HU197744B - Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU197744B
HU197744B HU872289A HU228987A HU197744B HU 197744 B HU197744 B HU 197744B HU 872289 A HU872289 A HU 872289A HU 228987 A HU228987 A HU 228987A HU 197744 B HU197744 B HU 197744B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
dimethyl
pyrrolo
trans
Prior art date
Application number
HU872289A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43601A (en
Inventor
Leo Berger
Gary L Olson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT43601A publication Critical patent/HUT43601A/hu
Publication of HU197744B publication Critical patent/HU197744B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű új acilezett pírrolo-izokinolin-származékok (mely képletben
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1 — szénatomos alkilcsoport vagy R, és R2 együtt 3—5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek;
R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy (halogén-fenil) -karbonil - (1 —5 szénatomos alkil) -csoport;
R4 jelentése 1—21 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2) geometriai izomerjeik és ezek keverékei és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Minthogy az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, általában racém keverék alakjában keletkeznek. A racemátok önmagában ismert módon végrehajtott rezolválással választhatók szét az optikailag aktív izomerekre. Egyes racém keverékek eutektikum alakjában csaphatok le és ezután választhatók szét. Előnyösen azonban kémiai rezolválási módszerek alkalmazhatók. Ennek során a racém keverékből optikailag aktív savval [pl. (T-)-borkősavval] diasztereomer sók képezhetők. A kapott diasztereomereket frakciónak kristályosítással szétválaszthatok, majd a megfelelő optikailag aktív bázisokká alakíthatók. A megfelelő enantiomer végtermékek továbbá optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával is előállíthatok.
Az (I) általános képletü vegyületek atomjaik eltérő térbeli elrendezése következtében egynél több lehetséges geometriai izomer formát képeznek és ilyen alakokban állíthatók elő. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes ilyen izomer formájának előállítására kiterjed. A példákban — az eljárást bemutató jelleggel — geometriai izomerek keverékeit vagy egyetlen geometriai izomert írunk le, ez azonban nem jelenti a szabadalom oltalmi körének korlátozását.
Az (I) általános képletü vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók (pl. hidrogén-halogenidek, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid; más ásványi savak, mint pl. kénsav, salétromsav, foszforsav, perklórsav stb.; alkil- és monoaril-szulfonsavak, mint pl. etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav stb.; más szerves savak, pl. ecetsav, borkősav, maleinsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, aszkorbinsav stb.). Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célokra nemalkalmas sóit szokásos metatikus reakciók segítségével gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ennek során a gyógyászatilag alkalmatlan aniont a megfelelő gyógyászatilag alkalmas anionra cseréljük le. Eljárhatunk oly módon is, hogy a gyógyászati célokra nem alkalmas savaddí2 ciós sót semlegesítjük, majd a kapott szabad bázist gyógyászatilag alkalmas, savaddíciós sóvá alakítjuk.
Előnyösen alkalmazhatunk olajban oldható (I) általános képletű bázisokat.
A leírásban használt „alkilcsoport kifejezésen — ha részletesebb értelmezést nem közlünk — egyenes- vagy elágazóláncú telített 1—21 szénatomos — előnyösen 7—11 szénatomos — szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, pentil-, heptil-, oktil-, decit-, dodecil-csoport stb.) A „halogénatom vagy „haló kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel. A „halogén-fenil-csoport előnyösen fluor fenil-csoport lehet.
A geometriai izomereket az (IA) és (IB) általános képletek (transz-IJIletve cisz-I) jellemzik (a képletekben R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott). Előnyösek a transz-vegyületek.
Κι (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok az (IA) általános képletű transz-vegyületek, amelyekben Rj és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3—4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek; R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy (halogén-fenil)-karbonil-(1 — 5 szénatomos alkil)-csoport; n értéke 2 és R4 jelentése 1—21 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját képezik azok az (IA) általános képletü transz-vegyületek, amelyekben R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 7—11 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek még enné! is előnyösebb csoportját képezik azok az (IA) általános képletű transz-vegyületek, amelyek 4aR,8aR-enantiomerek, R[ és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 7—11 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek legelőnyösebb képviselője a 2,6-dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
2.6- dimetil-1- [2,2-dimeti 1-4- [ (1 -oxo-hexil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on;
2.6- dimetil-1 - [2,2-dimeti 1 -4- [(1-oxo-heptil) -oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on;
2.6- dimetil -1 - [2,2-dimetil-4- [ (1-oxo-hexadecil) -oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on;
2,6-dimetil -1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-oktil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-l ,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-2197744 hidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] -izokinolin-4-οπ;
2.6- dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-dodecil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-οπ;
2.6- d imet il -1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-oktadecil)-oxi j -1 -oxo-butil] -3-etil -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8,a-transz-4H-pi rrolo [2,3-g]izokinolin-4-on;
2.6- dimetil-1 - [2,2-dimeti 1-4- [ (1 -oxo-eikozanil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil -1,4,a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] kinolin-4-on;
2,6-dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-oktil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-οπ;
(—) -2,6-dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-deci 1) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4aR,8aR-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-οη;
2,3-dimetil -1 - [2,2-di metil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1-oxo-butil] -6- [4- (4-fluor-fenil) -4-oxo-butil] -1,4,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo[2,3 g]izokinolin-4-on;
(—) -2,3-dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1-oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil] -6- [4- (4-fluor-fenil) -4-oxo-butil] -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4aR, 8aR-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on; transz-l,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-dekahidro-6- [2,2-dimetil-1-oxo-4- [(l-oxo-decil)-oxi] -butil] -2-metil-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10(2H)-on;
transz-1,3,4a,5,6,7,8,9,10a-dekahidro-6- [2,2-dimetil -1 -oxo-4- [ (1-oxo-hexil) -oxi] -butil] -2-metil-ciklopenta [4,5-] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10 (2H)-on;
transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,I0-a-dekahidro-6- [2,2-dimetil-1 -oxo-4 - [ (1-oxo-oktil) -oxi] -butil] -2-metil-ciklopenta [4,5] pirrolo[2,3-g] izokinolin -lO(2H)-on;
transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-dekahidro-6- [2,2-dimetil-l-oxo-4- [ (1-oxo-dodecil)-oxi] -butil] -2-metil-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10(2H)-on;
transz-l,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-dekahidro-6- [2,2-dimetil -1 -oxo-4- [ (1 -oxo-dodecil) -oxi] -butil] -2- [4- (4-fluor-fenil) -4-oxo-butil] ciklopenta[4,5] pirrolo[2,3-g] izokinolin-10(2H)-on; transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-dekahidro-6- [2,2-dimetil -1 -oxo-4 - [ (1-oxo-decil) -oxi] -butil] -2-metil-ciklohexa [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-11/2Η-0Π, másnéven transz-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11 a-dodekahidro-6- [2,2-dimeti 1-1 -oxo-4- [(1-oxo-decil)-oxi] -bu til] -2-metil-1 ΙΗ-pirrolo [4,3-b] karbazol-11-on.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek, geometriai izomerjeiket és ezek keverékeit valamint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű acil-halogeniddel (mely képletben R4 és n je4 lentése a fent megadott) reagáltatunk, kívánt esetben egv (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célokra alkalmatlan savaddíciós sóját gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű pirrolo-izokinolin-származékoknak a (III) általános képletű acil-halogenidekkel történő acilezésével állítjuk elő. A reakciót bázis jelenlétében végezhetjük el pl. oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületből aniont képezünk n-butil-lítiummal tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban; vagy nátriummal dimetil-szulfoxidban; vagy litium-dialkil-amiddal (pl. lítium-diizopropil-amiddal) tetrahidrofuránban. Előnyösen O°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten dolgozhatunk, a reakcióhőmérséklet különösen előnyösen — 30°C és —50°C közötti érték; alacsony hőmérsékleten ugyanis a 4,a,8a-cisz-izomerré történő' izomerizálás csökken. Az anion képzése után hozzáadjuk a (III) általános képletű acil-halogenidet és ily módon az (I) általános képletű acilezett vegyületet nyerjük. Amennyiben a molekula az alkalmazott reakciókörülmények között reakcióbelépő R,, R2 és R3 csoportokat tartalmaz, ezeket a csóportokat megfelelő védőcsoport bevitelével megvédjük, majd az acilezési reakció lejátszódása után a védőcsoportokat eltávolítjuk. így pl. az R3 csoportban hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekben levő hidroxilcsoportot megfelelő védőcsoporttal (pl. tercier-butil-dimetil-szilil-, benzil-, 2-etoxi-etil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoporttal) megvédjük. A megvédést önmagukban ismert módszerekkel, a védőcsoportok bevitelére és eltávolítására szokásos eljárásokkal hajthatjuk végre [Greene T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Ch. 2. (1981)]. Hasonlóképpen az R3 csoportban enolizálható karbonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a kondenzációs reakció kitermelését a karbonilcsoport szokásos módszerekkel történő megvédésével javíthatjuk (ibid. ch. 4).
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű pirrolo-izokinolin-származékok ismert vegyületek. Előállításuk pl. a 4 260 762 és 4 334 070 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Került ismertetésre.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok az A- és B-reakciósémán feltüntetett eljárásokkal állíthatók elő.
Az A-reakcióséma szerint a (III) általános képletű acil-halogenidek előállítása a következőképpen történik.
Egy (IV) általános képletű 3,3-dimetilhelyettesített laktont vizes kálium-hidroxid-oldattal reagáltatunk; a kapott (V) általános képletű monokáliumsót benzilezzük (pl. benzil-bromiddal dimetil-formamidban). A kapott (VI) általános képletű hidroxi-benzil3
-3197744
-észtert bázis jelenlétében 1—24 szénatomos alkanoil-halogeniddel acilezzük. Bázisként pl. 4-dimetilamino-piridint alkalmazhatunk és pl. metilén-kloridos közegben dolgozhatunk. A kapott (VII) általános képletű acilezett benzil-észtert katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-hidroxiddal szénhordozón) a megfelelő' (VIII általános képletű karbonsavvá alakítjuk, amelyből halogénezőszer (pl. tioni 1 -klórid vagy oxalil-klorid) felhasználásával (III) általános képletű savhalogenidet képezünk.
A B-reakciósémán feltüntetett eljárással olyan (III) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben n értéke 2. Az eljárás során a (IX) képletű izovajsavat tetrahidrofuránban két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd a képződő izovajsavat-dianíont a (X) képletű etilén-oxiddal reagáltatjuk. A (XI) képletű dilitiumsót tartalmazó oldatot 1—24 szénatomos alkanoil-halogeniddel hozzuk reakcióba,és ily módon a (XII) általános képletű acilezett karbonsavat egyetlen lépésben kapjuk. A (XII) általános képletű savnak a (III’) általános képletű savkloriddá történő átalakítását a (VIII) általános képletű karbonsavnak a (III) általános képletű savkloriddá történő átalakításával analóg módon, az A-reakcióséma szerint hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik antipsztichotikus hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek hatását melegvérű állatokon ismert módszerekkel igazoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek „pro-drug”-nak (elő-hatóanyag) tekinthetők és antipszichotikus hatásukat állatmodellen oly módon fejtik ki, hogy enzimes hasítás során a (II) általános képletű vegyületek felszabadulnak; a (II) általános képletű vegyületek ismert antipszichotikus hatóanyagok. Az is6 mertetésre kerülő tesztek igazolják az (I) általános képletű vegyületek „pro-drug” aktivitását, bemutatják e vegyületek antipszichotikus hatását és a hatás időtartamát álla5 tokon. Az (I) általános képletű vegyületekben levő R4 csoport szénlánchosszúságának megfelelő megválasztásával a hatás időtartama változtatható és pl. egyetlen beadagolással hosszantartó antipszichotikus hatás érhető el, Az R, helyén metilcsoportot, R2 helyén etilcsoportot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből enzimatikus behatásra R, helyén metilcsoportot, R2 helyén etilcsoportot és R3 he15 lyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület szabadul fel: ez a piquindone néven ismert dopamin-antagonista és jólismert antipszichotikus humán gyógyszer.
Spiroperidol megkötő teszt
A (II) általános képletű vegyületnek az (I) általános képletű vegyületből történő felszabadítását beindító észterázok távollétében a 3H-spiroperidol megkötő tesztben csak gyen25 ge aktivitás tapasztalható; utóbbi a dopamin receptorokhoz való kötődés mérésére szolgáló in vitro teszt. A vizsgálat során patkány stiriatális agy homogenizátumot 0,2 nanomól 3H spiroperidol és változó koncentrációjú 30 teszt-vegyület jelenlétében inkubálunk. Az inl·ubálást Whatman GF/B szűrőn való gyors leszűréssel befejezzük, majd 2X5 ml jéghideg assay-pufferrel mossuk (50 millimól háromba zisú-HCI pH 7,7; ez rögzített koncentrá35 cicban 0,1%-os aszkorbinsavat, 120 millimól nátrium-kloridot, 5 millimól kátium-kloridot, 2 millimól kalcium-koridot és 1 millimól magnézium-kloridot tartalmaz).
4θ 1. táblázat (I > általános képletű vegyületek 3H-spiroperidol megkötő képessége in vitro tesztben (R,= =CH3; R2=C2H5; R3=CH3; R4 jelentése a táblázatban megadott).
Teszt- vegyület Észter /R^CO/ R4 IC50 , nM
Xa acetát ch3 250
Ib oktanoát G7H15 195
Ic dekanoát G9H19 870, 1000
Id dodekanoát G11H23 570
le palmitát C15H31 640
If sztearát G17H35 1000
lg eikozanoát G19H39 1000
-4197744
Az (I) általános képletű vegyületek enzimes felhasítását in vitro teszttel mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületet patkánymáj-homogenizátummal in vitro inkubáljuk, A kísérlet során a teszt-vegyület acetonos oldatát (0,5 pmól/50 μΐ) adjuk a 2,7 ml 0,1 mólos kálium-hidrogén-foszfátból (pH 7,4) és 0,3 ml patkánymájból 9000 g mellett végzett centrifugálással készített szupernatáns inkubációs közeghez. Ezután a közeget egy órán át 37°Con inkubáljuk. A kontrollként alkalmazott minta teljes közeget és nem inkubált szubsztrátumot tartalmaz. Kontrollként továbbá csak foszfát-puffért és szubsztrátumot tartalmazó minta, valamint teljes közeget tartalmazó, szubsztrátumot azonban magában nem foglaló minta szolgál.
Az inkubációs közegeket Waters C-18 SEP-PAK segítségével frakcionáljuk. A minta felvitele előtt a SEP-PAK-ot 10 ml metanollal és 20 ml vízzel, majd felvitel után 10 ml vízzel és 3 ml metanollal mossuk. A felszabadított (II) általános képletű vegyület menynyiségét nagynyomású folyadékkromatográfíával, 70:30:1 arányú metanol(víz)ammónium-hidroxid-eleggyel kiegyensúlyozott 30 cm10 es p-Bondapak-C-18 oszlopon mérjük. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza.
2. táblázat (I) általános képletű „pro-drug észterek észterázos hasítása (RI=CH3; R2=C2H5; R3= ==CH3 és R4 jelentése a táblázatban megadott)
Teszt- vegyület Észter /R4co/ R4 /Ha/ képződése /R^eCH^j /R^=CK^; piquidone/, az Inkubált /1/ teszt-vegyület %-ában. 1 óra után
la acetát 88 + 2.0
Ib oktanoát C7H15 104.1 +3·3
Ic dekanoát C9K19 102 + 0,0
Id dodekanoát C11H23 77.2 + 0.8
le palmitát C15H31 31 +' 1.0
If sztearát °17H35 12.1 + 0.4
lg eikozanoát °19H39 11.7 + 0.7
Minthogy az (I) általános képletű vegyületek hosszú alifás észterláncot tartalmaznak (R4=C7H15, C9H19, ChH21), e vegyületek nem poláros oldószerekben (beleértve az alkánokat pl. hexánt, ciklohexánt, oktánt stb.) oldhatók. E vegyületek olajokban és zsírokban is oldhatók és különösen parenterális készítményekben (pl. intramuszkuláris vagy .szubkután injekciókban) olajos oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatók, amelyek befecskendezésekor depót képeznek és amelyekből a hatóanyag hosszabb idő alatt elnyújtva kerül a véráramba. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen adagolhatok szezámolajos oldat formájában intramuszkuláris injekcióként. Ilyen alkalmazás során az (I) általános képletű vegyületek hosszú időn át fejtik ki hatásukat. A hatás hosszú időtartamának oka feltehetően az, hogy az (I) általános képletű hatóanyag az olaj-depotból lassan diffundál ki a környező szövetekbe vagy plazmába. A depotból való kidiffundálás után az észteráz hatására a R4-CO-általános képletű acilcsoport lehásad, a molekula maradék része spontán hidrolizál és a (II) általános képletű antipszichotikus vegyület felszabadul. A folyamatot a C-reakciósémín mutatjuk be.
45 A C-reakciósémából látható, hogy a (XIII) általános képletű közbenső hidroxilvegyület spontán hidrolízist szenved és a (II) általános képletű vegyület felszabadul. Az (I) általános képletű vegyületek hatásának időtarta50 ma az R4 csoport szénláncának megfelelő megválasztásával változtatható. Hasonlóképpen az (I) általános képletű vegyület diffúzióképessége az olajdepot jellegének megváltoztatásával szabályozható.
In vivő aktivitás. Rúdmászó kikerülő (avoidance) teszt
A rúdmászó teszt során az antipszichotikumok jellegzetes módon megszakítják a θθ szerzett diszkrét feltételes kikerülő viselkedést olyan dózisokban, amelyek lényegesen alacsonyabbak a feltétlen ingerekre (menekülés) való reagálást visszaszorító dózisoknál. A teszt elveit az alábbi irodalmi helyeken ismertették. Courvoisier S. et al., (Arch.
Int. Pharmacodyn. 92, 305, 1954), Cook L. et 5
-5197744 al., (Ann. N.Y. Acad. Sci. 66, 740—752, 1957) és Pfeiffer C. et al. (Ann. N.Y. Acad. Sci. 66, 753—764, 1957).
A kísérleti állatok (Feullinsdorf Albínó tenyészetből származó, kitenyésztett hím SPF patkányok) testsúlya a diszkrét feltételes kikerülő edzés végén 200—220 g.
Kísérleti berendezésként zajcsökkentett plexiüveg kamra szolgál (41X30X30 cm). A ketrec aljzata 27 rozsdamentes acélrúdból álló rács, amelybe stimulátor segítségével 0,8 mA nagyságú áram vezethető. Védett tér a kamra felső részéhez erősített függőleges rúd (4,3 cm átmérőjű, 24 cm hosszúságú). A rúd szabad alsó vége 6 cm-el a rácsaljzat felett helyezkedik el. A berendezéshez berregő hangjelző csatlakozik.
Edzés
A patkányokat a plexiüveg kamrába helyezzük és megtanítjuk arra, hogy a berregő hangjelzés inger tartama alatt (feltételes inger CS; 10 mp) a póznára felugorjanak, a közvetlenül ezután bekövetkező lábramért áramütés (feltétlen inger US) kikerülése céljából. A berregő hangjelzés (CS) után 30 mp-ig vezetünk áramot a rácsba. Ha a patkány a CS vagy CS+US időtartam alatt a póznára felmászik, az ingereket (berregő hang, lábra mért áramütés) azonnal megszüntetjük.
A CS időszakban bekövetkező rúdmászó reakciót „kikerülő reakciónak vagy feltételes reakciónak (CÁR vagy CR), míg a CS-j-US időszakban történő rúdmászó reakciót „menekülési reakciónak” vagy „feltétlen reakcióit) nak (UER vagy UR) nevezzük. Egy edzési próba után (az állatokat egy CS, illetve US behatásnak vetjük alá) a patkányokat ketreceikbe. visszavisszük. 15—17 edzési próba után a patkányok már a berregési inger hatására felugranak a rúdra és a hatóanyag-tesztra készek.
Hatóanyag-teszt
Dózisonként 10 edzett patkányt alkalmazunk (fokozatosan változó dózisok, geometriai faktor 3,16). A teszt-vegyületet intramuszkulárisan 25 mg/ml koncentrációjú szezámolajos oldat formájában adagoljuk.
A feltételes reakció-blokkolás (BCR) dózis-hatás görbéit oly módon vesszük fel, hogy a hatás csúcsán a hatást (BCR%) a dózis logaritmusának függvényében ábrázoljuk. A görbékből a BCR-hez tartozó ED50 értékeket grafikusan meghatározzuk. A teszt-vegyületnek a CR visszaszorításában kifejtett hatékonyságát a BCR-hez tartozó ED50 segítségével fejezzük ki. Hosszantartó hatás értékelése céljából a kikerülő reakció 24 órán át tar25 tó nem-szupra-maximális 9—I00%-os blokkolását 24 órás időközökben megismételjük.
Az eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3Q 3. táblázat (I) általános képletű „pro-drug észterek (R,=CH3; R2=C2H5; R3=CH3; R4 jelentése a táblázatban megadott hatása a patkány rúdmászó tesztben.
Teszt- vegyü- let Észter /r4co/ Kikertilo reakció blokkolása /BAR/
Akut /mg/kg/ 100 % Időtartam %
R4 EDí>o BAR dózis BAR Nap
la acetate CH, 0.6 3-0 90 1
50 2
Ic dekanoát C9H19 3.6 10 100 100 1 2
100 3
90 4
80 5
50-60 6-13
le palmitát ű15H31 17 30 100 10 1 2·
If sztearát C17H35 16.2 30 100 10 1 2
lg eikosanoát C19H39 13.8 30 100 10 1 2
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel adagolhatjuk és készíthetjük ki. így az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját önmagában vagy más gyógyászati szerekkel együtt pl. parenterálisan olajos intramuszkuláris 6 injekció formájában adhatjuk be és ily módon 60 hosszantartó hatást biztosíthatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, optikai izomerjeiket, geometriai izomerjeiket és ezek keverékeit valamint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat szokásos depót parenterális gyógyászati készítmények alak-6197744 jában alkalmazhatjuk. Az előnyös kikészítési egységek 5—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A hatóanyagtartalmú készítményt előnyösen 1 nap és 8 hét közötti időtartamon át adagolhatjuk. A beadagolandó dózist oly módon számítjuk ki, hogy az egyes dózisok beadása közötti időtartamot (nap) a hatóanyag beadagolandó mennyiségével (kb. 0,1 —10 mg/ /kg)· megszorozzuk.
Megjegyezzük, hogy az alkalmazandó dózis természetesen több tényezőtől (pl. a beteg szükségletei, a hatóanyag aktivitásának erőssége, az orvos előírásai stb.) függ és ezért az (I) általános képletű vegyület vagy sója beadagolandó mennyiségét mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével választjuk meg. Ezenkívül az adagolás gyakorisága is több tényezőtől (pl. a hatóanyag mennyisége, az adott eset körülményei stb.) függ.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
2,2-dimetil-butirqlakton előállítása
Í5,9 g diizopropil-amin és 160 ml tetrahidrofurán oldatához π-butil-lítium hexános (150 ml) oldatát adjuk —40°C és —60°C közötti hőmérsékleten, majd az oldatot 20 percen át keverjük. Ezután 0,150 ml 2-metiI-butirolaktont adunk hozzá és az elegyet —50°Con 15 percen át keverjük. Ezután 23,5 g metil-jodidot adunk hozzá és az oldatot kb. 1 óra alatt lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot jégfürdőn lehűtjük és 150 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet választótölcsérbe visszük át és éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldatta 1 mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 12,3 g 2,2-dimetil-butirolaktont kapunk, színtelen olaj alakjában, kitermelés 72%.
Fp.: 65—66°C/1300 Pa.
2. példa
4-hidroxi-2,2-dimetil-butánsav-monokáliumsó előállítása
6,84 g 2,2-dimetil-butirolakton, 3,36 g kálium-hidroxid és 60 ml víz elegyét egy csepp fenolftalein-indikátor jelenlétében visszafolyató hütő alakalmazása mellett forraljuk. A rózsaszín 15 perc múlva eltűnik és az oldatot 2 órán át visszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban 50°C-on/ /130 Pa bepároljuk. A nyers 4-hidroxi-2,2-dimetil-butánsav-monokáliumsót etanolban oldjuk és étert adunk hozzá. A kiváló fehér csapadékot szűrjük és vákuumban 100°C-on/130 Pa szárítjuk. 8,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 80%. Op.: 219—221°C.
IR (KBr) 3260 (OH) és 1580, 1557 cm’1 (COO-); NMR (DMSO) δ 1,00 (s, 6, CH3), 1,52 (t, 2, CH2), és 3,46 (t, 2, CH2). Analízis: C6H,,O3K képletre számított: C% =42,33; H%=6,51; talált: C%=42,51; H%=6,56.
3. példa
4-fiidroxi-2,2-dimetil-butánsav-fenil-metil-észter előállítása
37,4 g benzil-bromid és 3,4 g 4-hidroxi-2,2-dimetil-butánsav-monokáliumsó 35 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáíjuk és 2.1 arányú diklór-metán/etil-acetát elegygyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 3,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 89%. A termék egy részletét ledesztillálva analitikai tisztaságú mintát kapunk.
Fp.: 160—165°C/32,5 Pa.
IR (CHCIj) 3595 (OH), 1707 (C=O) és 687 cm'1 (C6H5); NMR (CDC13) δ 1,23 (s, 6, CH3), 1,85 (t, 2, CH2), 3,67 (t, 2, CH2), 5,11 (s, 2, CH2) és 7,34 (s, 5, Ph); MS M/e 222,91. Analízis: C13Ht8O3 képletre számított: C% =70,24; H%=8,16;
talált: C%=70,48; H%=8,14.
4. példa
2,2-dimetil-4- [(l-oxo-decil)-oxi] -butánsav-fenil-metil-észter előállítása
1,11 g 4-hidroxi-2,2-dimetil-buiánsav-fenil-metil észter diklór-metános oldatához jégfürdőn 0,72 g dlmetilamino-piridint, majd 0,95 g dekanorl-klorid 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáíjuk és diklór-metánnal eluáljuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 74,5%.
A termék egy részletét ledesztillálva színtelen olaj alakjában analitikai tisztaságú mintát kapunk.
Fp.: 190°C/19,5 Pa. IR (CHC13) 1720 (C=O) és 697 cm'1 (Ph); NMR (CDC13) δ 0,87 (t, 3, CH3), 1,25—1,60 (m, 20, CH2 és CH3), 1,93 (t, 2, CH2), 2,23 (t, 2, CH2), 4,1 í (t, 2, CH2), 5,11 (s, 2, CH2) és 7,33 (s, 5, Ph); MS m/e 376 és 91.
Analízis: C23H36O4 képletre számított; C%=73,37; H%=9,64; talált: C%=73,57; H%=9,71.
A fenti eljárással analóg módon a IV. táblázatban felsorolt (XIII) általános képletű észtereket állítjuk elő.
-7197744
IV. táblázat /XIII/ általános képlett! észterek
Példa sorszáma E1 Pp1 Kitermelés összegképlet Analitikai szám./%/ adatok talált /%/
5 CH3 160°/2,6 Pa 60,5 % C15H20°4 0 68,16 H 7,63 C 68,20 H 7,71
6 C7H15 135-195°/3,9 Pa 88,0 % °21H32°4 0 72,38 H 9,28 C 72,13 H 9,08
7 ű9H19 19O°/19,5 Pa 74,5 SS C23H3ő°4 C 73,37 H 9,64 0 73,57 H 9,71
s C11H23 210°/5,2 Pa 90,0 % C25H40°4 0 74,22 H 9,97 C 74,09 H 9,86
9 C15H31 215-225°/2,6 Pa 71,0 56 C29H4S°4 C 75,61 H 10,50 C 75,71 H 10,41
10 C17H35 22O°/2,6 Pa 72,5 % C31H52°4 C 76,18 H 10,72 C 75,98 H 10,98
11 C19H39 225-230°/2,6 Pa 57,0 <S C33H56°4 C 76,69 H 10,92 C 76,91 H 10,67
elpárologtatóssal ledesztillálva
12. példa
2,2-dimetil-4- [(l-oxo-decil)-oxi] -butánsav előállítása
33,9 g 2,2-dimetil-4- [ (l-oxo-decil)-oxi] -butánsav-fenil-metil-észter, 2,0 g 20%-os palládium-hidroxid/szén és 150 ml etanol elegyét 345 kPa nyomáson szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj fórjában 24,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 96,5%. A termék egy részét ledesztillálva analitikai tisztaságú mintát nyerünk.
Fp.: 190°C/2,6 Pa. IR (CHC13) 1733 (C=O) és 1704-' (C=O); NMR (CDC13) 0,87 (t, 3, CH3), 1,60—1,24 (m, 20, CH2 és CH3), 1,93 (t, 2, CH2),4,14 (t, 2, CH2); MS m/e 268 (M+
3q -H2O)·
Analízis: C|6H3ŰO4 képletre számított: C%=67,10; H% = 10,56; talált: C%=67,01; H% = 10,72.
A fenti eljárással analóg módon az V. táb35 lázatban felsorolt (XfV) általános képletű észtereket állítjuk elő.
V. táblázat /XIV/ általános képletfl észterek
Példa sorszáma R1 Pp1 Op. Kiter- melés Összegképlet Analitikai adatok Kristályos szám· /%/ talált/%/ oldószer
13 CHj 150-160°/2,6 Pa - - C8H14°4 C 55,16 H 8,10 c 55,01 H 8,08 -
14 C7H15 180-190°/13 Pa - - C14H2é°4 c 65,09 H 10,14 0 64,71 H 10,29
15 % 190°/2,6 Pa - - C16H3C°4 c 67,10 H 10,56 C 67,01 H 10,72 -
16 C11H23 - 30-34° - C18H34°4 0 68,75 H 10,90 0 68,72 H 10,81 hexán
17 C15H31 - 49-50° - C22H42°4 C 71,31 H 11,42 C 71,16 3 11,45- hexán
18 C17H35 - 55-56° - G24H46°4 0 72,31 H 11,63 C 71,88 H 11,32 hexán
19 c19H39 - 62-63° - °26H5o°4 σ 73,19 H 11,81 C 72,69 H 11,69 hexán
}= elpárologtatóssal ledesztillálva = a következő lépésben felhasznált nyerstermék.
20. példa
2,2-dimetil-4- [(l-oxo-decil)-oxij -butánsav elő állítása izovajsavból „egyfazekas (onepot) eljárás
0,16 g nátrium-hidrid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához jégfűrdőn 8
0,352 g izovajsavnak 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk keverés közben. Az adagolás befejezése után az elegyet 50—55°C-on hidrogénfejlődés abbamaradásáig keverjük (15 perc), majd —30°C-ra hűtjük. Az oldathoz ezután 0,40 g diizopro-8197744 pil-aminból és n-butil-lítiumból (1,1 mólos hexános oldat) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített litium-diizopropil-amid-oldatot adunk, —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az oldatot 30 percen át 30—35°C-on melegítjük és etilén-oxidot (2,0 ml, száraz jegeshütővel ellátott csepegtetőtölcsérben kondenzált folyadék formájában) adunk hozzá 0°C-on. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 0,76 g dekanoil-kloridnak 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük. A nyersterméket diklór-metánnal ex’traháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 22,5%. Nagyobb méretekben végrehajtott kísérlet során a nyersterméket ledesztilláljuk, 195°C/7,8 Pa forráspontú tiszta dekanoátot kapunk.
21. példa
Dekánsav-(3-karboxi-3,3-dimetiI-propil)-észter előállítása
Mechanikus keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és tetején nitrogén-átbuborékoltatóval ellátott hűtővel felszerelt ötliteres lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd 44,0 g (1,10 mól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót mérünk be. Ezt az anyagot 3X200 ml (összesen 600 ml) 35—60°C forráspontú petroléterrel mossuk és az egyes mosófolyadék-részieteket vákuumpipettával eltávolítjuk. A nedves, szürke, szilárd anyaghoz 3,0 liter tetrahidrofuránt (semleges I. alumínium-oxidon frissen átszűrve) és 140,2 ml (101,2 g=l,0 mól) diizopropil-amint (nitrogén alatt kálcium-hidridből frissen ledesztillálva, fp.: 81—83°C) adunk. Az elegy16 hez keverés közben 92,7 ml izovajsavat adunk 35 perc alatt. Hidrogénfejlődés közben fehér csapadék válik ki a hőmérséklet 42°C-ra emelkedik. A szuszpenziót visszafolyató hütő al5 kalmazása mellett forraljuk, és 15 percen át a hidrogénfejlődés megszűnéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szuszpenziót jégfürdőn 5°C-ra hűtjük és 40 perc alatt 400 ml 2,5 mó'os hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hoz10 zá. A hőmérsékletet ez alatt az idő alatt 7— 9°C-on tartjuk, miközben a szilárd anyag nagy része eltűnik és zavaros zöldesszürke oldat képződik. Az elegyet 35°C-ra melegítjük, 15 percen át ezen a hőmérsékleten tart15 juk, majd 5°C-ra hütjük. Az elegyhez 15 perc alatt 250 ml (220 g) etilén-oxidot adunk (a hengerből jeges-vizes hűtésű köpennyel ellátott adagolóba desztillálva). Exoterm reakció játszódik le. öt perc múlva és kb. 100 ml hozzá20 adása után a hőmérséklet 20°C-ra emelkedik és a zöldesszűrke szín eltűnik. A további etilén-oxid mennyiség hozzáadásakor a hőmérséklet 17°C-ra süllyed. A gélszerű keveréket 45 percen át 4°C-on tartjuk, majd egy óra alatt 207,5 ml (190,7 g) dekanoil-kloridot adunk hozzá. A gél feltörik és fokozatosan ismét csapadék képződik, miközben a hőmérsékletet 8°C alatt tartjuk. A jégfürdőt a helyén tartjuk, azonban a keverés közben további
15 óra alatt felolvadni hagyjuk. A szuszpenziót keverés közben 4 liter jeges víz és 4 liter nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. Az elegy pH-ját 250 ml tömény sósav hozzáadásával 13-ról (papírra mérve) 1-re állítjuk be. A za35 varos oldatot 2 liter és 3X1 liter (összesen 5 liter) éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2X500 ml (összesen 1 liter) nátrium-klorid-oldattal mossuk és forgóbepárlón 40°C-on/9100 Pa kb. 2 literre bepároljuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és újra bepároljuk. 316 g világos narancsszínű olaj marad vissza. Ezt a terméket bepárolva ledesztilláljuk (lombikból lombikba), miközben a szedőedényt szükség szerint cseréljük.
Párlat a zárna Olaj-fürdő hőmersékl./nyomás l'ömeg Megjelenési forma
1 160 °C-ig/2,6 Pa 9,8 g narancssárga olaj
2 160 °/2,6 Pa192 °/6,5 Pa 44,2 g világossárga olaj
3 195°/7,8 Pa 184,3 g nagyon világossárga olaj
Edény 41,5 g barna olaj
A 3. párlat (184,3 g, kitermelés 64% ) NMR spektruma a kívánt szerkezetnek felel meg és tisztasága 99% (gázkromatográfiás meghatározás szerint).
22. példa
2,2-dimetil-4- [(l-oxo-decíl)-oxi] -butanoil-klorid előállítása
24,9 g 2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -bu60 tánsav és 24,9 g tioni 1-klorid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. 24,9 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 94%. A termék egy részletét ledesztillálva színtelen olaj alak65 jában analitikai tisztaságú mintát kapunk.
-9197744
Fp.: 170—180°C/2,6 Pa. ÍR (CHC13) 1777 (COC1) és 1734 cm1 (C=O); NMR (CDC13)
0,88 (t, 3, CH3), 1,28—1,59 (m, 17, CH2),
1,35 (s, 6, CH3), 2,06 (t, 2, CH2), 2,29 (t, 2, CH2), 4,17 (t, 2, CH2); MS, (e 269/M+-C1). 5
Analízis C16H29C1O3 képletre számított: C%=63,04; H%=9,59;
talált: C%=63,23; H%=9,60.
A fenti eljárással analóg módon a VI. táb lázatban felsorolt (XV) általános képletű ész tereket állítjuk elő.
táblásat /XV/ általánsa képlett! észterek florszáma R1 °P- Klter5 összegképlet Analitikai adatok Kristályos aorszám 1 * malés2 «· r flzám./«í/ talált /%/
23 CH3 105-115°/2,6 Pa - C H 49,88 6,80 c H 50,12 6,72 -
24 C7H15 170-180°/13 Pa - C14H25C1O3 c H 60,75 9,10 c K 62,72 9,85 -
25 C9H19 17O-18O°/2,6 Pa - C16H29C1O3 c H 63,04 9,59 c H 63,23 9,60 -
26 C11H23 18O-19O°/3,9 Pa - CleH3.C103 c E 64,94 9,99 c H 64,93 10,16 -
27 C15K31 195-2O5°/2,6 Pa - G2P!í41c103 c K 67,93 10,62 ű H 69,64 10,84
28 °17H35 - 30-34° C24n45G103 σ 69,12 C 69,16
H 10,88 S 10,72 hexán
29 C19H39 41-42° C26H49;!1O3 C H 70,16 11,10 c H 70,35 10,95
1, elpárologtatáasal ledesstillálva
2» a következő lépésben felhasznált nyerstermék
30. példa racém 2,6-dtmetií-1 - [2,2-dimetiI-4- [ (1 -oxo-decil)-oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirroIo[2,3-gj izokinolm-4-on előállítása
1,51 g diizopropil-amín és 60 ml tetrahidrofurán oldatához —30°C-on 10,0 ml hexános n-butil-lítiumot adunk és az oldatot —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az oldathoz —40°C és —50°C közötti hőmérsékleten egyrészletben 3,6 g racém 3-etil-2,6-dímetil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] ízokinolin-4-ont (lásd 4 260 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 4. példa) adunk.. A reakcióelegyet —20°C és -30QC közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegy a racém 3-etil-2,6-dimetil-1,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahídrö-4a,8a-íransz-4H-pirrolo [2,3-gj izokinolin-4-on anionjának képződésekor enyhén zavaros oldattá alakul. Az oldathoz 4,5 g nyers 2,2-dimetil-4-[(l-oxo-decíl)-oxi]butanoil-klorid 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk —40°C és —50°C közötti hőmérsékleten kb. 1 perc alatt. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd az oldatot jegesvízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldatíal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A nyerstermékként kapott racém 2,6-dimetil-1- [2,2-dimeíil-4- [ (1 -oxo-decil)-oxi[ -1 -oxo-buíil J -3-etiI-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo[2,3-gjizokinolin-4-on kis mennyiségben a megfelelő 4a,8a-cisz-izomert 10 tartalmazza. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és eluáljuk. Eluálószerként 90 rész kloroform, 30 rész metanol, 10 rész víz és 6 rész ecetsav összerázásakor kapott elegy alsó fázisát alkalmazzuk. A kromatografálásnál nyert frakciók bepárlása és semlegesítése után 4,5 g racém 2,6-dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [(1-oxo-decil)-oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil40 Ί ,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on „pro-drug terméket kapunk, kitermelés 58,5%. A nyersterméket hexánból — 20°C-on kristályosítjuk. 2,5 g tiszta cím szerinti dekanoát „pro-drug terméket kapunk, kitermelés 32,5%. A csak5 nem fehér kristályos termék 43—45°C-on olvad. IR(KBr) 1723 (C=O) és 1655 cm1 (C= =0); NMR (CDC13) δ 0,87 (t, 3, CH3), 1,08 (t, 3, CH3), 1,25—3,00 (m, 26, CH2), 1,31 (s,
6, CH3i,2,l0 (s, 3, CHS), 2,34 (s, 3, CH3), 2,63 (t, 2, CH2), 3,49 (br. d, 1, CH), 4,21 (t, 2, CH2) MS m/e 514 (M+).
Analízis: C3,H50N2O4 képletre számított: C% =72.30; H%=9,79;
N%=5,44;
talált: C%=71,98; H%=9,81;
N%=5,40.
Hasonlóképpen kiindulási anyagként a megfelelő 4aR,8aR vagy 4aS,8aS enantiomer „ kiindulási pírrolo-izokinolint alkalmazva w (lásd 4 260 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a dekonát „pro-drug” megfelelő enantiomerjét kapjuk.
A fenti eljárással analóg módon a VII.
táblázatban felsorolt (XVI) általános képle65 tű észtereket állítjuk elő.
-10197744
VII. táblázat /XVI/ általános képlett! észterek
Példa, p sorszáma θΡ
Kitermelés Összegképlet
Analitikai adatok szám./%/ talált /%!
Kristályos oldószer
31 CHj 67-70° 35,5 % C23H34IÍ2°4
32 VlS 74-77° 22,0 % C33H50N2°8
33 V19 34-45° 32,5 % C31H50N2°4
34 C11H23 48-49° 25,2 % C33H54N2°4
35 C15H31 51-53° 22,5 % C37H62H2°4
36 ű17H35 60-61° 39,6 % C39H66N2°4
37 C19H39 65-67° 34,0 % C41H70N2°4
C 68,63 C 68,67
R 8,51 H 8,39 hexán/éter
X 6,96 X 6,99
C 65,76 H 8,36 K 4,65 0 65,60
H X 8,48 4,68 etil-acetát/éter
c 72,30 C 71,98
H 9,79 H 9,81 hexán
K 5,44 X 5,40
C 73,02 C 72,72
H 10,03 H 9,73 hexán
N 5,16 X 5,04
C 74,20 C 74,11
H 10,43 c 10,26 hexán
» 4,68 X 4,46
C 74,71 c 74,40
H 10,61 H 10,58 hexán
H 4,47 N 4,43
C 75,18 0 74,80
H 10,77 H 10,96 hexán
N 4,28 N 4,25
38. példa transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,1 Oa-dekahidro-6- [2,2-dimetil-l -oxo-4- [ (1 -oxo-decil )-oxi] -bútiI] -2-metil-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin -10(2H)-on előállítása
0,15 g diizopropil-amin és 15 ml tetrahidrofurán oldatához —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten 0,75 ml 2 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk és az oldatot —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldathoz —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten egyrészletben 0,244 g transz-1,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahidro-2-metil-6H-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10(2H)-ont (4 334 070 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példa) adunk Az elegyet —20°C-on 2 órán át keverjük, majd 0,45 g nyers 2,2-dimetil-4-[(1 -oxo-decil)-oxi] -butanoil-klorid tetrahidrofurános oldatát adjuk —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük’és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátri um-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,24 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 47%.
IR (CHC13), 1778 (C=O) és 1657 (C=O); NMR (CDCI3) 6,0,88 (t, 3, CH3); 1,2-1,4 (m, 20, CH2 és CH3) 2,41 (5, 3, CH3); 3,04 (br. d, 1, CH); 3,56 (br.d, 1, CH); 4,14 (t, 2, CH2); MS m/e 512 (M+).
39. példa
2,3-dimetil-l- [2,2-dimetiI-4-[(l-oxo-decil)-o -oxi] -l-oxo-butil] -6- [4-(4-fluor-fenil )-4-oxo-butil]-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4 H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on előállítása
0,1 g diizopropil-amin és 5 ml tetrahidrofurán oldatához 0,5 ml 2 mólos hexános n-butil-lftiumot adunk és az oldatot —20°C és -30°C közötti hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az oldathoz —40°C-on egy részlet3θ ben 0,19 g transz-2,3-dimetil-6-[4-(4-fluor-feni 1)-4-oxo-butil] -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolint-4-ont, majd 1 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk. Az elegyet — 10°C és 0°C közötti hőmérsékleten 30 percen át oldat képződéséig keverjük. Az oldathoz 0,305 g nyers 2,2-dimetií-4- [ (1-oxo-decil)-oxi]-butanoil-klorid 1 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet egy órán át —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten keverjük. Az oldatot jegesvíz; be öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldat al mosuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tar5 talnazó etil-acetáttal eluáljuk. 0,04 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 12,5%. NMR (CDC13) 0,87 (t, 3, CH3); 1,21 — 1,32 (m, 20 CH2 és CH3); 1,31 (s, 6, CH3);
50 2,1 ás 2,19 (s,6,CH3); 3,63 (br.d, 1, CH); 7,13 és 8,0 (m, 4, íenil); MS m/e 651 (M+ és H+).
40. példa (± )-2,6-dimetiI-l-[2,2-dimetiI-4-[(l-oxo-de55 cil)-oxi] -l-oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4 H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on maleát-sójának előállítása
51,5 mg (0,1 millimól) ( ± ) -2,6-dimetiI-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil] 3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a 00 -transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on és 1,0 ml dietil-éter oldatához 11,6 mg (0,1 millimól/maleinsav oldatát adjuk. A reakcióelegy zavarossá válik és a só olaj alakjában kiválik. Ezután 1 ml hexánnal kezeljük, az oldó65 szereket eltávolítjuk és a gumiszerű mara-11197744
41. példa ( ± )-2,6-dimetil-l - (2,2-dimetil-4- [(1 -oxo-oktil )-oxi] -1-oxo-butilj -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on maleát-sójának előállítása
2,46 g (5,06 millimól) (±)-2,6-dimetil-l- [2,2-dimetil-4- [(l-oxo-oktil)-oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-1 ,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on 10 ml metanollal képezett oldatához 0,59 g (5,0 millimól) maleinsav oldatát adjuk. A metanolt forgóbepárlón eltávolítjuk, majd’a maradékot —20°C-on 1:3 arányú etil-acetát/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér, 74—77°C-on olvadó szilárd anyag alakjában 2,7 g cím szerinti maleát-sót kapunk.
42. példa
Alábbi összetételű, hosszantartó hatású depót parenterális készítményt állítunk elő:
Komponens Mennyiség racém 2,6-dimetil-l - [2,2-dimetiI-4- [ (1 -oxo-decil)-oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l, 4a, 5,6,7,8,8a, 9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo[2,3-g] izokinoiín-4-on 250 mg
Szezámolaj 10 ml
A komponenseket lombikban 15 órán át 20°C-on keverjük, majd légmentesen lezárt ampullába helyezzük és sterilezzük.
A 40. példában ismertetett eljárással anaóg módon alábbi összetételű parenterális készítményeket állítunk elő:
43. példa
Komponens racém 2,6-dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [ (1-oxo-decil)-oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo {2,3-g] izokinolin-4-on a-tokoferol
Gyapotmagolaj
44. példa
Komponens racém 2,6-dimetil-l- [2,2-dimetil-4- [ (1-oxo-decil)-oxi] - 1-oxo-butil] -3-etil- l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on Aszkorbil-palmitát Szezámolaj
45. példa
Komponens racém 2,6-dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on Propil-gallát
Szezámolaj
Mennyiség
10—100 mg 0,5—0,75 mg q.s. 1 ml-re
Mennyiség
10—100 mg 0,2—0,5 mg q.s. 1 ml-re
Mennyiség
10—100 mg 0,5—1 mg q.s. 1 ml-re
46. példa
Komponens Mennyiség racém 2,6-dimetil-l-[2,2-dimetil-4-[(l -oxo-decil)-oxi] -1-oxo-butil] 3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro 4a,8a transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on 10—100 mg
Monotioglicerin 1—2 meg
Monotioglicerin
Ricinusolaj
47. példa
Komponens racém 2,6-dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [(1-oxo-decil)-oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a, 9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on a-tokoferol
Benzil-alkohol
Szezámolaj
48. példa
Komponens racém 2,6-dimetil-1 - [2,2-dimetil-'4- [ (l-oxo-decil)-oxi] -1-oxo-butil] -3-etil- 1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on a-tokoferol
Benzil-alkohol
Szezámolaj
1—2 mg q.s. 1 ml-re
Mennyiség
50—500 mg 2,4—4,0 mg 50—100 mg q.s. 5 ml-re
Mennyiség
50—500 mg 2,5-4,0 mg 5—10 mg q.s. 5 ml-re

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű acilezett pirrolo-izokinolin-származékok (mely képletben
    R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy R, és R2 együtt 3—5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek;
    R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy (halogén-fenil)-karbonil-(1—5 szénatomos alkil)
    -csoport;
    R4 jelentése 1—21 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2) megfelelő geometriai izomerjeik, ezek keverékei és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű acil-halogeniddel (mely képletben R4 és n jelentése a fent megadott) reagáltatunk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célokra alkalmatlan savaddíciós sóját gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű transz-konfigurációjú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
    -12197744 amelyekben R, és R2 jelentése külön-külön 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3—4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek; R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy (halogén-fenil) -karbonil-(l—4 szénatomos alkil)' -csoport; n értéke 2 és R4 jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R, és R2 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R3 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R4 helyén 7—11 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 2,6-dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-1,4a-5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil] -6- [4-(4-fIuor-feni 1)-4-oxo-butil] -l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H5 -pirrolo[2,3-g] izokinolin-4-on előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények — kü10 Ionosén pszichózis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely kép15 letben R,, R2, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyá20 szati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
HU872289A 1986-05-23 1987-05-22 Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU197744B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/866,532 US4732902A (en) 1986-05-23 1986-05-23 Pyrroloisoquinolinyl-dimethyloxoalkyl alkonoates and their use as antipsychotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43601A HUT43601A (en) 1987-11-30
HU197744B true HU197744B (en) 1989-05-29

Family

ID=25347803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872289A HU197744B (en) 1986-05-23 1987-05-22 Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4732902A (hu)
EP (1) EP0246529A3 (hu)
JP (1) JPS62283971A (hu)
KR (1) KR870011138A (hu)
AU (1) AU7331587A (hu)
DK (1) DK255687A (hu)
FI (1) FI872233A (hu)
HU (1) HU197744B (hu)
IL (1) IL82594A0 (hu)
MC (1) MC1816A1 (hu)
NO (1) NO872157L (hu)
NZ (1) NZ220383A (hu)
PT (1) PT84937B (hu)
ZA (1) ZA873637B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851417A (en) * 1988-05-26 1989-07-25 Rensselaer Polytechnic Institute 9-substituted 6H-pyrido[4,3-b]carbazoles
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1132553A (en) * 1978-10-13 1982-09-28 Gary L. Olson Isoquinoline derivatives
US4260762A (en) * 1979-09-10 1981-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolines
MC1377A1 (fr) * 1980-02-28 1982-01-19 Hoffmann La Roche Derives d'isoquinoleine
US4334070A (en) * 1980-12-15 1982-06-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalka[4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ220383A (en) 1990-07-26
US4732902A (en) 1988-03-22
DK255687A (da) 1987-11-24
MC1816A1 (fr) 1988-03-18
AU7331587A (en) 1987-11-26
NO872157D0 (no) 1987-05-22
JPS62283971A (ja) 1987-12-09
DK255687D0 (da) 1987-05-20
EP0246529A3 (en) 1989-04-19
PT84937B (en) 1989-07-21
FI872233A (fi) 1987-11-24
PT84937A (en) 1987-06-01
EP0246529A2 (en) 1987-11-25
FI872233A0 (fi) 1987-05-21
NO872157L (no) 1987-11-24
ZA873637B (en) 1988-01-27
HUT43601A (en) 1987-11-30
KR870011138A (ko) 1987-12-21
IL82594A0 (en) 1987-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5241065A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
FR2557110A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0351282A1 (fr) Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1181294B1 (de) Neue derivate und analoga von galanthamin
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
KR970005308B1 (ko) 푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
NZ234847A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
HU197744B (en) Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
EP0126654B1 (en) Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof
PL141501B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene
DD252376A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexohydro-(1)-benzo-(pyrane und thiopyrano)-4,3-c)pyridinen
EP0099303A2 (fr) Nouvelles benzothiopyranopyridinones et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
FR2814167A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
DE69411852T2 (de) Indolderivate, ihre Salze und sie enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten
KR0182296B1 (ko) 헥사하이드로피롤로[2,3-b]인돌-카바메이트, -우레아, -아미드 및 관련 화합물과 이를 함유하는 약제학적 조성물
AU629224B2 (en) Alpha-adrenergic receptor antagonists
EP0302787B1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
DE2805222A1 (de) Azetidinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CH666031A5 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
DE3700825A1 (de) 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung
CS258492B2 (en) Method of new dihydropyridine-lactols production

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee