CS198207B2 - Method of producing derivatives of 4-/hydroxymethyl/ imidazole - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 4- (hydroxymethyl) imidazolu obecného vzorce I,

R CHOH vv (I) kde

R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, redukcí esterů kyseliny 4-imidazolkarboxylové obecného vzorce II,

R COOR'

У=(

HN N tlít kde

R má výše uvedený význam a

R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu, za použití alkalického kovu nebo vápníku v kapalném čpavku s dalším zdrojem protonů, přidaným během reakce nebo během dalšího zpracování.

4- (Hydroxymethyl ] imidazolové sloučeniny je možno připravit redukcí esterů kyseliny 4-imidazolkarboxylové za použití lithiumaluminiumhydridu. Tento způsob je nákladný, zejména při výrobě 4-(hydroxymethyljimidazolů ve velkém měřítku.

Tamamushi uvádí v Časopisu J. Pharin. Soc. Japan, 53, str. 664—8 (1933), C. A. 28: :20049 (1934), že pokusy redukovat kyselinu 2-methylimidazol-4,5-dikarboxylovou a její ester různými postupy byly neúspěšné. Za použití 5-monochloridu byla redukcí cínem a kyselinou chlorovodíkovou získána kyselina 2-methyl-5-hydroxymethylimidazol-4karboxylová.

Je známo, že sloučeniny s heterocyklickým kruhem se mohou redukovat kovy v kapalném čpavku podle Birchovy reakce. Například Remers a spol. uvádějí v časopisu J, Amer. Chem. Soc. 89, str. 5513-14 (1967), že indolový a chinolinový kruh se redukuje za použití lithia a methanolu v kapalném čpavku. Rovněž O‘Brien a spol. uvádějí v časopisu J. Chem. Soc. str. 4609—4612 (1960), že indolový a karbazolový, nikoliv však pyrrolový kruh, se mohou redukovat kovy v kapalném čpavku v přítomnosti alkoholu. Při způsobu podle vynálezu se estrová skupina esteru 4-imidazolkarboxylové kyseliny selektivně redukuje v hydroxymethylovou skupinu, aniž dochází k redukci imidazolového kruhu, použitím alkalického kovu nebo vápníku v kapalném čpavku a za přídavku dalšího zdroje protonů.

Způsob podle vynálezu - je výhodný, zejména za použití alkalických kovů sodíku, draslíku a lithia, protože tyto látky, jichž se při redukci esterů kyseliny imidazolkarboxylové použije, jsou levné a dosáhne - se vysokých výtěžků hydroxymethylimidazolů - při vysokém stupni čistoty, to jest nejméně - 90%·.

Způsob podle vynálezu je možno znázornit - reakčním schématem

R. COOR' ^-

R CH.OH \-=( ^HN^^N......

(II) (tl kde

R a - Rl mají výše uvedený význam.

Podle výše . uvedeného postupu - se nižší alkylester 4-imidazolkarboxylové kyseliny redukuje použitím alkalického kovu nebo .vápní.ku..y kapalném .. čpavku s . dalším zdrojem protonů za získání 4-(hydroxymethyl)imidazolu. Vhodně se použije alkalického kovu, s výhodou sodíku nebo . . lithia. - Ňa každý ekvivalent esteru je třeba čtyř ekvivalentů . alkalického - kovu nebo dvou ekvivalentů vápníku. Výhodně se použije mírného- nadbytku nad čtyři ekvivalenty alkalického kovu' - - hebo- mírného nadbytku nad dva ekvivalenty- vápníku.

Není rozhodující, - kterého - esteru - kyseliny - 4-imidazolkarboxylové se - při způsobu podlé - - vynálezu použije. Nižší alkylestery jsou výhodné, protože -alkoholy, od nichž jsou odvozeny, - - - jsou - - levné. Avšak je možno použít i jiných esterů, například substituovaných - alkylových ' nebo arylových esterů, jako - je - například benzyl-4-imidazolkarboxylát, nedosáhne - se - tím - však žádné výrazné výhody.

Zdrojem protonů, jak je ho třeba při způsobu - podle vynálezu, je látka, která poskytne - vodíkový ion. Celkem je- třeba - dodat tři ekvivalenty - protonů v - podobě sloučenin poskytujících protony na jeden ekvivalent esteru, - aby - bylo- možno izolovat volnou hydroxymethylimidazolovou sloučeninu. Tyto tři ekvivalenty protonů je - možno - - dodat v podobě- sloučenin, poskytujících protony - během reakce nebo- během - dalšího zpracování nebo při kombinaci obou těchto možností - - Tyto další zdroje protonů, kterých se při způsobu podle vynálezu používá, - jsou - velmi vhodně komerčně - dostupné - látky.

K dodání dvou z potřebných tří ekvivalentů -'protonů se vhodně použije alkoholu, například nižšího alkanolu obsahujícího 1 až 6, s výhodou 2- až 4 atomy uhlíku, nebo- cykloalkanolu obsahujícího s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku. Může být přítomen v reakční směsi v jakémkoliv množství až asi do dvou ekvivalentů alkoholu - na jeden ekvivalent esteru. Je možno použít - i větších množství, způsobují - však- rychlejší ztráty alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin vzhledem k tvorbě plynného vodíku. Při jiné obměně je možno přidat během dalšího- zpracování dva ekvivalenty alkoholu - nebo í více. Místo těchto alkoholů je možno - použít - sloučenin s hodnotou pKa v rozmezí- 16 až 35, s výhodou 16—18, které nejsou - při - . postupu redukovány, pro dodání původních dvou ekvivalentů protonů. - Například čpavek, použitý jako rozpouštědlo při první reakci, poskytuje protony,· když se další zdroj protonů, jako například alkohol, - přidává až ve fázi dalšího zpracování.

Při dalším zpracování a po - přídavku alkoholu - se - - přidají - čtyři - ekvivalenty - protonů na jeden ekvivalent esteru ze zdroje protonů kyselejšího - charakteru, - než je hydroxymethylimidazol,- - jako například z vody, síranu amonného, - kyseliny - octové nebo výhodně z chloridu amonného. - Tři z přidaných ítyr ekvivalentů slouží k neutralizaci dvou před tím- vzniklých - ekvivalentů - alkoxidu - (nebo jiné zásady) a jednoho ekvivalentu alkoxidu, - vzniklého z imidazolového- esteru během redukce. Čtvrtý ekvivalent poskytuje - poslední ekvivalent - protonů - hydroxymethylimidazolovému - aniontu - přítomnému v této fázi reakce. Je-li žádoucí - - izolovat imidazolový alkohol ve formě adiční soli s - kyselinou, musí se přidat pátý ekvivalent protonů z příslušně silné kyseliny, jako je kyselina - chlorovodíková.

Kovy používané při způsobu podle - vynálezu zahrnují například alkalické kovy, jako' je sodík, - draslík nebo lithium,· nebo -kovy alkalických zemin, jako je vápník. Avšak z důvodu hospodárnosti při výrobě v průmyslovém měřítku a z - hlediska snadné manipulace je výhodné použít sodíku nebo lithia.

Reakce se provádí -při teplotě bodu varu čpavkového roztoku nebo reakční směsi, nebo i při nižší teplotě, vhodně při teplotě v rozmezí —25 až —70 °C, s výhodou v rozmezí —35 až -—50 °C. Při -jiné obměně se -reakce - může - - provádět za tlaku při vyšší teplotě, při níž je čpavek kapalný.

Při způsobu podle vynálezu je výhodné, rozpustit použitý kov v kapalném čpavku a k tomuto roztoku přidat ester imidazolkarboxylové kyseliny a alkohol. Výhodně se ester - a alkohol přidají současně buď jednotlivě, nebo v předem připravené směsi; ještě lépe je přidat alkohol a hned potom, ester. Poslední postup je obzvláště vhodný při - výrobě ve - velkém měřítku. Přidá-li se nejprve alkohol - a -pak teprve ester, je výhodné použít méně kyselého' ' alkoholu, například terc.butanolu nebo isopropanolu, spíše než- nižšího alkanolu, například methanolu.

Výhodně se alkalická reakční směs zpracuje přerušením reakce, například přidáním alkoholu, načež se přidá kyselejší zdroj protonů, jako je chlorid amonný, a posléze se odpaří čpavek. Filtrací a zahuštěním se získá zbytek, který obsahuje 4-(hydroxymethy 1) imidazolovou sloučeninu obecného vzorce I.

Při jiné obměně se reakce může přerušit přidáním vody. Pak se 4-(hydroxymethyl)imidazolová sloučenina obecného vzorce I vyextrahuje alkoholem se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je n-butanol, n-pentanol nebo výhodně terč.butanol. Odpařením alkoholu z extraktu se získá zbytek, který obsahuje požadovanou 4- (hydr oxymethyl) imidazolo vo u sloučeninu. _;

Tato 4-(hydroxymethyljimidazolová sloučenina se s výhodou izoluje ve formě adiční soli s kyselinou s výhodou jakožto hydrochloridová sůl, tím, že se během zpracování přidá kyselina, například kyselina chlorovodíková, a získaná látka se nechá krystalovat z vhodného rozpouštědla, jako je například isopropanol, nebo s výhodou ze směsi rozpouštědel, například ze směsi isopropanolu, acetonu a ethyletheru.

4-(Hydroxymethyl)imidazolů, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno použít jako meziproduktů při výrobě farmakologicky účinných sloučenin, zejména při výrobě antagonistů volného histaminu, například při výrobě N-methyl-N’-[2-((5-R-4-imidazolylmethylthio) ethyl Jthiomočoviny a N-kyan-N‘-methyl-N“- [ 2- ((5-R-4-imidazolyl) methylthio ) ethyl ]guanidinu. Antagonisté volného histaminu působí na receptory citlivé na volný: histamin, které — jak popsal Black a spol. v časopisu Nátuře, 1972, 236, str. 385 —— mohou být definovány jako ony receptory citlivé na histamin, které nejsou blokovány „antihistaminy“, jako je mepyramin, avšak jsou blokovány burimamidem. Blokování receptorů citlivých na volný histamin je výhodné při inhibici biologického působení histaminu, které'není inhibováno „antihistaminy“. Antagonisté volného histaminu jsou výhodné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.

N-methyl-N‘-[2-( (5-R-4-imidazolyl)methylthio)ethylJthiomočoviny se připraví z

5-R-4- (hýdroxymethyl) imidazolů obecného vzorce I reakcí hydroxymethylové sloučeniny s cysteaminem, načež se získaný 5-R-4-[ (2-aminQěthyl)thiomethyl]imidazol nechá reagovat s methylisothiokyanátem.

N-kyan-N‘-methyl-N“- [ 2- ((5-R-4-amidazolyljmethylthio) ethyl Jguanidiny se získají z 5-R-4-(hydroxymethyl) imidazolů obecného vzorce I reakcí hydroxymethylové sloučeniny s cysteaminem, načež se získaný 5-R-4-[ (2-aminoethyl)thiomethylJ imidazol nechá reagovat s N-kyan-N‘,S-dimethylisothiomočovinou, nebo se 5-R-4-[ (2-aminoethylJthiomethylJimidazolová sloučenina nechá reagovat s dimethyl-N-kyanimidodithiokarbonátem a získaná N-kyan-N‘-[2-( (5-R-4-imidazolyl)methylthio) ethyl ] -S-methylisothiomočovina se nechá reagovat s methylaminem.

Tyto thiomočoviny a kyanoguanidiny, připravené z 4-(hydroxymethyl)imidazolů obecňého vzorce I, jsou popsány v britském patentovém spisu 1 338 169 a v patentových spisech US 3 950 333 a 3 950 353.

Při výše popsaných postupech к přípravě thiomočovin a kyanoguanidinů se uvedené

4- (hydroxymethyl) imidazoly používají výhodně ve formě adičních solí s kyselinami, například ve formě hydrochloridových solí.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, avšak nikterak neomezují jeho rozsah..

V příkladech uvedené výtěžky se vztahují na surové izolované produkty. Ve všech případech, s výjimkou těch, kde je jinak uvedeno, se produkt získá nejméně v 90% čistotě. Hlavní nečistotou obsaženou při tomto postupu je chlorid amonný, který je obvykle přítomen v množství 1 až 7 hmotnostních %. Kyselina 5-R-imidazol-4-karboxylová je přítomna v množství nanejvýš 1 hmotnostního procenta za předpokladu, že se použije uvedených výhodných postupů, avšak její množství může dosáhnout i 25 až 50 %, je-li pořadí přidání esteru к čpavku, obsahujícímu alkalický kov, popřípadě vápník, opačné (příklad 4). V žádném případě nebyly zjištěny sloučeniny vzniklé redukcí imidazolového kruhu. Je-li žádoucí získat produkt co nejvyšší čistoty, zejména je-li přítomno velké množství 5-R-imidazol-4-karboxylové kyseliny, je výhodný další postup zpracování, jak je popsán v příkladech 2 a 4.

Příklad 1

Do baňky o objemu 2 litrů, opatřené míchadlem a přívodem dusíku, se vnese 600 mililitrů bezvodého čpavku. Použije se chladicí lázně, tvořené směsí suchého ledu a ’ acetonu, pro zkapalnění čpavku a chlazení reakční směsi při reakci.. Po zkapalnění čpavku se po částech přidá 33 g (1,435 molu) sodíku, čímž se po jeho rozpuštění získá roztok zbarvený tmavě modře. К tomuto roztoku se přidá 25 ml terc.butanolu (0,266 molu). Pak se po částech přidá 50 g (0,32 molu) ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-imidazolkarboxylové. Po přidání esteru se modrý roztok 5 minut míchá, načež se přikape 100 mililitrů methanolu; po přidání prvních několika mililitrů se modrý roztok odbarví. Pak se po částech přidá 78 g (1,458 molu) chloridu amonného. Po odpaření čpavku se к získanému zbytku přidá 700 ml isopropanolu a směs se za důkladného míchání za.hřívá po 30 minut pod zpětným chladičem’ Pak se směs ochladí na teplotu 40 °C a okyselí plynným chlorovodíkem na pH asi 1. Přidá se 10 ml vody a směs se po 30 minutách míchá při teplotě 50 °C. Pak se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje 200 ml isopropanolu o teplotě 40 až 50 °C. Roztok se zahustí na objem 100 ml a pak se zředí 400 mililitry acetonu a 100 etheru. Produkt se izoluje a po vysušení se získá 46,0 g (výtěžek 96% teorie) hydrochloridu 4-(hydroxymethyl)-5-methylimidazolu o teplotě tání 240 °C (za rozkladu).

Pííklad 2

Při postupu podle příkladu 1 se 4-(hydroxymethyl)-5-methylimidazol může podle jiné obměny izolovat ve formě zásady tímto postupem:

Po odpaření čpavku při postupu podle příkladu 1 se ke zbytku přidá 700 ml isopropanolu a směs se za důkladného míchání zahřívá po 30 minut pod zpětným chladičem; výsledná směs se zfiltruje a isopropanol se odpaří za sníženého tlaku, čímž se jako zbytek získá požadovaný 4-(hydroxymethyl)-5-methylimidazol o teplotě tání v rozmezí 137 až 145 °C (za rozkladu).

Příklad 3

Do baňky o objemu 12 litrů, opatřené míchadlem a vstupem pro dusík, se vnese 6 litrů čpavku. Pro zkapalnění čpavku a pro chlazení obsahu baňky během, reakce se použije chladicí lázně, tvořené směsí suchého ledu a acetonu. Po zkapalnění čpavku se po částech přidá 335 g (15,23 molu) sodíku, jehož rozpuštěním ve čpavku se získá tmavěmodrý roztok. Přídavek sodíku si vyžádá přibližně 15 minut.

Ke 400 ml bezvodého ethanolu se přidá 500 g (3,25 molu) ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-imldazolkarboxylové, čímž se získá vlhký prášek. Tento vlhký prášek se během asi 30 minut opatrně po částech přidá ke čpavkovému roztoku sodíku. Po skončení přídavku se opatrně přidá 1 litr methanolu. Pak se velmi opatrně přidává 810 g (15,28 molu) chloridu amonného, až modrá barva roztoku zmizí, načež se zbývající chlorid aihonný může přidat rychleji. Po skončení přídavku chloridu amonného se čpavek odpaří za použití studené vody jako ohřívací lázně. Jakmile se objem reakční směsi zmenší, použije se teplejší ohřívací lázně. Když se téměř veškerý čpavek odpaří, zahřívá se reakční směs párou za sníženého tlaku, aby se odstranily poslední stopy čpavku. Odstranění čpavku si vyžádá 7 až 15 hodin. Ke zbytku se přidá 6 litrů isopropanolu a směs se za důkladného míchání 1 hodinu zahřívá pod zpětným chladičem. Pak se přidá 100 mililitrů vody a v míchání sé pokračuje po 10 minut. Potom se směs ochladí na teplotu přibližně 40 °C, okyselí plynným chlorovodíkem a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje horkým isopropanolem a spojené filtráty se zahustí na objem přibližně 1 litru a zředí 4 litry acetonu a 2 litry ethyletheru. Produkt se izoluje a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 ^aC, čímž se získá hydrochlorld 4-(hydroxymethyl)-5-methylimidazolu ve výtěžku 97 %. Teplota tání získávaného produktu je 240 °C (za rozkladu).

Příklad 4

Ve vysušené baňce o objemu 200 ml, opatřéné míchadlem a chladičem se suchým ledem, se míchá při teplotě suchého ledu suspenze 3,0 g (0,02 molu) ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-imidazolkarboxylové v 10 mililitrech bezvodého ethanolu, přičemž se přidá 60 až 80 ml čpavku. (Místo ethanolu je možno použít 10 ml terc.butanolu.)

Během 15 až 20 minut se ke směsi přidají malé kousky sodíku (z xylenu). Během přídavku se roztok vyjasní, pak se na 1 minutu modře zbarví, načež se zakalí. Toto si vyžádá 2,2 až 2,7 g sodíku. Reakce t,rvá 20 až 30 minut.

Po skončení reakce se Čpavek odpaří a přidá se 50 ml vody a tuhý chlorid sodný. Vodný roztok Se extrahuje několika 40 mililitrovými podíly terc.butanolu. Během extrakce se přidá chlorid sodný. ’

Alkoholická vrstva se odpaří. 4-(Hydroxymethyl)-5-méthylimidazol, který je přítomen ve zbytku, se přemění v hydrochloridovou sůl zpracováním etherem a isopropanolem a uváděním plynného chlorovodíku do ochlazeného roztoku. Vyloučený hydrochlorid 4-(hydroxymethyl)-5-methylimidazolu v množství 1,6 g (výtěžek 55 % teorie) se izoluje odfiltrováním. Teplota tání získaného produktu je 240 ^eC (za rozkladu).

P ř í к 1 a d 5

Postupem podle příkladu 1, avšak za použití ethylesteru 4-imidazolkarboxylové kyseliny místo ethylesteru 5-methyl-4-imidazolkarboxylové kyseliny se získá 4-(hydroxymethyljimidazol.

Rovněž postupem podle příkladu 1 se redukcí ethylesteru kyseliny 5-ethyI-4-imidazolkarboxylové získá 5-ethýl-4-(hydroxymethyl)imidazol a redukcí ethylesteru kyseliny 5-isopropyl-4-imidazoikarboxylové se týmž postupem získá 4-(hydroxymethyl)-5-ísopropylimidazol.

P ř í к 1 a d 6

Do baňky o objemu 1 litru, opatřené míchadlem a přívodem dusíku, se vnese 300 mililitrů bezvodého čpavku a přidá se 26,0 gramů (0,66 molu) draslíku. Pak se přidá

12,5 ml (0,133 molu) terc.butanolu a během 20 minut po částech 25,0 g (0,16 molu) ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-imidazolkarboxylové. Reakční směs sé 5 minut míchá, načež se reakce přeruší přidáním 50 ml methanolu. Přidá se 40,0 g (0,74 molu) chloridu amonného a 400 ml isopropanolu a čpavek se oddestiluje. Pak se do reakční směsi uvádí plynný chlorovodík až do pH 1, načež se tuhé podíly odfiltrují. Filtrát se zahustí na objem 60 ml a přidá se 300 ml acetonu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 24 g (výtěžek 98 % teorie) hydrochlori- du 4-(hydroxymethyl)-5-methylímidazolu o teplotě tání 240- '°C (za rozkladu).

Příklad 7

Do baňky o· objemu 2 litrů, opatřené míchadlem a přívodem dusíku, se vnese 700 ml bezvodého čpavku a po částech se opatrně přidá 29,0 · g (0,723 molu) vápníku. Pak se najednou přidá 25 ml [0,266· molu) · terc.butanolu a· po částech během· 30 minut 50 g (0,32 molu) · ethylesteru kyseliny 5-methyl-4'imidazolkarboxylové. Modrý roztok · še 40 minut -· míchá, během · kteréžto doby · se přikape · 120 ml methanolu. Pak se přidá 80,0 g (1,48 molu) chloridu amonného a 800 ml isopropanolu · a odstraní· se čpavek. Do reakční směsi se pak uvádí plynný· chlorovodík, až pH směsi dosáhne hodnoty přibližně 1, a tuhé podíly se odfiltrují. Filtrát se zahustí na objem 100 ml a přidá se 500 ml acetonu. Produkt se izoluje a vysuší, čímž se získá 23,0 g (výtěžek 30% teorie) hydrochloridu 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu o čistotě 65 % a teplotě tání 240· °C (za· rozkladu).

Příklad 8

Použije se baňky o obsahu 2 litrů, opatřené míchadlem a přívodem dusíku. Za · chlazení lázní suchého ledu a acetonu se v baňce zkapalní přibližně 500 ml čpavku, v němž se rozpustí 6,3 g · (0,895 molu) kovového · lithia, čímž · se· získá modrý roztok. Za nepřetržitého· chlazení a míchání se ve velmi malých dávkách přidá 27,58 g (0,179 molu) ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-imidazolkarboxylové·. Po skončení přídavku esteru zůstává reakční roztok modrý a · míchá · se po 5· minut. Přikapáním 60 ml methanolu modrá barva roztoku zmizí. Pak se opatrně přidá 41 g (0,45 molu) práškové kyseliny šťavelové. Čpavek se odpaří na horké vodní lázni, čímž se · získá hustá suspenze, která · se zředí 500 ml isopropanolu. Směs se pak zahřívá půl hodiny při teplotě 60 až 75 °C · a ochladí před zfiltrováním. Filtrát se okyselí plynným chlorovodíkem na pH 1 a znovu zfiltruje. Tento druhý filtrát se zahustí na hustou suspenzi a zředí acetonem. Produkt se izoluje a vysuší, čímž se získá 20,7 g (78 % · teorie) hydrochloridu 4- (hydroxymethyl) -5-methylimidazolu o teplotě tání 240 °C (za rozkladu).

Příkladů

Do baňky o objemu 5 litrů, opatřené míchadlem a propláchnuté dusíkem, se vnese bez vnějšího chlazení 2,7 litru bezvodého kapalného čpavku. Pak se v malých dávkách přidá 112 g (4,87 molu) sodíku a po jeho rozpuštění se roztok počne· pomalu míchat, přičemž se v intervalech 25 až 30 sekund přidá po dávkách 2 g celkem 150 g (0,974 molu) ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-imi dazolkarboxylové· v podobě · tablet o · hmotnosti 0,5 g. Biéhem tohoto přídavku zůstává teplota · kolem —28°C. Po přidání esteru. · zůstává · roztok· modře zbarven. Pak , se k · · odstranění modré · barvy opatrně přikape 300 mililitrů methanolu (jestliže modrá barva roztoku přidáním methanolu nezmizí, pokračuje se v míchání roztoku až do jejího vymizení ). Po · přidání alkoholu se opatrně· po částech přidá ·265 g (4,97 molu, což představuje přibližně 2 % nadbytek· vzhledem k molárnímu množství · sodíku) chloridu amonného. Po skončení přídavku chloridu · amonného se odpaří čpavek, čímž se získá· hustá suspenze. · Teplota stěn nádoby· nemá přestoupit 50 ®C. Pak se přidá 2,1 litru· isopropanolu á · směs se· zahřeje na· teplotu 75 °Č, · přičemž · se důkladně míchá. Pak se směs oky-, selí plynným chlorovodíkem na· pH· ·přibližně 1 a přidá se 30· ml vody. Směs · se míchá · 15 minut, načež· se · ochladí na teplotu · 40 až 50 ^OC a zfiltruje se. Zbytek se · promyje· dvě·' ma dávkami- po · 300 ml · teplého isopropanolu. Filtrát · a promývací kapalina · se · zahustí téměř · do - ·sucha· (hustá suspenze), načež se zředí přibližně 1,5 litru· acetonu. Produkt· se · izoluje a vysuší, čímž· se získá 125,8 g (87 procent · teorie) · hydrochloridu 4-(hydroxymethyl)-5-methyl'imidažolu o teplotě· tání 240 °C (za rozkladu).

Příklad 10

Použije se baňky· o objemu 5 litrů, opatřené ·· míchadlem a · propláchnuté· dusíkem, Do · baňky se bez vnějšího · ^: chlazení · vnese

2,3 litru bezvodého kapalného· čpavku· . Pak se· po dávkách přidá . 97· g (4,22· molu, 25% molární nadbytek) sodíku. Po · rozpuštění· sodíku se · roztok začne· míchat a v 2· g dávkách se v přibližně· 30 sekundových intervalech celkem přidá 130· · g (0,844 molu)· ethylesteru kyseliny 5-methyl-4-imidazolkarboxylové ·ve formě tablet o hmotnosti · 0,5 g. Po skončení přídavku esteru se · modrý· roztok míchá 5 minut, načež · se · opatrně · přikape 260- · ml n-propanolu, aby se odstranilo- · modré · zbarvení · (jestliže modré zbarvení roztoku během přidávání n-propanolu nezmizí, pokračuje se v· míchání až· do odbarvení roztoku). · Pak se v intervalech 20 až 30 minut opatrně po částech · přidá 232 g (4,34 molu, 2% nadbytek nad · molární množství sodíku) chloridu amonného. Výsledná směs se odpaří, čímž se získá hustá suspenze. Teplota stěn nádoby nemá přestoupit 50 °C. Pak se · přidají· 2,0· 1 , n-propanolu a směs · se zahřívá pod zpětným · chladičem přibližně 10 minut, aby se odehnala většina zbývajícího čpavku. Směs · se pak okyselí . koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 1 a míchá 15 minut, přičemž se ochladí na · teplotu · asi 40 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje· dvěma podíly po 300 ml n-propanolu o teplotě přibližně · 40 °C. Filtrát se zahustí za sníženého · tlaku na objem 300· ml a směs se ponechá stát · 12 hodin. .. při teplotě přibližně . 20 °C. Produkt se . izoluje ' a vysuší, čímž se získá 90,0 g . (výtěžek 72% teorie) · hydrochloridu 4-(hydroxymethyl)-5-methylimidazolu · o teplotě tání 240 °C · (za rozkladu).

PMkladli ·

Do · baňky s třemi hrdly o objemu 1 litru, opatřené míchadlem . a přívodem · dusíku, · se vnese 600 ml . kapalného čpavku. V atmosféře dusíku · se 18 g kovového sodíku rozpustí v kapalném čpavku a během . 25 minut se v malých dávkách přidá celkem 30,2 g ethylesteru· kyseliny 5-methyl-4-imidazolkarboxylové. Získá se světle modře zbarvený reakční . roztok, k němuž · se v malých dávkách opatrně .přidá · 43,4 . g chloridu amonného, až modrá barva zmizí. Rychlost přidávání se zvýší¹ tak, . až čpavek . uniká. Po. skončení přídavku se přidá 400 ml isopropanolu a směs se . zahřívá · pod zpětným chladičem po 1,5 hodiny. · . Poté se suspenze ochladí, · okyselí chlorovodíkem a zfiltruje. Filtrát se zahustí, čímž se získá hustá suspenze, která se . zředí acetonem. Produkt se izoluje a vysuší za · sníženého · tlaku,· čímž se získá 23,2 · g hydrochloridu . ·.4- (hy dr oxymethy 1) -5-methylimidazolu o · teplotě tání .240 °C · (za rozkladu).

Příklad 12

Roztok 30,0 g hydrochloridu 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu a . 23,0 g hydrochloridu cysteaminu ve 200 ml- kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem po 10 hodin. Po ochlazení na teplotu, 15 až 20 °C se vykrystalovaná tuhá látka izoluje a promyje isopropylalkoholem, čímž se získá dihydrochlorid . 4-methy 1-5-f (2-amlnoethyl)thiomethyl]imidazolu o teplotě tání 189 až 192 stupňů . Celsia. K roztoku 14,6 g dihydrochloridu 4-methy 1-5-[ (2-aminoethylJthiomethyl)imidazolu ve 120 ml vody se přidá 7,75 g uhličitanu draselného. Roztok se ponechá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 5,15 g methylisothiokyanátu. Po zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 30 minut se roztok pomalu . ochladí na teplotu 5°C. Produkt se izoluje a překrystaluje z vody, čímž se získá N-methyl-N‘-[2-(/5-methyl-4-imidozolyl/methylthio) ethyl jthiomočovina o teplotě tání 150. až 152 °C.

Příklad 13 (a)

Roztok 17,0 g 4-methyl-5-[ (2-aminoethyl)thiomethyljimidazolu a 11,2 'g N-kyan-N‘-,S-dímethylisothiomočoviny v 500 ml acetonitrilu se zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem, Po zahuštění se zbytek . chromatografuje na .sloupci. silikagelu za použití acetonitrilu jakožto . elučního činidla a získaný produkt se posléze překrystaluje . ze směsi .. acetonitrilu a etheru, čímž se získá N-kyan-N‘-methyl-N“- . [ 2- (/5-methyl-4-imidazolyl/methylthio) ethyl jguanidin o teplotě tání 141 až 142 °C.

(bj

Za míchání při teplotě místnosti se k roztoku 20,0 g dimethyl-N-kyanimidodithiokarbonátu v ethanolu pomalu přidá roztok . 23,4 gramu 4-methy 1-5-( (2-aminoethyl)thiomethyljimidazolu v ethanolu. Získaná směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Filtrací sepak získá . N-kyan-N‘-(2-(/5me.thyl-4-imidazoly1/methylthio) ethyl ] -Smethylisothiomočovina o teplotě tání 148 až 150 °C. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a směs se rozetře se studenou vodou a získaná tuhá látka se odfiltruje a dvakrát překrystaluje ze směsi alkoholu a ' etheru, čímž se získá další množství produktu o teplotě tání 148 až 150 °C.

K roztoku 10,1 g N-kyan-N‘-(2-(/5-methyl-4-lmidazolyl/methylthio) ethyl ]-S-methyl- isothiomočoviny ve 30 ml ethanolu se přidá 75 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu. Reakční směs se ponechá stát ' po 2,5 hodiny při teplotě . místnosti. Po zahuštění. za sníženého tlaku se zbytek dvakrát překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a petroletheru, čímž . se získá N-kyan-N‘-methyl-N“-[2-(/5-methyl-4-imidazolyl/methylthio) ethyl ] guanidin o teplotě tání 141 až 143^DC.‘

Claims (10)

1. PREDMfiT VYNALEZU

   1. Způsob . výroby derivátů 4-(hydroxymethyl)imidazolu obecného vzorce I, s 1 až 4 . atomy uhlíku, s výhodou ' methylovou skupinu, vyznačující se . tím, že se ester kyseliny 4-imidazolkarboxylové obecného vzorce II, я снрн \ / A

   HN°N_(I) kde

   R . znamená vodík nebo alkylovou skupinu υ

   kde ,

   R má výše uvedený význam a

   R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, - s výhodou methylovou nebo ethylovou - skupinu, redukuje- za použití alkalického kovu nebo vápníku v kapalném čpavku v - přítomnosti dalšího zdroje protonů, načež se - výsledný produkt isoluje popřípadě v - podobě farmaceuticky vhodné adiční - soli s kyselinou..
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se při reakci - esteru s alkalickým- - kovem nebo - vápníkem a kapalným čpavkem použije dalšího zdroje protonů.
3. 3. - Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že - se použije sodíku v kapalném čpavku a jako dalšího zdroje protonů se použije alkanolu s 1 - až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkanolu s 5 nebo 6 atomy uhlíku.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se k sodíku v kapalném čpavku přidá alkylester kyseliny
5. 5-methyl-4-imidozolkarboxylové s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a - nižší alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku.

   Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že na každý ekvivalent esteru - 4-imida_s zol- - karboxylové kyseliny se použije - nejmé' ně čtyř ekvivalentů alkalického kovu nebo dvou ekvivalentů vápníku.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, - že - se použije alkalického kovu.
7. 7. Způsob podle - bodu - 6, vyznačující se tím, že se jako -alkalického kovu použije sodíku.
8. 8. Způsob podle - bodu 1, vyznačující se tím, že se použije esteru 4-imidazol-karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde R znamená methylovou skupinu a R‘ -má- význam uvedený v bodě 1.
9. 9. Způsob - podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použije - esteru 4- imidazol-karboxylové kyseliny obecného vzorce - II, kde R znamená - methylovou skupinu,a R‘ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu.
10. 10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se použije sodíku v kapalném čpavku a jako dalšího zdroje protonů se použije alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku - nebo cykloalkanolu s 5 nebo 6 atomy uhlíku.

    severografia, n. p„ aévod 7,