NO970747L

NO970747L - Sammensetninger

Info

Publication number: NO970747L
Application number: NO970747A
Authority: NO
Inventors: Klaes Golman; Goeran Petterson; Arne Berg; Jo Klaveness; Paal Rongved; Peter Leander; Ib Leunbach; Wolfgang Gunther
Original assignee: Nycomed Innovation Ab
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 1997-02-18
Also published as: US5716598A; NO970747D0; GB9416768D0

Description

SAMMENSETNINGER

Den foreliggende oppfinnelsen dreier seg om forbedringer i og i forhold til magnetisk resonansavbildning (MRI) og spesielt om kjemikalieblandinger til bruk som eller ved tillaging av MRI-kontrastmidler for avbildning av mage, fordøyelseskanal, lever, galleganger og galleblære.

MRI er nå veletablert som et medisinsk diagnostisk hjelpemiddel. Mulighetene denne teknikken gir til å lage bilder av høy kvalitet og til å skille mellom bløte vev uten å utsette pasienten for ioniserende stråling har bidratt til suksessen.

Selv om det er mulig å foreta MRI uten å tilføre kontrastmidler er det funnet at substanser som innvirker på likevektsgjenvinningen av spinnene til de atomkjernene (heretter "bildedannende kjerner" - for det meste vannprotoner i kroppsvæskene og vevet) som er ansvarlige for de magnetiske resonans-(MR)-signalene som bildene genereres fra, kan brukes til å forbedre bildekontrasten og derfor har mange slike stoffer de siste årene blitt foreslått som MRI-kontrastmidler.

Kontrastforbedringene som oppnås med kontrastmidler gjør at bestemte organer eller vev kan visualiseres klarere gjennom økning eller senkning av signalnivået til det bestemte organet eller vevet i forhold til omgivelsene. Kontrastmidler som øker signalnivået til målområdet i forhold til omgivelsene kalles "positive" kontrastmidler mens de som senker signalnivået i forhold til omgivelsene kalles "negative" kontrastmidler.

Flertallet av de stoffene som nå foreslås som MRI-kontrastmidler oppnår en kontrasteffekt fordi de inneholder paramagnetiske, superparamagnetiske eller ferromagnetiske species.

For de ferromagnetiske og superparamagnetiske kontrastmidlene, som er negative MRI-kontrastmidler, kommer forbedringene i bildekontrasten først og fremst av reduksjonen av den parameteren for likevektsgjenvinning av kjernespinn som er kjent som T2, eller som spinn-spinn-relaksasjonstiden, en reduksjon som stammer fra effekten av de bildedannende kjernene til feltene som genereres av de ferromagnetiske eller superparamagnetiske partiklene.

De paramagnetiske kontrastmidlene kan være enten positive eller negative MRI-kontrastmidler. Effekten av paramagnetiske substanser på intensiteten av magnetiske resonanssignaler avhenger av mange faktorer, de viktigste er konsentrasjonen av den paramagnetiske substansen på det avbildede stedet, den paramagnetiske substansens egenart og den pulssekvensen og den magnetiske feltstyrken som brukes i avbildingsprosedyren. Men generelt er paramagnetiske kontrastmidler positive MRI-kontrastmidler ved lave konsentrasjoner hvor den T]-senkende effekten de har dominerer og negative MRI-kontrastmidler ved høyere konsentrasjoner der den T2-senkende effekten dominerer. I begge tilfeller kommer relaksasjonstidsreduksjonen av effekten på de bildedannende kjernene av de magnetiske feltene som genereres av de paramagnetiske sentrene.

Bruken av paramagnetiske, ferromagnetiske og superparamagnetiske materialer som kontrastmidler ved MRI har blitt anbefalt i vide kretser og store spektra av brukbare materialer har biltt foreslått i litteraturen.

Et eksempel på et fysiologisk aksepterbart paramagnetisk stoff som er kjent til bruk som MRI-kontrastmiddel er manganionet, som lett kan tas i bruk i form av salter eller chelater. Faktisk er mangan selv ved meget lave intravenøse doser (ca. 5-10/^mol/kg kroppsvekt) funnet å være særdeles effektivt som et kontrastmiddel for leveravbildninger.

Mangan kan imidlertid være teratogent ved kliniske doser når det gis intravenøst som kontrastmiddel. Når det gis intravenøst er mangan også kjent for å interferere med den normale hjertefunksjonen ved det at det går inn i stedet for kalsium i hjertets kalsiumpumpe.

For å redusere den direkte effekten på hjertet er det foreslått å gi kontrastmiddel oralt. Dette sikrer at det går gjennom leveren før det kommer til hjertet.

Oralt inntak av MnCl2som MR-kontrastmiddel for leveravbildning har blitt foreslått, og er ikke funnet å være teratogent. Absorpsjonen av MnCl2gjennom tarmen er imidlertid dårlig, og derfor ligger den nødvendige dosen for klinisk effektivitet i området 100-1000/zmol/kg kroppsvekt. I tilfeller hvor tarmskader gir forhøyet opptak har et så høyt dosenivå fremdeles potensiale til å forårsake uønskede skadevirkninger, f.eks. på hjertefunksjonen.

Vi har nå overraskende funnet at det kan produseres manganbaserte kontrastmidler for leveravbildninger som kan tas opp i fordøyelseskanalen ved å inkorporere en opptakspromotor som kan øke mangantransporten over membranene i fordøyelseskanalen.

Forbindelser som er funnet å være brukbare som opptakspromotorer inkluderer reduserende forbindelser som inneholder en a-hydroksyketongruppe (-C(OH)-CO-), syrer som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, såvel som vitamin D.

Dermed gir fra en synsvinkel denne oppfinnelsen en sammensetning for kontrastmiddelet som omfatter en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse, en opptakspromotor og en fysiologisk aksepterbar bærer eller hjelpesubstans, med mangankonsentrasjon på minst 0,3 mM eller i doseenhetsform med minst 300 //mol mangan, hvor opptakspromotoren omfatter et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketon-gruppe, en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper eller et salt av denne, og/eller

vitamin D.

Som brukt her er uttrykket "syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper" tenkt å inkludere aromatiske syrer som inneholder orto-hydroksy- eller orto-aminogrupper.

Den kontrastmiddelsammensetningen som denne oppfinnelsen gjelder kan omfatte en manganforbindelse sammen med en blanding av en rekke opptakspromotorer.

Manganforbindelsen, som fortrinnsvis er løselig i væskene i fordøyelseskanalen, kan for eksempel være et chelat eller et salt, eller en blanding av forskjellige salter og/eller chelater. Særlig foretrekkes metallchelater og salter hvor manganet er til stede som Mn(II) heller enn Mn(III), siden førstnevnte har et høyere magnetisk moment og derfor er mer effektiv som kontrastmiddel ved MR.

De reduserende egenskapene til opptakspromotoren er viktig, siden normalt opptak av mangan i tarmen favoriserer Mn(II) fremfor Mn(III).

De sammensetningene som foretrekkes i denne oppfinnelsen er de hvor den reduksjonsmidlet også inneholder et oksygenatom i en heterosyklisk ringstruktur.

Som opptakspromotor for de sammensetningene som omfattes av denne oppfinnelsen foretrekkes i særlig grad askorbinsyre, som har blitt funnet å kunne øke manganopptaket i leveren omtrent 5 ganger sammenlignet med oralt inntak av MnCl2alene. Denne overraskende økningen er fremstilt i figur 2 i de medfølgende illustrasjonene. Videre er askorbinsyre (vitamin C) i særlig grad foretrukket som en opptakspromotor fordi den er billig, lett tilgjengelig og i særlig grad aksepteres av kroppen.

Enda mer foretrukne sammensetninger i henhold til denne oppfinnelsen er de som har 5-hydroksy-2-hydroksymetyl-4-pyron (kojic acid) som opptakspromotor. Den dramatiske økningen av manganopptaket i leveren etter inntak av MnCl2+ 5-hydroksy-2-hydroksymetyl-4-pyron kan sees av figur 5 i de medfølgende illustrasjonene.

Eksempler på syrer som er funnet å være spesielt effektive som opptakspromotorer i de sammensetningene som omfattes av oppfinnelsen er karboksylsyrer som glukonsyre og salicylsyre. Effekten av å tilsette salicylsyre til MnCl2på leverbildeforbedringer ved MRI kan sees i figur 8 i de medfølgende illustrasjonene, a- og P-aminosyrer er også funnet å være nyttige som opptakspromotorer, spesielt a-aminosyrer som glycin, valin, glutamin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin, arginin, cystein og methionin, og av disse især arginin, lysin og asparaginsyre. Virkningen av å tilsette forskjellige a-aminosyrer til MnCl2på leverbildeforbedringer ved MRI vises i den medfølgende figur 9.

Andre foretrukne sammensetninger i henhold til oppfinnelsen er de hvor vitamin D er brukt som opptakspromotor.

Ved bruk av de sammensetningene som omfattes av oppfinnelsen kan leveren effektivt MR-avbildes med en signifikant reduksjon i den ellers nødvendige mangandosen. Slik kan for eksempel en 50 % forbedring av leverbildene oppnås ved oralt inntak av 100 //-mol mangan/kg kroppsvekt og 1 mmol askorbinsyre/kg. En slik dose resulterer i den samme forbedringen av leverbilder som 5//mol Mn(II)/kg kroppsvekt (MnCl2, i.v.) eller som 500//mol Mn(II)/kg kroppsvekt (oralt MnCl2)

Figur 1 viser effekten av oralt inntak av MnCl2og askorbinsyre på forbedringer av leveravbildninger ved MR sammenlignet med oralt inntak av MnCl2alene.

Økning av forholdet mellom askorbinsyre og MnCl2resulterer i en økning av den oppnådde forbedringseffekten. Dette doseresponsforholdet kan sees i figur 2.

Den gradvise økningen av leverbildeforbedringene med tiden etter inntak av en blanding sammensatt i henhold til oppfinnelsen gjør det mulig å registrere dynamikken i opptaket av kontrastmidlet i leveren (se for eksempel figur 2). Dette er særskilt viktig med hensyn til å muliggjøre identifikasjon av områder med friskt vev og områder med mulig tumorvekst.

I de sammensetningene som gjelder for denne oppfinnelsen ligger det foretrukne molforholdet mellom mangan og opptakspromotor i området 1:0,2 til 1:50, f.eks. 1:1 til 1:20, fortrinnsvis 1:3 til 1:6, og aller gunstigst rundt 1:5.

Opptakspromotoren kan hvis det ønskes være til stede helt eller delvis som motionet til manganionene. I en utførelse av oppfinnelsen utgjøres både manganforbindelsen og opptakspromotoren av et mangansalt av en reduserende forbindelse som inneholder en a-hydroksyketongruppe eller et mangansalt av en syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, f.eks. mangan(II)askorbat eller mangansalicylat.

Sammensetningene i henhold til denne oppfinnelsen kan brukes til å oppnå en såkalt "dobbel kontrasteffekt" ved å øke signalnivået fra leveren og samtidig redusere det fra omgivelsene, spesielt fra tarmen. En slik effekt gjør det mulig å oppnå ytterligere forbedring av leverbildene.

En dobbel kontrasteffekt og margindefinisjon kan oppnås med sammensetningene i henhold til oppfinnelsen fordi mangankonsentrasjonen i fordøyelseskanalen generelt blir slik at den der gir en signalhemmende effekt. Hvis man vil unngå bildeartefakter som skyldes at lommer av tarmen er fri for kontrastmiddel, er det i dette tilfellet ønskelig å inkludere i sammensetningen et middel som øker viskositeten og helst også et osmoaktivt middel. Eksempler på egnede viskositetsøkende og osmoaktive midler er beskrevet i

WO 91/01147 og WO 91/01148.

I en særlig fordelaktig utførelse kan sammensetningene i henhold til oppfinnelsen brukes i kombinasjon med et annet kontrastmiddel med enten positiv eller negativ kontrasteffekt. Fortrinnsvis brukes oppfinnelsens sammensetninger i kombinasjon med et annet kontrastmiddel som har motsatt kontrasteffekt. Dette gir en "dobbel kontrasteffekt" som gir spesielt store forbedringer av visualisasjon og margindefinisjon i leveren.

Som nevnt ovenfor kan paramagnetiske stoffer som manganioner virke enten som positive eller negative kontrastmidler, avhengig av en rekke faktorer, bl.a. ionekonsentrasjonen på det stedet man vil avbilde og den magnetiske feltstyrken som brukes ved bildedannelsen. Ved de mangankonsentrasjonene som er påtenkt for bruk i denne oppfinnelsen vil det manganholdige kontrastmidlet vanligvis fungere som et positivt kontrastmiddel. Som det andre kontrastmidlet er det derfor mest gunstig å velge et negativt kontrastmiddel, det kan være et hvilket som helst MRI-kontrastmiddel som er mulig å gi oralt. Men som antydet ovenfor er det mulig å bruke alle slags MR-kontrastmidler, negative og positive.

Som eksempler på negative kontrastmidler som kan brukes i kombinasjon med sammensetningene i oppfinnelsen kan nevnes kjente ferromagnetiske og superparamagnetiske species som for eksempel magnetiske jernoksydpartikler, enten frie eller innelukket i eller bundet til et ikkemagnetisk matrisemateriale, eksempelvis et polysakkarid, f.eks. LUMIREM eller sulfonert polystyren, f.eks. ABDOSCAN®.

Andre eksempler på kontrastmidler som kan brukes i kombinasjon med oppfinnelsens sammensetninger omfatter Gd- og Dy-ioner bundet til en polymermatrise, for eksempel LUMIREM eller GADOLITE (Gadolinium-aluminiumsilikat oral suspensjon).

Når man bruker oppfinnelsens sammensetninger til å oppnå en dobbel kontrasteffekt er det særlig fordelaktig å bruke et viskositetsøkende middel som ikke når sin fulle virkning før kontrastmediet er tilført. Kontrastmidlet kan dermed tas inn i en forholdsvis aksepterbar form og likevel utvikle den ønskede viskositeten på eller under passeringen av det stedet som skal avbildes.

De sammensetningene som omfattes av denne oppfinnelsen er spesielt egnet for leveravbildninger, gjerne etter dispersjon i akvatiske media hvis det er nødvendig. Til slike formål kan blandingene føres inn i fordøyelseskanalen enten oralt, rektalt eller gjennom en mavesonde.

I et videre perspektiv gir denne oppfinnelsen en metode for å generere et magnetisk resonansbilde av et menneskelig eller ikke-menneskelig dyrelegeme, fortrinnsvis av et pattedyr. Metoden innebærer å føre inn i fordøyelseskanalen til dette legemet et kontrastmiddel som omfatter en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse og et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller hydroksy- eller aminogrupper, eller et salt av denne, og/eller vitamin D, og å generere et

magnetisk resonansbilde av leveren og fordøyelseskanalen til dette legemet.

I et enda videre perspektiv gir oppfinnelsen også en metode til å generere et magnetisk resonansbilde av et menneskelig eller et ikke-menneskelig dyrelegeme. Metoden består i å føre inn i fordøyelseskanalen til dette legemet en effektiv mengde av en blanding som omfatter: (a) et første kontrastmiddel som inneholder en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse, et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som omfatter en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, eller et salt av denne, og/eller vitamin D, fortrinnsvis med en mangankonsentrasjon av minst 0,3 raM eller i en doseenhetsform med minst 300//mol mangan, sammen med (b) et andre kontrastmiddel, og som genererer et magnetisk resonansbilde av leveren og bukhulen til nevnte legeme.

Det er mulig å oppbevare opptakspromotoren og den manganholdige substansen separat og ikke blande til kontrastmidlet før under eller like før inntaket. I et videre perspektiv gir dermed oppfinnelsen også et MRI-kontrastmiddelarrangement som i en første beholder har en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse, og i en annen beholder et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som omfatter en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, eller et salt av denne, og/eller vitamin D.

I et videre perspektiv gir oppfinnelsen også et MRI-kontrastmiddelarrangement som i en første beholder har en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse, et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller p-hydroksy- eller aminogrupper, eller et salt av denne, og/eller vitamin D, fortrinnsvis med en mangankonsentrasjon av minst 0,3 mM eller i en doseenhetsform med minst 300/imol mangan, og i en annen beholder et annet kontrastmiddel som består av et partikkelformet ferromagnetisk eller superparamagnetisk stoff eller Gd- eller Dy-ioner bundet til en polymermatrise.

Kontrastmiddelsammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan selvsagt inkludere andre komponenter enn opptakspromoteren, manganforbindelsen, de viskositetsøkende og osmoaktive midlene, for eksempel vanlige farmasøytiske formuleringshjelpemidler som fuktningsmidler, buffere, disintegranter, bindemidler, fyllmidler, smaksstoffer og flytende bæremedier som sterilt vann, vann/etanol etc.

For oralt inntak bør blandingen ha en pH i det sure området, d.v.s. 2 til 7, og selv om opptakspromotoren selv kan bidra til å gi blandingen en slik pH-verdi, kan det gjerne brukes buffere eller pH-justerende midler.

Kontrastmiddelet kan formuleres i konvensjonelle farmasøytiske inntaksformer, som tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, dispersjoner, geléer, stikkpiller etc.

Den foretrukne doseringen av sammensetningen i henhold til denne oppfinnelsen vil variere med et antall faktorer, som inntaksvei, subjektets alder, vekt og biologiske art og hvilken opptakspromotor som er brukt. En gunstig mangandose vil være i området fra 5 til 500

//mol/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 5 til 150 //mol/kg kroppsvekt, enda gunstigere fra 10 til 100//mol/kg kroppsvekt, mens dosen av opptakspromotoren vil være fra 5//mol til 1 mmol/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 25//mol til 0,5 mmol/kg kroppsvekt.

Foretrukne utførelser av oppfinnelsen vil nå bli beskrevet, under henvisning til de nedennevnte ikke-begrensende eksemplene og de medfølgende tegningene, hvor: Figur 1 er en grafisk illustrasjon av virkningen av oralt inntak av forskjellige Mn<2+->salter på leverbildeforbedringer, Figur 2 er en grafisk illustrasjon av virkningen av oralt inntak av MnCl2+ askorbinsyre på leverbildeforbedringer ved forskjellige konsentrasjoner av askorbinsyre, og Figur 3 er en grafisk illustrasjon av virkningen av oralt inntak av forskjellige doser MnCl2som inneholder 0,1 mmol/kg askorbinsyre på leverbildeforbedringer. Figur 4 er en grafisk illustrasjon av virkningen av askorbinsyre- eller askorbinsyrepalmitattilsetninger til MnCl2på leverbildeforbedringer. Figur 5 er en grafisk illustrasjon av virkningen av askorbinsyre- eller tilsetninger av 5-hydroksy-2-hydroksymetyl-4-pyron til MnCl2på leverbildeforbedringer. Figur 6 er en grafisk illustrasjon av en farmakokinetisk studie over variasjonen av Mn(II)-konsentrasjonen i blodet etter inntak av forskjellige Mn(II)-holdige sammensetninger. Figur 7 er en grafisk sammenligning av effekten på leverbildeforbedringer mellom intravenøst inntak av Mn DPDP (S-095) og oralt inntak av MnCl2+ askorbinsyre. Figur 8 er en grafisk illustrasjon av effekten av askorbin- og salicylsyretilsetning til MnCl2på leverbildeforbedringer. Figur 9 er en grafisk illustrasjon av effekten av tilsetning av forskjellige aminosyrer til MnCl2på leverbildeforbedringer. Figur 10 illustrerer aksiale Tl-vektede (SE 57/13,2,4 T) leverbilder fra en kontrollrotte og fra tre rotter to timer etter oralt inntak av 200^mol/kg MnCl2+ 1000//mol/kg askorbat. Signalintensiteten i leveren er kraftig forhøyet etter tilførsel av Mn<2+>og askorbat i magesekken gjennom et rør. Figur 11 illustrerer koronale Tl-vektede (SE 90/17, 2,4 T) leverbilder fra to rotter to timer etter oralt inntak av 200//mol/kg MnCl2+ 1000//mol/kg askorbat. Signalintensiteten inne i fordøyelseskanalen er redusert etter inntak av Mn<2+>. Figur 12 og 13 er grafiske illustrasjoner av virkningen av ABDOSCAN<®->

tilsetning til Mn-askorbat på leverbildeforbedringer.

Figur 14 illustrerer aksiale Tl-vektede (SE 57/13, 2,4 T) leverbilder fra en kontrollrotte og fra tre rotter to timer etter oralt inntak av 200/zmol/kg MnCl2+ 1000//mol/kg askorbat + ABDOSCAN<®>(21//mol/kg Fe). Tilsetning av ABDOSCAN hadde ingen virkning på signalintensiteten i leveren. Figur 15 illustrerer koronale Tl-vektede (SE 90/17, 2,4 T) leverbilder fra en kontrollrotte og fra en rotte 2 timer etter oralt inntak av 200//mol/kg MnCl2+ 1000//mol/kg askorbat + ABDOSCAN<®>(21//mol/kg Fe). Signalintensiteten inne i fordøyelseskanalen er markert redusert etter samtidig inntak av Mn<2+>og ABDOSCAN.

Til målingene av kurvene i figur 1 til 9 ble følgende materialer brukt:

Figur 1

Mn- askorbat

Mn- glukonat Mn- sitrat Fi gur 2 MnCU

MnCl2+ 0. 1 mmol/ kg askorbinsyre

MnCl2+ 0. 4 mmol/ kg askorbinsyre MnCl2+ 1. 0 mmol/ kg askorbinsyre

Figur 3

MnCl2C0. 2 mmol/kg) + askorbinsyre

MnCl2( 0 . 5 mmol/ kg) + askorbinsyre

MnCl3( 2. 0 mmol/ kg) + askorbinsyre

Figur 4

MnCl: MnCl2+ askorbinsvrepalmitat ( 0. 4 mmol/ kg)

Figur 5

MnCl:+ 5- hydroksv- 2- hvdroksvmetvl- 4- pvron C0. 4 mmol/ kg)

Figur 8

MnCl2 fO. 2 mmol/ kg)

MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) + askorbinsyre ( 0. 4 mmol/ kg) MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) + salicylsyre ( 0. 4 mmol/ kg)

Figur 9

MnCl2( 0. 2 mmol/ kg)

MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) +<g>lvcin ( 0. 4 mmol/ kg) MnCl:( 0 . 2 mmol/ kg) + valin ( OA mmol/ kg) MnCl2( 0 . 2 mmol/ kg) + glutamin ( OA mmol/ k<g>) MnCl2C0. 2 mmol/ kg) + asparaginsyre ( 0. 4 mmol/ kg) MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) + glutaminsyre ( 0. 4 mmol/ kg) MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) + lvsin ( 0. 4 mmol/ kg)

MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) + arginin ( 0. 4 mmol/ kg)

MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) + cystein ( 0. 4 mmol/ kg) MnCl2( 0. 2 mmol/ kg) + methionin ( 0. 4 mmol/ kg)

For måling av kurvene i figur 12 og 13 ble følgende sammensetning brukt:

Eksempel 1

Oral sammensetning

Mangankloridet og askorbinsyren oppløses i sterilt, ionebyttet vann. Dosen for en voksent menneske på 70 kg blir 350 ml, tatt oralt.

Eksempel 2

Oral sammensetning

Mangankloridet oppløses sammen med 5-hydroksy-2-hydroksymetyl-4-pyron i sterilt, ionebyttet vann. Dosen for en voksent menneske på 70 kg blir 350 ml, tatt oralt.

Eksempel 3

Oral sammensetning

Dosen for et voksent menneske på 70 kg blir 175 ml av A og 175 ml av B, tatt oralt.

Eksempel 4

Oral sammensetning

Dosen for et voksent menneske på 70 kg blir 4 x 200 ml, tatt oralt.

Eksempel 5

Oral sammensetning

Claims

1. En kontrastmiddelsammensetning som omfatter en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse, en opptakspromotor og en fysiologisk aksepterbar bærer eller hjelpesubstans, med en mangankonsentrasjon på minst 0,3 mM eller i doseringsform med minst 300// mol mangan, hvor opptakspromotoren omfatter et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe, en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, eller salter av denne, og/eller vitamin D, og hvor molforholdet mellom mangan og opptakspromotor er minst 1:2.

2. En sammensetning i henhold til krav 1 hvor manganforbindelsen er et chelat eller salt hvor manganet er til stede som Mn(II).

3. En sammensetning i henhold til krav 1 eller 2 hvor reduksjonsmidlet også inneholder et oksygenatom i en heterocyklisk ringstruktur.

4. En sammensetning i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvor opptakspromotoren er askorbinsyre eller 5-hydroksy-2-hydroksymetyl-4-pyron.

5. En sammensetning i henhold til krav 1 eller 2 hvor syren er glukonsyre eller salicylsyre.

6. En sammensetning i henhold til krav 1 eller 2 hvor syren er en a- eller P-aminosyre.

7. En sammensetning i henhold til krav 6 hvor syren er glycin, valin, glutamin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin, arginin, cystein eller methionin.

8. En sammensetning i henhold til krav 6 eller 7 som også omfatter vitamin D.

9. En sammensetning i henhold til hvilket som helst av de foregående kravene hvor opptakspromotoren helt eller delvis er til stede som motionet til manganionene.

10. Bruken av en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse sammen med en opptakspromotor i tillagingen av et diagnostisk middel for bruk i en bildedannelsesmetode praktisert på et menneskelig eller ikke-menneskelig dyrelegeme, hvor den nevnte opptakspromotoren omfatter et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, eller salter av denne, og/eller vitamin D, og hvor molforholdet mellom mangan og opptakspromotor er fra 1:0,2 til 1:50.

11. En metode for å generere et magnetisk resonansbilde av et menneskelig eller ikkemenneskelig dyrelegeme som innebærer å føre inn i dette legemets fordøyelseskanal et kontrastmiddel som omfatter en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse og et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller p-hydroksy- eller aminogrupper, eller salter av denne, og/eller vitamin D, hvor molforholdet mellom mangan og opptakspromotor er fra 1:0,2 til 1:50, og som genererer et magnetisk resonansbilde av leveren og bukhulen til det nevnte legemet.

12. Et kontrastmiddelsett for MRI som i en første beholder inneholder en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse og i en andre en opptakspromotor omfattende et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, eller salter av denne, og/eller vitamin D, hvor manganforbindelsen og opptakspromotoren er til stede i tilstrekkelige mengder til å gi et molforhold mellom manganforbindelse og opptakspromotor fra 1:0,2 til 1:50.

13. En kontrastmiddelsammensetning som omfatter: (a) en sammensetning som omfatter en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse, en opptakspromotor og en fysiologisk aksepterbar bærer eller hjelpesubstans, med en mangankonsentrasjon på minst 0,3 mM eller i en doseenhetsform med minst 300// mol mangan, hvor opptakspromotoren omfatter et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe, en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, eller salter av denne, og/eller vitamin D, sammen med (b) et annet kontrastmiddel.

14. En sammensetning i henhold til krav 13 hvor det andre kontrastmidlet har den motsatte kontrasteffekten av det nevnte første kontrastmidlet.

15. En sammensetning i henhold til krav 13 eller 14 hvor det andre kontrastmidlet har en negativ kontrasteffekt.

16. En sammensetning i henhold til krav 13 eller 14 hvor det andre kontrastmidlet har en positiv kontrasteffekt.

17. En sammensetning i henhold til krav 13 eller 14 hvor det andre kontrastmidlet er et partikkelformet ferromagnetisk eller superparamagnetisk materiale.

18. En sammensetning i henhold til krav 13 eller 14 hvor det andre kontrastmidlet inneholder Gd- eller Dy-ioner bundet til en polymermatrise.

19. En metode for generering av et magnetisk resonansbilde av et menneskelig eller ikke-menneskelig dyrelegeme, som innebærer å føre inn i dette legemets fordøyelseskanal en effektiv mengde av sammensetning som definert i krav 13 og som genererer et magnetisk resonansbilde av leveren og bukhulen til dette legemet.

20. Et kontrastmiddelsett for MRI som i en første beholder inneholder et første kontrastmiddel som omfatter en fysiologisk aksepterbar manganforbindelse, et fysiologisk aksepterbart reduksjonsmiddel som inneholder en a-hydroksyketongruppe eller en fysiologisk aksepterbar syre som inneholder a- og/eller P-hydroksy- eller aminogrupper, eller salter av denne, og/eller vitamin D, og i en annen beholder et annet kontrastmiddel som definert i krav 17 eller 18.