PL101230B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 4-/hydroksymetylo/imidazolu - Google Patents
Sposob wytwarzania pochodnych 4-/hydroksymetylo/imidazolu Download PDFInfo
- Publication number
- PL101230B1 PL101230B1 PL1976191856A PL19185676A PL101230B1 PL 101230 B1 PL101230 B1 PL 101230B1 PL 1976191856 A PL1976191856 A PL 1976191856A PL 19185676 A PL19185676 A PL 19185676A PL 101230 B1 PL101230 B1 PL 101230B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- imidazole
- added
- hydroxymethyl
- ester
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical class O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical class OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical class OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- ULHLTDXPKWELHQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1NC=NC=1C(O)=O ULHLTDXPKWELHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-3-ium-4-yl)methanol;chloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CO UBHDUFNPQJWPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLDUBDZWWNLZCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=NC=1C VLDUBDZWWNLZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical class OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BLPWCLBWWYDASB-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCC=1N=CNC=1CO BLPWCLBWWYDASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETWVRUKWUZOSV-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CC(C)C=1NC=NC=1CO IETWVRUKWUZOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYCQZSHGUXYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 DCYCQZSHGUXYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N azane;sodium Chemical compound N.[Na] KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRWAKUUCWDCBA-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound C=1NC=NC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WDRWAKUUCWDCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPYAGWNEMVIJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1C AIPYAGWNEMVIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFHTQCEAGFGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CNC=1CC HCGFHTQCEAGFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXCMTFGNXKTAPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=C(C)N1 PXCMTFGNXKTAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTZMTIDAGDXRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propan-2-yl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CNC=1C(C)C DDTZMTIDAGDXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)NC#N MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical group C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania pochodnych 4-(hydroksymetylo)imida- zodu droga redukcji estrów kwasu knidazolokarbo- ksylowego-4.Pochodne 4-(hydroksymetylo)iimidazolu moga byc wytwarzane droga redukcji estrów kwasu imida- zolokarboksylowego-4 przy uzyciu wodorku lito- wo^glinowego. Proces ten jest kosztowny, szczegól¬ nie przy wytwarzaniu 4-(hydroksymetylo);imidazoli w duzejskali. ^ Tamamushi J .Pharm. Soc. Japan 53:664-8 (1933), CA. 28: 20049 (1934) doniósl, ze próby redukcji róznymi sposobami kwasu 2-metyloimidazólo-dwu- karboksylowego-4,5 i jego estru nie daly zadowa¬ lajacych wyników. Przy uzyciu 5-monochlorku po redukcja z zastosowaniem Sn i HC1 otrzymano kwas 2-metyk-5-,(hydroksymetylo)imidazolokarbo- ksylowy-4.Wiadomo, ze uklady pierscieni heterocyklicznych moga ulegac redukcji metalami w cieklym amonia¬ ku na zasadzie reakcji typu Bircha. Np. Remars i wsp. J. Amer. Chem. Soc, 89:F513-4 (1967) do¬ niesli, ze pierscienie indolu i chindiny ulegaja redukcji z uzyciem litu i metanolu w cieklym amoniaku. Równiez 0'Brien i wsp. J. Chem. Soc. 4609—46H1 (1960) podali, ze pierscienie indolowe, karbazolowe, lecz nie pirolowe, moga ulegac re¬ dukcji za pomoca metali w cieklym amoniaku i w obecnosci alkoholu. ii ii Sposobem wedlug wynalazku grupe estrowa w estrze kwasu imidazolokarboksylowego-4 redukuje sie selektywnie do grupy hydroksymetylowej bez redukcji pierscienia imidazolu, stosujac metal al¬ kaliczny lub wapn w cieklym amoniaku i w obec¬ nosci dodatkowego zródla protonów.Sposób wedlug niniejszego wynalazku jest ko¬ rzystny, szczególnie z uwagi na stosowanie metali alkalicznych np. sodu, potasu lub litu, poniewaz surowce stosowane do redukcji wymienionych es¬ trów sa tanie i pozwalaja uzyskiwac hydroksyme- tyloimiidazole z duza wydajnoscia i czystoscia przynajmniej 90%.Przebieg reakcji wedlug niniejszego wynalazku przedstawiony jest na schemacie, w którym R oz¬ nacza atom "wodoru lub nizsza grupe alkilowa, za¬ wierajaca 1—4 atomów wegla, korzystnie grupe metylowa, a R' oznacza nizsza grupe alkilowa, za¬ wierajaca 1—4 atomy wegla, korzystnie grupe me¬ tyIciwa lub etylowa.Zgodnie z powyzszym schematem nizszy alkilo¬ wy ester kwasu imidazolokarboksylowego-4 redu¬ kuje sie za pomoca metalu alkalicznego lub wap¬ nia w cieklym amoniaku w obecnosci dodatkowego zródla protonów i otrzymuje sie 4-(hydroksyme- tylo)imidazol. Korzystnie stosuje sie metal alka¬ liczny, a zwlaszcza sód lub lit. Na kazdy gramo- równowaznik estru do redukcji stosuje sie czte¬ ry gramorównowazniki metalu alkalicznego lub dwa gramorównowazniki wapnia. Korzystnie sto-101 230 suje sie wymienione wyzej gramorównowaznikowe ilosci metali z niewielkim nadmiarem.- Wedlug niniejszego wynalazku nie jest koniecz¬ ne uzycie do redukcji okreslonego estru kwasu imidazolokarboksylowego-4. Korzystnymi zwiazka¬ mi sa nizsze estry alkilowe^ poniewaz alkohole, z których sie je otrzymuje nie sa surowcami dro¬ gimi.Moga byc równiez stosowane inne estry, np. podstawione estry alkilowe lub arylowe takie jak ester benzylowy kwasu imidazolokarboksylowego- -4, lecz nie daje to wiekszych korzysci.Wspomnianym uprzednio zródlem protonów w sposobie wedlug wynalazku jest substancja dostar¬ czajaca jonu wodorowego. Aby otrzymac zwiazek w postaci wolnego hydroksymetyloimidazolu mu¬ sza byc dostarczone trzy gramorównowazniki pro¬ tonu na jeden gramorównowaznik estru. Dostarcza sie ich w czasie reakcji, w czasie dalszego przero¬ bu lub jednoczesnie w obydwu tych etapach. Sto¬ sowanymi w sposobie wedlug wynalazku zródla¬ mi protonów sa substancje najbardziej powszechne i dostepne w handlu takie jak alkohole, korzy¬ stnie nizsze alkohole zawierajace 1—6 atomów wegla w czasteczce, najkorzystniej 2—4 atomów wegla, lub cykloalkanole zawierajace korzystnie —6 atomów wegla. Sa one najdogodniejszym zródlem dostarczenia dwóch z trzech potrzebnych gramorównowazników protonu. Moga byc one obecne w mieszaninie reakcyjnej w kazdej ilosci, az do dwóch gramorównowazników alkoholu na gramorównowaznik estru. Moga byc równiez uzy¬ te wieksze ilosci, ale nastepuje wtedy szybsza strata metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych z powodu wytwarzania sie gazowego wo¬ doru. Dwa gramorównowazniki lub wiecej alkoho¬ lu moga byc równiez dodawane w czasie przebiegu procesu.W Celu dostarczenia inicjujacych dwóch proto¬ nów w miejsce alkoholi moga byc stosowane zwiazki o pKa w granicach 16—35, korzystnie 16— 18, które nie ulegaja redukcji w czasie przebiegu procesu. Np. amoniak jako rozpuszczalnik dostar¬ cza potrzebnych protonów, gdy nie wprowadzi sie do mieszaniny reakcyjnej dodatkowego zródla pro¬ tonów w postaci np. alkoholu.W czasie przebiegu reakcji i po dodaniu alko¬ holu dodaje sie cztery gramorównowazniki proto¬ nu na kazdy gramorównowaznik estru ze zródla bardziej kwasotwórczego niz hydroksymetyloimi- dazol, takiego jak woda, siarczan amonowy, kwas octowy lub korzystnie chlorek amonowy. Trzy z tych gramorównowazników sluza do zobojetnie¬ nia dwóch uprzednio wytworzonych gramorówno¬ wazników alkoholanu (lub innej zasady) i jednego gramorównowaznika alkoholanu utworzonego z estru imidazolu w czasie procesu redukcji.Czwarty gramorównowaznik dostarcza protonu dla utworzonego w tym momencie anionu hydroksyl metyloimdiazolu.Jesli zachodzi potrzeba izolowania imidazolowe- go alkoholu w postaci soli addycyjnej z kwasem, piaty gramorównowaznik protonu musi byc do¬ starczony z odpowiednio mocnego kwasu, takiego jak np. chlorowodór.Jako metale stosuje sie w sposobie wedlug wy¬ nalazku metale alkaliczne, np. sód, potas lub lit lub metale ziem alkalicznych, jak np. wapn. Jed¬ nakze z ekonomicznego punktu widzenia w wiek- szej skali korzystne jest stosowanie jako metalu sodu lub litu.Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia amoniakalnego roztworu lub mieszaniny lub po¬ nizej tej temperatury, dogodnie w temperaturze (—25°C) — (—70°C), korzystnie (—35°C) — (—50°C).Reakcja moze byc równiez prowadzona w wyzszej temperaturze i pod cisnieniem, w którym amo¬ niak pozostaje w stanie cieklym.W sposobie wedlug niniejszego wynalazku ko- rzystne jest rozpuszczanie metalu w cieklym amo¬ niaku i dodanie do otrzymanego roztworu estru kwasu inidazolokarboksylowego oraz alkoholu.Korzystne jest dodanie estru i alkoholu równoczes¬ nie, lub zmieszanie tych reagentów przed ich do- daniem, a najkorzystniej jest dodac alkohol na¬ tychmiast po dodaniu estru. Ten ostatni sposób jest najdogodniejszy przy prowadzeniu procesu w duzej skali.W przypadku, gdy dodaje sie alkohol przed est- *5 rem, korzystne jest uzycie raczej mniej kwagowe go alkoholu, takiego jak Ill-rz.-butanol, n-butanol lub izopropanol niz nizszego alkanolu, takiego jak np. metanol.W sposobie wedlug wynalazku korzystne jest '• tlumienie szybkosci reakcji w alkalicznej miesza¬ ninie reakcyjnej np. przez dodanie alkoholu, na¬ stepnie dodanie bardziej kwasowego zródla proto¬ nu, takiego jak np. chlorek amonowy i odparo¬ wanie amoniaku. Po przesaczeniu i zageszczeniu « otrzymuje sie pozostalosc zawierajaca pochodna 4-hydroksymetylo imdazolu o wzorze ogólnym 2.Reakcja moze byc równiez tlumiona przez doda¬ nie wody. 4-(hydroksymetylo)imidazol o wzorze 2 ekstrahuje sie nastepnie alkoholem zawierajacym 40 3—6 atomów wegla w czasteczce, takim jak n-bu¬ tanol, n-pentanol lub korzystnie III-rz-butanol.Pó odparowaniu alkoholu z ekstraktu otrzymuje sie pozostalosc zawierajaca 4-(hydroksymetylo)imi- dazol. Zwiazek ten korzystnie izoluje sie w po- 45 staci soli addycyjnej z kwasem, najkorzystniej w postaci chlorowodorku, przez dodanie kwasu pod¬ czas przerobu np. chlorowodoru i wykrystalizowa¬ nie soli z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak np. izopropanol lub korzystnie z mieszaniny 50 rozpuszczalników np. izopropanolu, acetonu i ete¬ ru etylowego. 4-(hydroksymetylo)imidazole sa przydatne jako pólprodukty w procesie wytwarzania zwiazków o czynnych farmakologicznie, w szczególnosci H2- 55 -antagonistów histaminy, np. N-metylo-N'-[2/5-R- -imidazol-4-ilo(-metylotio)-etylo]-tiomocznika i N- -cyjano-N'-metylo-N"-[2-(5-R-imidazol-4-ilo)-me- tylotio]-etylo-guanidyny. H2-antagonisci histaminy wchodza w reakcje z H2-receptorami, które, jak «o opisali Black i wsp. (Nature, 1972, 236, 385), okres¬ lic jako receptory histaminy, które nie sa bloko¬ wane przez „antyhistaminy", takie jak mepyrami- na, lecz blokowane sa przez burimamid. Blokada H2-receptorów histaminy wykorzystywna jest w es hamowaniu biologicznych czynnosci histaminy,101 230 której czynnosc nie jest hamowana przez „anty* histaminy".Zwiazki Hs-antygonistyczne wobec histaminy wykorzystywane sa np. jako inhibitory wydziela¬ nia soku zoladkowego.N-metylo-N'-[2-((5-R-imidazol-4-ilo)-metylotio) etylo]-tiomoczniki wytwarza sie z 5-R-4-hydroksy- metyloimidazoli o wzorze 2 przez reakcje zwiazku hydroksymetylowego z Cysteamina, a nastepnie reakcji powstalego 5-R-4-[(2-amincetylo)-tiomety- lo]-imidazolu z izotiocyjanianem metylu.N-cyjano-N'-metylo-N"-[2-((5-R-imidazol-4-ilo)- -metylotio)-etylo]-guanidyny wytwarza sie z 5-R- -4-hydroksymetyloimidazoli o wzorze 2 przez reakcje zwiazku hydroksymetylowego z cysteami¬ na, a nastepnie reakcji powstalego 5-R-4-[(2-ami- noetylo)-tiometylo]-imidazolu z N-cyjano-N', S- -dwumetyloizotiornocznikiem lub w reakcji 5-R-4- -[(2-aminoetylo)-tiometylo]-imidazolu z estrem dwumetylowym kwasu N-cyjanoimidodwutioweg- lowego, a nastepnie reakcji powstalego N-cyjano- -N'-[2-((5-R-imidazol-4-ilo)-meiylotio)-etylo]-S- -metyloizotiomocznika z metyloamina.Pochodne tiomocznika i cyjanoguanidyny wy¬ tworzone z 4-hydroksymetyloimidazolu o wzorze ogólnym 2 opisane sa w patencie brytyjskim nr 1 338 169 oraz patentach Stanów Zjednoczonych nr 3 950 333 i 3 950 353.Do wytworzenia pochodnych tiomocznika i cyja¬ noguanidyny stosuje sie 4-(hydroksymetyló)imida- zole korzystnie w formie soli addycyjnych z kwa¬ sami, np. w postaci chlorowodorku.Sposób wedlug wynalazku bez jego ogranicze¬ nia wyjasniaja nastepujace przyklady, w których wydajnosci podane zostaly dla surowego wyizolo¬ wanego produktu. W kazdym przypadku z wy¬ jatkiem wskazanych, produkty posiadaja przynaj¬ mniej 90% czystosc. Zanieczyszczeniem wystepu¬ jacym w najwiekszych ilosciach jest chlorek amo¬ nowy, którego ilosci wynosza od 1% do 7% wago¬ wo. Kwas 5-R-imidazolokarboksylowy-4 wystepuje w ilosciach dochodzacyclr do 1% lub mniejszych, jesli proces prowadzi sie sposobem wskazanym jako korzystny, lecz moze dochodzic do 25—50% w przypadku, gdy kolejnosc dodawania estru do metalu alkalicznego, wapnia i amoniaku zostanie zmieniona (przyklad IV). W zadnym przypadku nie stwierdzono produktów redukcji pierscienia imidazolu.Jesli pozadane jest otrzymanie produktu o naj¬ wyzszej czystosci, a zwlaszcza, gdy obecne sa du¬ ze ilosci kwasu 5-R-imidazolokarboksylowego -4, korzystne jest stosowanie sposobu opisanego w przykladach II i IV.Przyklad I. Do 2 litrowej kolby, zaopatrzo¬ nej w mieszadlo i urzadzenie do przeplywu azotu, wprowadza sie 600 ml bezwodnego amoniaku. Kol¬ be umieszcza sie w lazni zawierajacej mieszanine suchego lodu z acetonem w celu wychlodzenia amoniaku, po czym dodaje sie porcjami 33 g (1,435 mola) sodu, który ulega rozpuszczeniu, dajac roz¬ twór barwy ciemnoniebieskiej. Do roztworu i;ego dodaje sie nastepnie 25 ml III-rz-butanolu (0,266 mola), po czym porcjami dodaje sie 50 g (0,32 mola) estru etylowego kwasu 5-metyloimidazolokarbok- sylowego-4. Po calkowitym dodaniu estru roztwór barwy niebieskiej miesza sie przez 5minut, a na¬ stepnie dodaje sie kroplami 100 ml metanolu, przy czym po dodaniu Kilku ml roztwór odbarwia sie.Nastepnie dodaje sie porcjami 78 g (1,458 mola) chlorku amonowego i odparowuje sie amoniak.Do pozostalosci dodaje sie 700 ml izopropanolu i mieszanine reakcyjna przy silnym mieszaniu; ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica 1# zwrotna przez 30 minut. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury 40°C i zakwaszeniu do pH-1 gazowym chlorowodorem dodaje sie 10 ml wody i otrzyma¬ na mieszanine miesza sie przez 30 minut w tempe¬ raturze 50°C. Mieszanine reakcyjna saczy sie, a placek filtracyjny przemywa sie 200 ml goracego (40°—50°C) izopropanolu. Roztwór zageszcza sie do objetosci 100 ml, rozciencza 400 ml acetonu i 100 ml eteru etylowego. Wydzielony produkt saczy sie, suszy sie, w wyniku czego otrzymuje sie 46,0 g (96%) chlorowodorku 4-hydroksymetyIo-5-metylo- imidazolu.Przyklad II. Postepujac sposobem podanym w przykladzie I, 4-hydroksymetyló-5-metyloimida- zol wydziela sie w postaci zasady w sposób na¬ stepujacy: Po usunieciu amoniaku przez jego odparowanie sposobem podanym w przykladzie I, do pozosta¬ losci dodaje sie 700 ml izopropanolu i przy silnym mieszaniu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 30 minut. Po przesaczeniu izopropanol usuwa sie z przesaczu przez odparo¬ wanie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie jako pozostalosc 4-hydroksymetylo-5-metyloimi- dazoL Przyklad III. Do 12 litrowej kolby, zaopa¬ trzonej w mieszadlo i urzadzenie do przeplywu azotu, wprowadza sie 6 I amoniaku: W celu jego zebrania i chlodzenia w czasie przebiegu reakcji 40 kolbe umieszcza sie w lazni chlodzonej mieszanina suchego lodu i acetonu. Po calkowitym wprowa¬ dzeniu amoniaku dodaje sie porcjami 335 g (15,23 mola) sodu i po jego rozpuszczeniu otrzymuje sie roztwór o barwie niebieskiej. Dodawanie sodu 45 trwa okolo 15 minut. Ester etylowy kwasu 5-mety- loimidazolokarboksylowego-4 w ilosci 500 g (3,25 mola) dodaje sie do 400 ml bezwodnego etanolu uzyskujac zwilzony alkoholem proszek, który do¬ daje sie porcjami, ostroznie, do uprzednio otrzy- so manego roztworu sodu w amoniaku, w czasie oko¬ lo 30 minut. Po calkowitym dodaniu wprowadza sie nastepnie, ostroznie litr metanolu i bardzo ostroznie 810 g (15.28 mola) chlorku amonowego, przy czym od chwili odbarwienia sie roztworu po 55 kilku pierwszych porcjach, reszte chlorku amono¬ wego dodaje sie juz szybciej.Po zakonczeniu dodawania chlorku amonu amoniak odparowuje sie na lazni stopniowo pod^ noszac jej temperature w miare zmniejszania sie 6* objetosci roztworu. Pod koniec usuwania amo¬ niaku mieszanine ogrzewa sie para wodna pod zmniejszonym cisnieniem, aby usunac nawet slady amoniaku. Usuwanie amoniaku trwa od 7 do 15 godzin. Do pozostalosci dodaje sie 6 1 izopropano- 65 lu i przy silnym mieszaniu ogrzewa sie w stanie7 wrzenia pod chlodnica zwrotna przez godzine, po czym dodaje sie 100 ml wocjy i po 10 minutowym mieszaniu chlodzi sie roztwór do temperatury okolo 40°C, zakwasza sie gazowym chlorowodorem i saczy sie. Osad przemywa sie na saczku- gora¬ cym propanolem, a nastepnie polaczone przesacze zageszcza sie do objetosci 1 litra, rozciencza 4 1 acetonu i 2 1 eteru etylowego. Wydzielony produkt saczy sie, suszy w temperaturze 60°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie chlorowodorek 4-hydroksymetylo-5-metyloimidazolu z wydajnos¬ cia 97%.Przyklad IV. W kolbie o pojemnosci 200 ml, zaopatrzonej w chlodnice z suchym lodem miesza sie w temperaturze suchego lodu zawiesine 3,0 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 5-metyloimida- zolokarboksylowego-4, w 10 ml absolutnego etanolu (w miejsce etanolu mozna zastosowac 10 ml Ill-rz- -butanolu) i równoczesnie wprowadza sie 60—80 ml amoniaku. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie w ciagu 15—20 minut od 2,2 g do 2,7 g sodu (z ksylenu), przy czym w czasie dodawania sodu rpztwór staje sie klarowny, nastepnie na czas oko¬ lo minuty przybiera barwe niebieska i staje sie metny.Reakcja przebiega w ciagu 20—30 minut. Z mie¬ szaniny reakcyjnej odparowuje sie amoniak i do¬ daje sie 50 ml wody oraz staly chlorek sodowy.Wodny roztwór ekstrahuje sie kilkakrotnie 40 ml porcjami III-rz-butanolu. W czasie ekstrakcji do¬ daje sie chlorek sodowy. Faze alkoholowa odparo¬ wuje sie i znajdujacy sie w pozostalosci 4-hydro- ksymetylo-5-metyloimidazol przeprowadza sie w chlorowodorek dzialaniem gazowego chlorowodru w roztworze eterowoizopropanolowym. Po odsacze¬ niu wydzielonego osadu otrzymuje sie 1,6 g (55%) chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5-metyloimidazo- lu.Przyklad V. Postepuje sie sposobem poda¬ nym w przykladzie I, zastepujac ester etylowy kwasu 5-metyloimidazolokarboksylowego-4 estrem kwasu imidazolokarboksylowego-4. Produktem jest 4-hydroksymetyloimidazol.Równiez redukujac ester etylowy kwasu 5-etylo- imidazolokarboksylowego-4 sposobem podanym w przykladzie I otrzymuje sie 5-etylo-4-hydroksyme- tyloimidazol, a redukujac ester etylowy kwasu 5- -izopropyloimidazolokarboksylowego-4 tym samym sposobem otrzymuje sie 4-hydroksymetylo-5-izo- propyloimidazol.Przyklad VI. Do litrowej kolby zaopatrzonej w mieszadlo i doplyw azotu wprowadza sie 300 ml bezwodnego amoniaku, po czym dodaje sie 26,0 g (0,66 mola) potasu i 12,5 ml (0,122 mola) Ill-rz- -butanolu, a nastepnie porcjami w czasie okolo minut dodaje sie 25 g (0,16 mola) estru etylo¬ wego kwasu 5-metyloimidazolokarboksylowego-4.Po 5 minutowym mieszaniu dodaje sie 50 ml me¬ tanolu, a nastepnie 40y0 g (0,74 mola) chlorku amonowego i 400 ml izopropanolu, po czym amo¬ niak usuwa sie przez destylacje, wprowadza sie gazowy chlorowodór w celu zakwaszenia do pH*»l i wydzielony osad odsacza sie. Przesacz za¬ geszcza sie do objetosci 60 ml i dodaje sie 300 ml )1 230 8 acetonu. Produkt saczy sie, suszy i otrzymuje sie 24 g (98%) chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5- -metyloimidazolu.Przyklad VII. W 2 litrowej kolbie, zaopa- trzonej w mieszadlo i urzadzenie do przeplywu azotu, umieszcza sie 700 ml bezwodnego amoniaku, po czym dodaje sie ostroznie, porcjami, 29,0 g (0,723 mola) wapnia, nastepnie dodaje sie jedno¬ razowo 25 ml (0,266 mola) III-rz-butanolu i por- cjami w czasie 30 minut 50 g (0,33 mola) estru etylowego kwasu 5-metyloimidazolokarboksylowe- go-4.Roztwór barwy niebieskiej miesza sie przez 40 minut, a nastepnie kroplami dodaje sie 120 ml me- tanolu, po czym dodaje sie 80,0 g (1,48 mola) chlor¬ ku amonowego i 800 ml izopropanolu, po czym usuwa sie amoniak przez jego oddparowanie, prze¬ puszcza sie gazowy chlorowodór do uzyskania pH=l i wydzielony osad saczy sie. Przesacz za- geszcza sie do objetosci 100 ml i dodaje sie 500 ml acetonu. Wydzielony produkt saczy sie, suszy i otrzymuje sie 23,0 g (30%) chlorowodorku 4-hyd- roksymetylo-5-metyloimidazolu o czystosck65%. __ Przyklad VIII. W 2 litrowej kolbie, wyposa- zonej w mieszadlo i urzadzenie do przeplywu azo¬ tu, przy chlodzeniu na lazni z suchym lodem i acetonem, wprowadza sie 500 ml cieklego amo¬ niaku, w którym rozpuszcza sie 6,3 (0,895 mola z 25% nadmiarem) litu. Do powstalego niebieskie- go roztworu, przy chlodzeniu i mieszaniu, dodaje sie malymi porcjami 27,58 g (0,179 mola) estru etylowego kwasu 5-metyloimidazolokarboksylowe- go-4, po czym niebieski roztwór miesza sie przez dalsze 5 minut, wkrapla sie 60 ml metanolu, po czym ostroznie dodaje sie 41,0 g (0,45 mola) sprosz¬ kowanego kwasu szczawiowego. Amoniak odparo¬ wuje sie na goracej lazni wodnej do chwili otrzy¬ mania gestej zawiesiny, która zadaje sie 500 ml izopropanolu.Mieszanine ogrzewa sie nastepnie przez 30 minut w temperaturze 60°—75°C, po czym chlodzi sie i saczy. Przesacz zakwasza sie gazowym chlorowo¬ dorem do pH=l i powtórnie saczy sie. Ten drugi przesacz zageszcza sie do gestej zawiesiny, która rozciencza sie acetonem. Wydzielony osad odsacza sie i otrzymuje sie 20,7 g (78%) chlorowodrku 4-hy- droksymetylo-5-metyloimidazolu.Przyklad IX. W kolbie o pojemnosci 5 lit- 50 rów, zaopatrzonej w mieszadlo i urzadzenie do przeplywu azotu, umieszcza sie 2,7 1 bezwodnego, cieklego amoniaku bez stosowania zewnetrznego chlodzenia. Malymi porcjami dodaje sie nastepnie 112 g (4,87 mola sodu i po jego rozpuszczeniu 55 uruchamia sie wolne mieszanie i w 25—30 sekun¬ dowych odstepach porcjami dodaje sie po 2 g 150 g (0,974 mola) estru etylowego kwasu 3-metyloimi- dazolokarboksylowego-4 w postaci 0,5 gramowych tabletek. Podczas tego dodawania temperature 50 utrzymuje sie —28°C. Po dodaniu estru roztwór w dalszym ciagu posiada zabarwienie niebieskie.Nastepnie ostroznie, kroplami dodaje sie 300 ml metanolu w celu odbarwienia roztworu (jesli nie¬ bieskie zabarwienie nie zniknie po dodaniu meta- 65 nolu nalezy kontynuowac mieszanie do chwili, azIM 9 to nastapi). Po dodaniu metanolu dodaje sie ostroz¬ nie, porcjami 265 g (4,97 mola z 2% nadmiarem) chlorku amonowego, a nastepnie amoniak odpa¬ rowuje sie i otrzymuje sie gesta zawiesine. Tem¬ peratura scian naczynia nie powinna przewyzszac 9 50°C* Do zawiesiny, przy energicznym mieszaniu dodaje sie 2,1 1 izopropanolu, przy czym nastepuje ogrzanie sie do temperatury 75°C, po czym zakwa¬ sza sie gazowym chlorowodorem do pH=l i do¬ daje sie 30 mlwody. 10 Po dalszym mieszaniu przez 15 minut w tem¬ peraturze 40°—50°C zawiesine saczy sie i pozo¬ stalosc przemywa sie goracym izopropanolem (2X300 ml). Przesacz i przemywki odparowuje sie prawie do sucha (gesta zawiesina), a nastepnie i» rozciencza acetonem w ilosci 1,5 1. Wydzielony produkt saczy sie, suszy i otrzymuje sie 125,8 g t87%) t^lorowodprku 4-hydroksymetylo-5-metylo- imidazolu.Przyklad X. Do kolby pojemnosci 5 1, wy- 20 posazonej w mieszadlo i urzadzenie do przeplywu azotu, umieszcza sie 2,3 1 bezwodnego, cieklego amoniaku bez zastosowania zewnetrznego chlo¬ dzenia. Nastepnie dodaje sie porcjami 97 g (4,22 mola z 25% nadmiarem) sodu. Po jego rozpuszcze- 28 niu sie rozpoczyna sie mieszanie i dodaje sie 130 g (0,844 mola) estru etylowego kwasu 5-metyloimida- zolokarboksylowego-4, przy czym ester ten w po¬ staci 0,5 gramowych tabletek dodaje sie 2 gramo¬ wymi porcjami w odstepach 30 sekundowych. Po *° zakonczeniu dodawania estru niebieski roztwór miesza sie przez dalsze 5 minut, a nastepnie do¬ daje sie ostroznie, kroplami 260 ml n-propanolu, w celu odbarwienia roztworu (jesli zabarwienie nie zniknie w czasie dodawania n-propanolu mie- 8C szanie nalezy kontynuowac do chwili, az to na¬ stapi.Do roztworu dodaje sie nastepnie ostroznie, porcjami w ciagu 20—30 minut 232 g (4,32 mola z 2% nadmiarem) chlorku amonowego i odparo- 40 wuje sie amoniak, otrzymujac gesta zawiesine, przy czym temperatura scian naczynia nie po¬ winna przewyzszac 50°C.Po dodaniu nastepnie 2 1 n-propanolu miesza¬ nine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 10 minut w celu calkowitego usu¬ niecia amoniaku, po czym mieszanine zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH=l, miesza 15 minut przy chlodzeniu do temperatury 40°C i na¬ stepnie saczy sie przemywajac osad na saczku 2X300 ml goracego (40°C) n-propanolu. Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 300 ml i pozostawia w temperaturze 20°C na 12 godzin. Wydzielony produkt odsacza sie, su¬ szy i otrzymuje sie 90,0 g (72%) chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5-metyloimidazolu.Przyklad XI. W trójszyjnej kolbie okraglo- dennej o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mie¬ szadlo i urzadzenie do przeplywu azotu, umiesz- 60 cza sie 600 ml cieklego amoniaku, po czym w atmosferze azotu rozpuszcza sie 18 g metalicznego sodu, a nastepnie malymi porcjami, w czasie 25 minut, dodaje sie 30,2 g estru etylowego kwasu -metyloimidazolokarboksylowego-4. Do mieszaniny 65 65 reakcyjnej barwy niebieskiej dodaje"sie ostroznie, malymi porcjami, do chwili zaniku barwy nie* bieskiej, 43,4 chlorku amonowego, po czym porcje dodawanego chlorku amonowego zwieksza sie, az do wrzenia amoniaku.Pod koniec dodawania wprowadza sie 490 ml izopropanolu i ogrzewa sie mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny; Zawiesine chlodzi sie, zakwasza sie gazowym chlorowodorem i saczy sie. Przesacz zagesza sie do gestej zawiesiny, która rozciencza sie acetonem.Produkt suszy sie w suszarce pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 23,2 g chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5-metyloimidazolu.Ponizsze przyklady preparatywne ilustruja wy¬ twarzanie pólproduktów w syntezie produktów koncowych.Przyklad preparatywny 'I,'"Roztwór 30g chlorowodorku 4-hydroksymetylo-5-metyloimidazo- lu i 23 g chlorowodorku cysteaminy w 200 ml kwa¬ su octowego ogrzewa sie przez 10 godzin w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi sie do temperatury 15°—20°C. Wydzielony krystaliczny osad saczy sie, przemywa izopropa¬ nolem i otrzymuje sie dwuchlorowodorek 4-mety- lo-5-[2-aminoetylo/-tiometylo-]-imidazolu o tempe¬ raturze topnienia 189—192?C.Do roztworu 14,6 g tego zwiazku w 120 ml wody dodaje sie 7,75 g weglanu potasowego, roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 15 minut i nastepnie dodaje sie 5,15 g izotiocyjanianu metylu. Po ogrzaniu w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 30 minut roztwór powoli chlo¬ dzi sie do temperatury 5°C i wydzielony produkt saczy sie i rekrystalizuje z wody. Otrzymuje sie N-metylo-N*-t2-(/5-metyloimidazol-4-ilo/metylo- tio)-etylo]-tiomocznik o temperaturze topnienia 150—152°C.Przyklad preparatywny II. a) Roztwór 17 g 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)-tiometylo]-imida- zolu i 11,2 g N-cyjano-N', S-dwumetyloizotiomocz- nika w 500 ml acetonitrylu ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny, po czym zageszcza sie i pozostalosc chromatogra- fuje sie na kolumnie wypelnionej zelem krzemion¬ kowym, stosujac jako eluent acetonitryl. Otrzyma¬ ny produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny aceto¬ nitrylu i eteru i otrzymuje sie N-cyjano-N'-mety- lo-N"-[2-(5-metylo-imidazol-4-ilo)-metolotio-ety- lo]-guanidyne o temperaturze topnienia 141— 142°C. b) Roztwór 23,4 g 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)- -tiometylo]-imidazolu w etanolu dodaje sie powoli przy mieszaniu i w temperaturze pokojowej do roztworu 20 g estru dwumetylowego kwasu N-cy- janoimidodwutioweglowego w etanolu, po czym pozostawia sie do nastepnego dnia w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu osadu otrzymuje sie N- -cyjano-N'-[2/(5-metyloimidazol-4-ilo/-metylotio)- -etylo]-S-metyloizotiomocznik o temperaturze top¬ nienia 148—150°C. Przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozciera sie z zimna woda. Osad powstaly odsacza sie i rekry¬ stalizuje dwukrotnie z mieszaniny izopropanolu101 230 11 12 i eteru. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 148—150*C 75 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu do¬ daje sie do roztworu 10; 1 g N-cyjano-N'-[2(/5-me- tyloimidazo-4-ilo/metylotio)-etylo]-S-metyloizo -tiomocznika w 30 ml etanolu i mieszanine pozo¬ stawia sie na 2,5 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny izopropanolu i - eteru naftowego* Otrzymuje sie N-cyjano^N'-metylo-N"-[2(/5-metylo- -imidazol-4-ilo/-metylotio)-etylo]-guanidyne o tem¬ peraturze topnienia 141^143°C. PL PL PL PL PL PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 4-(hydroksy- metylo)-imidazolu o wzorze 2, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy alkil o 1—4 atomach wegla droga. redukcji estrów kwasu imidazolo- -karboksylowego-4, znamienny tym, ze ester kwa¬ su imidazolo-karboksylowego-4 o wzorze 1, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza nizszy alkil o i—4 atomach wegla poddaje sie redukcji przy uzyciu metalu alkalicznego lub wap- 10 15 20 25 nia w cieklym amoniaku w obecnosci dodatkowe¬ go zródla protonów.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-(hydroksymetylo)-imidazol izoluje sie w postaci soli addycyjnej z kwasem.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe metylowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R' ozna¬ cza grupe metylowa lub etylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sód w cieklym amoniaku, a jako do¬ datkowe zródlo protonów nizszy alkanol lub cykloalkanol.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do sodu w cieklym amoniaku dodaje sie nizszy alkilowy ester kwasu 5-metylo-imidazolokarboksy- lowego-4 oraz nizszy alkanol.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na kazdy gramorównowaznik estru kwasu imida- zolokarboksylowego-4 stosuje sie przynajmniej cztery gramorównowazniki metalu alkalicznego lub dwa gramorównowazniki wapnia. R COOI? H«0 R CH20H i *H(Qi Wzórl Wzór2. Schemat LDA — Zaklad 2 — Typo,zam. 2658/78 — 95 egz. Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60627075A | 1975-08-20 | 1975-08-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101230B1 true PL101230B1 (pl) | 1978-12-30 |
Family
ID=24427287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976191856A PL101230B1 (pl) | 1975-08-20 | 1976-08-17 | Sposob wytwarzania pochodnych 4-/hydroksymetylo/imidazolu |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4063023A (pl) |
| BE (1) | BE844830A (pl) |
| CS (1) | CS198207B2 (pl) |
| MW (1) | MW3076A1 (pl) |
| PL (1) | PL101230B1 (pl) |
| SU (1) | SU728715A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA763906B (pl) |
| ZM (1) | ZM10076A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2814355C3 (de) * | 1978-04-03 | 1982-01-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-dihydrochlorid |
| DE2825547A1 (de) * | 1978-06-10 | 1979-12-20 | Basf Ag | 1-hydroxymethylimidazole und ihre verwendung als chemische zwischenprodukte |
| KR810000359B1 (ko) * | 1980-03-31 | 1981-04-22 | 한국과학기술원 | 히드록시메틸이미다졸 화합물의 제조방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
-
1976
- 1976-05-27 US US05/690,476 patent/US4063023A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-30 ZA ZA763906A patent/ZA763906B/xx unknown
- 1976-07-30 ZM ZM100/76A patent/ZM10076A1/xx unknown
- 1976-08-03 BE BE169510A patent/BE844830A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-13 MW MW30/76A patent/MW3076A1/xx unknown
- 1976-08-17 PL PL1976191856A patent/PL101230B1/pl unknown
- 1976-08-19 CS CS765399A patent/CS198207B2/cs unknown
- 1976-08-19 SU SU762389507A patent/SU728715A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA763906B (en) | 1977-05-25 |
| ZM10076A1 (en) | 1977-09-21 |
| CS198207B2 (en) | 1980-05-30 |
| US4063023A (en) | 1977-12-13 |
| MW3076A1 (en) | 1977-10-12 |
| BE844830A (fr) | 1977-02-03 |
| SU728715A3 (ru) | 1980-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016016766A2 (en) | A process for the preparation of isavuconazonium or its salt thereof | |
| JP4545771B2 (ja) | 安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法 | |
| PL101230B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych 4-/hydroksymetylo/imidazolu | |
| FI64356B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-(hydroximetyl)imidazolfoereningar | |
| US4381395A (en) | Process for preparing an imidazole derivative | |
| US3341548A (en) | Nitroimidazoles and their preparation | |
| Esikov et al. | Tetrachlorosilane-sodium azide system in the synthesis of tetrazole-containing amino acid derivatives | |
| Yamauchi et al. | Esters of phosphorus oxy-acids as alkylating agents. Part II. N-Alkylation of imidazole and related heterocyclic compounds with trialkyl phosphates | |
| US3984293A (en) | Process of reduction | |
| EP2328884A2 (en) | A process for the preparation of strontium ranelate | |
| NO135421B (pl) | ||
| EP0138750B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen | |
| CA1107743A (en) | Preparation of 4-methyl-5-chloromethyl-imidazole | |
| US3450710A (en) | Process for the preparation of nitroimidazole carbamates | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| US3325544A (en) | 9-(2-amino-1-methylethyl) fluoren-9-ol and salts thereof | |
| NO780440L (no) | Mellomprodukter og fremgangsmaater. | |
| Corral et al. | Reactions of methyl 3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylate. Part 4. Synthesis of methyl 5‐azolyl‐3‐hydroxythiophene‐2‐carboxylates | |
| US3324136A (en) | Process for 1, 4-ethano-isoquinolin-3-ones | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| IE47801B1 (en) | Preparation of 4-methyl-5-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-imidazole dihydrochloride | |
| CH605807A5 (en) | 4:Hydroxymethyl imidazoles prodn. | |
| NZ202935A (en) | Pharmaceutical composition comprising iminoimidazolidines | |
| JP2025511664A (ja) | ４－［５－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］酪酸アルキルエステル及びホルミル化誘導体の調製方法 | |
| WO2021083554A1 (en) | 3-((r)-2-(amino-2-phenylethyl)-1-(2-fluoro-6-trifluoromethyl benzyl)-5-iodo-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione or a salt thereof, process for its preparation, and its use in the synthesis of elagolix |