NO872157L - Isokinolinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrroloisokinolin derivater med den generelle formel

hvori Ri og Rg, avhengig er hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, cykloalkyl eller alkenyl, eller dannet sammen alkylen med 3 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 3

til 4 karbonatomer; og R3er hydrogen alkyl, hydroksy-

alkyl, fenylhydroksyalkyl, halofenylhydroksyalkyl, alkyl-fenylhydroksyalkyl, alkoksyfenylhydroksyalkyl, alkoksy-alkyl, aryloksyhydroksyalkyl, alkoksyhydroksyalkyl, acyl-oksyalkyl, arylkarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkyl,

aralkyl, alkenyl, alkylcykloalkyl, alkynyl, thienylalkyl, furyalkyl, arylkarboksyamidoalkyl, acylalkyl, cykloalkyl-oksyalkyl, cykloalkylhydroksyalkyl, alkenyloksyalkyl, aralkenyl, aryloksyalkyl eller aryl-N-imidazolonylalkyl,

R4er alkyl og n er heltallet 2 eller 3, deres tilsvarende optiske lsomere, geometriske isomere og blandinger derav og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonsalter.

Da forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonsalter har asymmetriske karbon-

atomer erholdes de vanligvis som racemiske blandinger. Oppløsning av slike racemater i de optisk aktive isomere

kan utføres på kjent måte. Noen racemiske blandinger kan

utfelles som en eutectisk blanding og kan deretter adskilles. Kjemisk oppløsning er dog foretrukket. Med denne fremgangsmåte dannes diastereomere fra den racemiske blanding med en optisk aktiv syre, som som tartarsyre for å danne en diastereomert salt. De dannede diastereomere avskilles ved fraksjonell krystallisering og kan omdannes til den korresponderende optiske isomere base. Slik omfatter oppfinnelsen de optisk aktive isomere av forbindelsene med formel I samt deres racemater. Alternativt kan man utgå med optisk aktive utgangsmaterialer og fremstille de korresponderende enantiomere sluttprodukter.

Videre grunnet de mulige ulike, romlige anordninger av deres atomer skal være underforstått at forbindelsene i henhold til denne oppfinnelsen kan erholdes i mer enn en mulig geometrisk isomerform. Forbindelsene med formelen I som beskrevet og krevet er ment å omfatte alle slike isomere former. I henhold til dette skal de vedlagte eksempler forstås som illustrerende for spesielle blandinger av geometrisk isomere eller enkelte geometriske isomere og ikke som begrensninger på omfangen til oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel I kan danne syreaddisjons-salter med uorganiske eller organiske syrer. Slik dannede farma-søytiske akseptable syreaddisjons-salter med både farma-søytiske akseptable organiske og uorganiske syrer, for eksempel med hydrohalogen-syrer, som som saltsyre, hydro-bromsyre, hydrojodsyre, andre mineralsyrer, så som svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre, perklorsyre eller lignende, alkyl og monoaryl-sulfonsyrer, så som etansulf-onsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre eller lignende, andre organiske syrer, så som eddiksyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, benzoisyre, salicylsyre, ascor-binsyre og lignende. Ikke-farmasøytiske akseptable syre-addisj onsalter av forbindelser med formel I kan omdannes til farmsøytisk akseptable syreaddisjonsalter via konven-sjonelle metatetiske omsetninger hvorved det ikke-farma- søytiske akseptable anion er statisk med et farmasøytisk akseptabelt anion eller alternativt ved nøytralisering av det ikke-farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalt og derved omsetning av den so-fremstilte frie base med et reagens som gir et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt.

Fortrinnsvis anvendes dog basene med formel I som er oppløselig i olje.

Som anvendt heri betegner uttrykket "alkyl", når udefinert fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbon som inneholder 1 til 24 karbonatomer for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, heptyl, octyl, decyl, dodecyl og lignende; mer foretrukket inneholder "alkyl" 7 til 11 karbonatomer. Det skal noteres at uttrykket "alkoksy" fortrinnsvis betegner "lavere alkoksy" som betegner en alkyleter-gruppe i hvilken den lavere alkylgruppe inneholder 1 til 7 karbonatomer, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, pentoksy og lignende. Uttrykket "alkenyl" betegner fortrinnsvis "lavere alkenyl" som betegner en rettkjedet eller forgrenet umettet hydrokarbon som inneholder 2 til 7 karbonatomer, for eksempel vinyl, allyl og lignende. Uttrykket "alkenyl" betegner fortrinnsvis "lavere alkynyl" som betegner en rettkjedet eller forgrenet umettet hydrokarbon som inneholder 2 til 7 karbonatomer for eksempel etynyl, propargyl, metylbutynyl og lignende. Uttrykket "halogen" eller "halo" betegner de fire haloger brom, klor, fluor og jod. Uttrykket "aryl" betegner fenyl eller fenyl som har en eller flere substi-tuenter og fra gruppen bestående av halogen, tri-fluor-metyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro, amino, lavere alkylamino og di-lavere alkylamino. Uttrykket "aralkyl" betegner fortrinnsvis benzyl og lignende. Uttrykket "aryl-oksy" betegner en aryleter-gruppe i hvilken aryl-gruppen er som beskrevet ovenfor, for eksempel fenoksy og lignende. Uttrykket "acyl" betegner en alkanoyl-gruppe av ledet fra en alifatisk karboksylsyre med 1 til 7 karbon- atomer, for eksempel formyl, acetyl, propionyl og lignende og en aroyl gruppe avledet fra en aromatisk karboksylsyre, så som benzoyl og lignende. Uttrykket "acyloksy" betegner en alkanoyloksy-gruppe som avledet fra en alifatisk karboksylsyre med 1 til 7 karbonatomer, for eksempel formyloksy, acetoksy, propionyloksy og lignende; og en "aroyloksy"-gruppe avledet fra en aromatisk karboksylsyre, så som benzoyloksy og lignende. Uttrykket "cyklo-alkyl" betegner en cykloalkyl-gruppe med 3 til 6 karbon-atomer, det vil si cyklopropyl, cyklobutyl, cyklofenyl og cyklo-hexyl eller en bicykloalkyl-gruppe, så som bornyl eller en tricykloalkyl-gruppe, så som adamantyl. Uttrykket "arylkarbonylalkyl" betegner en aryloksyalkyl-gruppe, for eksempel 3-fenyl-3-oksopropyl, 4-(4-fluorfenyl)-4-okso-butyl og lignende.

De geometriske isomere som det har vært henvist til tidligere karakteriseres ved formelenen

hvori R-l , R2, R3, R4og n er som tidligere beskrevet, og hvor trans-forbindelsene er foretrukket.

En foretrukket gruppe forbindelser omfatter trans-forbindelsene med formel trans-I hvori R^og R2er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller sammen er alkylen med 3 til 4 karbonatomer, R3er alkyl, arylkarbonylalkyl eller aralkyl, n er 2 og R4er alkyl.

En mer foretrukket gruppe med forbindelser omfatter trans-forbindelsene med formel trans-I hvori R^og R2er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R3er alkyl og R4er alkyl med 7 til 11 karbonatomer.

En ytterligere mer foretrukket gruppe med forbindelser omfatter trans-forbindelsene med formel trans-I som er 4aR, 8aR enantiomerene hvori R^og R2er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R3er alkyl og R4er alkyl med 7 til 11 karboner.

En mest foretrukket forbindelse er: 2,6-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)okso]-1-okso-butyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en: Eksempler på forbindelser med formel I: 2,6-Dimetyl-2-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksohexyl)-l-okso]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,4,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en;

2,6-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksoheptyl)oksy]-1-okso-butyl]3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en;

2,6-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[1-oksohexadecyl]-1-okso-butyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en;

2,6-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[1-oksooctyl)oksy]-1-okso-butyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en;

2,6-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksododecyl)oksy]-1-okso-butyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-

pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en;

2,6-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksooctadecyl)oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en;

2,6-Dimetyl-l-[2,2-dlmetyl-4-[(1-oksoeicosanoyl)oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en;

2,6-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksooctyl)oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a-8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en, maleat;

(-)-2,6-Dimetyl-l-[2,2,dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]-1-okso-butyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4aR,8aR-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en; 2-Metyl-6-(1-fenylmetyl)-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)-oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4H-4a,8a-trans-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en; 4-Metyl-6-(2-fenyletyl)-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)-oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4H-4a,8a-trans-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en; 2,3-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy-l-okso-butyl]-6-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1,4a,5,6,7,7,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en; (-)-2,3-Dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]-1-oksobutyl]-6-[4-(fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1,4a,5,6,7,8,-8a,9-octahydro-4aR,8aR-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en; 2-Metyl-6-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl )okso]-1-oksobutyl]-3-etyl-1,4a,5,6,7,8,8a-9-octahydro-4H,4a,8a-trans-pyrolo[2,3-g]isokinolin-4-en; trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-decahydro-6-[2,2-dimetyl-1-okso-4-[(1-oksodecyl)oksy]butyl]-2-metylcyklopenta-[4,5]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-10[2H)-en; trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-decahydro-6-[2,2-dimetyl-1-okso-4-[(1-oksohexyl)oksy]butyl]-2-metylcyklopenta[4,5] pyrrolo[2,3-g]isokinolin-10(2H)-en; trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-decahydro-6-[2,2-dimetyl-1-okso-4-[(1-oksododecyl)oksy]butyl]-2-metylcyklopenta [4,5]pyrrolo-[2,3-g]isokinolin-10(2H)-en; trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-decahydro-6-[2,2-dimetyl-l-okso-4-[(1-oksododecyl)oksy]butyl]-2-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-cyklopenta[4,5]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-10(2H)-en; trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10-decahydro-6-[2,2-dimetyl-1-okso-4-[(1-oksodecyl )oksy]butyl]-2-metylcyklohexa[4,5] pyrrolo[2,3-g]isokinolin-ll(2H)-en, som også kan betegnes: trans-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,lla-dodecahydro-6-[2,2-dimetyl-l-okso-4-[(1-oksodecyl)oksy]butyl]-2-metyl-llH-pyrido[4,3-b]karbazol-ll-en;

og lignende.

Forbindelsene med formel I, deres korresponderende optisk-isomere, geometriske isomere og blandinger derav og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonsalter kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel hvori Ri, Rg og R3er som beskrevet tidligere med et acyl-haliginid med den generelle formel hvori R4og n er som beskrevet tidligere og hvis ønsket å spalte et racemat erholdt i de optiske antipoder og/eller, hvis ønsket, å omdanne en forbindelse med formel I eller et ikke-farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt derav i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt.

I henhold til foreliggende oppfinnelse, kan forbindelser med formel I fremstilles ved acyliering av et pyrroloisokinolin-derivat med formel II med et acyl-haliginid med formel III. Omsetningen kan utføres i nærvær av en base, for eksempel ved dannelse av anionet til forbindelser II med n-butyllithium i tetrahydrofuran, dimetyl-sulfoxid, natrium i dimetyl-sulfoxid eller et lithium i dialkylamid, så som lithium-diisopropylamid i tetrahydrofuran. Temperaturer under 0°C er foretrukket, særlig -30"C til -50°C, for å redusere mengden av isomerisering som fører til et

4a,8a-cis isomer av produktet. Etter dannelse av anionet, tilsettes syrehalogeniget med formel III for å fremstille den acylerte forbindelse I. I tilfeller der det foreligger funksjonelle grupper i substutuentene R^, Rg og R3i forbindelsen med formel II, som ville reagere under acyleringsbetingelsene, kan disse grupper beskyttes ved omsetning med egnede beskyttelsesgrupper. Etter acylerin-gen kan slike grupper fjernes for å gi de ønskede forbindelser I. For eksempel når en forbindelse med formel I

hvori R3inneholder en hydroksylgruppe er ønsket, kan hydroksylgruppen i II beskyttes mot en gruppe, så som en t-butyldimetylsilyl-gruppe, en benzylgruppe eller en 2-etoksyetyl- eller 2-tetrahydro-pyranylgruppe under anvendelse av etablerte metoder for beskyttelse og avspaltning av beskyttelsesgrupper (se, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1981, kap.2). På lignende måte når en forbindelse med formel II har en enoli serbar karbonylgruppe i R3, kan utbytte ved kondensasjonen forbedres ved å beskytte karbonylgruppen ved hjelp av etablerte metoder ( ibid. kap.4).

Pyrroloisokinolin derivatene med formel II er kjente. De og deres fremstilling er beskrevet i, for eksempel, US

Patent søknader nr. 4.260.762 og 4.334.070.

Utgangsmaterialene med formel III kan fremstilles ved enten en av de to fremgangsmåter oppført i reaksjons-skjemaene I og II. I henhold til skjema I kan acyl-halogenidene med formel III fremstilles ved å behandle et 3,3-dimetyl-substituerte lacton IV med vannlig kaliumhydroksyd, for slik å frembringe monokaliumsalt V. Benzylering av V, for eksempel med benzylbromid i demetylformamid gir hydroksybenzyl-esteren VI. Forestring av VI under anvendelse av et alkanoyl-halogenid med 1 til 24 karbonatomer i nærvær av en base så som 4-dimetylaminopyridin i metylenklorid fører til dne acylerte benzylester VII. Katalytiske hydrogeno-lyse av VII under anvendelse av palladium-hydroksid på karbon gir den korresponderende karboksylsyre VIII som omdannes til syrehalogenider III ved behandling med et halogeneringsmiddel, så som tionylklorid eller oxalyl-klorid. Den alternative fremgangsmåte beskrevet i skjema II kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel III hvori n er lik 2. I denne fremgangsmåte fremstilles dianionet til isobutansyre ved behandling av isobutansyre med formel IX med to ekvivalenter av litium-diisopropylamid i tetrahydrofuran, og behandles deretter md etylen-oxid med formel X. Den resulterende oppløsning som inneholder dilitiumsalt med formel XI behandles deretter med et alkanoyl-halogenid med fra 1 til 24 karbonatomer for å gi den acylerte karboksylsyre med formel XII i et enkelt trinn. Omdannelsen av syren XII til syrekloridet III' utføres på samme måte som omdannelsen av syren VIII til syrekloridet III, som beskrevet i skjema I.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonsalter utviser antipsykose aktivitet. Aktiviteten med formel I kan vises i varmblodige syre i henhold til kjente fremgangsmåter som beskrevet i det følgende.

Forbindelsene med formel I er pro-medikamenter som utviser antipsykose-lignende aktivitet i dyr-modeller på grunn av deres enzymatiske spaltning for å frisette forbindelser med formel II som er kjente antipsykotiske midler. Forsøkene som beskrives i det følgende viser aktiviteten til forbindelsene med formel I som for-medikamenter og fastslår deres antipsykose aktivitet og varigheten av aktiviteten i dyrene. Med riktig valg av kjedelengde i gruppen R4er forbindelsene med formel I, kan varigheten av virkningen variere for å frembringe for eksempel en langvarig antipsykose-effekt etter en enkel administre-ring. Når forbindelsen med formel I har R^= metyl, Rg = etyl, R3= metyl, frisettes aktiviteten av enzymene forbindelsen med formel II hvori R^= metyl, Rg = etyl, R3= metyl som er en kjent dopamin antagonist og anti- psykosemiddel i mennesker som også betegnes som piquindon.

Spiroperidol bindingsforsøk.

I fravær av straser som starter frisettelsen av forbindelsen med formel II fra forbindelsen med formel I finnes det kun en svak aktivitet i ^H-spiroperidol bindingsforsøket, et in vitro-forsøk som måler bindingen til dopamin-reseptorer. I dette forsøk ble furet rottehjerne homogenater inkubert i 20 minutter i nærvær av 0,2 nanomolar<3>H spiroperidol og varierende konsentrasjoner av forsøksfor-bindelsene. Inkuberingen ble terminert ved rask filtre-ring over Whatman GF/B filteret, fulgt av 2 x 5 ml vaskinger med iskald forsøksbuffer (50 mmol tribase-HCl, pH 7,7 som inneholdt faste konsentrasjoner på 0,1 #> ascorpinsyre, 120 mmol natriumklorid, 5mmol kaliumklorid, 2mmol kalsiumklorid og 1 mmol magnesiumklorid).

Den enzymatiske spaltning av forbindelsene med formel I ble vist in vitro ved inkubering av forbindelsene med formel I med rotte-lever homogenater. I dette forsøk ble aceton-oppløsninger av forsøksforbindelsene ( 0 , 5pmol/50jjl) tilsatt til et inkuberingsmedium bestående av 2,7 ml 0,IM kalsium hydrogenfosfat (pH 7,4) og 0,3 ml rotte-lever 3,000 x g supernatant. Mediet ble deretter inkubert i 1 time ved 37"C. Kontroller besto av en prøve som inneholdt det komplette medium og substrat som ikke var inkubert, en prøve som kun inneholdt fosfatbuffer og substratet og en prøve som inneholdt det komplette medium, men som manglet substratet.

Inkuberingsmediet ble fraksjonert med en Waters C-18 SEP-PAK. Forut for prøve-applikasjonen ble SEP-PAK vasket med 10 ml metanol og 20 ml vann. Etter prøvetilførsel ble SEP-PAK vasket med 10 ml vann og 3 ml metanol. Mengden av frisatt forbindelse med formel II ble målt ved høyrtykks-væskekromatografi på en 30-cm Waters p-Bondapak C-18 kolonne, ekvilibrert med 70:30:1 metanol:vann:ammonium hydroksid. Resultatene oppført i tabell 2.

Forbindelsene med formel I kan ha en lang alifatisk ester-kjede så som R4=<C>7H15, CgH^g,<C>ii<H>2l'°S lignende er de oppløselig i ikke-polar løsningsmidler omfattende alkaner, så som hexan, cyklohexan, octan og lignende. De er også oppløselige i oljer og fett og kan særlig anvendes i parenterale formuleringen, for eksempel intramusculært eller subcutant som en oppløsning eller suspensjon i oljer hvilket man vet danner depotter etter injeksjon, fra hvilke forbindelsene frisettes over en forlenget tidsperi-ode inn i blodstrømmen. I tilfelle forbindelsene med formel I er en foretrukket administreringsmåte intramuscu-lær injeksjon i sesamolje-oppløsning. Når administrert på denne måte kan forbindelsene med formel I utvise en langvarig virkning. Denne langvarige virkning mener man er avhengig av en langsom diffusjon av forbindelsene med formel I fra olje-depotet inn i omgivende vev eller plasma. Etter diffusjon fra depotet, spalter virkningen av esterasene acylgruppen fra resten av molekylet som spontant hydrolyseres for å frisette de antipsykotiske forbindelser med formel II. Denne prosess er illustrert i skjema III.

Reaksjonsskjema III gjennomgår mellomprodukt hydroksy-forbindelsen XIII en spontan hydrolyse for å frisette forbindelsen II. Varigheten av virkningen til forbindelsene med formel I kan slik varieres ved å velge forskjel-lige kjedelengder av gruppen R4, samt ved å endre diffu-sjonshastigheten til forbindelsene med formel I ved å endre naturen til olje-depotet.

In vivo aktivitet. Stangklatring unngåelsesforsøk.

I stangklatringsforsøket, avbryter antipsykotiske midler karakteristisk en tillært adskilt betinget unngåelsesopp-førsel i doser som ligger godt lavere enn de som under-trykker respons til ubetinget stimulans (unnvikelse). Prinsippet for forsøksfremgangsmåten ble beskrevet av

S. Courvoisier et al., (Arch. Int. Pharmacodyn. 92, 305, 1954), L. Cook et al., (Ann. N.Y. Acad. Sei. 66.740-752. 1957) og C. Pfeiffer et al. (Ann. N.Y. Acad.Sei. 66, 753-764, 1957).

Dyrene var SPF hannrotter (stamme Fuellinsdorf Albino, utavlet) som veide 200 til 220 g ved slutten av en diskret betinget unngåelsesopplærling.

Forsøksanordningen var et lyddempet plexiglass-kammer

(41 x 30 x 30 cm). Gulvet var et nett bestående av 27 rustfrie stålstenger til hvilke en oppstykket (scrambled)-strøm på 0,8 mA kunne leveres ved hjelp av en stimulator. Sikkerhetsområdet var en vertikal stang (4,3 cm diameter, 24 cm lang) plassert på toppen av kammeret. Den frie lavere ende av stangen var 6 cm over nettgulvet. En summer (buzzer) ble plassert innenfor forsøksområdet.

Opplæring

Rottene ble plassert i plexiglass-kammeret og opplært til å hoppe til stangen i løpet av en summe-stimulans (betinget stimulans CS) som varte i 10 sek. for å unngå et straks følgende elektrisk forskjokk (ubetinget stimulans US) på 30 sek.s varighet som ble levert til nettgulvet i tillegg til CS. Hvis rotten klatret til stangen i løpet av CS eller eller CS pluss US, ble stimulansen (summing, fot-skjokk) umiddelbart avsluttet.

Stangklatringsresponsen som fant sted i løpet av CS perioden kalles en unngåelsesrespons eller betinget respons (CAR eller CR), den som finner sted i løpet av utsettelse for CS pluss US kalles fluktrespons eller ubetinget respons (UER eller UR). Etterfulgt et trenings-forsøk (utsettelse for henholdsvis en CS og US) ble rottene ført tilbake til sine hjembur. Etter 15 til 17 forsøk hoppet rottene kun i løpet av summe-stimulansen og var klare for mediakament-testning.

Medlkament- forsøk

En gruppe på 10 trenede rotter ble anvendt pr. dose

(graderte doser, geometrisk rekke: faktor 3.16). Forsøks-forbindelsene ble administrert intramuskulært i en sesam-oljeoppløsning som inneholdt 25 mg av forbindelsen pr. ml oppløsning.

Dose-effektkurver av blokkering av betinget respons (BCR) ble konstruert ved å plotte log dose mot effekten (i % BCR) ved toppen av virkningen. Fra disse kurver ble ED50 bestemt grafiskt for BCR. Styrken av et medikament for å undertrykke CR ble uttrykt ved ED50 for BCR. For evalue-ring av den langvarige effekt, ble en medikamentdose som utløste en non-supra-maximal 90-100$ blokkering av unngåelsesresponsen innen 24 timer fulgt opp i 24 timers intervaller.

Resultatene er oppført i tabell 3.

En forbindelse med formel I eller et salt derav eller en blanding som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et salt derav, administreres ved fremgangsmåter som er velkjente i faget. Slik kan en forbindelse med formel I eller et salt derav administreres enten alene eller med andre farmasøytiske midler, for eksempel parenterialt ved intramuskulær injeksjon i oljer, for å oppnå en langvarig virkning. Forbindelsene med formel I, deres korresponderende optiske isomere, geometriske isomere og blandinger derav og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonsalter kan anvendes i form av konversjonelle parentiale farmasøytiske prepara-sjoner i depotet. Som et eksempel omfatter egnede dose-enheter fra 5 til 500 mg.

For en egnet dosering kan en forbindelse administreres i intervaller på 1 dag til 8 uker med administreringen beregnet ved å multiplisere intervallet mellom dosene i dager med mengde av forbindelse som skal administreres i området på fra ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg.

For et hvert spesielt varm blodig dyr, kan den nødvendige dose varieres og bør tilpasses de individuelle behov, styrken av den aministrerte forbindelse og profesjonell bedømmelse fra personen som administrerer eller overvåker administreringen av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt derav. Videre vil hyppigheten med hvilken en slik doseringsform administreres variere, avhengig av kvantiteten av det aktive medikament som foreligger deri og behovene og kravene i den farmakologiske situasjon.

Eksemplene som følger skal ytterligere illustrere oppfinnelsen. Alle temperaturer er i grader Celsius når ikke annet er nevnt.

Eksempel 1

Fremstilling av 2 . 2- Dimetylbutyrolacton

Til en oppløsning av diisopropylamin (15,9 g) i tetrahydrofuran (160 ml) ble det tilsatt en oppløsning av n-butyllitium i hexan (150 ml) ved -40 til -60°, og oppløsn-ingen ble rørt i 20 minutter. 2-Metylbutyrolacton (0,150 mol) ble tilsatt og oppløsningen ble rørt ved -50° i 15 minutter. Metyliodid (23,5 g) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmes over ca. 1 time til romtemperatur. Oppløsningen ble deretter avkjølt i et isbad og 2N saltsyre (150 ml) ble tilsatt. Og blandingen ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med eter. De samlede ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og fordampet. Produktet ble destillert for å gi 12,3 g (72$) av 2,2-dimetylbutyrolacton som en fargeløs olje; kp 65-66°/1300 Pa.

Eksempel 2

Fremstilling av 4- Hydroksy- 2. 2- dlmetylbutansyre. monokaliumsalt.

En blanding av 2,2-dimetylbutyrolacton (6,84 g) og kalium-hydroksid (3,36 g) i vann (60 ml) ble oppvarmet til koking under tilbakeløp med en dråpe fenolphthalein indikator. Etter 15 minutter var den rosa farge forsvunnet og oppløsningen ble holdt på koking under tilbakeløp i 2 timer, deretter konsentrert til tørrhet ved 50°/130 Pa. Råproduktet 4-hydroksy-2,2-dimetylbutansyre, monokaliumsalt ble oppløst i etanol og eter ble tilsatt for å gi et hvitt faststoffutfelling som ble filtrert og tørket ved 100°/130 pa for å gi 8,05 g (80$) av 4-hydroksy-2,2-dimetylbutansyre, monokaliumsalt, smp 219-221°; IR (KBr) 3260 (OH) og 1580, 1557 cm-<1>(C00-); NMR (DMSO) Sl.00

(s, 6, CH3), 1,52 (t, 2, CH2), og 3,46 (t, 2, CH2)

Anal. Beregnet for C6<H>11<0>3K: C, 42,33; H, 6,51

Funnet: C, 42,51; H, 6,56

Eksempel 3

Fremstilling av 4- Hydroksy- 2, 2- dimetylbutansyre fenylmetyl- ester

En blanding av benzylbromid (37,4 g) og 4-hydroksy-2,2-dimetylbutansyre, monokalium salt, (3,4 g) i dimetylfor-mamid (35 ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Utfellingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble kromatografert på silica under eluering med 2:1 diklormetan/etylacetat for å gi 3, 95 g (89$) av 4-hydroksy-2,2-dimetylbutansyre fenylmetyl-ester som en fargeløs olje. En prøve ble destillert for å gi en analytisk prøve, kp 160-165<0>/32,5 Pa; IR (CHC13) 3595 (OH), 1707 (C=0) og 687 cm-<1>(C6H5); NMR (CDCI3) §1,23 (s, 6, CH3), 1,85 (t, 2, CH2), 3,67 (t, 2, CH2), 5,11 (s, 2, CH2) og 7,34 (s, 5, Ph); MS m/e 222,91.

Anal.beregnet for C13<H>18<0>3<:>C, 70,24 H, 8,16

Funnet: C, 70,48 H, 8,14

Eksempel 4

Fremstilling av 2 . 2- Dimetyl- 4 f ( 1- oksodecyl ) oksy~ lbutansyre f enylmetyl- ester

Til en oppløsning av 4-hydroksy-2,2-dimetylbutansyre fenylmetyl ester (1,11 g) i diklormetan i et isbad ble det tilsatt dimetylaminopyridin (0,72 g) fulgt av en oppløs-ning av decanoylklorid (0,95 g) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og ble filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble kromatografert på silica under eluering med diklormetan for å gi 1,4 g (74,5$) av 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]butansyre fenylmetyl-ester. En porsjon ble destillert for å gi en analytisk prøve som en fargeløs olje, kp 190°/19,5 Pa; IR (CHCI3) 1720 (00) og 697 cm-<1>(Ph); NMR (CDCI3) §0,87 (t,3, CH3), 1,25-1,60 (m, 20, CH2og CH3), 1,93 (t, 2, CH2), 2,23 (t, 2, CH2), 4,11 (t, 2, CH2). 5,11 (s, 2, CH2) og 7,33 (s, 5, Ph); MS m/e 376 og 91.

Anal beregnet for: C23<H>36<0>4<:>C, 73,37; H, 9,64

Funnet: C, 73,57; H, 9,71

Esterne som er oppført i tabell 1 ble fremstilt på analog måte som beskrevet i dette eksempel.

Eksempel 12

Fremstilling av 2 , 2- Dimetyl- 4- f ( 1- oksodecyl ) oks, v~] butansyre

En blanding av 2, 2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]butansyre fenylmetyl-ester (33,9 g), 20$ pD (0H)2/C (2,0 g) og etanol (150 ml) ble hydrogenert ved 345 kPa ved romtemperatur i 2 timer, filtrert for å fjerne katalysatet og konsentrert for å gi 24,9 g (96,5$) av 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]butansyre som en fargeløs olje. En porsjon ble destillert for å gi en analytisk prøve, kp 190°/2,6 Pa; (CHC13) 1733 (C=0) og 1704 cm-<1>) SO,87 (t, 3,

CH3), 1,60-1,24 (m, 20, CH3), 1,93 (t, 2, CH2), 2,25 (t, 2, CH2), 4,14 (t, 2, CH2); MS m/e 268 (M+-H20).

Anal.beregnet for<C>16<H>3004: C, 67,10 ; H, 10,56

Funnet: C, 67,01 ; H, 10,72

Esterne som ble listet opp i tabell II ble fremstilt på analog måte som ble beskrevet i dette eksempel.

Eksempel 20

Fremstilling av 2 , 2- dimetyl- 4- f( 1- oksodecyl) oksyl butansyre fra Isobutyrsyre (" en- potte prosess")

Til en suspensjon av natriumhydrid (0,16 g) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt dråpevis med røring i et isbad en oppløsning av isobutyrsyre (0,352 g) i tørr tetrahydrofuran (5 mmol). Etter tilsettingen, ble blandingen oppvarmet til 50-55° i 15 minutter inntil all hydrogen -utviklingen ble stoppet, og ble så avkjølt til -30°. Til blandingen ble det tilsatt en blanding av litium diisopropylamid (preparert fra diisopropylamin (0,40 g) og n-butyllitium (1,1 M oppløsning i hexan)i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ved -20 til -30°). Etter tilsettingen ble oppløsningen oppvarmet til 30-35° i 30 minutter og etylen-oksid (2,0 ml, kondensert som en væske i en dryppe-trakt med en tørr is-konsenser) ble tilsatt ved 0°. Blandingen ble så rørt i 1 time ved romtemperatur. Til oppløsningen ble det tilsatt decanoyl-klorid (0,76 g) i 10 ml av tørr tetrahydrofuran og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og ble så helt inn i isvann. Råproduktet ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (NagSC^) og fordampet. Kromatografi på silica (60 g) under eluering med 5$ metanol i diklormetan for å gi 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]-butansyre (22,5$). I en større skala-eksperiment ble råproduktet destillert for å gi ren decanoat, kp 195°/7,8 Pa.

Eksempel 21

Fremstilling av decanosyre 3- karboksy- 3, 3- dimetylpropyl-ester

En 5-liter kolbe utstyrt med en mekanisk røreanordning, termometer, dryppe-trakt, en kondensator med en nitrogen bobble påsatt oppå, ble skyllet med nitrogen og deretter fylt med 44,0 g (som inneholdt 1,10 mole) av 60$ natrium hydrid i mineralolje. Dette materialet ble vasket med 3x 200 ml = 600 ml med kp 35-60° petroleter og vaskingene ble fjernet ved suge-pipette. Til det fuktige gråe faststoff ble det tilsatt 3,0 1 tetrahydrofuran (ferskt filtrert over nøytral aluminiumoksid I) og 140,2 ml (101,2 g = 1,0 mol) av diisopropylamin (destillert under nitrogen fra kalsiumhydrid, kp 81-83°). Denne blanding ble rørt mens 92,7 ml av isobutyrsyre ble tilsatt over 35 minutter. Gas (H2) utvikling, dannelsen av et hvitt faststoff og en temperaturstigning til 42° ble observert. Suspensjonen ble bragt til koking under tilbakeløp på en dampbad og holdt på den temperaturen i 15 minutter da hydrogen-utviklingen var faktisk avsluttet. Suspensjonen ble deretter avkjølt i isbad til 5°og 400 ml av 2,5 M n-butyrllitium i hexan ble tilsatt over 40 minutter. Temperaturen forble ved 7-9° i løpet av dette tidsrom, mens mesteparten av faststoffet og en uklar grønn-grå oppløsning ble dannet. Denne blanding ble oppvarmet til 35° og ble holdt på denne temperaturen i 15 minutter og avkjølt igjen til 5°. Til blandingen ble det tilsatt, over 15 minutter, 250 ml (220 g) av etylen-oksid (destrillert fra sylinderen inn i en isvann ommant-let dryppe-trakt). Reaksjonen ble eksotermisk; etter 5 minutter og etter at ca. 100 ml var blitt tilsatt, var temperaturen steget til 20° og den grønn-gråe farge var forsvunnet. Mens den etterfølgende tilsetting fant sted, sank temperaturen til 17°. Den noe gel-aktige blanding ble bragt til 4" i løpet av 45 minutter og deretter ble 207,5 ml (190,7 g) av decanoyl-klorid tilsatt i løpet av 1,0 time. Gelen ble brutt ned og en ny utfelling ble gradvis formet, mens temperaturen forble under 8°. Isbadet ble holdt på plass men fikk smelte mens omrøring ble opprett-holdt i ytterligere 15 timer. Suspensjonen ble helt på en rørt blanding av 4 liter isvann og 4 liter saltoppløsning. pH til blandingen ble bragt fra 13 (papir) til 1 ved tilsetning av 250 ml konsentrert saltsyre. Den uklare oppløsning ble ekstrahert med 2 liter og 3 x 1 liter = 5 liter eter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 2 x 500 ml hvilket er lik 1,0 liter saltoppløsning og konsentrert på en rotasjons-fordamper ved 40°/9100 Pa til et volume på 2 liter. Denne oppløsning ble tørket over natriumsulfat og igjen strippet for å gi 316 g av en lys orange olje. Dette materialet ble destillert (kolbe til kolbe), mens mottakeren ble vekslet som hensiktsmessig.

Fraksjon 3 (184,3 g = 64$ yield) hadde et NMR spektrum som var i overenskommelse med den ønskede struktur og en renhet bestemt ved gas-kromatografi på 99$.

Eksempel 22

Fremstilling av 2, 2- dimetyl- 4- r( 1- oksodecyl) oksy] butanoyl- klorid.

En blanding av 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy] butansyre (24,9 g) og tionyl-klorid (24,9 g) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og konsentrert til tørrhet for å gi 24,9 g (94$) av rå 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy] butanoyl-klorid. En porsjon ble destillert for å gi en analytisk prøve som en fargeløs olje, kp 170-180°/2,6 Pa; IR (CHC13) 1777 (C0C1) og 1734 cm-<1>(C = 0); NMR (CDCI3) SO,88 (t, 3, CH3), 1,28-1,59 (m, 17, CH2), 1,35 (s, 6, CH3), 2,06 (t, 2, CH2), 2,29 (t, 2, CH2), 4,17 (t, 2, CH2); MS m/e 269 (M+-C1).

Anal.beregnet for C16<H>2gC103: C, 63,04; H, 9,59. Funnet: C, 63,23; H, 9,60

Esterne listet opp i tabell III ble preparert på analog måte som beskrevet i dette eksempel.

Eksempel 30

Fremstilling av rac.- 2. 6- dimetvl- l-[ 2 . 2- dimetvl- 4- f( 1-oksodecyl ) oks. y] - 1- oksobutyl- 3- etyl- l, 4a. 5, 6. 7, 8, 8a, 9-octahydro- 4a, 8a- trans- 4H- pyrrolor2. 3- g] isokinolin- 4- en

Til en oppløsning av diisopropylamin (1,51 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble det tilsatt n-butyllitium i hexan (10,0 ml) ved -30° og oppløsningen ble rørt ved -20 til

-30° i 15 minutter. Til oppløsningen ble det tilsatt ved -40 til -50° (i en porsjon) 3,6 g av rac,-3-etyl-2,6-dimetyl-1,4a,5,-6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en (se eksempel 4 fra US Patent beskrivelse 4.260.762) og blandingen ble rørt ved -20 til -30° i 30 minutter. Blandingen ble en (noe tynn, uklar) oppløsning som en anion av rac,-3-etyl-2,6-dimetyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g] isokinolin-4-en. Til oppløsningen ble det tilsatt rå 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]butanoyl-klorid (4,5 g) i tetraydrofuran (15 ml) ved -40 til -50° i løpet av 1 minutt, og blandingen ble rørt ytterligere i 30 minutter. Oppløsningen ble så helt inn i isvann og ble så ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket med (natriumsulfat) og fordampet.

Råproduktet rac.-2,6-dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl )oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en innehold-ene en liten mengde av det korresponderende 4a-8a-cis isomere ble kromatografert på silica under eluering med en lavere fase av blandingen som ble fremstilt ved å riste 90 deler kloroform, 30 deler metanol, 10 deler vann og 6 deler eddiksyre for å gi 4,5 g (58,5$) av decanoat prodrug rac.-2,6-dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans- 4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en oppå fordampning og nøytralisering av de kromatograferte fraksjoner.

Råproduktet ble krystallisert fra hexan ved -20° for å gi 2,5 g (32,5$) av ren decanoat prodrug rac.-2,6-dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-1,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo-[2,3-g] isokinolin-4-en som en off-hvit krystallin masse, smp 43-45°: IR (KBr) 1723 (C = 0) og 1655 cm-<1>(C = 0); NMR (CDC13) SO,87 (t, 3, CH3), 1,08 (t, 3, CH3), 1,25-3,0

(m, 26, CH2), 1,31 (s, 6, CH3), 2,10 (s, 3, CH3), 2,34

(s, 3, CH3), 2,63 (t, 2, CH2), 3,49 (br. d, 1, CH), 4,21 (t, 2, CH2); MS m/e 514 (M<+>).

Anal. beregnet for C31<H>50<N>204<:>C, 72,30 ; H, 9,79;

N, 5,44

Funnet: C, 71,98 ; H, 9,81;

N, 5,40

På samme måte, hvis 4aR, 8aR eller 4aS, 8aS-enantiomer av pyrroloisokinolin (se eksempel 18 av Patent beskrivelse 4.260.762) blir brukt, kan den korresponderende enantiomer av decanoat prodrug erholdes.

Esterne oppført i tabell IV ble fremstilt på analog måte som beskrevet i dette eksempel.

Eksempel 38

Fremstilling av trans- 1. 3, 4. 4a. 5. 6. 7. 8, 9, 10a- decahydro- 6-[ 2 , 2- dimetyl- l- okso- 4- f( 1- oksodecyl) oksvlbutyll- 2- metyl-cyklopentaf4, 51 pyrrolo f2, 3- g] isokinolin- 10( 2H)- en

Til en oppløsning av diidopropylamin (0,15 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt n-butyl1 itium i hexan (0,75 ml, 2M oppløsning) ved -20 til -30° i 30 minutter. Til blandingen ble det tilsatt ved -20 til -30° ( i en porsjon) 0,244 g av trans-1,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-decahydro-2-metyl-6H-cyklopenta[4,5]pyrrolo [2,3-g]isokinolin-10(2H)-en (se eksempel 7 av US Patent beskrivelse 4.334.-070) og blandingen ble rørt ved -20° i 2 timer. Til opp-løsningen ble det tilsatt rå 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)-oksy] butanoyl-klorid (0,45 g) i tetrahydrofuran ved -20 til -30° og blandingen ble rørt ved samme temperatur i ytterligere 1 time. Blandingen ble helt inn i isvann og ektrahert i diklormetan. De kombinerte diklorometan ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silica under eluering med 5$ metanol i diklorometan for å gi 0,24 g olje-materiale (47$), trans-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,-10a-decahydro-6-[2,2-dimetyl-l-okso-4-[(1-oksodecyl)oksy] butyl]-2-metylcyklopenta[4,5]pyrrolo[2,3-g]isokinolin-10 (2H)-en; IR (CHC13), 1778 (C = 0) og 1657 (C = 0); NMR (CDC13) S, 0,88 (t, 3, CH3); 1,2 - 1,4 (m, 20, CH2og CH3) 2,41 (5, 3, CH3); 3,04 (br.d, 1, CH); 3,56,(br.d, 1, CH); 4.14 (t, 2, CH2); MS m/e 512 (M<+>).

Eksempel 39

Fremstilling av 2. 3- dimetyl- l- r2. 2- dimetyl- 4- r( 1- oksodecyl ) oksy]- 1- oksobutyl]- 6- f4-( 4- fluorfenyl)- 4- oksobutyl]-1. 4a, 5. 6. 7. 8, 8a, 9- octaydro - 4a, 8a- trans- 4H- pyrrolor2. 3- gl

isokinolin- 4- en

Til en oppløsning i diisopropylamin (0,1 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt n-butyllitium i hexan (0,5 ml, 2 M oppløsning) ved -30° og oppløsningen ble så rørt ved -20 til -30° i 15 minutter. Til oppløsningen ble det tilsatt, ved -40° (i en porsjon) 0,19 g av trans-2,3-dimetyl-6-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1,4a,5,6,7,8,8a-,9-octahydro-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en og etterfulgt av 1 ml hexametylfosfatamid. Blandingen ble rørt ved -10 til 0° i 30 minutter til oppløsningen ble formet.Til denne oppløsningen ble det tilsatt rå 2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl )-oksy]butanoyl-klorid (0,305 g) i tetrahydrofuran (1 ml) ved -30° og blandingen ble rørt i 1 time ved -30 til -20°. Oppløsningen ble så helt inn i isvann og ekstrahert i diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (natriumsulfat) og fordampet. Råproduktet ble kromatografert på silica under eluering 5$ metanol i etylacetat for å gl 0,04 g olje-materiale (12,5$) trans-6-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1,4a,5,6,7,8,8a-9-octahydro-2,3-dimetyl-l-[2,3-dimetyl-l-okso-4-[(1-oksodecyl)oksy]-butyl]-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en,

NMR (CDC13) 0,87 (t, 3, CH3); 1,21-1,32 (m, 20, CH2og CH3); 1,31 (s, 6, CH3); 2,1 og 2,19 (s, 6, CH3);

3,63 (br.d, 1, CH); 7,13 og 8,0 (m, 4, fenyl); MS m/e 651 (M<+>og H<+>).

Eksempel A

En langvarig depot parenteralformulering som inneholdt de følgende ingredienser kan fremstilles:

Ingrediensene røres i en kolbe i 15 timer ved 20° og plasseres deretter i en hermetisk forseglet beholder og sterilliseres.

På analog måte som beskrevet I eksempel A, kan de følgende parenteriale formuleringer fremstilles:

Eksempel B

Eksempel C Eksempel D

Eksempel E Eksempel F

Eksempel G

Claims (10)

1 En fremgangsmåte ved fremstilling av pyrroloisokinolin derivater med den generelle formel

hvori Ri og Rg , avhengig er hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, cykloalkyl eller alkenyl, eller dannes sammen alkylen med 3 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 4 karbonatomer; og R3 er hydrogen alkyl, hydroksy-alkyl, fenylhydroksyalkyl, halofenylhydroksyalkyl, alkyl-fenylhydroksyalkyl, alkoksyfenylhydroksyalkyl, alkoksy-alkyl, aryloksyhydroksyalkyl, alkoksyhydroksyalkyl, acyl-oksyalkyl, arylkarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkyl, aralkyl, alkenyl, alkylcykloalkyl, alkynyl, thienylalkyl, furyalkyl, arylkarboksyamidoalkyl, acylalkyl, cykloalkyl-oksyalkyl, cykloalkylhydroksyalkyl, alkenyloksyalkyl, aralkenyl, aryloksyalkyl eller aryl-N-imidazolonylalkyl, R4 er alkyl; og n er heltallet 2 eller 3, et tilsvarende optisk isomer, en tilsvarende geometrisk isomer eller blanding derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addisj onsalt derav, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved å omsette forbindelse med den generelle formel

hvori Ri, R2 og R3 er som tidligere beskrevet, med et syre-halogenid med den generelle formel

hvori R4 og n er som beskrevet tidligere, og hvis ønsket å spalte opp et erholdt racemat i de optiske antipoder og/eller hvis ønsket å omdanne en forbindelse med formel I eller et ikke-farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt derav i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt.

2 En fremgangsmåte i henhold til krav 1, k a r - k terisert ved at forbindelsene som fremstilles har transkonfigurasjon.

3 En fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at R^ og Rg er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller at de sammen danner alkylen med 3 til 4 karbonatomer, R3 er alkyl, arylkarbonylalkyl eller aralkyl, n er 2 og R4 er alkyl.

4 En fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at Ri og R2 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R3 er alkyl og R4 er akyl med 7 til 11 karbonatomer.

5 En fremgangmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at forbindelsen som fremstilles er 4aR,8aR-enantiomere.

6 En fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av rac.-2-6-dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)-oksy]-2,6-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,-8a,9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

7 En fremgangsmåte i henhold til krav 6, ved fremstilling av -(-)-2,6-dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl)-oksy]-1-oksobutyl]-3-etyl-l,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4aR,8aR-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangs-forbindelser.

8 En fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av 2,3-dimetyl-l-[2,2-dimetyl-4-[(1-oksodecyl )oksy]-1-oksobutyl]-6-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-1,4a,5,6,7,8,8a-9-octahydro-4a,8a-trans-4H-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-4-en, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser .

9 Anvendelsen av en forbindelse med formel I en korresponderende optisk isomer, en korresponderende geometrisk isomer eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonsalt derav for fremstilling av et medikament mot psykoser.

10 En forbindelse med den generelle formel

hvori R4 er alkyl» X er klor, hydroksy eller benzyloksy og n er heltallet 2 eller 3.