ochlodzeniu wlewa sie do wodoro¬
tlenku amonu. Alkaliczna mieszanine ekstrahuje
sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda,
suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do
otrzymania stalej pozostalosci. Po rekrystalizacji
z heksanu otrzymuje sie 0,44 g N,N^dwumetylo-a-
-fenylo-(2nmetylo-m-dio,kisanylo-5)metyloa'm1kiy
o temperaturze topnienia 140—143^.
Analiza dla C14H2iN02
C H N
Obliczono: 71,46 9,00 5,85
Znaleziono: 71,22 8,92 5,68
Przyklad VII. Postepujac w sposób opisany
w przykladzie I z 2-(a-dwumetyloaminobenzylo)-
propanodiolu-1,3 i odpowiedniego aldehydu otrzy¬
muje sie N,N^dwu!metylo-a^fenylo(i2^etylio^m-dio-
ksanylo-5)-metyloamine o temperaturze topnienia
95—98°C
Analiza dla C15H2aN02
C H N
Obliczono: 72,25 9,30 5,62
Znaleziono: 72,49 9,60 5,69
N,N-dwumetylo-a-fenylo(2-fenylo-m^dioiksanylo-
-5)metyloamine o temperaturze topnienia 105—
—108°C
Analiza dla C19H2*N02
C H N
Obliczono: 76,74 7,80 4,7,1
Znaleziono: 76,91 7,82 4,45
Chlorowodorek NrN^wumetylo-a-(4-metylofeny-
lo)-(2-mettylo^m-dioksanylo-5)metyloaminy o tem¬
peraturze topnienia 188—*190oC
Analiza dla C15H24C1N02HC1
C H N
Obliczono: 63,04 8,46 4,90
Znaleziono: 63,05 8,69 5,14
Przyklad VIII. Wytwarzanie N-benzylo-N-
-metylo-a-fenylo-mHdioksano-5-metyloaminy
Sto dwadziescia gramów 2-(a-Nnmetylo-N-benzy-
85 lo-aminobenzylo)propanodiolu-l,3, 100 g parafor-
maldehydu i 200 ml kompleksu eterowego trój¬
fluorku boru w 500, ml acetonitrylu ogrzewa sie
pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Mieszanine
reakcyjna wlewa sie do roztworu wodorotlenku
40 amonu' i nastepnie rozdziela, otrzymujac 84 g wol¬
nej zasady w postaci oleju. Nastepnie otrzymuje
sie 25 g ^chlorowodorku N-benzylo-N-metylo-a-
-fenylo-m-diolesano-5-metylaaminy o temperaturze
topnienia 193—195°C, który okreslono metoda
45 magnetycznego rezonansu jadrowego.
Claims (20)
1. Sposób wytwarzania nowych m-clioksano-5- 50 -metyloamin o wzorze 1, w którym R oznacza grupe benzylowa lub metylowa, R1 oznacza grupe metylowa lub R i R1 razem z atomem azotu, z lctórym sa zwiazane tworza grupe azyrydynowa, pirolidynowa lub pijperydynoiwa, R4 oznacza atom 55 wodoru, grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, lub fenyIowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, ohlo- rowcofenylowa, meto,ksyfenylowa, metylofenylowa, trójfluorometylofenylowa, aoetoksyfenylowa, ben- zyloksyfenylowa lu)b 3-pirydylowa z tym, ze jezeli 60 Ar oznacza podstawiona grupe fenylowa podstaw¬ nik znajduje sie w polozeniu innym niz pozycja meta w pierscieniu fenylewym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe benzylowa lub metylowa, R3 oznacza grupe mety- 65 Iowa lub R2 i R3 razem z atomem azotu do którego101 281 13 14 sa przylaczone tworza grupe azyrydynowa, piroli- dynowa lub piperydynowa a Ar ma wyzej podane znaczenie pcdidaje sie reakcji z aldehydem o wzo¬ rze R4CHO, w którymi R4 tma wyzej podane zna¬ czenie, w obecnosci trójfluorku boru.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-(pi- iryidylo-3)-m-dioksano-5-metyloamdny, 2- [ra-dwume- tyloamino(piryidylo-3)metylo]propanodiol-l,3 podda¬ je sie reakcji z paraformaildehydern w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwuimetylo-a-feny- lo-m-diok:sano-5-metyloaminy, 2-(a-dwumetyloami- nobenzylo>propanodiol^l,3 poddaje sie reakcji z pa¬ raformaldehydem w obecnosci eterowego komplek¬ su trójfluorku bo,ru.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-(4- -metyloifenylo)-m-dioksano-5-metyloamiLny, 2-( -diwumetyloamino-4-metyloibenzylo)propanodiol-l,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem w obec¬ nosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-fe- nylo-(2-metylo-m-dioksainylo-5>mettyloaminy, 2-(a- ^dwumetyloaminoibenzylo)propanodiol-1,3 poddaje sie reakcji z aldehydem octowym w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
6. Sposób wedlug zastrz. *1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-fe- .nylo-(2-etylo-m-dioksanylo-5)metyloaminy, 2-(a- -dwumetyloaminobenzylo)propanadiol-l,3 poddaje sie reakcji z aldehydem propionowym w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-fe- nylo-(2-fenylo-m^dioksanydo-5)metyloaminy, 2-(a- ^dwumetyloaminobenzylo)propaniodiol-l,3 poddaje sie reakcji z aldehydem benzoesowym w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-benzylo-N-metylo-a- -fenylo-m-dioksano-5-metyloaiminy, 2-[ -N-benzyloamino)benzylo] propanodiol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
9. Sposób wedlug zastrz! 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-(2- -.chlorofenylo)Hm-dioksano-5-metyloaminy, 2-(a- -dwumetyloamino-2-cMoirobenzylo)propanodiiol-l,3 poddaje sie reakcji z paraformaidehydem w obec¬ nosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-(4- -chloirofenylo)-m-dioksano-5-metyloaminy, 2-(a- -dwumetyloamino-4-ichlorObenzylo)propanodiol-l,3 poddaje sie ireakcji z paraformaidehydem w oibec¬ nosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-(2,4- -dwuchlorofenylo)nm-dioksano-5-mety)loaminy, 2-( ^dwumjeztyloam)iino-2,4Hdjwuchlorobenzyilo)propano- diol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaidehydem w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwurnetyiLo-a-(4- -fluorofenylo)-m^diOksano-5-metyiloaminy> 2- Hdwuimetylo:amino-4-fluoroibenzylo)propanodiol^l,3 poddaje sie reakcji z parafoirmaldehydem w obec¬ nosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,NHdwumetyló-a-(4- -metoksyfenylo)-[m-dioksano-5-metyloaminy, 2-( 15 -dwumetyloaimiino-4-metoiksybenzylo)propanodiol- -1,3 poddaje sie reakcji z" paraformaldehydem w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania N,N-dsWumetylo-a-(2- -metylofenylo)-m^dioksano-5-metyloaminy, 2-( -dwumetyloamino-S-metylobenzylo)propanodiol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem w obec¬ nosci eterowego kompleksu trójfluorku boru. 25
15. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N-dwumetylo-a-(4- -benzyloksyfenyloJ-m-dioksano-S-metyloaminy, 2- -(a-dwumetyloamino-4-benzylo,kisybeinzylo)propaLno- 30 diol-1,3 poddaje *sie reakcji z paraformaldehydem w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[ 35 -4-chlorobenzylolpiperydyny, 2-(a-piperydyno-4- chlorobenzylo)propanodiol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaidehydem w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru. % 40
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[a-(m-dioksanylo-5)- benzylo] pirolidyny, 2-(a-pirolidynobenzylo)propa- nodiol-1,3 poddaje sie reakcji z paraformaildehy- dem w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku 45 boru.
18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N^dwumetylo-a-(4- -acetoksyfenylo)-m-diok!sano-5-metyloaminy, 2-(a- -dwumetyloamijio-4-ac^toksyfbenzylo)propanodiol- 50 -1,3 poddaje sie reakcji z paraformaldehydem w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru.
19. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N,N^dwumetylo-a-(4- -metylofenylo)2-metylo-1mHdiioksanylo-5)-metylo- aminy, 2-(andwuinetyloam:ino-4-metylobenzylo)pro- panodlol-1,3 poddaje sie reakcji z aldehydem octo¬ wym w obecnosci eterowego kompleksu trójfluorku boru. 60
20. Sposób wytwarzania nowej N,N-dwumetyilo- -a-(pirydylo-3)-rnHdioksano-5-metyloaminy, zna¬ mienny tym, ze 2-[a-dwumeityloa:mino)pirydylo-3)- metylo]propanodiol-il,3 poddaje sie reakcji z trio- ksanem w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego 65 i chloroformu. 55101 281 Y /CH2-0\ Ar-CH-CHX ^HC- R4 Wzór f R\ /R3 Ar-CH-CH CHsPH :H3 CHa Ar-OK \ ^0 R Wrtfr 3 ArCHfNRR^HthzOH^ R*CHOa NRR' Ar-CH-CH CHR< Schemat CHg- O LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 2661/78 — 95 egt Cena zl 45.—
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16808074A PL101281B1 (pl) | 1974-01-12 | 1974-01-12 | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16808074A PL101281B1 (pl) | 1974-01-12 | 1974-01-12 | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101281B1 true PL101281B1 (pl) | 1978-12-30 |
Family
ID=19965690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16808074A PL101281B1 (pl) | 1974-01-12 | 1974-01-12 | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL101281B1 (pl) |
-
1974
- 1974-01-12 PL PL16808074A patent/PL101281B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3636039A (en) | Substituted benzylimidazolidinones | |
| HU207280B (en) | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH626611A5 (pl) | ||
| JP2000501702A (ja) | 三環式イボガインアナログ、それらの調製及び物質乱用を治療することにおけるそれらの使用 | |
| CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
| HU220043B (hu) | Szubsztituált imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| Cook et al. | Structure-activity studies of 2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydroindeno [1, 2-c] pyridines as antispermatogenic agents for male contraception | |
| WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
| US3456060A (en) | Therapeutic compositions containing piperidine derivatives and methods of treating cough and pain therewith | |
| JPH01279832A (ja) | 不眼症の治療のための医薬の製造に於ける１，４‐ジ置換ピペリジニル化合物の用途 | |
| US4072760A (en) | Bronchospasmolytic phenylethanolamines | |
| JPH0142948B2 (pl) | ||
| FI75337C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. | |
| US4171359A (en) | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| JPS6360985A (ja) | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| PL101281B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin | |
| FI88800B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-metano-1,5-bensoxazonin- eller -1,4-bensoxazonin-foereningar samt mellanprodukter | |
| US3334017A (en) | Phenylalkylhydrazine compositions | |
| US3962269A (en) | 1,3-propandiol intermediates | |
| DE2361340C2 (de) | 1,3-Dioxan-5-methylamine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents. III. Heterocyclic analogs of guanoxan | |
| HU176978B (hu) | Sposob poluchenija proizvodnykh 4-fenil-8amino-tetragidroizokinolina | |
| CA1331994C (en) | (+)-1-¢(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl!-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| PL112151B1 (en) | Method of manufacture of novel decahydrocyclopenta(c)azepins | |
| PL101297B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych m-dioksano-5-metyloamin |