NO780440L - Mellomprodukter og fremgangsmaater. - Google Patents

Description

Mellemprodukter og fremgangsmåder.

Den foreliggende opfindelse angår, en hidtil ukendt række imidazol-methyltriphenylphosphoniuitisalte, der er nyttige mellemprodukter til

fremstilling af slutprodukter, der har medicinsk virkning, især hi= stamm H 2 antagonister såsom cimetidin, der vides at hæmme mavesyre-sekretionen (U.S. patent nr. 3.950.333). Opfindelsen angår endvidere kemiske fremgangsmåder til anvendelse af denne klasse af hidtil u-kendte mellemprodukter.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er tertiære imidåzol-methylphospho= niumsalte, hvis strukturer er karakteristiske ved i 2-stillingen at. have en gruppe, der let kan omdannes til en 2-hydrogenimidazol. Il-lustrerende for disse forbindelser er formlen:

hvor R er trichlormethyl, tribrommethyl, sulfinsyre (-S0 H), carbo-lavere alkoxy (-C0 2 ,R<2>) eller carboxy (-C0<2>H) og R<1>er hydrogen, phe= nyl eller lavere alkyl med 1-6 kulstofatomer såsom det foretrukne methyl. X er en billig anion af velkendt art, men mest bekvemt et halogenid, især bromid, chlorid eller iodid. Andre anioner kan ind-befatte organiske anioner såsom tosylat eller mesylat, uorganiske anioner såsom sulfat, phosphat eller carbonat, hydroxyl eller lavere alkoxyder såsom methoxyd eller ethoxyd. R er mest bekvemt lavere alkyl svarende til de i handelen værende alkoholer såsom metha= noi, ethanol, isopropanol, propanol eller n-butanol. R er derfor fortrinsvis lavere alkyl med 1-4 kulstofatomer.

Ri er ikke afgørende for opfindelsen og kan være enhver indifferent substituent såsom de ovennævnte. Foretrukket er methyl. <j) er den fæl-les betegnelse for phenyl, men andre tertiære phosphoniumdele kan anvendes i stedet for, såsom blandede eller ligekædede aryl- eller al= kylgrupper. Af bekvemmelighedsgrunde anvendes triphenylphosphonium= saltene, fordi triphenylphosphinet let kan recirkuleres til yderligere brug igen i den reaktionsrækkefølge, der er beskrevet i det følgende.

En fagmand vil se, at imidazolringen har et basisk centrum, der eventuelt kan neutraliseres med et uorganisk eller organisk salt til dannelse af syreadditionssaltene. Saltene med stærke mineralsyrer såsom hydrochloridet eller hydrobromidet er mest hensigtsmæssige. Disse fremstilles på i og for sig kendte måder til dannelse af salte. Som det vil fremgå af den foreliggende beskrivelse, dannes syre i visse tilfælde in situ, hvilken syre danner saltet direkte som ved omdannelsen til 2-carboxylsyreesterne eller syren. Ved høje, tørre temperaturer, der anvendes til visse reaktioner beskrevet i det føl-gende, omdannes saltene til de basiske former af varmen. Mellemprodukterne af formel I, hvori R er trichlormethyl, tribromme= thyl eller sulfinsyre fremstilles ved at bringe trichloracetamidin, trobromacetamidin eller formamidin sulfinsyre til at reagere med et trisubstitueret (3-acylvinylphosphoniumhalogenid, fortrinsvis bromid eller chlorid, af formlen 0<3>P<®->CH=CH-COR<1>X<®>, hvor R<1>og X<®>er som defineret. Disse reaktioner og udgangsmaterialer er beskrevet af Zbiral, Synthesis 11, 775 (1974) og Zbiral og Hugl, Phosphorus 2,

24 (1972). Triphenyl-3-acylvinylphosphoniumhalogeniderne, der ikke

er kendt i forvejen, fremstilles ved reaktion af en halogenvinyl al= kyl eller phenylketon med triphenylphosphin. Når R"'" er hydrogen, fremstilles itriphenyl-3-formylvinylphosphoniumhalogenidet ved oxida-tion af en 3-halogenallylalkohol og derefter reaktion med triphenyl= phosphin.

Forbindelserne af formel I, hvori R er carbalkoxy eller carboxy, fremstilles i en anden udførelsesform ifølge opfindelsen. 2-trihalogenme= thyl-4-triphenylphosphoniumimidazolerne af formlen I bringes til at reagere med et overskud af den ønskede alkohol, fortrinsvis methanol eller ethanol, til fremstilling af esterne, eller med vand i et indifferent organisk opløsningsmiddel til fremstilling af carboxylsyren. Reaktionen udføres mest bekvemt ved omgivelsernes temperatur som stuetemperatur, men kan også udføres op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Reaktionerne forløber som oftest meget hurtigt, men kan også bekvemt ske natten over, hvis det ønskes. Et overskud af den ønskede alkohol kan anvendes, eller mindre mængder af alkoholen eller vand i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom acetoni= tril, dimethylsulfoxydethylacetat eller tetrahydruforan kan anvendes. Der fås udmærkede udbytter af rent produkt, ofte kvantitativt.

Som et foretrukket alternativ behøver den mellemliggende trihalogen= methylforbindelse ikke at isoleres. F.eks. bringes trichloracetamidin til at reagere med triphenyl-p-acetylvinylphosphoniumbromid eller chlorid i methanolopløsning fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Først dannes 2-trihalogenmethylfor-bindelsen, efterfulgt af umiddelbar reaktion med methanol til fremstilling af 2-carbomethoxy mellemproduktet. Andre carboalkoxyderivater kan fremstilles på lignende måde.

Forbindelserne af formel I,hvori R er sulfinsyre, carboalkoxy eller carboxy omdannes til de ønskede 2-hydrogen mellemprodukter ved opvarmning eller henstand, indtil udviklingen af gas, svovldioxid el ler kuldioxid er fuldendt. Der anvendes ofte temperaturer fra ca.

-10 til 250°C. Sulfinsyrerne dekomponerer f.eks. meget hurtigt i det lavere temperaturvalg fra ca. -10 til -20°C, medens forbindelserne indholdende 2-carbalkoxy og 2-carboxy dekomponerer ved opvarmning fra 150 til 250°C, fortrinsvis fra 170 til 200°C. I reglen er dekomponeringstemperaturen for carboxyforbindelserne ved eller over

forbindelsens smeltepunkt. Lavere temperaturer kan anvendes ved til-"sætning af findelte metalsalte eller metaller, såsom kobberpulver eller kobberoxid.

Det vil ses, som ovenfor anført, at under dekomponeringen af 2-sulfin= syrerne vil der udvikles svovldioxid. Hvis dette er uønsket af miljø-grunde, anvendes ofte carboxylatvejen med fordel, fordi udbytterne er gode og der ikke udvikles nogen generende gasarter.

Forbindelserne af formlen II fremstillet ved anvendelse af fremgangs-måden og mellemprodukterne ifølge opfindelsen har anvendelighed til fremstilling af histamin H 2 antagonister såsom cimetidin ved følgende fremgangsmåder:

Ved denne fremgangsmåde er R-*- og X som ovenfor beskrevet.R<3>er hy= ;NCN .;drogen eller -CII -NHCH 3 m Forbindelserne af formel III har anvendelighed som beskrevet i amerikansk patent nr. 3.950.333 og andre beslæg-tede patenter. ;De følgende eksempler skal anskueliggøre udførelsen og anvendelsen af opfindelsen for fagfolk, men skal ikke begrænse dens omfang. Tempera-turerne er i C°. ;Eksempel 1;Trichloracetamidin (1,62 g, 0,01 mol) blev opløst i 20 ml tør dime= thylsulfoxid og 4,1 g (0,01 mol)o<g>triphenyl-|3-acetylvinylphosphonium= bromid i 40 ml dimethylsulfoxid blev tilsat i én portion under om-røring. Den eksoterme reaktionsblanding blev gradvis lysere i farven og blev opvarmet til 100°C i 10 minutter. Afdampning af opløsnings-midlet gav [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid. ;Produktet ved denne fremgangsmåde blev fremstillet i dårligt udbytte sammenlignet med de følgende eksempler. ;Eksempel 2;Formamidinsulfinsyre (11,0 g, 0,1 mol) blev suspenderet i 250 ml tør dimethylsulfoxid, og der blev tilsat 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid. Efter at udviklingen af hydrogen var ophørt, blev der tilsat 36,5 g (0,1 mol) triphenyl-3-acetylvinylphosphoniumchlorid, og blandingen blev omrørt i en time ved omgivelsernes temperatur, derpå opvarmet til 100°C i 10 minutter for at fuldende tabet af svovldioxid. Efter afkøling blev dimethylsulfoxidet afdampet, og remanensen blev opløst i 300 ml 1:1 chloroform:methanol.i.og opløsningen blev filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed, og remanensen blev omkrystalliseret af chloroform-acetone til dannelse af 20 g (50%) [(5-methylimidazo= lyl)-4-methyl]triphenyiphosphoniumchlorid, smeltepunkt 223 til 225°C. ;2-sulfino mellemprodukterne er mest nyttige uden at isoleres på grund af den lethed hvormed de taber svovldioxid. ;Eksempel 3;Triphenyl-3-acetylvinylphosphoniumchlorid (3,65 g, 0,01 mol) og form= amidinsulfinsyre (1,1 g, 0,01 mol) blev opløst i 50 ml dimethylsulf= oxid. 1,8-bis-(dimethylamin)naftalin(protonsvamp)(2,14 g, 0,01 mol) blev tilsat og blandingen blev opvarmet til 80°C for at fuldende tabet af svovldioxid. Efter afkøling, afdampning af dimethylsulfoxi= det, udfældning af de uorganiske salte med chloroform, filtrering, inddampning til tørhed og omkrystallisation af remanensen af chloro= form-acetone, fremkom et i hovedsagen kvantitativt udbytte af [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenyiphosphoniumchlorid, smeltepunkt 227 til 229°C. ;Eksempel 4;Triphenyl-3-acetylvinylphosphoniumbromid (20,6 g, 0,05 mol) og for= mamidinsulfinsyre (6,0 g, et lille overskud over 0,05 mol) blev op-løst i 100 ml dimethylsulf oxid, 1, 5-diazabicyclo [ 5 ,4 , 0] -undec-5-en(DBU) ;(7,6 g, 0,05 mol) blev tilsat dråbevis under omrøring. Blandingen blev holdt ved 80°C i 2o minutter for at fuldende dekomponeringen, ;og dimethylsulfoxidet blev afdampet. Remanensen blev. optaget i chloroform, og uorganiske salte blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev inddampet til tørhed og remanensen blev omkrystalliseret af chloroform-acetone til dannelse af [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]tri= phenylphosphoniumbromid i et udbytte på 80%. ;Eksempel 5;Triphehyl-3-acetylvinylphosphoniumbromid (8,o g, 0,019 mol) blev op-løst i en minimal mængde tør acetonitril (ca. 100 ml) og trichloracet= amidin (4,0 g, 0,o25 mol) blev tilsat i én portion. Den fremkomne blanding blev omrørt ved stuetemperatur, og materialet som udkrystal-liserede, blev frafiltreret til dannelse af [(2-trichlormethyl-5-me= thylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid, 8,0 g (76%), smeltepunkt 155 til 157°C. ;Phosphoniumbromidet (15,0 g, 0,027 mol) blev sat til 150 ml methanol, og den fremkomne blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i tre ;timer. pH-værdien af reaktionsblandingen var yl. Blandingen blev koncentreret til ca. 15 ml, og det faste stof blev frafiltreret til dannelse af [(2-carbomethoxy-5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphos= phoniumbromid, 12,0 g (89%), smeltepunkt 168 til 170°C. ;Det ovenfor fremstillede phosphoniumsalt■■. opvarmes til dets smeltepunkt (ca. 170°C) og holdes ved denne temperatur indtil udviklingen af gas er fuldendt. Efter afkøling tritureres det faste produkt med chloroform til dannelse af [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenyl= phosphoniumbromid. ;Ved i stedet at anvende ethanol, isopropanol eller butanol i reaktionen fås den tilsvarende ethylester, isopropylester eller butylestei ;Eksempel 6;Triphenyl-3-acetylvinylphosphoniumchlorid (36 g, 0,01 mol) og trichloi acetamidin (16,1 g, 0,1 mol) blev omrørt i 200 ml methanol i en time. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling, straks afkølet og me= thanolen afdampet, hvorved blev efterladt [(2-methoxycarbonyl-5-me= thylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumchloridhydrochlorid, 50c af et lysegult produkt, smeltepunkt 170°C under dekomponering. Op varmning af dette phosphoniumchlorid til 170°C indtil gasudviklingen er endt, og derefter afkøling og triturering med chloroform giver [ (5-methylimidazoly1)-4-methyl]triphenyiphosphoniumchlorid. På lignende måde fremkom hydrobromidet ved anvendelse af 41 g phosphoniumbromid og 16,1 g trichloracetamidin. ;Ved i stedet for trichloracetamidin at anvende ækvivalente mængder tribromacetamidin i disse reaktioner fås [(2-tribrommethyl-5-methyl= imidazolyl-4-methyl]triphenylphosphoniumbromid, og derpå ved reaktion med methanol det samme 2-carbomethoxy mellemprodukt og 2-hydrogenslut-produkt. ;Eksempel 7;Triphenyl-3-benzoylvinylphosphoniumbromid (4,7 g, 0,01 mol) og trichlor= acetamidin (1,6 g 0,01 mol) blev opløst i 40 ml methanol og omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling, afkølet og afdestilleret til tørhed. Det lysegule faste stof, 6,1 g, sme-ltepunkt 175°C under dekomponering, var [ (5-phenyl-2-carbome= ;thoxyimidazolyl)-4-methyl]triphenylphosphoniumbromidhydrochlorid i et kvantitativt udbytte som monohydratet. ;Eksempel 8 ;[(2-trichlormethyl-5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylphosphonium= chlorid (5,0 g, 0,01 mol) blev suspenderet i acetonitril, og der blev tilsat vand (2 ml, 11 m). Reaktionen var eksoterm. Det faste stof gik i opløsning og udfældede så til dannelse af [(2-carboxy-5-methylimid= azolyl)-4-methyl]triphenyiphosphoniumchlorid hydrochloriddihydrat, smeltepunkt 170°C under dekomponering. ;Fortsat opvarmning af carboxylsyren til eller over smeltepunktet udvik-ler kuldioxid og giver [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]triphenylphospho= niumbromidhydrochlorid, smeltepunkt 240°C. ;Eksempel 9;7,3 g (0,05 mol) p-pivaloylvinylchlorid og 8,1 g (0,05 m) triphenyl= phosphin blev opløst i 100 ml benzol og opvarmet til tilbagesvaling i 30 minutter. Blandingen blev afkølet og filtreret, vasket med benzol og tørret til dannelse af 12 g produkt som et hvidt pulver, smeltepunkt 193 til 195°C.. ;Trichloracetamidin (3,22 g, 0,02 mol) blev sat til en omrørt opløsning af triphenyl-3-pivaloylvinylphosphoniumbromid) 8,16 g, 0,02 mol) og 50 ml methanol. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Metha«olen blev fjernet under reduceret tryk og efterlod 11,32 g fast stof. Dette faste stof blev opløst i kloroform, og bpløsningen blev filtreret for at fjerne uopløste faste stoffer. Filtratet blev inddampet under reduceret tryk. Remanensen blev tørret under højvakuum til dannelse af 9,6 g (91% udbytte) [(4-t-butyl-2-carbomethoxyimida= zolyl)-5-methyl]triphenyiphosphoniumchlorid som et hvidt fast stof, smeltepunkt<!>120°C under dekomponering. ;Eksempel 10;5-tert.-butylforbindelsen fra eksempel 9 (9 g) blev opvarmet til 180 til 190°C i 15 minutter og afkølet, hvorved fremkom et produkt, som blev omkrystalliseret af acetonitril til dannelse af [(5-tert.-butyl= imidazlyl)-4-methyl]triphenyiphosphoniumchlorid, smeltepunkt 134 til 13 7°C under dekomponering. ;Eksempel 11;.Triphenyl-3-acetylvinylphosphoniumbromid (4,11 g, 0,01 mol) blev sat. i én portion til en omrørt suspension af 1,1 g (0,01 mol) formamidin= sulfinsyre i 20 ml dimethylfoxid indeholdende 0,25 g natriumhydrid. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i en time, og derpå ved 80°C i yderligere en time. En opløsning af 0,99 g (0,01 mol) af natriumsaltet af cysteamin, fremstillet ved tilsætning af to ækviva-lenter natriummethoxid til cysteamindihydrochlorid ,i 10 ml me= thanol blev tilsat, og den fremkomne blanding blev opvarmet til 70 til 80°C i fire timer. Blandingen blev fortyndet med to gange sit rumfang vand, og triphenylphosphinen blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev ekstraheret .med 100 ml toluol og med to portioner chloroform på hver 10 0 ml. Chloroformekstrakterne blev forenet, tørret og inddampet til tørhed til dannelse af 4-(2-aminoethyl)thiomethyl-5-methylimidazol i et udbytte på 45%. ;a. En opløsning af 17,0 g 4-(2-aminoethyl)thidmethyl-5-methylimidazol og 11,2 g N-cyano-N',S-dimethylisothiourinstof i 500 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen blev koncentreret, og remanensen blev kromatograferet på en søjle af silicagel med acetonitril som eluant. Det fremkomne produkt blev omkrystalliseret af acetonitril-ether til dannelse af N-cyano-N'-methyl-N"-[2-(5- ;b. En opløsning 23,4 g 4-(2-aminoethyl)thiomethyl-5-methylimidazol i ethanol blev langsomt sat til en opløsning af 20,0 g dimethyl-N-cyano= imidodithiocarbonat i ethanol under omrøring ved omgivelsernes temperatur. Filtrering gav N-cyano-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)et= hyl]-S-methylisothiourinstof, smeltepunkt 148 til 150°C. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, og blandingen blev tritureret med koldt vand til dannelse af et fast stof, der blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret to gange af isopropanolether, smeltepunkt 148 til.l50°C. ;En opløsning af 75 ml 33% methylamin i ethanol blev sat til en opløs-ning af 10,1 g N-cyano-N<1->[2-(methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl]-S-methylisothiourinstof i 30 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev sat til side ved omgivelsernes temperatur i 2 1/2 time. Efter koncentra-tion under reduceret tryk blev remanensen omkrystalliseret to gange af isopropanol-petroleumsether til dannelse af N-cyano-N<1->methy1-N"-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthioJ ethyl]guanidin, smeltepunkt 141 til 143°C. ;Eksempel 12;Tri-n-butylphosphin (20,2 g, o,l mol) sættes til en opløsning af 10,4 g (0,1 mol) chlorvinylketon i 250 ml benzol, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i en time. Blandingen afkøles, og det udfældede materia-le opsamles ved filtrering og tørres til dannelse af tri-n-butyl-3-ace= tylvinylphosphoniumchlorid. ;Triethyl-3-acetylvinylphosphoniumchlorid fremstilles som ovenfor beskrevet ved anvendelse af triethylphosphin i stedet for tri-n-butyl= phosphin. ;Reaktion af en ækvivalent mængde tri-n-butyl-3-acetylvinylphosphonium= chlorid eller triethyl-3-acetylvinylphosphoniumchlorid med formamidin= sulfinsyre eller trichloracetamidin som ovenfor beskrevet giver henholds vis [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]-tri-n-butylphosphoniumchlorid og [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triethylphosphoniumchlorid samt 2-tri= chlormethyl og 2-carbomethoxymellemprodukterne. ;Reaktion af [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]-tri-n-butylphosphoniumchlo= rid eller [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]-triethylphosphoniumchlorid med cysteamin i nærværelse af natriummethoxid eller natriumhydrid giver ;4-(2-aminoethyl)-thioiuethyl-5-methylimidazol.;Eksempel 13;Cysteamin (12,23 g, 0,13 mol) opløses i 100 ml methanol, og der tilsættes 46,5 ml 25% w/v natriummethoxidopløsning. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i lo minutter tilsættes 0,1 mol [(5-methyl= :imidazol)-4-methyl]-triphenylphosphoniumbromid. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 20 minutter. Opløsningen fortyndes med 2 gange sit rumfang isvand og omrøres. Den udfældede triphenylphos= phin fjernes ved filtrering. Filtratetekstraheres med chlorof orm, ...og ekstrakterne tørres og inddampes til dannelse af 4-(2-aminoethyl)thio= methyl-5-methylimidazol*

Andre substituerede triphenylphosphoniumsalte såsom halogeniderne eller hydroxyderne kan på lignende måde omdannes til thioaminderi= vaterne.

Eksempel 14

En opløsning af 48,3 g (0,1 mol) [(5-methylimidazolyl)-4-methyl]tri= phenylphosphoniumbromid i 250 ml methanol sættes hurtigt ved omgivelsernes temperatur til en omrørt opløsning af 35 ml 25% natriummethoxid i methanol i 250 ml methanol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 20 minutter og koncentreres så til halvdelen af sit rumfang. Efter fortynding med 900 ml vand, fjernes triphenylphosphinen ved filtrering. Den vandige opløsning ekstraheres to gange med 150 ml portioner benzol og derpå tre gange med 250 ml portioner chloroform. Chloro= formekstrakterne forenes, tørres og inddampes til tørhed til dannelse

af 4-methoxymethyl-5-methylimidazol.

Eksempel 15

4-methoxymethyl-5-methylimidazol som hydrochloridet (4,5 g, 0,03 mol) og 3,4 g (0,03 mol) cysteaminhydrochlorid blev opløst i en minimal mæng de eddikesyre, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling i et isbad blev blandingen filtreret til dannelse af 5,8 g (80%) 4-(2-aminoethyl)thiomethyl-5-methylimidazoldihydrochlo= rid (thioaminsalt).

Claims (16)

1. Forbindelse af formlen:

hvor R er sulfinsyre, trichlormethyl, tribrommethyl, carbo-lavere alko= xy eller carboxy, R <1> er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 6 kulstofatomer eller phenyl, og er chlorid eller bromid,eller dens syreadditionssalte.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er sulfinsyre.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er trichlormethyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1," kendetegnet ved, at R er carbomethoxy.

5.. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R"*" er methyl.

6. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R"*" er methyl.

7. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R"*" er methyl.

8. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den er i form af basen.

9. Forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den er i form af hydrochloridet eller hydrobromidet.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en phosphoniumimidazolforbindel se med formlen:

hvor R er trichlormethyl, tribrommethyl, sulfinsyre, carbo-lavere al= koxy eller carboxy, - R" <*> " er hydrogen, phenyl eller lavere alkyl med 1 til 6 kulstofatomer, og xP er chlorid eller bromid, eller dens syread= ditionssalte, kendetegnet ved reaktion af en amidin med formlen:

hvor R' er trichlormethyl, tribrommethyl eller sulfinsyre,med et tri= substitueret 3-acylvinylphosphoniumhalogenid med formlen:

og til fremstilling af forbindelserne, hvor R er carbo-lavere alkoxy eller carboxy, reaktion af en phosphoniumimidazolforbindelse, hvori R er trichlormethyl eller tribromethyl ,med henholdsvis en alkohol eller med vand, og eventuelt reaktion med en syre til fremstilling af syre= additionssalte.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen:

hvor R"'" er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 6 kulstof atomer eller phe= nyl, og X <®> er chlorid eller bromid, eller dens syreadditionssalte, kendetegnet ved opvarmning,indtil gasudviklingen er afslut-tet, af en forbindelse med formlen:

hvor R og Per som ovenfor defineret, og R er sulfinsyre, carbo-lavere alkoxy eller carboxy feller dens syreadditionssalte.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at R"*" er methyl og R er carbomethoxy, og temperaturen er fra ca. 170 til 250°C.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved at det tørre udgangsmateriale opvarmes til eller over dets dekomponerings-punkt.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen:

hvor R <1> er hydroxy, lavere alkyl med 1 til 6 kulstofatomer eller phenyl, R <2> er methyl eller ethyl, og xP er chlorid eller bromid,eller dens syreadditionssalte, kendetegnet ved reaktion med methanol eller ethanol af en forbindelse med formlen:

hvor R1 er hydrogen, lavere alkyl med 1 til 6 kulstofatomer eller phenyl, R er trichlormethyl eller tribrommethyl, og xP er chlorid eller bromid, eller dens syreadditionssalte.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at R 1 er methyl, R er trichlormethyl, R 2er methyl og den reagerende alkohol er methanol.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, kendetegnet ved, at der anvendes-.et overskud af methanol veden temperatur fra ca. stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.