NO874852L - Farmasoeytiske blandinger. - Google Patents
Farmasoeytiske blandinger. Download PDFInfo
- Publication number
- NO874852L NO874852L NO874852A NO874852A NO874852L NO 874852 L NO874852 L NO 874852L NO 874852 A NO874852 A NO 874852A NO 874852 A NO874852 A NO 874852A NO 874852 L NO874852 L NO 874852L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- insulin
- particles
- coating
- lipid
- mixture according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 121
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 566
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 289
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 289
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 280
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 213
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 163
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 163
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 161
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 110
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 106
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 87
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 52
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 50
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 50
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 50
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims description 36
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 35
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 34
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 34
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 32
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 32
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 32
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 29
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 29
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 25
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 22
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 22
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 22
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 17
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 17
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 17
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 13
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 8
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 8
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 claims description 6
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 claims description 5
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 claims description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 5
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 5
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 5
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 5
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 5
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 5
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 5
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000729 cyclandelate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 4
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 4
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 claims description 3
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004895 bretylium tosylate Drugs 0.000 claims description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 claims description 3
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- MMNICIJVQJJHHF-UHFFFAOYSA-N Cetiedil Chemical compound C1CCCCC1C(C1=CSC=C1)C(=O)OCCN1CCCCCC1 MMNICIJVQJJHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QANDYPBZVVXLSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanamine Chemical compound CCN.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O QANDYPBZVVXLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims 2
- 229960003549 cetiedil Drugs 0.000 claims 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 229960002624 bretylium tosilate Drugs 0.000 claims 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 claims 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 claims 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 125
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 59
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 47
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 47
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 46
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 44
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 36
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 33
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 30
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 17
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 16
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 15
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 5
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 4
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 102100021496 Insulin-degrading enzyme Human genes 0.000 description 3
- 108090000828 Insulysin Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 3
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009866 Cold sweat Diseases 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 235000015123 black coffee Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N (Z,E)-alpha-farnesene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C\C=C(\C)C=C CXENHBSYCFFKJS-OXYODPPFSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000009773 Insulin Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040576 Shock hypoglycaemic Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MBGJRCZMULFKGD-UHFFFAOYSA-N fluoro(propan-2-yloxy)phosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(F)=O MBGJRCZMULFKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 235000012028 green salad Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N indoxyl acetate Natural products C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CNC2=C1 JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- AQQJQSMJDNFYHJ-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;3,4,5-trihydroxypentan-2-one Chemical compound CC(=O)C(O)C(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O AQQJQSMJDNFYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940070805 p-chloro-m-cresol Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmasøytiske blandinger.
Beskrivelse.
Den foreliggende oppfinnelse gjelder generelt blandinger
til oral administrering av proteinmaterialer i biologisk aktiv form og framgangsmåter og apparatur for å framstille disse.
Mer spesifilt, gjelder den foreliggende oppfinnelse blandinger til behandling av diabetes ved oral administrering av insulin.
Mange legemidler, medikamenter og behandlinger administreres parenteralt fordi de brytes ned eller ikke absorberes tilstrekkelig i magen og magetarmkanalen og derfor ikke kan administreres oralt. Feks., som diskutert detaljert nedenfor, administreres insulin ved subkutane sprøyter til mange pasienter som lider av diabetes mellitus.
Diabetes mellitus er en kronisk lidelse som påvirker karbohydratets fett og proteinmetabolisme. Den karakteriseres ved hyperglykemi og glykosuri som skyldes mangelfull eller utilstrekkelig insulinsekresjonsreaksjon. To hovedvarianter av lidelsen eksisterer. Antallet pasienter diagnostisert som diabetikere, anslås og være 10 millioner bare i De Forente Stater og dette tall antas og øke med en hastighet på 6% i året.
En variant, som sees hos omtrent 10% av alle idiopatiske diabetikere, refereres til som insulinavhengig diabetes mellitus ("IDDM") eller barne-og ungdomsdiabetes. Denne varianten viser seg ofte for første gang i ungdommmen og karakteriseres ved gradvis tap av insulinsekresjonsfunksjonen av betacellene i bukspyttkjertelen og dermed en progressiv "avhengighet" av insulin av fremmed opprinnelse for opprettholdelse av karbohy-drat matabolismen. (Disse karakteristika deles av de ikke-idiopatiske, eller "sekundære", diabetikere hvis lidelser har sin opprinnelse i lidelser i bukspyttkjertelen. Den andre varianten av idiopatisk diabetes mellitus refereres til som ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus ("NIDDM") eller alders-diabetes mellitus og svarer for resten av den idiopatiske diabetiker populasjon.
Alle diabetikere, uansett deres genetiske og miljømessige bakgrunn eller alderen ved lidelsens begynnelse, har tilfelles en tydelig mangel på insulin eller utilstrekkelig insulinfunksj-on. Fordi overføring av glykose fra blodet til muskel og fettvevet er insulinavhengig, mangler diabetikere evnen til å utnytte glykosen tilstrekkelig. Videre, fordi glykogenolysen vanligvis hemmes av insulin, forhøyes glykogenolysehastigheten hos diabetikeren. Begge disse "avvik" fra normale metabolske hendelser fører til oppsamling av glykose i blodet (hyperglykemi) til det punkt hvor nyrenes rearbsorsjonskapasitet for glykose overskrides og glykoseri oppstår. Hovedkilden til energi for diabetikeren blir således fettsyrer som kommer fra triglyserider lagret i fettvev.
I leveren, oksyderes fettsyrer til ketonlegemer som sirkuleres og benyttes som energikilde av vevene. Hos IDDM pasienten, og noen ganger NIDDM pasienten, kan dannelseshastig-heten av ketonlegemer overskride hastigheten av deres forbruk og ketose sammen med metabolsk asidose kan forekomme. Ettersom vevene viser seg og være utsultet på klykose, benyttes diett og vevskilder til protein i glukogenese. Anabolske prosesser så som syntese av glykogen, triglyserider og proteiner "ofres" for katabolske aktiviteter som omfatter glykogenolyse, glukoneogenese og mobilisering av fett. Således, resulterer den diabetiske tilstand som har sin opprinnelse i en "enkel" insulindefekt, i omfattende metabolske forstyrrelser som har langtidspatologisk virkning på nesten alle organer og vev i legemet. Faktisk, er den diabetiske tilstand en av de vesentlige bidragsytere når det gjelder dødsfall forårsaket av myokardialt infarkt, nyresvikt, cerebrovaskulære lidelser, arteriosklerotisk hjerte-lidelse og systemiske infeksjoner.
Forholdene når det gjelder hyperglykemi og glykoseri ved den diabetiske lidelse kan rettes på ved endring av diett, kontroll av kroppsvekt og regulering av fysisk aktivitet. Hos noen diabetikere, særlig de som lider av NIDDM, kan forholdene når det gjelder hyperklykemi og glykoseri mestres ved oral administrering av anti-hyperklykemiske midler så som derivater av sulfonyl urinstoffer, sulfonamider, biguamider og andre forbindeler. For diabetikere som lider av IDDM og langt kommet NIDDM, har imidlertid behandlingen fokusert på administrering
av insulin av fremmed opprinnelse.
Insulin er et polypeptid som dannes i de Langerhanske øyer
i bukspyttkjertelen. Insulinmolekylet syntetiseres til og
begynne med som en enkel polipeptidkjede, men den behandles videre slik at i sin aktive form består den av to aminosyrekjeder lenket sammen av to systein disulfid bindinger. En av de to kjeder er foldet tilbake på seg selv som resultat av en tredje disulfidbindig. Hele molekylet har en molekylvekt på 5,734 og er avhengig av disulfidbindingene for å beholde sin biologisk aktive konformasjon.
Mens insulin av fremmed opprinnelse tidligere hovedsakelig er kommet fra okser og svin, er det nylig oppnådd i "human" form som resultat av rekombinant DNA teknologi. Tilgjengelighet på "humant" insulin som kommer fra rekombenante kilder, har vist seg å være meget gunstig for de diabetikere som er overfølsomme for insulin som kommer fra animalske kilder.
Ikke desto mindre, det største problemet når det gjelder insulinterapi er ikke forbundet med insulinets kilde, men heller den måte hvor på det introduseres i legemet. Den mest vanlige måte for å administrere insulin er den subkutane injekson. Denne måte er ubekvem, smertefull og kan selv forverre lidelsens patelogi. Subkutan injeksjon av insulin gir opphav til relativt høye insulin nivåer i perifere vev, og relativt lave nivåer som sirkulerer gjennom leveren, hovedsetet for endogen insulinaktivitet. Høye insulin nivåer i perifert vev er assosiert med blodkarpatologi (feks. blodkarsammentrekning og endringer i gjennomstrømningen) og patologisk virkning på assosiert perifert vev, feks., diabetisk retinopati. "Over-svømmings"-effekten av subkutant administrert insulin på perifert sirkulasjonsvev reduserer tilslutt mengden av insulin som sirkulerer til leveren, noe som igjen resulterer i behov forøkede doser for å oppnå ønsket metabolsk virkning. Av
disse forskjellige grunner, har det lenge vært søkt et alternativ til injeksjon som administreringsmåte for insulin.
Som et alternativ til injeksjon av insulin, har noen forskere rettet sine anstrengelser mot intrarektal administrering av insulin ved hjelp av stikkpiller. U. S. Patent No. 2,373,625 utferdighet til Brahn, omtaler insulinstikkpiller som inneholder svake organiske syrer så som melkesyre eller sitronsyre sammen med et overflateaktivt stoff.
Også kjent innen faget er insulinstikkpiller hvor det benyttes en rekke ingredienser så som saponin, maisolje, polioksyetylen-9-lauryl-alkohol og polyoksyetylenlauryl-eter. Insulin har også blitt inkapslet i akryl syre-base vannoppløse-lige geler og i myke gel kapsler som inneholder overflateaktive stoffer. Selv om framgangsmåten med intrarektal administrering av insulin virker lovende, har resultatene av biotilgjengelig-hetstester ikke vært entydige og framgangsmåten er ubekvem.
Ishida et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 810 omtaler en framgangsmåte hvor ved insulin kan administreres via kinnets slimhinner i munnen. Insulin ble blandet med en kakaofettbase og et overflateaktivt stoff før administrering til kinnets slimhinne. Eksperimenter med hunder viser bare dårlig biotilgjengelighet av insulin som blir administrert slik.
Andre forskere har rettet sine anstrengelser mot intrapulmonær administrering av insulin. Wigley, et al., Diabetes, 20, 552 (1971) omtaler administrering ved hjelp av en forstøver av insulin ved 500 U/ml i partikler 2 mikrometer i diameter. En hypoglykemisk respons ble observert etter 30 U/kg kroppsvekt som indikerte total biotilgjengelighet på ca. 7 til 16%. Yoshida, et al., J. Pharm. Sei. 68, 670 (1979) omtaler en intrapulmonær indroduksjon av insulin sammen med laktose og asetylglyserinmonostearat løst opp i fluor etan. Aerosolen gav hypoglykemisk respons når den ble administrert med en mengde av 2,5 U/kg kroppsvekt til kaniner.
En annen framgansmåte for administrering av insulin som har vist seg lovende er den intranasale administrering av insulin. Hirai, et al., Int. J. Pharm., 9, 165 (1981) omtaler den intranasale administrering av insulin sammen med et overflateaktivt stoff så som natrium glykokolat oppløsning. Nagai, et al., Journal of Controlled Release, 1, 15 (1984) omtaler høy biotilgjengelighet av insulin når den administreres intranasalt til hunder. Ved denne framgangsmåte, ble krystallinsk insulin løst opp i en 0,1 N HCL oppløsning hvor til et overflateaktivt stoff ble tilsatt. Oppløsningens pH ble deretter justert til 7,4 ved tilsetning av 0,01 N NaHCL oppløsning og frysetørret. Oppløsningen ble deretter blandet med krystallinsk cellulose før dens nasale administrering.
I letingen etter alternative framgangsmåter for administrering av insulin er det den orale administrering av insulin som har fått mest oppmerksomhet. En framgangsmåte for oral administrering av insulin ville være meget ønskelig av sikker-hetsgrunner, hensiktsmessighet og komfort og ville unngå mange av de mangler som framgangsmåter som innebærer innjekson av insulin lider av. Til tross for den øyensynligeønskelighet av framgangsmåter for oral avlevering av insulin, har to vesentlige vansker begrenset suksessen ved forsøkene på å utarbeide oral insulin terapi.
Den første vesentlige vanske ved å utarbeide oral insulin terapi er at insulin polypeptide blir innaktivert i magetarmkanalen ved enzymer så som trypsin, kymotrypsin og andre lytiske enzymer. Insulin polypeptidet er relativt enkelt og med dets to disulfidbindinger nedbrytes det lett under de harde betingelser i magen og magetarmkanalen.
Den andre vanskelighet ved oral administering av insulin er at selv om polypeptidet unngår nedbrytning i magen og magetarmkanalen blir det dårlig og upålitelig absorbert gjennom membranen i magetarmkanalen. På grunn av dets dårlige biotilgjengelighet, må store orale doser gis for å sikre en hypoglykemisk virkning. Fordi upålitelige mengder insulin blir gjort tilgjengelig, kan fordelene ved en framgangsmåte for oral administrering oppveies av det faktum at under - eller overdoser av insulin kan være en større helserisiko enn ingen insulin i det hele tatt.
En rekke angrepsmåter har vært benyttet i forsøk på å overvinne de vanskeligheter som følger med oral insulinadminis-trering. Noen av disse angrepsmåter omfatter forsøk på enten å gjøre uvirksomme de lytiske magetarmenzymer som har ansvaret for inaktivering av insulinfunksjonen eller å gi insulinanaloger som er resistente overfor inaktivering av slike enzymer. Sichiri, et al., To-Nyo-Byo (Japanese Diabetes Publication), 18:619, 1975, omtaler en insulinanalog (beta-naftyl-azo-Polystearyl insulin) som når den administreres oralt til kaniner med 150 IU/kg kroppsvekt gav en hypoglykemisk respons. Andre forskere har forsøkt å lage alkylforbindelser med insulin ved å tilsette trietylamin HCL samt et overflateaktivt stoff.
Teng, muntlig framlegging ved American Diabetic Society
Meeting, May, 1983, San Antonio, Texas.
Forsøk på å forhindre nedbryting av insulin ved å inaktivere lytiske enzymer i magetarmkanalen har hatt noe suksess. Danforth, et al., Endocrinology, 65, 118 (1959) omtaler et insulinpreparat som administreres oralt sammen med isopropyl-fluorfosfat (en inhibitor av trypsin og kymotrypsin) og indol-3-asetat (en inhibitor av enzymene som er kjent som "insulinase" funnet i leveren). Preparatet ble funnet å gi hypoglykemisk virkning når det administreres oralt til rotter. Andre forskere omtaler svak (ekvivalent med 3% biotilgjengelighet av insulin) hypoglykemisk respons etter oral administrering av insulin sammen med midler som innaktiverer bukspyttkjertelen (Laskowski, et al., Science, 127, 1115 (1958)). Andre forskere har funnet at oral administrering av insulin resulterer i lav bioaktivitet som resultat av inaktivering av insulin i magen ved pepsin og på grunn av dårlig absorpsjon gjennom tarmmembranen (Crane, et al., Diabetes, 17, 625 (1968)).
Forskere har også forsøkt å øke biotilgjengeligheten av oralt administert insulin ved å administrere insulinet sammen med overflateaktive stoffer. Bruken av overflateaktive stoffer så som polyetylen glykol-1000 monoasetyl eter og natrium laurylsulfat sammen med trietylamin HCL har vist evne til å øke insulinbiotilgjengelighet i noen grad: selv om 35 enheter insulin oralt administrert hadde en virkning på blodsukkernivået som tilsvarer bare 4 enheter intravenøst administrert (Touitou, et al., J. Pharm. Pharmacol., 32, 108 (1980)).
Anstrengelser har også blitt rettet mot oral administrering av insulin sammen med et emulgeringssystem. En gruppe forskere (Sichiri, et al., Acta Diabet. Lat., 15, 175 (1978)) omtaler at de observerte en hypoglykemisk virkning ved administrering av et vann/olje/vannemulsjonsystem med tilsatt insulin til rotter. En dose på 250 IU/kg kroppsvekt ble rapportert å gi en virkning tilsvarende en 10 IU/kg dose administrert intramuskulært. Insulin har også blitt administrert ved hjelp av andre emul-sjonssystemer ved å benytte fettoppløselige vitaminer selv om den hypoglykemiske virkning på dyr så som hunder har vært svak og ikke har svart til dosen.
Noen av de mest lovende forsøk på å øke biotilgjengeligheten av oralt administrert insulin ligger i forsøket på å mikroinn-kapsle insulinmaterialet. Insulin har blitt mikroinnkapslet i akrylsyreesteret (Sichiri, et al., Acta. Diabet. Lat., 15, 175
(1978)) og bruken av høymolykylære polymerer har også blitt omtalt. Andre forskere har mikroinnkapslet insulin i liposomer av forskjellig lipid sammensetning. Insulin som inneholder liposomer har blitt dannet med sammensetninger så som fosfot-idyl kolin, kolesterol og stearylamin; dimyristoyl fosfatidylkolin; dimyristoyl fosfatidylkolin og kolesterol samt med lesitin og kolesterol og andre materialer.
Dobre, et al., Rev. Roumanian Med.- Encdocrinol 22, 253
(1984) omtaler fremgangsmåter for å omslutte insulin i liposomer til oral administrering. Forskjellige materialer for dannelse av liposomer omtales inkludert: fosfatidylkolin fra eggeplomme, kolesterol, stearylamin og dipalmitoylfosfatidyl kolin. Selv liposom-overtrekk klarer imidlertid ikke fullstendig og beskytte det innesluttede insulin fra de nedbrytende virkninger av saltsyre som finnes i magesekken og enzymer så som pepsin, trypsin og kymotrypsin som finnes i magetarmkanalen. Yoshida, et al., EPA 140,085 omtaler insulin som inneholder lipid vesikel preparater som inneholder lipide vesikler som består av en indre vannfase i form av en vandig oppløsning eller suspansjon av fosfolipid. Den foreliggende oppfinnelse gir blandinger som er tilpasset til å administrere formakologisk virksomme mengder av proteinforbindelser når de inntas oralt. Det er overraskende funnet at farmasøytiske midler som har en tendens til å bli nedbrutt i magetarmkanalen og mangler evnen til å bli virknings-fullt absorbert i legemet gjennom denne kan overtrekkes på en slik måte at det sørges for deres absorbsjon i legemet i farmakologisk virksomme mengder. De forbedrede blandinger omfatter: (a) et farmasøytisk middel; og (b) lipid overtrekksmateriale; og kan omfatte (c) magesaftresistent overtrekksmateriale. Det farmasøytiske middel overtrekker med et indre overtrekk som består av det lipide overtrekksmateriale og ved et ytre overtrekk som består av det magesaftresistente overtrekksmateriale. Blandingen kan omfatte eller kan administreres sammen med lipolytiske enzymer. Blandingene kan i tillegg omfatte vannoppløselige overtrekksmaterialer, bindematerialer, overflateaktive materialer, emulgeringsmindler, stabiliseringsmidler, antimikrobielle midler og enzyminhibitorer. I en annen utforming av den foreliggende oppfinnelse, omfatter den forbedrede blanding: (a) et farmasøytisk middel; (b) lipoproteinmaterialer; og (c) et lipid overtrekk, og kan omfatte (d) et vannoppløselig overtrekk og (e) et magesaftresistent materiale. Det farmasøytiske middel er bundet til lipoproteiner og det resulterende produkt kan overtrekkes med et vannoppløselig overtrekk og deretter overtrekkes med et lipid indre overtrekk som kan overtrekkes med et magesaftresistent ytre overtrekk. Blandingen kan omfatte eller kan administreres sammen med lipolytiske enzymer. Blandingene kan i tillegg omfatte bindemidler, overflateaktive materialer, emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, antimikrobielle midler og enzyminhibitorer. I en utforming av oppfinnelsen, blandes insulin med en blanding som består av emulgeringsmiddel/oppløsningshjelpestoff, overflateaktivt stoff, enzyminhibitor, anti skummemiddel og anti-mikrobielt middel. Blanding overtrekkes deretter med et lipid overtrekk som omfatter polyetylen-glykolfettsyre-esteret. Materialet overtrekkes deretter enten videre med et magesaftresistent overtrekk og fylles enten i harde gelkapsler eller tabletter eller fylles i en kapsel elller tablett som deretter overtrekkes. Vær tablett eller kapsel veier 250 mg og inneholder 16 internationale enheter krystallinsk insulin utvunnet fra svin. I en annen utforming av den oppfinnelsen, blandes insulin med en blanding som består av minst en: lipid; aminosyre; bindemiddel; enzyminhibitor; anti skummemiddel og vannoppløse-lig materiale. Blandingen overtrekkes deretter med et lipid overtrekk som består av triglyserider, fosfolipider og kolesterol. Det resulterende produkt fylles deretter i en gelkapsel og blir magesaftresistent overtrukket. I en videre utforming av den foreliggende oppfinnelse, omfatter det orale insulinpreparat, som har en størrelse på ca. 2,00 mm. Fortrinnsvis, overtrekkes sitronsyrepartikler med natriumbikarbonat for å danne en partikkel som deretter overtrekkes med et lipid. Den resulterende partikkel overtrekkes med et oralt insulinpreparat og deretter med en magesaftresistent oppløsning. I enda en videre utforming, fylles insulinpartikler som er overtrukket med et lipid overtrekkslag og deretter magesaftresistent overtrukket i en kapsel med magesaftresistent overtrukne martikler av lipase og galgesalt. Fortrinnsvis tilsettes natrium bikarbonat og sitronsyre også til kapselen. Apparaturen for å lage blandingen består av et kar som har et kammer. I bunnen av kammeret er det plassert en gjennomhullet roterende skive, utstyr for luftgjennomstrømming og en hakke-kniv. Dyser er plassert over bunnen av kammeret. For å lage til blandingen, plasserest partikler i bunnen av kammeret og hakkes med hakkekniven. Utstyret for luftstrøm gjør at partiklene blir suspandert inne i kammeret. Et farmasøytisk middel sprayes gjennom dysene slik at middelet bindes til partiklene. Etter at middelet har bundet seg til partiklene, blir partiklene det har bundet seg til deretter overtrukket med lipidovertrekk som sprayes gjennom dysene. Etter at lipidover-trekkket er påført, kan et magesaftresistent overtrekk påføres. Figur 1 viser i snitt en skjematisk avbildning av en "jet mill". Figur 2 viser i snitt en avbildning av "jet mill" på figur 1. Figur 3 viser i snitt en skjematisk avbildning av en Spir-A-Flow. Figur 4 er et kromotografi av blandingen i eksempel 1. Figur 5 er et mikrofotografi av blandingen i eksempel 1. Figur 6 er et mikrofotografi av blandingen i eksempel 1. Figur 7 er en sammenligning mellom det venøse serumsukker-nivået hos to griser, den ene har fått blandingen fra eksempel 1 og en har fått aktrapid. Det venøse serumsukkernivå hos grisen som har fått eksempel 1 er merket "o" og det venøse serumsukkernivå til grisen som har fått aktrapid er merket "x". X-aksen er i minutter og Y-aksen er i millimål serumglukose. Figur 8 er en sammenligning mellom Tong-Shin insulin, det orale insulin fra eksempel 1 og Novo insulin, etter testen i test 1-D. Figur 9 er en samenligning mellom det orale insulin fra eksempel en og vanlig injisert insulin etter test 1-E. Figur 10 er en sammenligning mellom det orale insulin fra eksempel 1 og oralt insulin fra eksempel 2 etter test 2-B. Figur 11 er en sammenligning mellom det orale insulin fra eksempel 1 og oralt insulin fra eksempel 2 etter 2-B. Figur 12 viser virkningen av eksempel 6 på blodsukkernivåer. Figur 13 er en sammenligning av injiserbart insulin sammenlignet med eksempel 6. Figur 14 er en sammenligning av injisertbart insulin i sammenligning med eksempel 6. Figur 15 er en sammenligning av injiserbart insulin i sammenligning med eksempel 6. Figur 16 viser virkningen av eksempel 6 på blodsukkernivåer. Figur 17 viser virkningen av eksempel 6 på blodsukkernivåer. Figur 18 viser virkningen av eksempel 6 på blodsukkernivåer. Figur 19 er en sammenligning mellom injiserbart insulin og eksempel 6. Figur 20 er en sammenligning mellom injiserbart insulin og eksempel 6. Figur 21 er en sammenligning mellom injiserbart insulin og eksempel 6. Figur 22 er en sammenligning mellom oralt insulin fra eksempel 7 og vanlig injiserbart insulin. Figur 23 viser skjematisk et snitt av en CF granulator. Figur 24 er en skjematisk avbildning av et oralt insulinkorn fra eksempel 12. Figur 25 viser insulinnivåene i blodet til hunder som har fått insulinpreparater fra eksempel 12. Figur 26 viser virkningen av de orale insulinkorn fra eksempel 12 på hunders blodsukkernivåer. Figur 27 viser virkningen av det orale insulin fra eksempel 12 på hunders plasmasukkernivåer. Figur 28 viser virkningen på blodsukkeret av det orale insulinpreparat fra eksempel 11 i forhold til det orale insulinpreparat fra eksempel 12. Figur 29 viser virkningen på blodsukkeret av det orale insulinpreparat fra eksempel 13. Den foreliggende oppfinnelse gir en blanding tilpasset til oral administrering av et utvalgt proteinforbindelsesmateriale i biologisk virksom form. Som tidligere er diskutert, kan mange legemidler, medikamenter og behandlinger ikke administreres oralt fordi de brytes ned eller ikke absorberes godt i magen og/eller magetarmkanalen. Eksempler på disse legemidler omfatter blant andre: insulin - til behandling av diabetes; urokinase - til behandling av trombose; Faktor VIII - til behandling av hemofili; leuprolid - til behandling av prostata-kanser; gangliosider - til forbedring av nevrotransmission; vinkristin - til behandling av kanser; belomyein - til behandling av kanser; adriamysin - til behandling av kanser; Lidokain - til behandling av hjertearytmi; og sefhalosporiner - til behandling av infeksjon. Andre legemidler og medikamenter absorberes dårlig når de administreres oralt, for eksempel, gentamysin, erytromysin, bretylium-tosylat, setiedil, syklandelat og kloramfenikol. For de fleste pasienter ville oral administrering av disse medikamenter være mer hensiktsmessig og for noen mere terapeut-iske. Den foreliggende oppfinnelse gir en blanding som tillater at proteinforbindelser som tidligere måtte administreres parenteralt kan administreres oralt i farmakologisk virksomme mengder. Med dette formål, i en utforming av oppfinnelsen omfatter blandingen partikler som består hovedsakelig av faste emulgeringsmidler og overflateaktive stoffer hvor til et valgt biologisk aktivt proteinmateriale er bundet til overflaten av partiklene med et bindemiddel. Et lipidovertrekk påføres deretter over partiklene og proteinmaterialet. Partiklene kan ha en gjennomsnittlig diameter på ca. 1 micron til ca. 1/2 millimeter, men fortrinnsvis har partiklene en gjennomsnittlig diameter på ca. 1 til rundt 100 micron. Lipidovertrekket påføres fortrinnsvis på partiklene og proteinmaterialet i en tykkelse av ca. 0,05 til 1,0 micron. Lipidovertrekket kan overtrekkes med et magesaftresistent overtrekkslag. I en annen utforming av oppfinnelsen, er proteinmaterialet bundet til lipoprotein partikler. Partiklene kan ha en gjennomsnittlig diameter på 1 micron til 1/2 millimeter, men fortrinnsvis har partiklene en gjennomsnittlig diameter på 1 til 100 micron. Partiklene blir deretter overtrukket med et vannoppløselig materiale og det resulterende produkt blir overtrukket med et lipid overtrekk. Lipidovertrekket har fortrinnsvis en tykkelse på ca. 0,1 til ca. 0,3 micron. Det resulterende produkt kan fylles i en gelkapsel og kan deretter bli magesaftresistent overtrukket til en tykkelse av ca. 0,1 micron til ca 0,3 micron. I en annen utforming, blir proteinmaterialet påført kornene. Kornene dannes ved å påføre natriumbikarbonat og, om ønsket, en liten mengde stivelse, på partikler av sitronsyre (fortrinnsvis 100 til 150 gram i størrelse). Et preparat som omfatter proteinmateriale blir deretter påført kornet. Det resulterende produkt blir deretter magesaftresistent overtrukket. De resulterende korn har fortrinnsvis en størrelse på mindre enn 2,0 millimeter. Fysiologisk, kan en kornstørrelse på mindre enn 2,0 millimeter raskt tømmes i tolvfingertarmen. Ved å innkapsle kornene i små harde gelkapsler, i motsetning til større gelkapsler, blir absorbsjon i tarmene også øket. Bruken av natrium bikarbonat og sitronsyre, enten når kornene lages eller brukt ved tilberedning som pulver, fremskynder en rask sprenging og åpning av kapslene eller kornene og frigjør således proteinmaterialet i tolvfingertarmen. Selvfølgelig kan andre forbindelser benyttes for å fremskynde denne sprengings-effekten, så som for eksempel natriumsitrat og andre bikarbonat-er, så som for eksempel kalium bikarbonat. Det magesaftresistente overtrekk sikrer at blandingen passerer ned i tarmkanalen uten å bli nedbrutt i magesekken. I tarmkanalen løses overtrekket opp. Lipidovertrekket sikrer at blandingen går over i brukerens lymfesystem. Til dette formål, gir lipidovertrekket blandingen en asinitet mot tottene (endeåpningene på lymfesystemet i tarmmembranen). Hvis det farmasøytiske middel er bundet til lippoproteinpartikler, øker disse partiklene midlets absorbsjon i vevet. Lipoproteinet er funnet å trenge lett gjennom cellemembranen å gir derfor baerestoff for å bringe midlet inn i brukerens vev. Det er antatt på dette tidspunkt, at når det farmasøytiske middel er insulin, bør lipolytiske enzymer også administreres. De lipolytiske enzymer kan kombineres med blandingen eller gis i en separat tablett eller kapsel. De lipolytiske enzymer øker absorbsjonen av det lipidovertrukne materiale i tottene. De foretrukne ingredienser for blandingen i følge den foreliggende oppfinnelse blir nå fremlagt.
Proteinmateriale.
De biologisk aktive proteinmaterialer eller farmasøytiske midler som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse kan omfatte, men er ikke begrenset til, de midler som har tendens til å bli nedbrutt i magetarmkanalen eller absorberes dårlig til legemet fra magetarmkanalen. Disse midler omfatter insulin, enten fra animalsk eller rekombinant kilde, samt andre farmasøytiske midler som omfatter blant annet, urokinase, Faktor VIII, leuprolid, gangliosider, vinkristin, belomyein, lidokain, sefalosporiner, gentamysin, bretyliumtosylat, seteidil, syklandelat, erytromysin, kloramfenikol, adriamysin og streptokinase.
Lipid overtrekksmaterialer.
Lipid overtrekksmaterialer som er nyttige i oppfinnelsen omfatter de kyklomikron-lignede materialer som tiltrekkes av og til tottene i tynntarmen. Slike materialer omfatter, men er ikke begrenset til polyetylenglykol-fettsyreesteret, glysero-fosfatider, fotfatidylfosfater, eggeplomme-lesitin, oleinsyre, stearinsyre, palmitat, kolesterol, mono, di- og triglyserider, kolesterolester, eggeplommelesitin som inneholder 5 til 20% fosfatidsyre, linolsyre, linolensyre, leurinsyre, fosfatidyl-fosfat, glyserin, soyabønne-olje, sesamfrø-olje og trometan. Disse lipide overtrekksmaterialer vil etter og ha blitt påført overflaten av det farmasøytiske middel, ikke bare forsegle det farmasøytiske middel, men også øke "affiniteten" og "absorbsjonen" av slike legemiddelpartikler til og mot tottene, det vil si endeåpningene av lymfekarene i tarmmembranen, slik at midlet blir absorbert i lymfesystemet.
En lipid overtrekksblanding som er funnet å fungere tilfredsstillende er den følgende: 80 til 90% lipid kan være i form av mono-, di-, og tri-glyserider ; 6 til 9% fosfolipider;
2% kolesterolester og 1% fri kolesterol; og
mindre enn 1% frie fettsyrer (NEFA).
Ca. 2% lavmolekylært protein/aminosyre kan også tilsettes. Kolesterolesterene er: 30% som kolesterol-linolsyreester;
20% som kolesterol-oleinsyreester; og
22% som kolesterol-palmetinsyreester.
Magesaftresistente overtrekksmaterialer.
magesaftresistente overtrekksmaterialer som er nyttig ved den foreliggende oppfinnelse omfatter de overtrekksmaterialer som motstår nedbrytning i magesekken, men som vil dekomponere i omgivelsene i tarmkanalen og frigjøre det overtrukne materiale. Slike magesaftresistente overtrekksmaterialer omfatter, men er ikke begrenset til de følgende ingredienser, enten hver for seg eller i blanding: hydroksypropylmetylcellulose-ftalat, polyetylen glykol-6000, og skjellakk, og de kan være oppløst i oppløsningsmidler som omfatter de klormetan, etanol og vann, celluloseftalat eller polivinylasetat ftalat.
Et foretrukket magesaftresistent overtrekksmateriale for å overtrekke insulin, omfatter 4,5 vektdeler hydroksymetylcellulose til 0,5 deler skjellakk, til 0,5 deler polyetylen glykol-6000. Dette materialet løses opp i 47,3 deler diklormetan og 37,8 deler etanol. Det magesaftresistente overtrekksmateriale fortynnes deretter med vann til opptimal konsentrasjon og påføres preparatene i følge oppfinnelsen.
Lipoproteinmaterialer.
Lipoproteinmaterialene nyttige i den foreliggende oppfinnelse, omfatter de lipider og proteiner som kan forenes og danne lipoproteiner med lav egenvekt. Fortrinnsvis etterligner lipoproteinene med lav egenvekt profilen av lipoproteiner med lav egenvekt hos mennekser.
Lipidkomponentene omfatter, men er ikke begrenset til, kolesterol, oleinsyre, stearinsyre, natriumlaurylsulfat, lesitiner, natriumlaurylsulfat med lesitiner, fosfatider, palmitinsyre og fosfatidfosfatkolin.
Proteinkomponentene omfatter, men er ikke begrenset til, alle aminosyrer eller proteiner med lav molekylvekt. De mest foretrukne aminosyrer omfatter arginin, lysin, histidin og asparaginsyre, og de meste foretrukne proteiner omfatter albumin og globulin.
Fortrinnsvis blandes lipidene med protein med lav molekylvekt eller aminosyrer i et forhold mellom molekylvektene mellom 1:1 og 3:1. I en foretrukket utforming, blandes lipidene og proteinene i et forhold på 1:1.
En lipidblanding som omfatter kolesterolester (46%) fritt kolesterol (14%), fosfolipider (25%), fett (14%) og NEFA (FFA) rundt 1% er funnet å virke tilfredsstillende når det blandes med 20 til 25 vektprosent aminosyrer.
Vannoppløselige overtrekksmaterialer.
Vannoppløselige overtrekksmaterialer nyttige i den foreliggende oppfinnelse omfatter de forbindelser som gir et hydrofilt overtrekk, inkludert, men ikke begrenset til hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyetylen glykol-6000, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, krystallinsk cellulose og shellakk, oppløst i diklormetan, etanol og vann, celluloseftalat og polivinylasetat-ftalat. Hvis et proteinmateriale bindes til lipoproteinene og overtrekkes med et vannoppløselig overtrekk, overtrekkes de fortrinnsvis med et overtrekk som har tykkelse på ca. 0,05 til ca. 0,5 micron.
Bindematerialer.
Bindematerialer som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som binder et peptid til et lipid eller lipoprotein. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, etylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylhydroksypropylcellulose, gelatin, povidon, og polietylen-glykol-fettsyreester-grupper.
Lipolytiske enzymer.
Lipolytiske enzymer som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse er de enzymer som hjelper absorbsjonen av lipider i tarmtottene. Disse enzymer omfatter blant annet, lipase, inkludert pankreatisk lipase, anylase, protease, og gallesalter. Absorbsjon i tarmene av fettsyrer og lipiderøkes og hjelpes ved pankreatisk lipase i nærvær av gallesalt. I samsvar med dette, når proteinmaterialet, når det er overtrukket lipoprotein pankreatisk lipase i nærvær av et gallesalt vil absorbsjonen av proteinmaterialet øke. Om nødvendig, kan de lipolitiske enzymer blandes med preparater eller administreres som en separat tablett eller kapsel. En lipolytisk enzymblanding som har funnet å virke tilfredsstillende når det farmasøytiske middel er insulin, omfatter: pankreatisk lipase, amilade, protease og gallesalter.
Fyllstoffer.
Hvis proteinmaterialet er bundet til et lipoprotein, kan det benyttes et fyllstoff. Fyllstoffet kan være eller ikke være et fysikalsk bindemiddel. Fyllstoffet kan omfatte, men er ikke begrenset til, gummi arabicum, krystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.
Overflateaktive materialer.
Overflateaktive materialer som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse, omfatter de forbindelser som raskt bedrer absorbsjonen i tarmtotténe og omfatter, men er ikke begrenset til, kationiske, anioniske eller ikke-ioniske overflateaktive stoffer så som natriumlaurylsulfat, stearylamin, polyglyserin-fettsyreesteret, polyetylenalkyleteret, polyoksyetylenalkylfinyl-eteret, fettsyremonoglyserider, sorbitan fettsyreesteret, polyoksyetylenfettsyreaminer og polyetylenglykolfettsyreesteret.
Emulgeringsmidler.
Emulgeringsmidler som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse omfatter de forbindelser som skaper en emulsjon in vivo, og omfatter, men er ikke begrenset til, materialene og blandingen av materialer, så som kolesterol, stearinsyre, natriumstearat, palmitinsyre, natriumpalmitat, oleinsyre, natriumoleatglyserinmonostearat, polyetylen 50 stearat, polyoksy 40 stearat, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60,-polysorbat 80, propylenglykoldiasetat, og propylen glykol-monostearat. Emulgeringsmidlet kan også omfatte de kjemiske materialer og bestanddeler som gjør det tilsvarende "glipoprot-einer med lav egenvekt" som finnes i humant plasma, så som, argimin HCL, gummi arabicum, kolesterol, kolesterolester, fosfolipider og fettsyrer.
Stabiliseringsmidler og enzyminhibitorer.
Stabiliseringsmidler og enzyminhibitorer som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som er i stand til å inaktivere eller hindre en nedbrytende virkning av pattedyrenzymer så som peptidaser, proteaser, fosforylaser, glytation-insulin-transyhydrogenase og insulin nedbrytende enzym, det vil si insulinase. Stabiliseringsmidlene omfatter, men er ikke begrenset til, stearylamin, stearylalkohol, sitronsyre, melkesyre, trietylamin HCL pyrofosfat, trietanolamin, ovomucoid, etylendiamintetraacetat, iodoacetamid, phenylhydrazin, hydroksylamin og 8-hydrokinolin.
Antimikrobielle midler.
Antrimikrobielle midler som er nyttige i den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som er i stand til å forhindre mikrobiell forurensing og nedbryting av den farmasøytiske forbindelse og dens medfølgende bindemidler overtrekk og tilsetningsstoffer. Når et antimikrobielt middel velges, må den mikrobielle virkning av middelet balanseres mot dens forenlighet med andre komponenter i det farmasøytiske preparat samt dets medfølgende toksysitet overfor organismen som behandles med dette. Antimikrobielle midler som sjenerelt oppfyller disse krav, omfatter, men er ikke begrenset til metylparaben, etylparaben, propylparaben, butylparaben, fenol, dehydroeddiksyre, fenyletylalkohol, natriumbensoat, sorbinsyre, tymol, timerosal, natriumdehydroasetat, bensylalkohol, betylparaben, kresol, p-klor-m-kresol, klorbutanol, fenylmerkuriasetat, fenylmerkuriborat, fenylmerkurinitrat og bensylalkoliumklorid.
Oppfinnelsen vil forståes mer fullstendig ved referanse til følgende eksempler.
Eksempel 1.
I dette eksempel fremstilles en blanding tilpasset til oral administrering av insulin i henhold til oppfinnelsen. Partikler som har en gjennomsnittlig diameter på ca. 50 micron ble fremstilt ut fra en blanding av kolesterol, natriumlaurylsulfat og metyl og propylparabener (pH 6) som antimikrobielle konserver-ingsmidler. Partiklene ble fremstilt ved bruk av en Jet Mill tilgjengelig fra Freund International Ltd., Tokyo, Japan.
Figurene 1 og 2 viser skjematisk Jet Mill 10. Partiklene som skal behandles føres inn i inntakskammer 11 ved en vibra-sjonsmater. Partiklene i inntakskammeret føres inn i et møllekammer 12 ved hjelp av en luftstrøm gjennom en luftdyse 13. En motgående luftstrøm påføres gjennom luftdyse 14 som går i mot den strømmen luft som bærer partiklene i suspansjon. Luftstrømmene vises ved piler. Dette resluterer i en malende virkning av partiklene innen for det sirkulære møllekammer 12. Luftstrømmen gjennom dysene kontrolleres for å justere malevi-rkningen innenfor kammeret. Partiklene males til ønsket diameterstørrelse å føres deretter til en luftutslippsport 15 midt i møllekammeret. En separator 6 dirigerer de malte partikler slik at de blir lagret i en oppsamlingskolbe 7 mens luften syges ut gjennom luftuttaksrøråpning 8.
Krystallinsk monokomponent insulin fra svin (fått fra
Novo, Bagarvaerd, Danmark) ble deretter bundet til partiklene ved bruk av en opppløsning som inneholder 8 vektprosent hydroksypropylcellulose og 0,005M natriumlaurylsulfat, 0,005M trietylamin HCL og 0,005M citronsyre. Partiklene med insulin bundet til sin overflate ble deretter overtrukket med en oppløsning som bestod av 6 vektprosent polyetylenglykol monostearat (EMANON-3199 fått fra KAO, Tokyo, Japan) slik at det ble dannet et lipid overtrekk ca. 0,1 micron tykt. En magesaftresistent overtrekksoppløsning ble deretter fremstillt ved å løse opp 4,5 vekt/vektprosent hydroksymetylcellulose-ftalat (HPC-55), 0,5 vekt/vektprosent skjellakk (Shin-Etsu Chemical, Japan) og 0,5 vekt/vektprosent polyetylen glykol-6000 (Shin-Wha Yakuhin, Japan) i en oppløsning som inneholder 47,3 volumdeler diklormetan og 37,8 volumdeler etanol. Oppløsningen blir deretter fortynnet med vann til opptimal konsentrasjon slik at de lipidbelagte partikler deretter blir overtrukket med det magesaftresistente lag i en tykkelse på ca. 0,1 mikron.
250 mg av de magesaftresistent overtrukne partikler blir deretter felt med hånd i harde gelatinkapsler.
Blandingen ble laget til ved bruk av en modifisert
"Freund" Spir-A-Flow, model SFC-Mini-S 220 V, 60HZ, 3P (tilgjengelig fra Freund International, Tokyo, Japan). Den standard Spir-A-Flow ble modifisert på følgende måte. Maskehullene i rotoren ble funnet å være for store. I samsvar med dette ble ytterligere maskeringer lagt til. Maskeringene ble også orientert slik at partiklene ikke ville falle igjennom.
Spir-A-Flow'en ble også modifisert slik at luften som ble pumpet ble tørret og fikk alle oljedråper fjernet. Luften ble tørret til 20% absolutt fuktighet. Luftstrømtrykket ble ogsåøket til 920 liter pr. minutt og luftstrømmen ble orientert slik at den ble blåst opp gjennom bunnen.
Dessuten, i stedet for en luftinntaksåpning i bunnen, ble det benyttet fire åpninger. Åpningene ble orientert i bunnen ved 0° , 90° , 180°og 270°.
Posefiltrene og de pulserende filtrer ble også avkortet til halvparten av sin lengde.
Dessuten, i stedet for en dyse plassert i bunnen av karet, ble tre dyser plassert i bunnen av karet. En fjerde overtrekksdyse ble også plassert på toppen av karet. Bunndysene ble brukt til binding og toppdysen til overtrekk.
Figur 3 viser et Spir-A-Flow apparat 20. Kort, fungerer Spir-A-Flow apparat 20, på følgende måte. Partiklene plasserest på den roterende skive 22. Den roterende skive 22 omfatter maskehullene 31. En kutter 29 og rører 21 samarbeider med skiven 22 for å danne partikler i en gitt størrelse. Luftstrømm-en blir deretter satt på og partiklene blir suspandert i karet 26. To typer luftstrøm dannes, luftstrøm i spalte og strømmende luft. Luftstrømmen i spalten kommer inn gjennom åpning 33 mens dens strømmende luft kommer inn gjennom åpningen 32. De suspanderte partikler kan deretter overtrekkes med en bindeopp-løsning som sprutes inn fra de lave dyser 27. Selv om bare en lav dyse 27 er tegnet i den modifiserte Spir-A-Flow, ble tre lave spraydyser 27 benyttet. Når partiklene er overtrukket.
faller de tilbake på skiven 22. Når alle partiklene er overtrukket med bindemiddel, økes luftstrømmen og de overtrukne partikler kan overtrekkes igjen osv. Som diskutert her senere, kan partiklene også overtrekkes med oppløsning som sprayes på fra den øvre dyse 28.
På grunn av den gjentatte bevegelse med binding og overtrekk av de pulverformede partikler, blandes partiklene godt, fuktes, eltes og blandes meget effektivt og blir omformet til granulat av høy kvalitet meget raskt. En varm luftstrøm gjennom de perforerte områder på skiven, tørrer kornene effektivt og virksomt. Hvis støvet materiale dannes og løftes opp til toppen, samles dette støvet i posefiltrene 24. Rensedyser med luftstrøm 25 benyttes for å blåse det støvete materialet som samles i filtrene tilbake til skiven 22 ved bunnen etter behov.
Den roterende skive 22 og hakkeren 29, går sammen om å danne partikler som har rund og glatt overflate, med stor mekanisk styrke, høy romvekt og liten spredning av partikel-størrelsen. For å lage blandingen i dette eksempelet, ble de faste emulsjons-oppløsningsmidler, overflateaktive stoffer, antimikrobielle konerveringsmidler helt i karet gjennom et inntak. Mens de pulveraktige råmaterialene ble fylt i karet, ble forsiktige luftstrømmer blåst oppover, gjennom en perforert del av den roterende skive og en omgivende spalte mellom den roterende skive og innerveggen på kammeret (karet). Luftstrømmen forhindrer at materialene faller ned gjennom spalten og perforerte deler.
Den roterende skive 22, røreren 21 og hakkeren 29 ble startet etter at råmaterialene var fylt i. For å lage blandingen fra eksempel 1, ble rotoren (og dermed den perforerte skive) rotert med en hastighet på 300 rotasjoner per minutt (r.p.m.), hakkeren ved 2,000 r.p.m., og røreren rotert med 500 r.p.m. Luftstrømmer ved en temperatur på 32 til 35°C passerer gjennom åpningene i rotoren ("strømmende luft") med en strømningshastig-het på 8 til 10 liter per minutt, og gjennom spalten mellom rotoren og veggen ("spalteluft") med 7 til 8 L/min. De samlede partikler ble tørret i 30 minutter.
Krystallinsk insulin (Novo Monocomponent Porchin Crystalline Insulin, Batch No. 833115, Lot No. 69195-01) ble omhyggelig løst opp i en oppløsning som inneholdt hydroksypropylcellulose, natriumlaurylsulfat, sitronsyre og trietylamin HCL, pH 2,0.
Mens partiklene ble blåst oppover innenfor veggen av overtrekks og bindeapparaturet av "spalteluft" og "strømmende luft", ble inneoppløsningen sprutet som en fin tåke gjennom to spraydyser med et spraylufttrykk på 3,0 kg pr. M2og ved en luftstrømshastighet på 10 L/min.
De insulindekte faste emulgeringspartikler ble deretter trukket over med et lipid overtrekk som bestod av en oppløsning av polyetylenglykol-fettsyreesteret (KAO SEKKEN, Japan: EMANON 3199, Lot No. 12744Y) med et sprayluftstrømshastighet på 10 L/min og et spraylufttrykk på 3,0 kg/M2.
De overtrukne insulinbelagte faste emulgeringspartikler ovenfor ble deretter fylt i harde gelkapsler, disse kapsler ble deretter påført magesaftresistent overtrekk.
Hver resulterende 350 Mg kapsel inneholdt:
(350 mg Cap.)
Kolesterol (Fuluka, A.G.; Switzerland;
Lot No. 24657-784) -6.76 x 10"<4>M
Natriumlauryl sulfat (Yakuri, Kagaku,
Japan; S316-06) -1.377 x 10-<4>M Trietylamin HCL (Wako Sei-Yaku, Japan) -4.089 x 10"6M Sitronsyre (Yakuri Kagaku, Japan;
KA9105) -5.965 x 10"<6>M
Hydroksypropylcellulose -L (Shin-Wa Yakuhin,
Japan; 191184) -1.234 x 10"<2>G
Polyetylenglykol-fettsyreestere
(KAO Sekken, Japan; EMANON 3199;
12744Y) -1.543 x 10"<2>G
Insulin (NOVO) -8 enheter
Sitronsyre benyttes som inhibitor for insulininaktiverende enzymer samt som insulinstabilisator og til pH justering.
Trietylamin HCL benyttes som insulinstabilisator og som anti-skummemiddel.
Test 1-A
I denne testen, ble oral insulinblanding fra eksempel 1 sammenlignet kjemisk med en prøve av aktripid intravenøst insulinoppløsning (Novo). En kapsel av det orale insulinpreparat som inneholdt 8 internationale enheter (I.U.) Novo monokomponent krystallinsk insulin fremstillt fra svin, laget til i samsvar med eksempel 1 ble løst opp, ved "sonifisering" ved bruk av en " ultrasonifer" i fem minutter i vann. Halvparten (1/2) av oppløsningen — som inneholder 4 I.U. av det orale insulinpreparat
- ble analysert ved bruk av revers fasekromotografi. 4 I.U. av Novo aktrapidinsulinet ble også analysert ved bruk av revers fasekromotografi. Resultatene indikerte at begge prøver inneholder samme mengde kjemisk ekvivalent insulin. (Se figur 4.)
Test 1- B
I denne testen ble mikrofotografier ved bruk av et avsøkende elektronmikroskop av det orale insulinpreparat fra eksempel 1, tatt. De magesaftresistente og lipide overtrekk på partiklene ble fjernet ved hjelp av et oppløsningsmiddel som utgjorde 47,3 volumdeler diklormetan og 37,8 volumdeler etanol i vann. Mikrofotografier av partiklene ved 500X forstørrelse viste relativt små partikler (rundt 5 til 10 mikron i gjennomsnittlig diameter) av insulin og bindematerialer av hydroksypropylcellulose festet til relativt store partikler (ca. 50 mikron i gjennomsnittlig diameter) av kolesterol og natriumlaurylsulfat-materialer. (se figur 5). Ved 3000 ganger førstørrelse blir stavformede insulinkrystaller synlige impregnert med hydroksypropylcellulose-partiklene. (Se figur 6).
Test 1- C
I denne testen ble det orale insulinpreparat fra eksempel
1 sammenlignet med aktripid intravenøst insulinoppløsning (Novo) i en bioanalyse. 2 Yorkshire griser fastet over natten og en gris fikk 8 I.U. aktripid insulin intravenøst. Den andre grisen fikk en intravenøs infusjon i løpet av et tidsrom på 15 minutter av 8 I.U. av det orale insulin fra eksempel 1 som var oppløst i 50 ml vann . Blod ble tatt fra griseparet og serumsukkernivåene ble målt. Det venøse serumsukkernivå i de to griser avtok i omtrent samme grad selv om varigheten av den hypoglykemiske virkning for preparatet fra eksempel 1 var noe lenger enn den for aktripidinsulin. (Se figur 7).
Test 1- D
I denne testen ble det orale insulinpreparat fra eksempel
1 sammenlignet med Novo monokomponent krystallinsk insulin fremstillt fra svin og et vanlig injiserbart insulin-40 (Tong-Shin Pharmaceutical Co.) i intravenøst bioanalyse med kaniner. Tre hvite kaniner som hver veide 1,8 kg fastet over natten og ble behandlet med intravenøst infusjon i løpet av 10 minutter av 4 I.U. av enten Novo-insulinet, Tong-Shin insulinet-40,
eller en emulsjon som bestod av det orale insulinpreparat fra eksempel 1. En venøs blodprøve ble samlet fra ørevenen på hver av kaninene 30 minutter før insulininfusjonen og på tidspunktene 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90 og 105 minutter etter fullførelse av infusjonene.
Hver av de tre insulinformer viste omtrent samme hypoglykemiske virkning og start av den hypoglykemiske virkning skjedde innen 30 minutter etter begynnelse av infusjonen. Tidspunktet for den høyeste hypoglykemiske virkning av Novo-insulin ble bestemt og være innen 30 minutter etter fullførelse av infusjonen, mens for Tong-Shin-insulinen-40, var det 60 minutter. Emulsjonen med det orale insulinpreparat fra eksempel 1, nådde sin topp for hypoglykemisk virkning mellom Novo og Tong-Shin-insulin. (Se figur 8).
Test 1- E
I denne testen ble det orale insulinpreparat fra eksempel
1 administrert oralt til to friske frivillige menn. Administrering av det orale insulin induserte hypoglykemiske virkninger sammenlignbare med de som forårsakes av subkutan injeksjon av en tilsvarende mengde injiserbart insulin (Tong-Shin).
To friske frivillige menn, alder 37 og 38, med vekt 52 og 54 kg, deltok i undersøkelsen. Hvert objekt mottok en 16 I.U.-dose av det orale insulinpreparat fra ekempel 1 i løpet av undersøkelsen. Sammen med det orale insulinpreparat fra eksempel 1, mottok hver deltaker to kapsler lipolytiske enzymer. Hver kapsel bestod av:
pr. 350 mg kapsler, ved bruk av maisstivelse som "fyllstoff" .
Enzymkapslene ble laget på følgende måte: Pankreatisk lipase ble overtrukket med 0,1 til 0,3 mikron tykt overtrekk av hydroksypropylcellulose og magesaftresistent overtrukket med overtrekket fra eksempel 1. Amylase og protease ble deretter tilsatt. Det resulterende preparat ble deretter overtrukket med 0,1 mikron hydroksypropylcellulose. Gallesalter som var overtrukket med 0,1 mikron hydroksypropylcellulose ble deretter tilsatt til en hard gelkapsel sammen med det resulterende pankreatisk lipaseprodukt.
7:30 om morgenen på prøvedagen, konsumerte begge deltakere en standard frokost som bestod av to stekte egg, to skiver bacon, to skiver ristet mørkt brød, en spiseskje smør og en kopp svart kaffe. Insulinpreparatet fra eksempel 1 ble administrert oralt klokken 10:00 om morgenen til begge objekter. Den orale insulin ble administrert i kapsler som inneholdt 16 I.U. Novo krystallinsk monokomponent insulin fra svinekilder.
Kl. 12:00 om dagen, konsumerte begge objekter en standard lunsj som bestod av 180 gr. fisk, en grønn salat med olje og eddikdres-sing, et stykke mørkt brød og svart kaffe.
Blodprøver ble tatt fra objektene kl. 10:00, 13:00 og
16:00 og ble analysert med hensyn på blodsukkernivåer. Prøvene indikerte at det orale insulinpreparat ga sterk hyperglykemisk virkning hos begge objekter etter tre timer, men at etter seks timer hadde blodsukkernivåene gått tilbake til nivåene de var før behandlingen.
Blodsukkernivåene hadde falt dramatisk for begge objekter tre timer etter administrering av insulinet. Ca. 10:45 begynte det første objekt å klage over å ha tåket syn, være ute av stand ti å konsentrere seg og være kvalm. 11:20, begynte det samme objekt å klage over krampe og skjelving i armer og ben og kaldsvette. Det andre objekt klaget også over omtrent tilsvar-
Eksempel 6
Preparatet fra eksempel 5 ble laget ved å vinne insulin (Novo monokomponent) til kolesterol-natriumlaurylsulfatpartikler som beskrevet i eksempel 1. De insulinpåførte faste emulgeringspartikler ble deretter overtrukket med en overtrekksoppløsning som inneholdt polyetylenglykolfettsyreesteret og eggeplommelesitin med 5% fosfatidsyre (i en mengde tilstrekkelig slik at sluttproduktet på 350 mg kapsel inneholdt 0.309 x 10_ 2 g). Eggeplommelesitin som inneholder 5% fosfatidsyre løst opp i etanol ble benyttet (Sigmachemical, St. Louis, Mo.).
Test 6
Kontrollerte undersøkelser i en gruppe IDDM og NIDDM pasienter ble utført av en koreansk forskergruppe og en forskergruppe fra De Forente Stater i Korea. Pasientene fikk en enkel oral dose av preparatet fra eksempel 6. Den koreanske fosker-gruppes blodprøver ble analysert i Korea og ved det samme laboratorium i De Forente Stater som testene fra De Forente Staters forskergruppes tester. Noen av pasientene fikk også ti (10) I.U. vanlig injiserbart insulin (Tong-Shin) annen hver
dag. Alle pasienter fastet under undersøkelsen og natten før. Alle former for diabetikerterapi ble holdt tilbake fra pasientene. Serumprøver ble analysert med hensyn på serumsukkernivåer. Resultatene (se figurene 12 til 21) viser at preparatet fra eksempel 6 er et oralt aktivt insulin både for IDDM og NIDDM pasientene. Dessuten, viser resultatene at begge laboratorier hadde like resultater.
Vedrørende figurene 12 til 21, er de hele linjer undersøk-elser gjennomført av den koreanske forskergruppe og de stiplede linjer er undersøkelsene gjennomført av forskergruppen fra De Forente Stater. X-aksen er tid (t) og Y-aksen er blodsukker mg/dl. Figur 9 viser resultatene for en kvinne på 46 år som fikk 6 kapsler av eksempel 6. I figur 10, fikk objektet (38 år gammel NIDDM mann) 10 enheter vanlig injusert insulin merket x, og deretter 6 kapsler (24 enheter) fra eksempel 6.
I figur 11, fikk objektet, en 47 år gammel IDDM mann 10 enheter injisert insulin, merket med en ([]), og på dag to, 6 kapsler (24 enheter) fra eksempel 6 (x). I figur 11 fikk ende symtomer, men av mindre intensitet. 11:30, fikk begge objekter 250 ml ren appelsinsaft og det første objekt konsumerte i tillegg 250 ml alkoholfri drikk.
En uke senere, fikk begge frivillig standard frokost (dvs. frokosten gitt på den første dag av testen) til samme tid. 10:00 fikk begge objekter en subkutan injeksjon av 16 I.U. Tong-Shin vanlig injiserbart insulin-40. Ca. 10:30 begynte begge objekter å føle hypoglykemiske virkninger som varte i omtrent 2 timer. Begge objekter fikk servert ren appelsinsaft 11:20 og fikk servert standard lunsj 12:00. Blodsukkernivåeter målt 10:00, 13:00, og 16:00 indikerte at det injiserte insulin ga en hypoglykemisk toppvirkning ca. 3 timer etter administrering og indikerte at lik det orale insulinpreparat fra eksempel 1, forsvant virkningen 6 timer etter administrering. (se figur 9) .
Test 1- F
I denne testen, ble det orale insulinpreparat fra eksempel 1 administrert til 5 individer som led av insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM) og 5 individer som led av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM). IDDM-pasientene ble stelt i hospitalomgivelser i minimum tre dager før testingen og deres blodsukkernivåer ble regulert ved vanlig sykehusdiett og en rekke subkutane injeksjoner av vanlig Tong-Shin insulin. NIDDM pasientene fikk kontrollert sine blodsukkernivåer ved sykhusdiett og ved oral administrering av orale hypoglykemiske midler så som klorpropamid (Diaminase framstilt av Pfizer Laboratories Division, New York, N.Y.).
Om morgenen den første dag av testen, ble en vanlig frokost konsumert av hver av pasientene, men det orale hypoglykemiske midler og de subkutane injeksoner av insulin ble holdt tilbake fra pasientene. I stedet mottok pasientene en oral administrering av den passende dose av det orale insulinpreparat fra eksempel 1 og to kapsler av det lipolytiske enzympreparat vist i Test 1-E. Blodprøver ble tatt fra individene umiddelbart før administrering av det orale insulinpreparat og ved to og fire timer etter administrering. Disse prøvene ble deretter målt med hensyn på blodsukkernivåer. En standard sykehuslunsj ble servert til hver pasient to timer etter administrering av det orale insulinpreparat.
Resultat av testen er fremlagt i tabell 1.
Som vist i tabell 1, falt blodsukkernivåene hos alle pasientene vesentlig mellom administrering av det orale insulinpreparat og to timer senere. Men, sukkernivåene hos IDDM pasientene steg igjen skarpt mellom to og fire timer, og hos tre av fem pasienter ble det omtrent likt eller overskred nivåene før behandlingen. PA den annen side, fortsatte blodsukkernivåene hos de som led av NIDDM å synke mellom to og fire timer hos fire av de fem pasienter. Hos den femte pasient, økte blodsukkernivået mellom to og fire timer, men nådde ikke nivået før behandlingen.
Eksempel 2
I dette eksempelet, ble et oralt insulinpreparat med forlenget virkning laget i henhold til den generelle fremgangsmåte i eksempel 1. Partikler som består av kolesterol, natriumlaurylsulfat og metyl og propylparabener ble fremstilt og ble overtrukket med partikler som inneholdt Novo monokomponent insulin fremstilt fra svin bundet med hydroksypropylcellulose (40 g hydroksypropylcellulose i 600 ml vann; 6.07% oppløsning), natrium laurylsulfat, trietylamin HCL, og sitronsyre. Disse partiklene med insulin bundet til sin overflate ble deretter overtrukket med polyetylenglykolmonostearat slik at det ble dannet et lipid overtrekk rundt partiklene på omtrent 0,3
mikron tykkelse i motsetning til det omtrent 0,1 mikron tykke belegg på preparatene fra eksempel 1. Partiklene ble deretter overtrukket med et magesaftresistent overtrekk som bestod av de samme materialer som ble benyttet for preparatet i eksempel 1 med en belegg-tykkelse på ca. 0,1 mikron.
Test 2- A
I denne testen, ble det orale insulinpreparat med forlenget virkning fra eksempel 2 administrert til tre objekter som led av IDDM og tre objekter som led av NIDDM (objektene A, D, E, G,
I og J fra test 1-F). PA morgenen av undersøkelsen, ble en vanlig frokost konsumert av hvert av objektene, men objektene fikk ikke orale hypoglykemiske midler og de subkutane insulin-injeksjoner som var en del av deres vanlige terapi. I stedet, ble de behandlet med oralt administrerte doser av preparatet fra eksempel 2 og to kapsler av det lipolytiske enzympreparat fremlagt i test 1-E. Blodprøver ble tatt ved tidspunktet av administrering av det orale insulinpreparat og ved forskjellige tidspunkt deretter. En standard sykehuslunsj ble servert til objektene fire timer etter administrering av insulinpreparatet.
Analyse av blodsukkernivåene i de forskjellige prøver viste at preparatene fra eksempel 2 gir en mer forlenget hypoglykemisk virkning enn de fra eksempel 1. Preparatene med det tykkere lipid og magesaftresistente overtrekk ga hypoglykemiske toppvirkninger etter 4 til 6 timer og hadde virkninger som varte opp til syv timer, som var den totale varighet av undersøkelsen (se tabell 2).
Test 2- B
I denne testen, ble sammenlignende undersøkelser gjennom-ført på det orale insulinpreparat fra eksempel 1 og det orale insulinpreparat med forlenget virkning fra eksempel 2. Tre IDDM pasienter og tre NIDDM pasienter fikk administrert enten preparatet fra eksempel 1 eller preparatet fra eksempel 2 på vekslende dager sammen med to kapsler av de lipolytiske enzymer fremlagt i test 1-E. To kapsler ble gikk for hver orale insulindose. Hvert objekt fastet over natten og fikk ikke servert frokost og ble også nektet sine vanlige antidiabetiske behandlingsmidler. Blodglykosenivåer for hvert objekt ble testet på tidspunktet for administrering av det orale preparat og ved forskjellige tidspunkt deretter.
Resultatene av administrering av preparatene fra eksempel
1 og 2 til IDDM objektene, viser at preparatet fra eksempel 1 ga en sterk hypoglykemisk virkning i løpet av to timer etter administreringen, men at blodglykosenivåene returnerte til omtrent sine basis nivåer etter 4 timer. Preparatene fra eksempel 2 imidlertid viste en mer gradvis virkning og ga ikke sin hypoglykemiske toppvirkning før etter 4 til 6 timer. Til og med selv etter 7 timer ga de en utpreget hypoglykemisk virkning.
Resultatene av administrering til NIDDM objekter viser at forskjellene mellom de to preparater er mindre klar. Den hypoglykemiske toppvirkning for begge preparater synes og skje etter ca. 4 timer selv om preparatet fra eksempel 2 kan ha en mer forlenget virkning enn den fra eksempel 1. Begge Preparater ga en mer forlenget periode av "Normoglykemisk" tilstand hos NIDDM objektene enn for IDDM objektene.
Det antydes at den kortere varighet av den hyperglykemiske virkning av preparatet fra eksempel 1 på IDDM pasienter kan skyldes det faktum at insulin i preparatet frigjøres med raskere hastighet enn den for preparatet fra eksempel 2, men at det også inaktiveres med en raskere hastighet hos IDDM pasienter på grunn av tilstedeværelse av antiinsulin-antilegemer som ofte finnes hos IDDM pasienter. (Se figurene 10 og 11).
Eksempel 3
I dette eksempelet, ble et oralt insulinpreparat med alternativ forlenget virkning fremstilt i samsvar med grunnprose-dyren fra eksempel 1. Partikler med en gjennomsnittlig diameter på ca. 50 mikron ble fremstilt fra en blanding av kolesterol, natriumlaurylsulfat og metyl og propylparabener. Novo krystallinsk monokomponent insulin ble deretter bundet til partiklene med bindemidler som bestod av hydroksypropylcellulose, natriumlaurylsulfat, trietylamin HCL og sitronsyre. Partiklene med insulin bundet til sin overflate ble deretter overtrukket to ganger med et polyetylenglykolmonostearat-overtrekk som hver var 0,15 mikron tykt. Partiklene med det doble lipidovertrekk ble deretter overtrukket med et magesaftresistent overtrekk i henhold til sammensetningen fra eksempel 1 i en tykkelse på 0,1 mikron.
Test 3-A
I denne testen ble insulinpreparatene med forlenget virkning fra eksempel tre administrert til tre objekter som led av IDDM. Behandlingen var i følge den generelle fremgangsmåte fulgt i klinisk test 1 hvor i objektene fastet over natten og ble nektet sin vanlige hypoglykemiske terapi. Objektene konsumerte en vanlig sykhusfrokost og fikk administrert en oral dose av insulinpreparatet fra eksempel 3 og to kapsler lipolytisk enzympreparat som fremsatt i test 1-E. Objektene konsumerte en standard sykehuslunsj tre timer etter administrering av det orale insulinpreparat fra eksempel 3.
Blodglukosenivåene for objektene ble målt i venøse blodprøver samlet fra objektene på forskjellige tidspunkt etter administrering av det orale insulin. Data som er gitt i tabell 3, indikerer en forlenget hypoglykemisk virkning med hypogly-kememisk toppvirkning mellom 4 og 6 timer, men med hypoglykemisk virkning som varte så lenge som 9 timer.
Et objekt som led av NIDDM ble også behandlet med preparater fra eksempel 3 og lipolytiske enzymer som vist i test I-E.
Dette objektet fastet over natten før testen samt under testens varighet. NIDDM objektet ble behandlet 10:00 om morgenen og hennes blodglukosenivå fortsatte og falle i løpet av de totale 5 1/2 timer som testen varte.
Eksempel 4
I dette eksempelet, ble oralt insulin som hadde en sammensetning tilsvarende det i det orale insulinpreparat fra eksempel 1 fremstilt. Preparatet fra eksempel 1 ble variert ved å variere lipidovertrekket. Lipidovertrekket ble variert slik at i tillegg til polyetylenglykolmonostearat, ble fosfoti-dylfosfat (i en mengde tilstrekkelig til å lage en endelig konsentrasjon på 0,046 x IO-<2>g), fosfolipider (en mengde tilstrekkelig til å lage en endelig konsentrasjon på 0,046 x 10-<2>g) og kolesterol (en mengde tilstrekkelig til å lage en endelig konsentrasjon på 2,628 x IO-<4>mol) tilsatt til lipid overtrekksmaterialene. Dette lipidovertrekket ble belagt på insulinet og partiklene i en tykkelse på 0,3 mikron. 240 mg av det orale insulinprodukt ble deretter pakket med hånd i en hard gelkapsel. Gelkapselen ble overtrukket med en magesaftresistente overtrekk fra eksempel 1.
Eksempel 5
I dette eksempelet ble oralt insulin tilsvarende det orale insulinpreparat fra eksempel 3 fremstilt. Det orale insulin modifiseres i den grad at en kombinasjon av kolesterol-arginin HCL ble brukt i stedet for kolesterol i eksempel 3. Kolesterol-arginin HCL gir en blanding som etterligner lipoproteinblanding-ene med lav egenvekt in vivo. Også, ble lipidovertrekksmaterial-ene forandret. Etter overtrekking av blandingen med et lipidovertrekk tilsvarende det i eksempel 4 i en tykkelse på 0,15 mikron, påføres et andre lipidovertrekk. Det andre lipidovertrekk omfatter oleinsyre (en mengde tilstrekkelig til å gi en sluttkonsentrasjon på 8,776 x IO-<6>mol) og trometan (en mengde tilstrekkelig til å gi en sluttkonsentrasjon på 8,764 x IO-<6>
mol) som "vulkaniseringsmiddel" eller "mykgjøringsmiddel" av de flytende overtrekksmembraner.
I korthet, består det orale insulin i dette eksempel av "lipoproteinlignende med lav egenvekt" faste emulgeringsmidler som basis. NOVO Monokomponent krystallinsk insulin framstilt fra svin ble bundet til emulgeringsmiddelet og det resulterende produkt ble overtrukket med et 0,1 mikron tykt hydroksypropylmetylcellulose vannoppløselig overtrekk, som deretter ble belagt to ganger med lipidovertrekkmaterialene til en endelig membrantykkelse på 0,3 mikron (0,15 mikron pr. lag av lipidovertrekket), et "stabiliserende trometan" ble tilsatt, og produktet ble deretter pakket med hånd i harde gelkapsler (slik at hver kapsel inneholdt 240 mg av blandingen). Kapselen ble deretter overtrukket med det magesaftresistente materiale fra eksempel 1. Det vannoppløselige overtrekk tillater insulin - kolesterol arginin HCL å bli overtrukket med et lipid overtrekk.
Test 5- A
Biotilgjengeligheten til insulin og dens tilsvarende hypoglykemiske virkning i de orale insulinpreparater fra eksempel 4 og eksempel 5 ble undersøkt på en gruppe IDDM og NIDDM. Oralt insulin fra eksempel 4 ble også undersøkt på to normale, friske frivillige menn. I alle testene fremlagt i 5-A, mottok objektene med hver dose oralt insulin to kapsler av det lipolytiske enzym fra test 1-E.
Minst 12 eller 24 timer før undersøkelsen, ble pasientenes vanlige anti-diabetiske behandlingsmidler holdt tilbake fra pasientene. Etter faste over natten og faste gjennom hele undersøkelsesperioden, ble orale insulinpreparater fra eksempel 4 eller eksempel 5 oralt administrert.
Et venøst prøvekateter ble plassert i en vene, vanligvis i den anti-kubitale vene og blodprøver ble tatt på tidspunktene 0, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0 og/eller 5.0 timer etter administrering av legemiddelet. Serumglukose ble målt på en Gilfordx400, og seruminsulin ble analysert ved å bruke en "immmuno-enzymatic o-fenylendiamin (OPD)" fremgangsmåte og insulin-B testutstyr fra WAKO (Japan). Alle målinger ble gjort i duplikat.
Som angitt ovenfor, deltok to friske frivillige menn, alder 38 og 31 år i undersøkelsen. Et objekt mottok det orale insulin fra eksempel 4 to ganger i løpet av en to-ukers periode, en gang hver uke, og fikk 0,20 og 0,27 I.U. pr. kilo av det orale insulin. Serumglukosenivået til objektet avtok fra en basislinje på ca. 111,0 mg/dl til et gjennomsnitt på 80,5 mg/dl 3 timer etter tidspunktet for legemiddeladministrer-ing. Serum-insulinnivå steg til 20 mikro-U pr.ml noe som skjedde 1 1/2 time etter inntak av legemiddel ved begge tilfeller. 45 minutter etter administrering av det orale insulin, klaget objektet over tåket syn, kaldsvette, irritabili-tet og dårlig evne til å konsentrere seg.
Den andre frivillige mottok 10 I.U. vanlig injiserbart insulin-40 (fra Tong-Shin Pharm. Co. fra Seoul, Korea), subkutant. Typiske insulininduserte sjokksymtomer ble observert 72 minutter etter injeksjon av vanlig insulin, serumglukose var 47 mg/dl på det tidspunkt. Han fikk et glass frisk appelsinsaft og serumglukose-nivået steg til va. 115 mg/dl i løpet av 1 time. 5 IDDM pasienter har fullført alle tre faser av undersøkel-sen i test 5-A, dvs. de mottok 10 I.U. subkutan injekson av vanlig injiserbart insulin-40 (fra Tong-Shin Pharm. Co. fra Seoul, Korea)den første uken; de mottok en enkelt oral dosering med eksempel 4 (0,544 I.U./kg gjennomsnittlig dose) en uke senere; og den neste uken mottok de 9 på hverandre følgende doseringer med eksempler 4 (gjennomsnittelig dose var 0,544 I.U./kg) gitt med 6 timers mellomrom.
Det orale Insulin fra eksempel 4 ble gitt til totalt 8 IDDM-pasienter (10 forsøk) (2 gjentok undersøkelsen) og 7 NIDDM-pasienter (11 forsøk) (4 pasienter gjentok undersøkelsen). 7 IDDM-pasienter fullførte undersøkelsen etter oral administrering av en enkel dose av det orale insulinpreparat fra eksempel 5.
Undersøkelsene viste at oralt insulin fra eksempel 4 tilsynelatende har senere start av virkningen, men viser lengre varighet av "hypoglykemisk" virkning både for IDDM og NIDDM pasienter, sammenlignet med vanlig insulin. Biotilgjenngelighet-en for insulin fra preparatet i eksempel 4 var ca. 3 ganger den for vanlig insulin; imidlertid, ved justering av insulindoser-ingen, var den omtrent den samme (Se tabell 4).
Undersøkelsene viste også at insulinpreparatet fra
eksempel 5 ga en start på hypoglykemi samt hadde en total varighet av hypoglykemi som stort sett lignet den som observeres etter subkutane injeksjoner av vanlig insulin. Biotilgjengeligheten for insulin var større ved oralt inntak av eksempel 5 enn av eksempel 4.
Co = Basisverdi for serumglukose; Cm in = Minumumsverdi for glukose; Tc -min = tid for observasjon av det minimale glukosenivå; Tioo = tiden for å nå 100 mg/dl g; serumglukose; dC/dT = reduksjonshastigheten i serumglukosenivåer. Io = basisverdi for seruminsulin; Ima x = maksimalverdi for insulin; Ti-max = tiden for å nå det maksimale seruminsulinnivå; Ti -o = tiden for å nå basisverdien av seruminsulinnivå; dl/dT = stigningshastigheten for serumsinsulinnivå; AUC = arealet under serum-insulinnivåkurven over (undersøkelses) tiden. (<*>to topper i seruminsulinnivåene).
Eksempel 6
Preparatet fra eksempel 5 ble laget ved å vinne insulin (Novo monokomponent) til kolesterol-natriumlaurylsulfatpartikler som beskrevet i eksempel 1. De insulinpåførte faste emulgeringspartikler ble deretter overtrukket med en overtrekksoppløsning som inneholdt polyetylenglykolfettsyreesteret og eggeplommelesitin med 5% fosfatidsyre (i en mengde tilstrekkelig slik at sluttproduktet på 350 mg kapsel inneholdt 0.309 x IO-<2>g). Eggeplommelesitin som inneholder 5% fosfatidsyre løst opp i etanol ble benyttet (Sigmachemical, St. Louis, Mo.).
Test 6
Kontrollerte undersøkelser i en gruppe IDDM og NIDDM pasienter ble utført av en koreansk forskergruppe og en forskergruppe fra De Forente Stater i Korea. Pasientene fikk en enkel oral dose av preparatet fra eksempel 6. Den koreanske fosker-gruppes blodprøver ble analysert i Korea og ved det samme laboratorium i De Forente Stater som testene fra De Forente Staters forskergruppes tester. Noen av pasientene fikk også ti (10) I.U. vanlig injiserbart insulin (Tong-Shin) annen hver dag. Alle pasienter fastet under undersøkelsen og natten før. Alle former for diabetikerterapi ble holdt tilbake fra pasientene. Serumprøver ble analysert med hensyn på serumsukkernivåer. Resultatene (se figurene 12 til 21) viser at preparatet fra eksempel 6 er et oralt aktivt insulin både for IDDM og NIDDM pasientene. Dessuten, viser resultatene at begge laboratorier hadde like resultater.
Vedrørende figurene 12 til 21, er de hele linjer undersøk-elser gjennomført av den koreanske forskergruppe og de stiplede linjer er undersøkelsene gjennomført av forskergruppen fra De Forente Stater. X-aksen er tid (t) og Y-aksen er blodsukker mg/dl. Figur 9 viser resultatene for en kvinne på 46 år som fikk 6 kapsler av eksempel 6. I figur 10, fikk objektet (38 år gammel NIDDM mann) 10 enheter vanlig injusert insulin merket x, og deretter 6 kapsler (24 enheter) fra eksempel 6.
I figur 11, fikk objektet, en 47 år gammel IDDM mann 10 enheter injisert insulin, merket med en ( []), og på dag to, 6 kapsler (24 enheter) fra eksempel 6 (x). I figur 11 fikk objektet, en IDDM 45 år gammel mann, ti enheter injiserbart insulin ([]) og på dag to 8 kapsler (32 enheter) fra eksempel 6 (x) .
På figur 12, fikk en 47 år gammel NIDDM kvinne 6 kapsler, 24 enheter fra eksempel 6 . På figur 13, fikk en IDDM pasient 14 kapsler, 56 enheter fra eksempel 6. På figur 14, fikk en IDDM pasient 12 kapsler, 48 enheter fra eksempel 6. På figur 15, fikk en 38 år gammel IDDM mannlig pasient 10 enheter injiserbart insulin ([]), og på dag to, 10 kapsler, 40 enheter fra eksempel 6 (x). På figur 16, fikk en 47 år gammel mann med IDDM 10 enheter vanlig injisert insulin ([]) og på dag to 8 kapsler (32 enheter) fra eksempel 6 (x). På figur 17 fikk en 49 år gammel mannlig IDDM pasient ti enheter vanlig injisert insulin ([]) og på dag to, 6 kapsler (24 enheter) fra eksempel
6 (x) .
Alle objekter mottok to kapsler av de lipolytiske enzymer fra test 1-E med hver dose av preparatet fra eksempel 6.
Eksempel 7
For å fremstille preparatet i eksempel 7, ble kolesterol (Fuluka, A.G.; Sveits) og L-arginin HCL (WAko Jun-Yaku, Japan; KWJ 3778) blandet omhyggelig i forholdet to til en i et kar. Gummi arabicum (Yakuri-Kagaku, Japan; A001 = 03) ble brukt som fyllstoff.
Et lipid (Kolesterol) og en aminosyre (L-arginin HCL) ble forbundet med hydroksypropylcellulose som inneholdt insulin (Novo monokomponent Porchin Crystalline insulin). Sitronsyre ble brukt som hemmer for det insulindeaktiviserende enzym og til pH justering. Trietylamin HCL ble brukt som insulinstabili-serende middel samt som anti-skum middel.
Fremgangsmåten for å forene insulinet med partiklene var den samme som for eksempel 1 med sprayluftstrømshastigheten satt til 12 L/min og spraylufttrykket til 2.5 kg/M<2>.
Lipid og aminosyrepartiklene forent med det krystallinske insulin ble overtrukket med en vannoppløselig membran som bestod av hydroksypropylmetylcellulose (Shin-Etsu-Kagaku, Japan). Lipid-aminosyrepartiklene ovenfor som er forent med insulin og overtrukket med en vannoppløselig membran ble overtrukket med et lipidovertrekk som bestod av polyetylenglykolfettsyreesteret, eggeplommelesitin som inneholdt 5% fosfatidsyre og oleinsyre (Sigma Chem., St. Louis). Trometamin ble brukt som vulkaniseringsmiddel.
Det resulterende preparat ble fylt i en hard gelkapsel og magesaftresistent overtrukket som i eksempel 1.
Hver av de resulterende 240 milligrams kapsler inneholdt:
Preparatet fra eksempel 7 gir en virkning tilsvarende en subkutan injeksjon av vanlig insulin hos mennesker.
Det antas at de følgende grenser kan benyttes til et preparat laget i samsvar med eksempel 7. Hver resulterende 240 mg kapsel kan bestå av:
Novo monokomponent Porchin Crystalline insulin eller annet insulin tilsettes slik at hver kapsel inneholder mellom 4 til 40 internationale enheter/kapsel insulin.
Metylparaben (3.179 til 7.803) x 10"<5>M, propylparaben (0.809 til 1.681) x 10-<5>M og silikagel (0.275 til 0.641) x 10_<2>6kan tilsettes til de endelige pudderformede overtrukne orale insulinpartikler.
Det endelige, overtrukne orale insulinpulver kan fylles i en hard gelkapsel, myk gelkapsel eller i en hardpresset
tablettform. Disse former kan gis magesaftresistent overtrekk.
Eksempel 8
Et preparat ble laget ved å følge oppskriften fra eksempel 7, imidlertid ble den resulterende oppskrift endret som følgende:
Hver av kapslene ovenfor som inneholder 240 mg kan bestå av:
Test 8
Syv insulinavhengige diabetiske pasienter (IDDM) 6 menn og en kvinne mellom 24 og 47 år gamle (gjennomsnittlig 34,4) som veide mellom 48 og 68 kg hver (gjennomsnittlig 58,6 kg) tok mellom 32 og 48 (gjennomsnittlig 42,6) internationale enheter oralt insulinpreparat fra eksempel 7, oralt etter faste over natten og faste under undersøkelsen.
5 mannlige IDDM pasienter fikk 0,172 IU/kg vanlig injiserbart insulin (Tong-Shin) subkutant etter faste over natten og under undersøkelsen hos nye 5 mannlige IDDM pasienter, totalvirk-ningen av oral insulin preparat fra eksempel 7 når det gjelder å redusere blodsukkernivåer er tilsvarende til den for vanlig injiserbart insulin (se figur 22).
CO = basisverdi for glukose;
<c>min = minimumsverdien for glukose som er observert;
<T>c-min = Tidspunktet for observasjon av minimums
glukosenivå;
T100 = tid for å nå 100 mg/dl;
dC/dT = hastigheten av den hypoglykemiske virkning.
Hos to IDDM pasienter, ble biotilgjengeligheten av insulin (insulinnivåene i serum) målt etter oral administrering av oralt insulinpreparat fra eksempel 7 (0,63 IU/kg).
Sammenlignet med 0,172 IU/kg vanlig insulin, subkutan injeksjon til 5 IDDM pasienter, er "farmakokinetikken og biotilgjengeligheten" for insulin som følgende:
Insulin-
preparat 0914
Io = basisverdi for insulin;
Ima x = maksimalverdi for seruminsulin;
Ti-max = tid for observasjon av maksimalverdi av seruminsulin ;
Ti -o = Tid for å nå basisverdi av seruminsulin;
dl/dT = stigningshastigheten for seruminsulin (absorbsjons-hastighet);
AUC = arealet under kurven for seruminsulinnivå over undersøkelsestiden.
Hvert objekt i test 8 fikk to kapsler av det lipolytiske enzympreparat fremlagt i test i-E med hver dose oralt insulin.
Den kliniske undersøkelsen viste at oralt insulinpreparat fra eksempel 7 ved en oral enkeldose på 0,630 IU/kg insulin ga en identisk "hypoglykemisk" (eller virkning ved å redusere serumglykose) virkning hos diabetikere som den etter subkutan injeksjon av 0,172 IU/kg insulin vanlig injiserbart insulin (Tong-Shin) til en annen gruppe insulinavhengige diabetikere. 4 av våre 7 undersøkte insulinavhengige diabetikere opplevde et insulinsjokk korrigert ved oralt inntak av sukkervann og frisk appelsinjuice.
Imidlertid, indikerte farmakokinetiske og biotilgjengelig-hetsdata etter 0.630 IU/kg oralt insulinpreparat fra eksempel 7 sammenlignet med 0,172 IU/kg subkutan injeksjon vanlig injiserbart insulin (Tong Shin) at absorbsjonshastigheten for insulin var mer enn to ganger så rask etter oralt insulin som etter
injeksjon av vanlig insulin. Biotilgjengeligheten for insulin (AUC) etter oralt insulin (0.630 IU/kg) er nesten 4.7 ganger AUC etter subkutan injeksjon av vanlig insulin (0.172 IU/kg). AUC etter justering av den administrerte insulindose etter
oralt insulin er 2.264.8/IU og det er 1.175.0/IU etter subkutan injeksjon av vanlig insulin. Biotilgjengeligheten for oralt insulinpreparat fra eksempel 7 er lik eller større enn den for vanlig injiserbart insulin, pr. gitt insulindose.
Virkningen av oralt insulinpreparat fra eksempel 7 når det gjelder å redusere serum-glykosenivåer hos diabetikere og biotilgjengeligheten av insulin for diabetikere etter oral administrering av oralt insulinpreparat fra eksempel 7 er utmerket og er tilsvarende den for subkutant injisert vanlig injiserbart insulin hos insulinavhengige diabetikere.
Eksempel 9
I dette eksempelet blir de lipolytiske enzymer lipid og magesaftresistent overtrukket og kan kombineres med et oralt insulinpreparat i en enkelt kapsel eller tablett.
A. Pankreatisk lipase.
Pankreatiske lipasepartikler ble fremstilt som følgende. De følgende komponenter ble fylt i den modifiserte Spir-A-Flow som tidligere er beskrevet.
Komponentene ble plassert, på skiven i Spir-A-Flow1 en og tørret ved en temperatur som varierte mellom ca. 30 og 32°C mens rotoren ble rotert med 300 rotasjoner pr. minutt (rpm), røreren med 500 rpm, og hakkeren med 2,000 rpm. Fine tørrede partikler av komponentene ble dannet derved og ble blåst fra bunnen av den nedre del ved luft varmet opp til en temperatur på ca. 30 til 32°C. Den oppvarmede luft ble blåst gjennom spalten skapt mellom rotoren og veggen av karet (spalteluft) og gjennom de fine maskeåpninger på den roterende skive (luftstrøm). Både spalteluften og luftstrømmen var med et lufttrykk som varierte mellom 100 og 450 mmH2 0. De fine partiklene av komponentene ble suspandert inne i karet på Spir-A-Flow'en av spalteluft og luftstrøm. Partiklene av komponentene ble deretter overtrukket med følgende overtrekksoppløsning:
For å overtrekke partiklene med overtrekksoppløsningen,
ble overtrekksoppløsningen sprayet på partiklene av komponentene etter som de ble suspendert inne i karet, med en hastighet på 10 ml/min og med et trykk på mellom 1,0 og til 5,0 kg/M<2>i 120 minutter (spraydysen var avvekslende "på" i 20 til 40 sekunder og "av" i 60 til 90 sekunder).
Dette resulterte i at de pankreatiske lipasepartikler ble overtrukket og derved skjermet av et tynt lag HPMC-L membran som er vannoppløselig. Disse partiklene av pankreatisk lipase overtrukket med en HPMC-L membran ble deretter magesaftresistent overtrukket ved bruk av følgende magesaftresistente overtrekks-oppløsning :
Den magesaftresistente overtrekksoppløsning hadde en pH på ca. 5.2 til ca. 5.6.
Alternativt, kan en handelsvarekvalitet akrylresin kalt EUDRAGIT<R>L-100-55 (eller L-100) eller EUDRAGIT"-L30-D-55 benyttes for å overtrekke partiklene.
Partiklene ble magesaftresistent overtrukket ved bruk av den første nevnte magesaftresistente overtrekksoppløsning ved å spraye den magesaftresistente overtrekksoppløsning på de HPMC-L overtrukne partiklene av pankreatisk lipase, mens partiklene ble igjen suspandert i karet, med en sprayhastighet på 10 ml/min og et trykk på 2,5 kg/m<2>i 3 (tre) til 4 (fire) timer. Spraydysen var "på" i 20 til 40 sekunder og "av" i 60 til 120 sekunder. Det resulterende produkt gir denønskede oppløsnings-tid i "mageoppløsnig" og i "tolvfingertarmoppløsning".
B. Gallesalt.
Gallesalt-partikler ble dannet ved en Spir-A-Flow og overtrekket gallesalter og avicel med overtrekksoppløsningen og den først nevnte magesaftresistente overtrekksoppløsning som benyttes for å overtrekke den pankreatiske lipase ovenfor. Gallesaltet og avicel ble overtrukket som vist i A ovenfor. Gallesalt og avicelkomponentene som ble benyttet var følgende:
C. Oralt insulinpreparat
Det orale insulinpreparat ble laget på følgende måte. De følgende komponenter ble blandet i Spir-A-Flow.
Komponentene ble omhyggelig blandet og tørret i karet på Spir-A-Flow'en. De følgende parametre ble benyttet i Spir-A-Flow' en: Rotoren ble innstilt på 350 rpm; røreren ble innstilt på 500; hakkeren ble innstilt på 2,000 rpm; spaltelufttrykket var mellom 100 og 300 mmH2 0; luftstrømtrykket var mellom 100 og 350 mmH2 0; luften var ved en produkttemperatur på 24 til ca. 31°C; Komponentene ble blandet og tørret i Spir-A-Flow1 en med disse parametere i ca. 30 minutter. Deretter, ble omhyggelig blandede og tørrede komponenter som er suspandert i luften i karet forent med følgende bindeoppløsning.
For å overtrekke partiklene som var dannet ovenfor, ble bindeoppløsningen spreyet gjennom spreydysene som er plassert i toppen på Spi-A-Flow1 en, se 28 på figur 3, bindeoppløsningen var plassert i en sylinder og ble deretter avkjølt ved å dykkes ned i et iskaldt beger før og under sprayeprosessen. Bindeopp-løsningen ble påført de fine luftsuspenderte partikler med en hastighet på 10 til 14 ml/min, ved et lufttrykk på 1,0 til 2,0 kg/m<2>og et luftvolum på 15 til 25 L/min, i omtrent 2 timer; inntil all bindeoppløsningen var brukt. Spraydysen ble avvekslende skrudd "på" i 20 til 40 sekunder og "av" i 30 til 90 sekunder. Under prosessen, ble produkttemperaturen holdt mellom ca. 25 og ca. 32°C ved å holde luften som benyttes for å suspendere partiklene ved denne temperatur. De resulterende partikler med det krystallinske insulin ble deretterøyekblikk-elig løst opp i vann, som har en temperaturpå ca. 24°C, for å lage en emulsjon med insulin bundet til de fine partikler. Emulsjonen har en pH på ca. 4,2 til ca 5,4.
Umiddelbart deretter ble de med insulin forbundne partikler i emulsjonen overtrukket med en lipid overtrekksoppløsning laget som følgende. De følgende komponenter utgjør lipidovertrekket som ble sprayet på partiklene med insulin på.
Lipidovertrekks-oppløsningen ble også sprayet gjennom spraydyse 28 plassert på toppen av karet. Parametrene for Spir-A-Flow1 en var som følgende: rotoren ble innstilt på 250 til 300 rpm; røreren på 500; og hakkeren på 2.500 til 3.000 rpm. Spraydysen og dens sprayhastighet ble innstilt på 12,0 ml/min ved et lufttrykk på 1,2 til 1,5 kg/m2 , et luftvolum på 15 til 20 L/min og produkttemperaturen var mellom ca. 30 og 34°C. Igjen, holdes produkttemperaturen ved å innstille temperaturregulatoren på Spir-A-Flow1 en slik at luften som strømmer inn i karet har denønskede temperatur. Lipidover-trekksoppløsningen ble sprayet i 60 minutter. Spraydysen skrues avveksende "på" i 20 sekunder og "av" i mellom 60 og 90 sekunder.
De resulterende lipidovertrukne partikler blir deretter på ny overtrukket med en lipidovertrekksoppløsning til fornyet overtrekking. Lipidovvertrekksoppløsningen til fornyet overtrekking inneholder de følgende komponenter.
Lipidoppløsningen til fornyet overtrekking ble sprayet fra siden av Spir-A-Flow karet med en sprayhastighet på 12 ml/min ved et lufttrykk på 1.0 til 1,5 /m<2>og med et luftvolum på 15 til 20 L/min. Rotoren ble innstilt på 300 til 350 rpm, røreren på 500, hakkeren på 3.000 til 3.500 rpm og temperaturen på produktet ble holdt på ca. 31 til ca. 35°C. Spraydysen ble avvekslende skrudd "på" i 20 til 40 sekunder og ble skudd "av"
i 60 til 90 sekunder.
Om ønsket kan trometamol utelates fra lipidoppløsningen til fornyet overtrekking. Imidlertid, hvis trometamol utelates, vil det i resulterre iøket tørretid og ekstrem omhu vil måtte benyttes for å forhindre "altfor fettede, fuktig" partikler. Trometamin (trometamol) er listet i U.S. and European Pharmacopea.
Etter det gjenntatte trinn med lipidovertrekksoppløsning, fylles de overtrukne tørrede partikler enten i harde gelkapsler eller presses i tablettform. De orale med insulinforbundne overtrukne partikler kan lages til kapsler eller tabletter alene eller kan blandes med de magesaftresistente partikler av lipase og gallesalter som tidligere er beskrevet. De resulterende kapsler eller tabletter kan magesaftresistent overtrekkes.
Alternativt kan de lipidbelagte bundende orale insulinpartikler selv få magesaftresistent overtrekk. Magesaftre-sistentovertrekksoppløsningen for overtrekk av de lipidovertrukne orale insulinpartikler omfatter de følgende komponenter :
For å danne magesaftresistent overtrukne lipidovertrukne orale insulinpartikler, ble den magesaftresistente overtrekksopp-løsning sprayet gjennom spraydyse 28 som er plassert i toppen av karet på Spir-A-Flow'en med en sprayhastighet på et gram kilo pr. minutt til omtrent 500 gram av de lipidovertrukne bundende orale insulinpartikler. Partiklene ble sprayet i 5 sekunder og fikk tørre i fem sekunder, avvekslende inntil denønskede tykkelse av det magesaftresistente overtrekk var oppnådd.
For å bestemme mengden av det magesaftresistente overtrekks-oppløsning som skulle påføres i prosent tørr lakksubstans (magesaftresistent overtrekksoppløsning) ("Q") ble overflatearealet på partikkelen som skulle overtrekkes (SA) i mm<2>multiplisert med mg tørr lakk (L) pr. Cm<2>ønsket i mg/Cm<2>(tykkelse av overtrekket), dette divideres med vekten av orale insulinbundende partikler (W) i mg. I samsvar med dette, beregnes prosent tørr lakksubstans "Cj" ved følgende ligning:
Fortrinnsvis har de magesaftresistent overtrukne partikler av det orale insulin en diameter mellom ca. 0,1 og ca. 0.8 mm (overflatearealet varierer således mellom ca 0.314 og ca. 2.0 mm<2>). Det er funnet at ved å spraye ca. 120 til ca. 150 ml av den magesaftresistente overtrekksoppløsningen ovenfor på orale insulinpartikler som veier ca. 450 gram, vil de resulterende overtrukne partikler ikke løses opp når de plasseres i en oppløsning som har en pH på ca. 1,2 (en mageoppløsning) i minst 10 minutter; i midlertid, vil de overtrukne partikler løses opp og dispergere i en oppløsning som har en pH på ca. 6,8 (en tolvfingertarmoppløsning) i løpet av 30 sekunder. I samsvar med dette er det opppnådd et ideelt magesaftresistent overtrekk for de orale insulinpartikler.
D. Oral insulinpartikkel/ lipase/ gallesaltkapsel
I dette eksempelet er det laget kapsler som omfatter de orale insulinovertrukne partikler, overtrukket lipase og overtrukket gallesalt. Til dette formål, til hver #l-størrelse hard-gel kapsel, størrelse en, blandes de magesaftresistent overtrukne orale insulinpartikler (fremstilt som beskrevet ovenfor i C), magesaftresistent overtrukne lipasepartikler (fremstilt som beskrevet ovenfor i A)og magesaftresistent overtrukne gallesaltpartikler fremstilt som beskrevet ovenfor i B) sammen og fylles i hardgel-kapsler i følgende forhold:
200 Mg (12 IUS) oralt insulin
28 Mg (1,000) enheter pankreatisk lipase
25 Mg gallesalt
50 Mg natriumbikarbonat (ovnstørret);
og
50 Mg sitronsyre som "fyllstoff".
Natrium bikarbonat og sitronsyre gir en sprengeeffekt som gjør at den harde gel-kapselen åpnes i magen, og frigjør de magesaftresistent overtrukne partikler av oralt insulin, lipase og gallesalter i størrelser mindre enn 1 mm. På grunn av deres størrelse og sammensetning, går disse partikler raskt gjennom pylorus inn i tolvfingertarmen. Natriumbikarbonatet og sitronsyren virker også til å justere pH i tarmen mot alkalitet og øker aktiviteten av den pankreatiske lipase i nærvær av gallesaltet.
E. Sammenlignende klinisk undersøkelse av det orale insulinpreparat fra C sammenlignet med det orale insulinpreparat fra D.
Seks diabetikere (tre insulinavhengige og tre ikke-insulinavhengige; 5 menn og 1 kvinne) deltok i en sammenlignende undersøkelse mellom det orale insulinpreparat fra C gitt sammen med 4 kapsler av det lipolytiske enzym, som hver inneholdt 1.000 enheter lipase og 25 mg gallesalt, og det orale insulinpreparat fra D, dvs. det orale insulinpreparat fra C sammen med den overtrukne lipase fra A, overtrukne gallesalt fra B, natriumbikarbonat og sitronsyre i en hard gel kapsel.
Hver pasient mottok på forskjellige dager, hvert preparat. Med dette formål, fikk hver pasient oralt 48 IU oralt insulin med 4 kapsler som inneholdt 4.000 enheter lipase og 100 mg gallesalt på undersøkelsens første dag og 4 kapsler som inneholdt 48 IU oralt insulin og 4.000 enheter lipase og 100 mg gallesalt på undersøkelsens andre dag. På den tredje og fjerde dag av undersøkelsen ble rutinen gjentatt.
Generelt, enten de lipolytiske enzymkapsler ble gitt separat, men samtidig med de orale insulin (48 IU) kapsler eller de lipolytiske enzymer var inneholdt i samme kapsel som det rale insulin og gitt som en samlet kapsel, ble totaleffekten på blodsukker og hypoglykemisk forløp/virkning av det orale insulin det samme.
F. Oral insulin/ lipase/ galletablett:
De ikke magesaftresistent overtrukne partikler beskrevet i seksjon A, B og C kan samles og lages til en hardpresset tablett. Til dette formål, ble følgende komponenter blandet. Insulin/lipase/gallesaltpartikkel (i samme
Blandingen ovenfor ble tilberedt i hardt pressede tabletter tilnærmet størrelse 220 mg (om ønsket kan størrelsen være mer eller mindre). Hvis krystallinsk insulin substitueres i preparatet fra seksjon C, kan vær tablett inneholde 6 IU insulin; Insulindosen kan økes opp til 40 IU om ønsket.
De resulterende tabeletter ble overtrukket EUDRAGIT"-E-100
i en endelig "filmovertrekk" tykkelse på ca 0.1 til ca. 0.15
mm. Tabletter overtrukket på denne måten ble funnet å løses opp i magesaftoppløsning som har en pH opptil 5.0 i løpet av 30 sekunder eller mindre. Partiklene som derved frigjøres, dvs. oralt insulin, lipase og gallesalt , fordi de har blitt magesaftresistent overtrukket, løses bare lett opp i en oppløsning som har en pH på 6.0 eller mer. Dessuten, vil partiklene ha en størrelse på mindre enn 1 mm og vil derfor lett gå gjennom pylorus og løses opp i tolvfingertarmen. I tolvfingertarmen blir partiklene emulgert og suspanderer de mikroliposferiske partikler som har insulin bundet til seg (har en størrelse på mindre en 1 mikron) og/eller "lipidlagovertrekk" -mikro-liposfelisk-bundet insulin (har en størrelse på mindre enn 50 mikron). I samsvar med dette vil partiklene suspanderes i en emulsjon som dannes inne i hulrommet i tolvfingertarmen. Disse partiklene blir derved fortrinnsvis absorbert fra tottene på tarmslimhinnen og går forbi leveren.
Kliniske undersøkelser av tablettformen av det orale insulin/lipase/gallesalte ble gjennomført på tre insulinavhengige diabetikere og resultatene var som følgende:
Bruken av en mageresistent overtrekksoppløsning så som EUDRAGIT"-L 100 eller L-30 for å trekke over de orale insulinpartikler, gallesaltpartikler og lipasepartikler gir overtrukne partikler med følgende karakteristikka; 1. Motstand overfor magesaft; 2. Beskytter innsiden av magesekken mot eventuell etsing forårsaket av partiklene. 3. Isolerer uforenlige medikamenter; 4. Forbedrer produktenes holdbarhet;
5. isolerer hydroskopiske kjerner og
6. beskytter partiklene mot atmosfærisk påvirkning.
Som fremlagt ovenfor, beskytter EUDRAGIT" veggen i magesekken fra eventuell etsende virkning som gallesaltene kan ha og forbedrer også de orale insulinpreparater som har dårlig holdbarhet og er ekstremt labile og hydroskopiske.
Eksempel 10
I følge dette eksempel, ble et oralt insulinpreparat fremstilt. De følgende komponenter ble plassert i karet i Spir-A-Flow ' en.
Disse pulverformede komponenter ble malt ved å benytte Jet Mill'en som tidligere er beskrevet ( se figur 1 og 2) til partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikron, og omhyggelig blandet og tørret i karet på Spri-A-Flow'en ved bruk av de følgende parametere:
De omhyggelig blandede og tørrede komponenter (partikler) ble deretter suspendert i karet ved å øke spaltelufttrykket og luftstrømstrykket til ca. 50 til ca. 100 mmH2 0. De suspanderte, fine, tørrede partikler ble deretter overtrukket med den følgende oppløsning: Den bindende oppløsning sprayes fra spraydysene plassert på toppen av karet slik at den dekker partiklene. Den bindende oppløsning som inneholder insulinkrystallene bindes til de fine, tørrede partikler ved å benytte følgende parametre;
Partiklene ble sprayet avvekslende av en ca. 90 til en ca. 120 minutters periode, inntil hele totaloppløsningen var brukt. Partiklene ble sprayet i ca. 5 sekunder og tørret i ca. 22 sekunder avvekslende i løpet av perioden.
Partiklene belagt med krystallinsk insulinoppløsning (bundende partikler) ble deretter overtrukket med en første overtrekksoppløsning. Den første overtrekksoppløsning omfattet de følgende:
De ovenfor belagte partikler ble deretter suspandert i Spir-A-Flow'en og ble overtrukket med den første overtrekks-oppløsningen ovenfor under følgende betingelser:
Bundne partikler ble sprayet i ca. 5 til ca. 10 sekunder, og tørret i ca. 20 til ca. 22 sekunder.
De belagte bundne partikler ble deretter på ny overtrukket med en annen overtrekksoppløsning. Den andre overtrekksoppløsn-ing inneholdt følgende:
Den andre overtrekksoppløsning ble sprayet på de suspenderte overtrukne bundne partikler fra spraydysen plassert på siden av karet ved bruk av følgende parametere:
De resulterende overtrukne bundne partikler, som omfatter insulin og er overtrukket med lipider, kan enten tilberedes som fine korn som har en størrelse på mindre enn 2 mm i diameter (ved å bruke NaHC03 : sitronsyre i 3:1 forhold som et "kim" overtrukket med stivelse, som overtrekkes med et overtrekkslag, og insulinbelagte kjemiske partikler beskrevet ovenfor som det ytre lag, osv., og deretter overtrukket med et magesaftresistent overtrekk), eller blandes med natriumbikarbonat, 20 til 30 vektprosent; sitronsyre 10-20 vektprosent og silikagel 3 til 6 gram pr. 500 - 650 gram sluttvekt av preparatet, og fylles i størrelse nr. 4 harde gelkapsler. De resulterende kapsler ble deretter magesaftresistent overtrukket med den følgende magesaftresistente overtrekksoppløsning: Skjellakk 0.2 g pr. 100 ml av den blandede oppløsning ovenfor tilsettes til og løses opp (mørk brun farge) pH = 5.2 til 5.6; blandes ved en temperatur til ca. 30.0 til ca. 32.5°C Alternativt, kan en magesaftresistent overtrekksoppløsning som inneholder de følgende komponenter benyttes;
Den først nevnte magesaftresistente overtrekksoppløsning ble benyttet for å magesaftresistent overtrekke størrelse # 4-kapselen fylt med de belagte insulinpartikler. De belagte insulinpartikler i størrelse #4 kapselen som var overtrukket slik ble funnet bare å løses opp i en magesaftoppløsning som har en pH på ca. 1.2 etter påvirkning i to eller flere timer. Imidlertid, kapslene løses opp i tolvfingertarmveske som har en pH på ca. 6.8 i løpet av 15 (femten) minutter eller mindre, (som angitt i U.S. Pharmacopea). Hvis kapslene overtrukket med den alternative magesaftresistente overtrekksoppløsning også ble funnet å ha tilsvarende egenskaper.
Eksempel 11
For å fremstille det orale insulipreparat i dette eksempel, ble følgende komponenter fylt i karet på Spir-A-Flow'en;
Etter at komponentene var blandet og tørret i karet på Spir-A-Flow'en, ved å benytte parameterene beskrevet i eksempel 10 (ovenfor) ble disse partiklene bundet med en insulininnholdende bindeoppløsning. Den insulininnholdende bindeoppløsning inneholdt følgende:
De blandede og tørrede komponenter ble suspendert i karet og den insulininnholdende bindeoppløsning ble sprayet fra spraydyse 28 plassert på toppen av karet. Bindeoppløsningen ble sprayet mens Spir-A-Flow'en opererte ved betingelser angitt i eksempel 10 ovenfor.
De insulinbundne partikler overtrekkes deretter med en første overtrekksoppløsning. Den første overtrekksoppløsning inneholdt følgende kjemikalier;
De overtrukne insulinbundne partikler ble overtrukket med en første overtrekksoppløsning som beskrevet i eksempel 10 (ovenfor).
De resulterende overtrukne partikler ble deretter på ny overtrukket med en annen overtrekksoppløsning. Den andre overtrekksoppløsning hadde følgende bestanddeler;
Den andre overtrekksoppløsning ble sprayet fra spraydysene 27 plassert på siden av karet ved de betingelser som er beskrevet i eksempel 10 ( ovenfor).
De resulterende overtrukne partikler kan tilberedes som fine korn med en størrelse på mindre enn 2 mm i diameter som inneholder natriumbikarbonat og sitronsyre, i en 3:1 eller 1:1 forholdsblanding, som kim; stivelse som "nonpareil"; overtrukket med et overtrekkslag; insulinbundende partikler som det ytre lag; og magesaftresistent overtrekk eller blandet med ca.
20 til ca. 30 vektprosent natriumbikarbonat, ca. 10 til ca. 20 vektprosent sitronsyre og ca. 0.5 til ca. 2.0 vektprosent silicagen. De resulterende blandinger kan deretter fylles i nr. 4 hardgel-kapsler, og overtrekkes med magesaftresistent overtrekk.
Eksempel 12
I dette eksempelet, overtrekkes de orale insulinpreparater laget i eksemplene 10 og 11, som består av korn med en diameter på mindre enn 2.0 mm. En CF granulator (Se figur 23) benyttes og det orale insulinpreparat fra enten 10 eller 11 ble blandet med natriumbikarbonat/sitronsyre i et forhold til ca. 3:1 som har en størrelse som har en størrelse på mindre enn 0.5 mm benyttes som "nonpareil". Det resulterende korn ble deretter magesaftresistent overtrukket med en av de tidligere beskrevne magesaftresistentovertrekks-oppløsninger. Det ble funnet at de resulterende korn ikke ville løses opp i minst en to timers periode i magesaftoppløsning med en pH på ca. 1.2, men vil løses opp i løpet av 15 minutter eller mindre i tolvfinger-tarmoppløsning som har en pH på ca. 6,8.
Cf granulatoren kommersielt tilgjengelig gjennom Freund Industries, Inc., Tokyo, Japan, er utformet for å samle, granulere og overtrekke ved bruk av sentrifugalsystem og er vist i figur 23. Kort, omfatter CF granulatoren en krafttilfør-sel 42, rotor 44, lufttilførsel 46 og spraydyse 48.
For å danne produkter i CF granulatoren, ble temperaturen på lufttilførselen satt på mellom ca. 28 og ca. 34°C, rotor-hastigheten ble innstil på mellom ca. 130 og 200 rotasjoner pr. minutt, lufttilførselens strømningshastighet var 30 til 50 L/minutt, spraydysenes sprayhastighet var 20 til 50 ml/min ved et spraytrykk på 10 til 30 L/min.
For å danne natriumbikarbonat/sitronsyreblandingen, ble sitronsyre, 110 til ca. 150 g, som "kim" natriumbikarbonatpulver, ca. 400 til ca. 450 g, og en liten mengde "alph" stivelsespulver, ca. 10 til ca. 50 g, overtrekkes over sitronsyren og tørres i tretti minutter i Spir-A-Flow.
Ved å bruke sitronsyre som kim, og natriumbikarbonat og stivelse som overtrekk (begge som "nonpariel"), blir orale insulinpreparater fra eksemplene 10 og 11 som pulveret forblandet med ca. 30 vektprosent stivelse, belagt på et granulært "nonpareil" ved bruk av ca 6 til ca. 20% (fortrinnsvis ca. 10%) hydroksypropylcellulose-L (HPC-L) i alkohol ved en rotorhastighet på ca. 100 til ca. 200 rpm, en lufttilførsel på 20 til 50
L/min, en spraydyse strømningshastighet på 15 til 40 ml/min ved
et trykk på 10 til 30 L/min i 20 til 40 minutter (temperaturen var ca. 25 til ca. 30°). De resulterende korn ble tørret i en Spir-A-Flow i 30 minutter ved en temperatur på ca. 30 til ca.
35° C.
Det resulterende granulære preparat hadde korn med en diameter på mellom ca. 0,490 og ca. 1.450 mm og ble magesaftresistent overtrukket ved å bruke en magesaftressistentoppløsning av 5% HPC/metyl-ftalat og polyetyelenglykol-6000 (0.5%) løst opp med etanol. Andre magesaftresistente overtrekksoppløsninger angitt ovenfor kunne også vært benyttet. Kornene ble overtrukket med den magesaftresistente oppløsning ved en rotorhastighet på ca. 150 til 250 rpm, lufttilførsel på 30 til 50 l/min, spraystrøm på 20 ml/min ved trykk på 15 til 30 L/min, og ved en temperatur på ca 25 til ca. 30°C. De resulterende korn har en struktur omtrent tilsvarende den vist i figur 24. Kornet 50 omfatter en kjerne eller kim 52, et "nonpareil" 54, et HPC-L overtrekk 56, et lag insulin 58, og et magesaftresistent overtrekk 59. Disse kornene vil ikke løses opp på minst to timer i magesaftoppløsning med pH på ca. 1.2, men vil løses opp i løpet av 15 minutter eller mindre i tolvfingertarmoppløsning med en pH på ca. 6.8.
Test 12 a
Det resulterende produkt, ca. 0.9 (0.69 til 1.07) IU pr. kilo, ble løst opp i 10 til 20 ml saltoppløsning, in vitro, og administrert til tolvfingertarmen på tre hunder via et Wallace-Daimond dobbelt hulromt rør. Serier av blodprøver fra lårvenen ble samlet ved tiden 0, 60, 80, 100, 180, 240, og 300 minutter etter administrering av preparatet til tre hunder. Hundene, en hann og to hunner, hadde en gjennomsnittlig vekt på 4.0 (ca.
3.0 til ca. 5.6) kilo hver. Plasmaglykosenivåer og insulinnivåer
(ved radioimunoanalyse og Wako's enzymatiskimmunoanalysemetoder)
ble målt.
En markert og vesentlig grad av hypoglykemi ble observert etter ca. 80 minutter, som varte i ca. 300 minutter, mens et maksimalt plasmainsulinnivå ble observert ved ca. 100 minutter etter den intraduodenale administrering av preparatet (Se figurene 25 og 26).
Test 12 b
Preparatet fra eksempel 11 endret som angitt i eksempel
12, ca. 1.0 IU pr. kg, ble intraduodenalt administrert til en 6.0 kilo hun hund. Hypoglykemisk virkning av preparatet ble sammenlignet med det intraduodenalt administrerte vanlige injiserbare insulin (Novo aktrapid insulin, 1.0 IU pr. kilo) og intravenøst administrert vanlig injiserbart insulin (Novo aktrapid insulin, 0.5 IU pr. kg). Etter infusjon av 1.26 IU vanlig injiserbart insulin intravenøst, falt plasma glukosenivå fra 102 til 23 mg/ml i løpet av 20 minutter og gikk tilbake til 100 mg/ml i løpet av tre timer. Deretter, ble 6 IU vanlig injiserbart insulin gitt intraduodenalt. Ingen endring i blodglukosenivåer ble observert i mer enn tre timers periode. Seks (6) IU av preparatet ble gitt intraduodenalt, og en vesentlig og vedholdende reduksjon i blodsukkernivå ble observert. Dyret døde 2 timer etter administrering av preparatet på grunn av sterk hypoglykemi (Se figur 27).
Test 12 c
Etter en 24-timers observasjonsperiode, uten insulin eller orale hypoglykemiske midler, og fastende over natten, tok tre insulinavhengige og to ikke insulinavhengige pasienter ca. 0.64 til ca. 0.73 IU pr. kilo av insulinpreparatet fra eksempel 10 endret som angitt i eksempel 12. Blodsukkernivåer ble målt hver time i 5 timer. Til en IDDM og en NIDDM pasient, ble det imidlertid på grunn av de lavere fastende blodsukkernivåer observert før undersøkelsen, gitt en standard frokost og undersøkelsen ble fortsatt, etter måltidet. En klinisk signifikant grad av "hypoglykemi" ble observert hos disse pasienter (se tabell 5 nedenfor).
6 nye pasienter, 4 IDDM og 2 NIDDM pasienter, tok 0.49 til 0.63 IU pr. kilo av preparatet fra eksempel 11 endret som angitt i eksempel 12, oralt. En pasient, fikk fordi lavere fastende blodsukkernivået ble observert, en standard frokost og undersøkelsen ble fortsatt. I de gjennværende 5 tilfeller, ble undersøkelsen gjennomført under fastende betingelser. En signifikant grad av hypoglykemisk virkning ble observert etter den orale admnistrering av preparatet (se tabell nedenfor).
12 d kliniske undersøkelser med granulære preparater i
diabetikerundersøkelse.
En gruppe diabetikere deltok i undersøkelser med testing
av preparatene fra eksempel 10 og 11 to ganger i løpet av en to ukers periode. I løpet av den første uken, tok hver pasient oralt enten oralt insulin fra eksempel 10 eller eksempel 11 i størrelse #4 kapsler som var magesaftresistent overtrukket, og en uke senere tok samme pasient et alternativt granulært preparat av enten eksempel 10 eller eksempel 11, oralt. Det granulære preparat fra eksempel 11 administrerte oralt en gjennomsnittelig insulindose på 0,145 enheter pr. kilo kroppsvekt (0.11 til 0.18 enheter pr. kilo kroppsvekt) og gav en raskere reduksjon i blodsukkernivåer under en målt totimers periode sammenlignet med den orale administrering av preparatet fra eksempel 11 i størrelse #4 kapsler som hadde en gjennomsnittlig insulindose på 0.583 enheter pr. kilo kroppsvekt (0.49 til 0.63 enheter pr. kilovekt) ; som er nesten 4 (fire) ganger dosen av eksempel 11 preparatet i granulær form. I midlertid, varte preparatet fra eksempel 11 i størrelse #4 kapsler lengre og fortsatte å vise sin hypoglykemiske virkning og effekt utover tidspunktet to timer etter dosering (se figur 28). Graden av hypoglykemi påført 1 time etter dosering av preparatet fra eksempel 10 var noe større enn når det orale insulinpreparat ble gitt i granulær form enn i størrelse #4 hardgelkapsler. Imidlertid, har det orale insulinpreparat fra eksempel 10 i størrelse #4 hardgelkapsler en relativt lengre varende hypoglykemisk virkning enn den granulære form av det orale insulinpreparat fra eksempel 10 (se figur 28).
Således, kan ideelt en blanding av preparatet fra eksempel 10 i granulær form og i størrelse #4 hargelkapselform, eller alternativt en blanding av preparatet fra eksempel 11 i granulær form og i størrelse #4 hardgelkapselform gi en rask og likevel lengre varende hypoglykemisk virkning på diabetikere. Faktiskt, ved å gi det orale insulinpreparat fra eksempel 11 i granulær form (gjennomsnittelig 0.164 enheter pr. kilo.) og i størrelse #4 hardgelkapselpreparat (gjennomsnittelig 0,566 enheter pr. kilo) ble en raskere intredende og lengre varende hypoglykemisk virkning observert hos disse diabetikere (se figur 28).
Alternativt, kan CF-granulert og ikke granulære former av eksempel 10 eller eksempel 11 (eller eventuelle andre insulinpreparater omtalt her) preparater med oralt insulin blandes forholdsvis og tilberedes i hardpressede tabletter slik at det oppnås den kombinerte virkning av en raskt intredende og lenge varende hypoglykemisk virkning hos diabetikere.
Eksempel 13
Et oralt insulinpreparat som hadde en meget god hypoglykemisk virkning på en gruppe diabetikere ble laget som følgende.
Kjemiske (liposferiske) fyllstoffer, (angitt ovenfor i eksempel 11) ble tilsatt til friskt soyabønnepulver (for å hindre trypsin, som inaktiverer insulin). Et ovomukoid nypreparert fra eggehvite, i følge E. Fredrikcq og H.F. Deutsch (J. Biol. Chem. 181: 499.1949); ble forent dermed og løst opp med krystallinsk insulin i en vann og alkoholblanding (50 - 50 forhold) ved en pH på 7.2. Kalsiumklorid, 2 mm, ble tilsatt for å forbedre den fysikalske stabilitet av nøytral insulinopp-løsning (J. Brange og S.Havelund; Properties of Insulin Solution: In Artificial Systems for Insulin Delivery, Ed. by_
P. BRUNETTI, et al., Raven Press, New York, s. 83 - 88). Ovomucoidet fra eggehvite er en sterk trypsininhibitor. Alternativt, kan frisk eggehvite løst opp i alkohol benyttes.
De følgende komponenter plasserest i karet for Spir-A-Flow.
Disse pulverformede komponenter ble malt av Jet Mill i partikler med på størrelse på mindre enn 50 mikron. Partiklene ble omhyggelig blandet og tørret i karet for Spir-A-Flow med de betingelser som er beskrevet i eksempel 10. Komponentene som var det tørrede pulveret ble suspendert i karet og bundet med en bindeoppløsning som inneholdt insulin, ovomucoid (eller eggehvite), og sitronsyre samt et overflateaktivt stoff. Bindeoppløsningen ble tilberedt som følgende:
Disse kjemikalier ble løst opp i etanol (100 - 200 ml).
Disse kjemikaliene ble løst opp i ca. 100 til ca. 200 ml av en fosfatbuffer, med pH på 8.0, etanoloppløsningen og fosfatbufferoppløsningen, oppløst i kjemikalier ble blandet og insulin ble tilsatt. pH på oppløsningen ble justert til 7.2.
Den resulterende bindeoppløsning ble sprayet på de fine, tørrede, i luftsuspanderte liposferiske pulvere som bestod av kolesterol, overflateaktivt stoff, soyabønnepulver og anti-mikrobielt konserveringsmiddel som beskrevet i eksempel 10.
Etter omhyggelig tørring av de insulinbundende "liposferiske"pulvere, ble disse pulvere overtrukket med følgende overtrekksoppløsning.
Kjemikaliene ovenfor ble løst opp i ca. 150 til ca. 400 ml etanol, tilstrekkelig etanol til å la kjemikaliene løses opp.
Den ovenfor nevnte lipidovertrekkoppløsning ble sprayet på det insulinbundne liposferiske pulver som beskrevet i eksempel 12.
Test 13 klinisk hypoglykemisk virkning av oralt insulinpreparat .
Fire diabetikere, to menn og to kvinner, gjennomsnittelig alder 46.0 (36 - 56) år gamle, med vekt et gjennomsnitt på 60,3 (50 - 74) kg, og med en høyde på 164.3 (158 - 168) Cm, mottok et gjennomsnitt på 0.573 (0.46 til 0.68) IU pr. kg. av det orale insulinpreparat fra eksempel 13 etter faste. En markert og klinisk signifikant grad av senkning av blodsukkernivåene ble observert (se figur 29).
Det må være klart at de forskjellige endringer og modifika-sjoner på de foretrukne utforminger beskrevet her i, vil være åpenbare for de som har fagkunnskap. Slike endringer og forandringer kan gjøres uten å avvike fra ånd og ramme for den foreliggende opfinnelse og uten og forminske dens medfølgende fordeler. Det er derfor ment at slike endringer og forandringer dekkes av de vedlagte krav.
Claims (75)
1. Preparat tilpasset til oral administrering av et utvalgt proteinmateriale i biologisk aktiv form, hvilket preparat er
karakterisert ved
(a) partikler med en gjennomsnittlig diameter på ca. 1 til ca. 100 mikron som består hovedsakelig av et fast emulgeringsmiddel og et overflateaktivt stoff;
(b) et utvalgt biologisk virksomt proteinmateriale bundet til overflaten av nevnte partikler med et bindemiddel; og
(c) et lipid overtrekk med en tykkelse på ca. 0.05 til ca. 1.0 mikron som omgir nevnte partikler med nevnte proteinmaterialer bundet til sine overflater.
2. Blanding i henhold til krav 1 videre
karakterisert ved ;
(d) et magesaftresistent overtrekk som omgir nevnte lipidovertrekk på nevnte partikler.
3. Blanding i henhold til krav 2
karakterisert ved at proteinmaterialet er insulin.
4. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at det faste emulgeringsmiddel velges fra gruppen som består av kolesterol, glyserol-monostearat, oleinsyre, polyetylen 50 stearat, polyoksy-40-stearat, polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 80, propylenglykol-diacetat, propylenglykolmonostearat, arginin HCl, gummi arabicum, kolesterolester, fosfolipider og fettsyrer.
5. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at det overflateaktive stoff velges fra gruppen som består av natriumlaurylsulfat, natriumstearat, stearinsyre, sorbitanmonolaurat, sorbitanmonostearat,
og emulgerende voks.
6. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at den biologisk virksomme proteinblanding velges fra gruppen som består av insulin, urokinase, Faktor VIII, leuprolid, gangliosider, vinkristin, belomyein, lidokain, gentamycin, bretylium-tosylat, cetiedil, cyklandelat, erytromysin, kloramfenikol, adriamysin, streptokinase, og cefalosporin.
7. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at bindemiddelet består av materialer valgt fra gruppen som består av natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, etylcellulose, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, povidon og hydroksypropylcellulose.
8. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at lipidovertrekket består av materialer valgt fra gruppen som består av polyetylenglykol-fettsyreestere, glyserolfosfatider, fosfatidylfosfater, eggeplommelecitin, oleinsyre, mono-, di- og triglyserider, stearinsyre, palmitat, kolesterol, kolesterolester og trometan.
9. Blanding i henhold til krav 2
karakterisert ved at det magesaftresistente overtrekk består av materialer valgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyetylenglykol-6000 skjellakk, celluloseftalat og polyvinylacetatftalat.
10. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at nevnte partikler videre omfatter anti-mikrobielle midler.
11. Blanding i henhold til krav 12
karakterisert ved at de antimikrobielle midler velges fra gruppen som består av dehydroeddiksyre, metylparaben, etylparaben, fenol, fenyletylalkohol, propylparaben, natrium-benzoat, sorbinsyre, tymol, timerosal, natrium-dehydroacetat, benzylalkohol og butylparaben.
12. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at det omfatter et lipolytisk enzym.
13. Blanding i henhold til krav 12
karakterisert ved at det lipolytiske enzym velges fra gruppen som består av lipase, pankreatisk lipase, amylase, protease, og gallesalter.
14. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at blandingen videre omfatter enzyminhibitorer.
15. Blanding i henhold til krav 14
karakterisert ved at enzyminhibitorene velges fra gruppen som består av stearylamin, stearylalkohol, trietylamin HC1, sitronsyre, melkesyre, pyrosfosfat, trietanolamin, etylamintetraacetat, iodoacetamid, fenylhydrazin, hydroksylamin 3 og 8 hydrokinolin.
16. Blanding i henhold til krav 1
karakterisert ved at blandingen videre omfatter antiskum-midler.
17. Blanding i henhold til krav 16
karakterisert ved at antiskum-middlene velges fra gruppen som består av stearylalkohol og silikoner.
18. Preparat tilpasset til oral administrering av insulin i biologisk virksom form,
karakterisert ved at preparatetet omfatter;
(a) partikler med en gjennomsnittlig diameter fra ca. 1 til ca. 100 mikron som består hovedsakelig av kolesterol, natriumlaurylsulfat og metyl- og propylparabener;
(b) insulin bundet til overflaten av nevnte partikler med en opplø sning som består hovedsakelig av hydroksypropylcellulose, natriumlaurylsulfat, trietylamin HC11 og sitronsyre;
(c) et lipid overtrekk med en tykkelse fra ca. 0,1 til 0,3 mikron; og
(d) et magesaftresistent overtrekkslag som består av hydroksypropylmetylcelluloseftalat, skjellakk og PEG-6000 med tykkelse på 0.1 mikron som omgir nevnte polyetylenglykolmonostearat-overtrekk på nevnte partikler.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater tilpasset til oral administrering av utvalgt proteinholdig materiale i biologisk aktiv form
karakterisert ved trinnene:
(a) dannelse av partikler med en gjennomsnittlig diameter fra ca. 1 mikron til en 1/2 millimeter og som består hovedsakelig av et fast emulgeringsmiddel og et overflateaktivt stoff;
(b) binding av et utvalgt biologisk virksomt proteinmateriale til overflaten på nevnte partikler med et bindemiddel; og
(c) overtrekking av nevnte partikler med nevnte proteinmaterialer bundet til sin overflate med et lipid overtrekkslag med tykkelse 0.05 til 1.0 mikron.
20. Fremgangsmåte i henhold til krav 19 videre karakterisert ved trinnene
(d) overtrekking av nevnte partikler med et magesaftresistent overtrekkslag som omgir nevnte lipidovertrekkslag.
21. Fremgangsmåte i henhold til krav 19 videre karakterisert ved trinnet
(d) overtrekking av partiklene med et vannoppløselig overtrekk før lipidovertrekket påføres.
22. Produktet fra fremgangsmåten i krav 19.
23. Produktet fra fremgangsmåten i krav 20.
24. Produktet fra fremgangsmåten i krav 21.
25. Preparat tilpasset til oral administrering av insulin i biologisk virksom form
karakterisert ved ; partikler med en gjennomsnittelig diameter på ca. 1 til ca. 100 mikron som består hovedsakelig av et emulgeringsmiddel og et overflateaktivt stoff;
insulin bundet til overflaten av partiklene;
et lipid overtrekk som omgir partiklene som har proteinmaterialer bundet til sine overflater; og
et magesaftresistent overtrekkslag som omgir lipidovertrekket .
26. Fremgangsmåte for oral administrering av insulin karakterisert ved ;
at det gis et preparat til oralt inntak som består av insulin bundet til en overflate på en fast emulgerings/opplø sningshjel-pestoffpartikel, der insulin og partikkler er overtrukket med et lipidovertrekk, partiklene har en gjennomsnittlig diameter på ca. 1 mikron til ca. 100 mikron, og lipidovertrekket er overtrukket med et magesaftresistent overtrekk.
27. Framgangsmåte for oral administrering av insulin preparat
karakterisert ved at man fremstiller et preparat til oralt inntak som omfatter insulin bundet til en overflate av lipoproteinpartikler, insulin og partikler er overtrukket med et lipid overtrekk, og lipidovertrekket er overtrukket med et magesaftresistent overtrekk.
28. Fremgangsmåte i henhold til krav 27
karakterisert ved at den omfatter trinnet administrering av et lipolytisk enzym.
29. Fremgangsmåte i henhold til krav 27
karakteris.rt ved at den omfatter oral administrering av minst en annen kapsel som inneholder minst ett lipolytisk enzym.
30. Preparat tilpasset til oral administrering av et utvalgt proteinmateriale i biologisk virksom form, karakterisert ved at dette preparat omfatter;
(a) en lipoproteinblanding;
(b) et utvalgt biologisk virksomt proteinmateriale bundet til overflaten av lipoproteinblandingen "og"
(c) et lipid overtrekk som omgir nevnte nevnte lipoproteinblanding og proteinmateriale.
31. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at den innbefatter et vannopplø selig overtrekk som omgir lipoproteinet og proteinmaterialet, hvor det lipide overtrekk dekker det vannoppløselige overtrekk.
32. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at lipoproteinet er et lipoprotein med lav egenvekt.
33. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at lipoproteinet omfatter minst en aminosyre.
34. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at den omfatter en gelkapsel, der lipidovertrekksmateriale pakkes i gelkapselen.
35. Blanding i henhold til krav 34
karakterisert ved at gelkapselen overtrekkes med et magesaftresistent overtrekk.
36. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at den biologisk virksomme proteinblanding er fra gruppen som består av insulin, urokinase, faktor VIII, leuprolid, gangliocider, vinkristin, belimyolin, lidokain, gentamysin, bretyliumtoslat, cetiedil, cyklandelat, erytromysin, kloramfenikol, adreamycin, streptokinase, og cefalosporin.
37. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at den innbefatter et lipolytisk enzym.
38. Blanding i henhold til krav 37
karakterisert ved at det lipolytiske enzym velges fra gruppen som består av lipase, pankreatisk lipase, amylase, protease og gallesalter.
39. Blanding i henhold til krav 38
karakterisert ved at det lipolytiske enzym omfatter lipase og gallesalter.
40. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at det lipide overtrekk omfatter materialer valgt fra gruppen som består av polyetylenglykolfettsyreesteret, glyserolfosfatider, fosfatidylfosfater, eggeplommelecitin, oleinsyre, mono-, di- og tri-glyserider, stearinsyre, palmitat, kolesterol, kolesterolester og trometan.
41. Preparat i henhold til krav 35
karakterisert ved at det magesaftresistente overtrekk består av materialer valgt fra gruppen som består av hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyetylenglykol-6000, skjellakk, celluloseftalat og polivinylacetatftalat.
42. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at nevnte partikler videre omfatter antimikrobielle midler.
43. Blanding i henhold til krav 42
karakterisert ved at de antimikrobielle midler velges fra gruppen som består av dehydroeddiksyre , metylparaben, etylparaben, fenol, fenyletylalkohol, propylparaben, natrium-benzoat, sorbinsyre, tymol, timersal, natriumdehydroacetat, benzylalkohol og butylparaben.
44. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at blandingen videre omfatter enzyminhibitorer.
45. Blanding i henhold til krav 44
karakterisert ved at enzyminhibitorene velges fra gruppen som består av stearylamin, stearylalkohol, trietylamin HC1, sitronsyre, melkesyre, pyrofosfat, trietanolamin, etylamintetraacetat, iodacetamid, fenylhydrazin, hydroksylamin, 3-og 8-hydrokinolin.
46. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at blandingen videre omfatter anti-skummemidler.
47. Blanding i henhold til krav 30
karakterisert ved at lipoproteinet omfatter et lipid og en aminosyre.
48. Blanding i henhold til krav 47
karakterisert ved at lipidet velges fra gruppen som består av kolesterol, oleinsyre, stearinsyre, natriumleurylsulfat, lecitin, fosfatider, natriumlaurylsulfat og lecitin, palmitinsyre og fosfatidfosfatkolin.
49. Blanding i henhold til krav 47
karakterisert ved at aminosyren velges fra gruppen som består av argenin, lysin, histidin og asparginsyre.
50. Blanding i henhold til krav 46
karakterisert ved at anti-skummemidlene velges fra gruppen som består av stearylalkohol og silikoner.
51. Preparat tilpasset til oral administrering av insulin i biologisk virksom form,
karakterisert ved at preparatet omfatter (a) partikler som har en gjennomsnittlig diameter fra ca.
1 mikron til ca. 1/2 millimeter og omfatter en blanding av lipoprotein med lav egenvekt;
(b) insulin bundet til overflaten av nevnte partikler med et bindemiddel;
(c) et vannopplø selig overtrekkslag til overtrekk av partiklene og insulin; og
(d) et lipidovertrekk for overtrekk av det vannoppløselige lag, partikler og insulin.
52. Preparat i henhold til krav 51
karakterisert ved at det omfatter et lipolytisk enzym.
53. Preparat i henhold til krav 51 som omfatter et magesaftresistent overtrekkslag som overtrekk for lipidlaget.
54. Fremgangsmåte for fremstilling av preparatet tilpasset til oral administrering av utvalgt proteinmateriale i biologisk virksom form
karakterisert ved trinnene:
(a) danning av lipoproteinpartikler med lav egenvekt som har en gjennomsnittlig diameter fra ca. 1 mikron til 1/2 millimeter;
(b) binding av et utvalgt biologisk virksomt proteinmateriale til overflaten av nevnte partikler med et bindemiddel;
(c) overtrekking av partikler og proteinholdige materialer med et vannoppløselig overtrekk; og
(d) overtrekking av de vannopplø selige overtrukne partikler som har nevnte proteinmateriale bundet til sin overflate med et lipidovertrekklag som har en tykkelse på 0,05 til 1,0 mikron.
55. Fremgangsmåte i henhold til krav 54 videre karakterisert ved trinnet
(e) overtrekking av nevnte partikler med et magesaftresistent overtrekkslag som omgir nevnte lipid-overtrekkslag.
56. Produkt av fremgangsmåten i krav 54.
57. Produkt av fremgangsmåten i krav 55.
58. Preparat tilpasset til oral administrering av insulin i biologisk virksom form
karakterisert ved :
lipoproteinpartikler med lav egenvekt;
insulin bundet til overflaten av partiklene;
et vannoppløselig overtrekk som omgir partiklene og insulin;
et lipid overtrekk som omgir det vannoppløselige overtrekk og partiklene som har insulin bundet til sine overflater;
en gelkapsel til å omgi det lipide overtrekk; og et magesaftresistent overtrekkslag som omgir gel-kapselen .
59. Fremgangsmåte for behandling av diabetes karakterisert ved trinnene:
oral administrering av minst en kapsel som har en blanding som omfatter et lipoprotein med lav egenvekt, insulin bundet til lipoproteinet, et vannoppløselig overtrekk over insulin og lipoprotein og et lipidovertrekk over det vannopp-løselige overtrekk; og
oral administrering av minst 1 kapsel med en sammensetning som omfatter lipolytiske enzymer og gallesalter.
60. fremgangsmåte for behandling av diabetes karakterisert ved trinnene:
oral administrering av minst en kapsel med en blanding som omfatter partikler av emulgeringsmiddel/oppløsnings-hjelpestoff, insulin bundet til partiklene og et lipidovertrekk over partiklene; og oral administrering av minst 1 kapsel med en blanding som omfatter lipolytiske enzymer.
61. Preparat anvendelig for oral administrering av en proteinforbindelse
karakterisert ved lipolytiske enzymer valgt fra gruppen som omfatter pankreatisk lipase, amylase, protease og gallesalter.
62. Blanding i henhold til krav 61
karakterisert ved at de lipolytiske enzymer som velges er pankreas-lipase og gallesalter.
63. Blanding tilpasset til oral administrering av insulin karakterisert ved følgende komponenter:
(a) partikler av pankreas-lipase;
(b) partikler av gallesalter;
(c) lipidovertrukne insulinbundne lipidpartikler;
(d) natriumbikarbonat; og
(e) sitronsyre.
64. Blanding i henhold til krav 63
karakterisert ved at komponentene er fylt i harde gelkapseler.
65. Blanding i henhold til krav 63
karakterisert ved at komponentene er presset til tabletter.
66. Blanding i henhold til krav 63
karakterisert ved at vektprosentforholdet mellom natriumbikarbonat og sitronsyre er mellom 3:1 og 1:1.
67. Blanding i henhold til krav 63
karakterisert ved at de insulinbundne partikler har en kulestø rrelse på mindre enn 1,5 millimeter.
68. Blanding i henhold til krav 63
karakterisert ved at pankreas-lipase- og gallesaltpartiklene er magesaftresistent overtrukket.
69. Blanding tilpasset til oral administrering av insulin karakterisert ved en natriumbikarbonat- og sitronsyreblanding i et forhold på ca. 3:1 til 1:1, der blandingen danner et kim som overtrekkes med et lag av en insulin-lipidblanding, og en resulterende partikkel overtrekkes deretter med et magesaftresistent overtrekk.
70. Fremgangsmåte for fremstilling av preparat tilpasset til oral administrering av insulin i biologisk virksom form karakterisert ved trinnene;
dannelse av lipoproteinpartikler med lav egenvekt; binding av insulin til overflaten av partiklene; overtrekking av partiklene og insulin med et vannoppløselig overtrekk;
overtrekking av det vannoppløselige overtrekk med et lipid overtrekk ;
fylling av lipid- og vannoppløselig overtrukket insulinpartikler i en gelkapsel; og
overtrekking av gelkapselen med et magesaftresistent overtrekkslag.
71. Fremgangsmåte i henhold til krav 19
karakterisert ved trinnet å gi en biologisk virksom proteinblanding valgt fra gruppen som består av insulin, urokinase, faktor VIII, leuprolid, gangliosider, vinkristin, belomyein, lidokain, gentamysin, betryliumtoselat, setiedil, syklandelat, erytromysin, kloramfenikol, adriamysin, streptokinase, og cefalosporin.
72. Fremgangsmåte i henhold til krav 54
karakterisert ved trinnet å lage til blandingen slik at den omfatter et lipolytisk enzym.
73. Fremgangsmåte for fremstilling av preparat tilpasset til oral administrering av insulin
karakterisert ved trinnene
(a) dannelse av partikler av pankreas-lipase;
(b) dannelse av partikler av gallesalt;
(c) dannelse av lipidpartikler;
(d) binding av insulin til lipidpartikler;
(e) overtrekking av de insulinbundede lipidpartikler med et lipid overtrekk;
(f) dannelse av natriumbikarbonat;
(g) dannelse av sitronsyre; og
fylling av partiklene av pankreas-lipase, gallesalt, natriumbikarbonat, sitronsyre og lipidovertrukne insulinbundende lipidpartikler i harde gelkapsler.
74. Framgangsmåte i henhold til krav 73
karakterisert ved at komponentene presses til tabletter i stedet for å fylles i gelkapsler.
75. Fremgangsmåte i henhold til krav 73
karakterisert ved at natriumbikarbonat og sitronsyre benyttes i et vektprosentforhold mellom natriumbikarbonat og sitronsyre mellom 3:1 og 1:1.
SAMMENDRAG
En blanding tilpasset til å administrere en farmakologisk virksom mengde av et farmasøytisk middel når den taes oralt, som omfatter (a) et farmasøytisk middel; (b) et lipid overtrekksmateriale og (c) et magesaftresistent overtrekksmateriale og eventuelt omfatter vannoppløselige overtrekksmaterialer; emulgerings- og opplø sningshjelpestoffer; bindemidler; stabiliserings- og enzymhemmende midler, overflateaktive og antimikrobielle midler. Blandingen kan også omfatte en lipoproteinblanding med lav egenvekt og lipolytiske enzymer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84262586A | 1986-03-21 | 1986-03-21 | |
PCT/US1987/000485 WO1987005505A1 (en) | 1986-03-21 | 1987-03-12 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO874852D0 NO874852D0 (no) | 1987-11-20 |
NO874852L true NO874852L (no) | 1988-01-20 |
Family
ID=26775594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO874852A NO874852L (no) | 1986-03-21 | 1987-11-20 | Farmasoeytiske blandinger. |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK611887A (no) |
NO (1) | NO874852L (no) |
-
1987
- 1987-11-20 DK DK611887A patent/DK611887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 NO NO874852A patent/NO874852L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK611887D0 (da) | 1987-11-20 |
NO874852D0 (no) | 1987-11-20 |
DK611887A (da) | 1987-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4849227A (en) | Pharmaceutical compositions | |
EP0302065B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
FI98196C (fi) | Menetelmä mikroemulsion käsittävän farmaseuttisen formulaation valmistamiseksi | |
US8529952B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof | |
JP2002539173A (ja) | 糖尿病を治療するための医薬品 | |
US20190367574A1 (en) | Method of treating nash using a long-acting mutant human fibroblast growth factor | |
WO2003074076A2 (en) | Periocular drug delivery for diabetic retinopathy | |
D’Souza et al. | Nasal insulin gel as an alternate to parenteral insulin: formulation, preclinical, and clinical studies | |
JP7068706B2 (ja) | 網膜神経変性疾患の眼局所治療のためのジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤 | |
JPH0393717A (ja) | 生物細胞もしくは生物細胞の成分に基づく薬剤誘導組成物及び薬剤誘導方法 | |
CN110464835B (zh) | 一种胰岛素柔性微粒及其制剂 | |
EP2648698A1 (en) | Liposomal formulation of dalcetrapib | |
US20100292141A1 (en) | Insulin nasal powder inhalation | |
NO874852L (no) | Farmasoeytiske blandinger. | |
EP3402505B1 (en) | Pharmaceutical formulations for the treatment of diabetes | |
TWI488633B (zh) | 黑豆用於治療眼疾之用途 | |
KR20020097033A (ko) | 당뇨병 환자에게서 공복시 당 및 체중 증가를 감소시키는방법 |