PL100428B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirydyniowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirydyniowych stosowa¬ nych w medycynie i w weterynarii.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w któ¬ rym X oznacza tlen lub siarke; R oznacza rodnik fenylowy lub benzoilowy ewentualnie podstawio¬ ny przez co najmniej jeden atom chlorowca lub jedna grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, aminowa lub sulfonyloaminowa; Rt oznacza atom wodoru, chlo¬ rowiec lub grupe hydroksylowa, alkilowa zawie¬ rajaca 1—6 atomów wegla, alkoksylowa zawieraja¬ ca 1—6 atomów wegla, grupe nitrowa lub amino¬ wa; R2 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, n oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 15, symbole Rt moga miec rózne znaczenia w kazdym rodniku CHRj, gdy n jest wyzsze od 1, a Z ozna¬ cza atom chlorowca.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze kon- densuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X i R2 maja podane uprzednio znaczenia, z halogenkiem o wzorze ogólnym Z—/CHRJn—R w którym Z oznacza atom chlorowca, R, R± i n maja podane uprzednio znaczenia.

Reakcja kondensacji przeprowadzana jest zwlasz¬ cza w srodowisku utworzonym przez rozpuszczal¬ nik obojetny taki jak na przyklad acetonitryl.

Wyjsciowe /3,2-c/-tienopirydyny i /3,2-c/-furopi- rydyny sa zwiazkami znanymi, opisanymi w lite¬ raturze.

Substancje te, znane byly jednak tylko jako zwiazki chemiczne. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, z nieak¬ tywnych zwiazków o wzorze 2, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, które wykazuja interesujace dzialanie terapeutyczne. Moga one miec zastoso¬ wanie w kardiologii, szczególnie w przypadku arytmii, w kardiochirurgii, oraz w chirurgii ogól¬ nej.

Zasadnicza cecha otrzymywanych zwiazków sa ich wlasciwosci farmakologiczne.

Przyklad I. Wytwarzanie chlorku 5-/2-chlo- robenzylo/-3,2-c/-tienopirydyniowego /pochodna 30/.

Doprowadzono do wrzenia w ciagu czterech go¬ dzin roztwór 13,5 g /3,2-c/-tienopirydyny /0,1 mola/, 17,7 g chlorku 2-chlorobenzylu w 150 cm8 aceto- nitrylu.

Po odparowaniu rozpuszczalnika stala pozosta¬ losc byla utworzona z chlorku 5-/2-chlorobenzylo/- -/3,2-c/-tienopirydyniowego o temperaturze topnie¬ nia 166°C /pochodna 30/.

Przyklad II. Wytwarzanie chlorku 5-/4-me- tyloksybenzylo/3,2-c/-tienopirydyniowego.

Postepujac jak w przykladzie I i prowadzac re¬ akcje 13,5 g /0,1 mola/ /3£-c/-tienopirydyny z 17,2 g /0,11 mola/ chlorku 4-metoksybenzylu o- 100 428100 428 # trzymuje sie chlorek 5-/metoksybenzylo/-[3,2-c]- -tienopirydyniowy.

Przyklad III. Wytwarzanie chlorku 5-/3,4,5- -trójmetoksybenzylu/3,2-c/-tienopirydyniowego.

Postepujac jak w przykladzie I i prowadzac re¬ akcje 13,5 g /0,1 inola/ /3,2-c/-tienopirydyny z 23,8 g-/0jll mola/ chlorku 3,4,5-trójmetoksybenzylu otrzymuje sie chlorek 5-/3,4,5-trójmetoksybenzylo/- -{3,2-c]-tienopirydyniowy.

Przyklad IV. Wytwarzanie bromku 5-fena- cylo-/3,2-c/-tienopirydyniowego /pochodna nr 31/.

W temperaturze pokojowej mieszano w ciagu 2 godzin mieszanine 13,5 g /3,2-c/-tienopirydyny /,0,10 mola/ i 19,9 g bromku fenacylu /0,10 mola/ w 200 cm8 acetonu.

• Utworzyl sie bialy osad, który przesaczono, prze¬ myto acetonem i wysuszono.

Otrzymano w ten sposób z wydajnoscia 89% 29,7 g surowego produktu.

Po rekrystalizacji z 50 cm3 wody i osuszeniu otrzymano '&6,7 g /wydajnosc rekrystalizacji h/ bardzo higróskopijnych bialych krysztalów, jrch temperatura topnienia okreslana w apa- raipr,Koeflera wynosila 206—207°C.

Przyklad V. Wytwarzanie bromku 5-/0-me- toltsyfenacylo/3,2-c/-tienopirydyniowego /pochodna nr 32/.

Postepujac jak w przykladzie IV i prowadzac reakcje 13,5 g /3,2-c/-tienopirydyny z 21,3 g brom¬ ku ortometoksylenacylu otrzymano 27,34 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 258—260°C /okreslonej w aparacie Koeflera/.

Przyklad VI. Wytwarzanie bromku 2-chloro- -5-fenacylo-/3,2-c/-tienopirydyniowego /pochodna n^ 33/.

Przeprowadzono reakcje taka sama metoda, jak w przykladzie IV, 17 g 2-chloro-/3,2-c/Htienopiry- dym^z 20 g bromku fenacylu i otrzymano 29,60 g biafffeh krysztalów, których temperatura topnienia okreslona w aparacie Koeflera wynosila 239°C.

Przyklad VII. Wytwarzanie bromku N-pa- iachlorofenacylo-/3,2-e/-tienopirydyniowego /po¬ chodna nr 34/.

Przeprowadzono reakcje taka sama metoda, jak w przykladzie IV, 13,5 g /3,2-c/-tienopirydyny z 22,5 g bromku parachlorofenacylu i otrzymano ,80 g bialych krysztalów, których temperatura topnienia okreslona w aparacie Koeflera wynosila 208^21O°C.

Analogicznymi metodami otrzymano nastepujace pochodne: — pochodna 35: chlorek 5-/3,4-dwuhydroksyfenacy- lo/-/3,2-c/-tienopirydyniowy /zól¬ tawe krysztaly o temperaturze topnienia wyzszej od 260°C/j — pochodna 36: chlorek 5-parafluorofenacyloT/3,2- -c/-tienopirydyniowy /bialekry¬ sztaly o temperaturze topnienia 106°C/; — pochodna 37: chlorek N-parahydroksyfenacylo- -/3,2-c/-tienopirydyniowy /brunat- ny proszek o temperaturze topnie¬ nia 260°C/; pochodna 38: bromek N-parametoksyfenacylo- -/3,2-c/-tienopirydyniowy /bialo- -zóltawe krysztaly o temperaturze topnienia wyzszej od 260°C/; pochodna 39: bromek N-metametoksyfenacylo- -/3,2-c/-tienopirydynioWy /zólty proszek o temperaturze topnienia 240°C/; Wyniki, badan toksykologicznych i farmakolo¬ gicznych podane ponizej wykazuja interesujace dzialanie, pochodnych o ogólnym wzorze 1, zwlasz¬ cza przeciw arytmii.

I. Badanie toksykologiczne. Badanie to uwydat¬ nilo slaba toksycznosc pochodnych o ogólnym wzo¬ rze 1 i dotyczylo ono toksycznosci ostrej, toksycz¬ nosci podostrej, toksycznosci przewleklej, toleran¬ cji i odchylen rozwojowych.

Dla orientacji DL50/24 h/kg wagi zwierzecia dro¬ ga dozylna u myszy wynosilo 19 mg dla pochod¬ nej nr 31, 18 mg dla pochodnej nr 32, 38 mg dla pochodnej nr 33, 17,5 mg dla pochodnej nr 34, 16 mg dla pochodnej nr 36, 25 mg dla pochodnej nr 37, 32 mg dla pochodnej nr 38 i 16 mg dla po¬ chodnej nr 39.

Próby toksycznosci podostrej i przewleklej, jak równiez próby tolerancji przeprowadzone na szczu¬ rach i psach wykazaly, ze pochodne o wzorze ogÓl- nym 1 nie przejawialy zadnego szkodliwego dzia¬ lania: ponadto badania biologiczne przeprowadzo¬ ne w trakcie prób takie, jak badanie makrosko¬ powe i anatomopatologiczne zwierzat poddanych próbom pod koniec eksperymentowania nie ujaw- nilo u badanych zwierzat jakiejkolwiek anomalii.

Badanie zboczen rozwojowych przeprowadzone na myszy, szczurze i króliku wykazalo, ze po¬ chodne o ogólnym wzorze 1 pozbawione byly zu¬ pelnie dzialania na zaplodnienie i ciaze samic i 40 nie wywolaly zadnych zmian morfologicznych u mlodych urodzonych podczas tego eksperymento¬ wania.

» II. Badania farmakologiczne. Pochodne o ogól¬ nym wzorze 1 posiadaja istotne wlasnosci przeciw 45 arytmii.

Próby przeprowadzone na króliku i psie wedlug metody Schmitta H. i H. Schmitta /Arch. Inst.

Pharmacodyn. 1960, 127 /1,2/ wykazaly, ze pochod¬ ne te w dawce doustnej 5 mg/kg calkowicie uod- 50 porniaja zwierze badane przeciwko arytmii wy¬ wolanej przez podanie chlorku baru.

U zwierzecia ochranianego nie objawialy sie przedwczesne skurcze regularne lub rozsiane.

Takie samo zahamowanie przejawialo sie w sto¬ sunku do innych czynników wywolujacych arytmie takich, jak chlorek wapnia, K-strofantyna, akoni- tyna, izoprenalina, adrenaliza i auabaina.

Dzialanie przeciw arytmii zwiazków o ogólnym 0o wzorze 1 badano równiez odmienna metoda. Za- ^ burzenia rytmu wywolano u psa przez przewiaza¬ nie tetnicy wiencowej.

Wykazano, ze podanie pochodnej o ogólnym wzorze 1 pozwolilo na przywrócenie rytmu sinu- 85 soidaLnego i poprawienie zaklóconej czynnosci elek- 55100 428 6 trycznej serca powodujac przywrócenie rytmicznej czynnosci komorowej.

Przytoczone badania toksykologiczne i farmako¬ logiczne uwidocznily dobra tolerancje zwiazków o ogólnym wzorze 1 i ich wyrazne dzialanie prze¬ ciw niemiarowosci.

Pochodne o ogólnym wzorze 1 moga byc wpro¬ wadzane na drodze doustnej w postaci tabletek, drazetek, kapsulek i kropli. Moga one byc takze podawane doodbytniczo w postaci czopków i po¬ zajelitowo w postaci ampulek do wstrzykiwania.

Kazda pojedyncza dawka zawiera korzystnie od 0,005 g do 0,100 g pochodnej o ogólnym wzorze 1 polaczonej z odpowiednimi ze wzgledów leczni¬ czych skladnikami, a dawka dzienna winna zmie¬ niac sie od 0,005 do 0,300 g.

Dzieki swojemu dzialaniu przeciw arytmii po¬ chodne o ogólnym wzorze 1 moga byc z pozyt¬ kiem stosowane w terapii w tych przypadkach, gdy konieczne jest dzialanie przeciw arytmii, badz to na serce zdrowe, badz tez w przypadku po- chorobowych zaburzen miarowosci po przebytym zawale.

Ich tolerancja kliniczna i biologiczna jest dobra, co potwierdzily badania prowadzone systematycz¬ nie na chorych, u których nie stwierdzono zadnej oznaki zatrucia ukladu krwionosnego, nerek fub watroby.

Sa one wskazane w kardiologii w przypadku czestoskurczów komorowych, w przedwczesnych komorowych skurczach serca, w zaburzeniach mia¬ rowosci serca spowodowanych przez nadmierna rozciagliwosc miesnia sercowego po leczeniu na¬ parstnica. Sa one takze wskazane w anestezjologii w przygotowaniu do kardiochirurgii, w chirurgii ogólnej u ludzi starszych.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi^ rydyniowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza tlen lub siarke, R oznacza rodnik fenylo- wy lub benzoilowy ewentualnie podstawiony przez co najmniej jeden atom chlorowca lub grtfpe al¬ kilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe al- koksylowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, aminowa lub sulfo- nyloaminowa, Rt oznacza wodór, chlorowiec lub grupe hydroksylowa, alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, alkoksylowa zawierajaca 1—6 ato¬ mów wegla, grupe nitrowa lub aminowa, R2 ozna¬ cza wodór lub chlorowiec, n oznacza zero lub licz¬ be calkowita zawarta pomiedzy 1 i 15, symbole Ri moga miec rózne znaczenie w kazdym rodniku CHR1} gdy n jest wyzsze od 1, a Z oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze kondensuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R2 maja podane powyzej znaczenia, z halogenkiem o ogólnym wzorze Z—/CHRj/n—R, w którym Z ozna¬ cza atom chlorowca, R, Rt i n maja powyzej po¬ dane znaczenia.

2. Sposól? wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 reakcje kondensacji prowadzi sie w rozpuszczalni¬ ku obojetnym.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik obojetny stosuje sie acetoni- tryl.100 428 X. Tn Wzór "i r^Qn Wzór 2 Bltk 1946/78 r. 95 egz, A4 Cena 45 zl