NO871908L

NO871908L - OXYGENERED, PERFLUORED PERFUSION OF THE OCULAR BALL.

Info

Publication number: NO871908L
Application number: NO871908A
Authority: NO
Inventors: Jewell L Osterholm
Original assignee: Univ Jefferson
Priority date: 1985-09-10
Filing date: 1987-05-07
Publication date: 1987-07-07
Also published as: NO871908D0

Description

Foreliggende søknad er beslektet med US-patenter nr. 4.445.500, 4.445.886 (TJU-3-3), 4.378.797 (TJU-3), 4.445.514, 4.393.863 (TJU-3-2), 4.450.841, 4.445.887, 4.446.154, 4.446.155, 4.451.251, 4.445.888 og 4.445.500. The present application is related to US Patent Nos. 4,445,500, 4,445,886 (TJU-3-3), 4,378,797 (TJU-3), 4,445,514, 4,393,863 (TJU-3-2), 4,450 .841, 4,445,887, 4,446,154, 4,446,155, 4,451,251, 4,445,888 and 4,445,500.

Foreliggende oppfinnelse gjelder området behandling av ischemisk retinopati, spesielt den som forårsakes av retinal-infarkt. The present invention relates to the area of treatment of ischemic retinopathy, especially that caused by retinal infarction.

Ischemisk retinopati er en hovedårsak til blindhet.Ischemic retinopathy is a major cause of blindness.

Retinal ischemi kan ha en rekke forskjellige årsaker og kanRetinal ischemia can have a number of different causes and can

være forbundet med andre sykdommer og tilstander, som f.eks. diabetes, aterosklerose osv. For eksempel kan retinal ischemi forårsakes av sentral retinal veneoklusjon (CRVO). CRVO kan oppstå på grunn av en rekke forskjellige underliggende tilstander . be associated with other diseases and conditions, such as e.g. diabetes, atherosclerosis, etc. For example, retinal ischemia can be caused by central retinal vein occlusion (CRVO). CRVO can occur due to a number of different underlying conditions.

En rekke behandlinger er foreslått for retinal ischemi.A number of treatments have been proposed for retinal ischemia.

For å behandle utstrømsobstruksjon, er det eksempelvis foreslått å administrere fibrinolytiske midler og antikoagulanter, å utføre hemodilusjon og plasmautveksling, å administrere steroider eller å utføre fotokoagulasjon. Se Kohner et al, To treat outflow obstruction, it has been suggested, for example, to administer fibrinolytic agents and anticoagulants, to perform hemodilution and plasma exchange, to administer steroids or to perform photocoagulation. See Kohner et al,

"The Management of Central Retinal Vein Occlusion", Ophtalmology, 90( 5) : 484-487 (1983) . Uheldigvis er de foran nevnte behandlinger ikke funnet å være meget effektive. Se også Hansen et al, "A Randomised Prospective Study on Treatment of Central Retinal Vein Occlusion by Isovolaemic Haemodilution and Photocoagulation", British Jour nal of Ophthalmology, 69: 108-116 (1985) . "The Management of Central Retinal Vein Occlusion", Ophthalmology, 90(5): 484-487 (1983). Unfortunately, the aforementioned treatments have not been found to be very effective. See also Hansen et al, "A Randomised Prospective Study on Treatment of Central Retinal Vein Occlusion by Isovolaemic Haemodilution and Photocoagulation", British Journal of Ophthalmology, 69: 108-116 (1985).

Prognosen for diabetisk retinal angiopati er ikke meget oppmuntrende. Se Buzney et al, "Pathogenesis of Diabetic Retinal Angiopathy: Proposed Mechanisms and Current Research", International Ophthalmology Clinics, 24( 4):1-11 (Winter, 1984). Buzney et al erkjenner at det eksisterer et behov for å utvikle nye metoder for behandling av diabetisk retinal angiopati, og antyder at forskningsanstrengelser "en gang vil gi chemoterapeutiske metoder som vil overstige området for laser- eller vitrioretinal kirurgi". Buzney et al kommer med den hypotese at den systemiske bruken av slike chemoterapeutiske midler kan supplementeres "med injeksjon i glasskammeret eller til og med bruken av en glass-erstatning som fullstendig tamponerer retina, og inaktiverer eller selektivt inhiberer diffusjonen av vasoaktive substanser". Se Buzney et al på side 9. The prognosis for diabetic retinal angiopathy is not very encouraging. See Buzney et al, "Pathogenesis of Diabetic Retinal Angiopathy: Proposed Mechanisms and Current Research", International Ophthalmology Clinics, 24(4):1-11 (Winter, 1984). Buzney et al acknowledge that there is a need to develop new methods of treating diabetic retinal angiopathy and suggest that research efforts "will someday provide chemotherapeutic methods that will exceed the realm of laser or vitrioretinal surgery". Buzney et al hypothesize that the systemic use of such chemotherapeutic agents can be supplemented "with injection into the vitreous chamber or even the use of a vitreous substitute that completely tampons the retina, and inactivates or selectively inhibits the diffusion of vasoactive substances". See Buzney et al on page 9.

Mens noen av etiologiene ved retinal veneoklusjon forstås godt, er andre bare delvis det, og i andre er fortsatt årsaken uklar. Systemisk hypertensjon anses som en årsak til visse oklusjoner, som også inflammasjon av veneveggen (periflebit) og glaukom. Som diskutert i Kanski et al, "Disorders of the Vitreous, Retina and Choroid", Ophthalomology I, sider 115-121, Butterworths International Medical Reviews, London, (1983), er de konvensjonelle behandlingene for retinal veneoklusjon systemisk medisinadministrasjon og fotokoagulasjon, men ingen av dem er konsekvent effektive. While some of the etiologies of retinal vein occlusion are well understood, others are only partially so, and in others the cause remains unclear. Systemic hypertension is considered a cause of certain occlusions, as well as inflammation of the vein wall (periphlebitis) and glaucoma. As discussed in Kanski et al, "Disorders of the Vitreous, Retina and Choroid", Ophthalomology I, pages 115-121, Butterworths International Medical Reviews, London, (1983), the conventional treatments for retinal vein occlusion are systemic drug administration and photocoagulation, but none of them are consistently effective.

Selv om det generelt ikke er forbundet med behandlingen av sentral, retinal veneoklusjon eller andre retinal-ischemier, er det kjent å innføre forskjellige væsker eller gasser i okularkulen av forskjellige grunner. Hos Chandler et al, "A refined Experimental Model for Proliferative Vitreoretinopathy, Graefe' s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol, 224: 86-91 (1986), er det eksempelvis beskrevet forsøk, hvori det i det intakte glass-området injiseres et stort antall av vevdyrkede fibroblaster. Slike injeksjoner ble imidlertid ikke funnet å indusere sykdommen slik den finnes hos mennesker. I Lincoff et al, "Use of an Intraocular Gas Tamponade to Find Retinal Breaks", American Journal of Ophthalmology, 9_6:510-516 (1983), ble den superetinale væsken drenert og volumet erstattet med en perfluorkarbongass som er beregnet å fylleøyet under det sannsynlige nivå for retinalbruddet. Boblen lukket bruddet og bibeholdt sammenholdingen inntil gassen var absorbert. Although not generally associated with the treatment of central retinal vein occlusion or other retinal ischaemias, it is known to introduce various fluids or gases into the eyeball for various reasons. In Chandler et al, "A refined Experimental Model for Proliferative Vitreoretinopathy, Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol, 224: 86-91 (1986), an experiment is described, for example, in which a large numbers of tissue cultured fibroblasts. However, such injections were not found to induce the disease as it exists in humans. In Lincoff et al, "Use of an Intraocular Gas Tamponade to Find Retinal Breaks", American Journal of Ophthalmology, 9_6:510-516 ( 1983), the supraretinal fluid was drained and the volume replaced with a perfluorocarbon gas designed to fill the eye below the likely level of the retinal break. The bubble closed the break and maintained cohesion until the gas was absorbed.

I Kreissig et al, "The Treatment of Difficult Retinal Detachments with an Expanding Gas Bubble Without Vitrectomy", Graefe' s Arch. Clin. Exp Ophthalmology, 224: 51-54 (1986) rapporteres en fremtidsrettet undersøkelse hvor det anvendes perfluorkarbongasser (CF4, C2F6 , C3 Fe ) uten mekanisk vitrektomi på forhånd. In Kreissig et al, "The Treatment of Difficult Retinal Detachments with an Expanding Gas Bubble Without Vitrectomy", Graefe's Arch. Clin. Exp Ophthalmology, 224: 51-54 (1986) reports a prospective study in which perfluorocarbon gases (CF4, C2F6, C3 Fe) are used without mechanical vitrectomy beforehand.

I Haut et al, "Some of the most Important Properties of Silicone oil to Explain its Action", Ophthalmoloqica, Basel, 191: 150-153 (1985), er virkningen av silikonolje brukt for å lukke tårer og på ny å sammenfeste retina beskrevet. Virkningen av en slik silikonolje er beskrevet som å være et resultat av dens densitet og overflatespenning som får boblen til å presse mot den øvre delen avøyet, dvs. det meste av tiden ved kl. 12 slik at det er en konstant støtte oppover som lukker tårene og igjen fester retina. In Haut et al, "Some of the most Important Properties of Silicone oil to Explain its Action", Ophthalmoloqica, Basel, 191: 150-153 (1985), the action of silicone oil used to close tears and reattach the retina is described . The action of such silicone oil is described as being a result of its density and surface tension causing the bubble to press against the upper part of the eye, i.e. most of the time at 12 so that there is a constant upward support that closes the tears and once again attaches the retina.

Uberoende av det som er kjent på dette området, er det et stort behov for effektive metoder for å behandle ischemisk retinopati. Regardless of what is known in the art, there is a great need for effective methods of treating ischemic retinopathy.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for behandling av ischemisk retinopati og/eller retinal ischemi. Metoden omfatter trinnene å fjerne hele eller minst en del av glasslegemet for å skape et intraokulært perfusjonsrom, og etablere en perfusjon av fysiologisk forenlig, oksygenert næringsvæske gjennom nevnte perfusjonsrom for å understøtte de metaboliske behovene for retina inntil det inntrer naturlig helbredelse. The present invention provides a new method for treating ischemic retinopathy and/or retinal ischemia. The method comprises the steps of removing all or at least part of the vitreous to create an intraocular perfusion space, and establishing a perfusion of physiologically compatible, oxygenated nutrient fluid through said perfusion space to support the metabolic needs of the retina until natural healing occurs.

Trinnene for å fjerne en del av glasslegemet omfatter fortrinnsvis å gjøre et innsnitt ved øyets limbus nær den irido-corneale vinkel, og så anvende en ultralyd-desekrator. The steps to remove a portion of the vitreous preferably include making an incision at the limbus of the eye near the irido-corneal angle, and then using an ultrasonic desecrator.

Den aktuelle mengde glasslegeme som fjernes vil i noen grad avhenge av virkningen av en slik fjerning på tilstanden til den underliggende retina, i alle tilfeller vil imidlertid en tilstrekkelig del av, om ikke hele, glasslegemet fjernes slik at den etterfølgende etablering av en perfusjon gjennom det således dannede kammer vil være tilstrekkelig til å eksponere det ischemiske området av retina for effektive mengder av perfusert, oksygenert væske. The actual amount of vitreous that is removed will depend to some extent on the effect of such removal on the condition of the underlying retina, in all cases, however, a sufficient part of, if not all, the vitreous will be removed so that the subsequent establishment of a perfusion through it chambers thus formed will be sufficient to expose the ischemic area of the retina to effective amounts of perfused, oxygenated fluid.

En sirkulerende perfusjon av fysiologisk forenlig, oksygenert næringsvæske etableres ved å innføre innløps- og utløpskanyler gjennom det irido-corneale området av øyet, og suturere dem på plass. Ved bruk av en oksygenert perfluorkarbonemulsjon av den type som er beskrevet i de foran nevnte US-patenter (som er inntatt her som referanse), etableres en perfusjonshastighet mellom ca. 0,25 og 10 ml pr. minutt ved et perfusjonstrykk som ikke er større enn øyets normale glasslegemetrykk. Den aktuelle perfusjonen etableres gjennom nevnte kanyler, som fortrinnsvis er kanyler med et mål på 18 til 25, A circulating perfusion of physiologically compatible, oxygenated nutrient fluid is established by inserting inlet and outlet cannulas through the irido-corneal area of the eye and suturing them in place. When using an oxygenated perfluorocarbon emulsion of the type described in the aforementioned US patents (which are included here as a reference), a perfusion rate between approx. 0.25 and 10 ml per minute at a perfusion pressure that is not greater than the eye's normal vitreous pressure. The relevant perfusion is established through said cannulas, which are preferably cannulas with a gauge of 18 to 25,

og hvis indre avslutning passende er plassert inne i det and whose inner termination is suitably located within it

intraokulære perfusjonsrommet som er dannet ved fjerning av glasslegemet, for derved å få oksygenert perfluorkarbonemulsjon til å strømme over det ischemiske området som skal behandles. the intraocular perfusion space formed by removal of the vitreous, thereby allowing oxygenated perfluorocarbon emulsion to flow over the ischemic area to be treated.

Den oksygenerte væsken perfuseres så i ca. 3-5 dager med en hastighet som er tilstrekkelig til å understøtte de metaboliske behovene for retina inntil det inntrer normal helbredelse. The oxygenated liquid is then perfused for approx. 3-5 days at a rate sufficient to support the metabolic needs of the retina until normal healing occurs.

For å bestemme utviklingen ved en slik helbredelseTo determine the progress of such healing

og/eller tilstrekkeligheten for den aktuelle behandlingen til å bibeholde de metaboliske behovene for retina, skal perfusjonen med oksygenert fluorkarbonemulsjon, som er en melkehvit substans, periodisk avbrytes til fordel for en klar, fysiologisk saltløsning som vil tillate visuell observasjon av retina og, avhengig av pasientens tilstand, synsevnen. and/or the adequacy of the current treatment to maintain the metabolic needs of the retina, the perfusion with oxygenated fluorocarbon emulsion, which is a milky white substance, should be periodically interrupted in favor of a clear physiological saline solution that will allow visual observation of the retina and, depending on the patient's condition, eyesight.

Ved avslutningen av behandlingen vaskes eventuell gjen-At the end of the treatment, wash any re-

værende perfluorkarbonemulsjon vekk fra det intraokulære perfusjonsrommet og erstattes med en konvensjonell, syntetisk glassløsning eller gel for å erstatte glasslegemet, kanylene fjernes og okularkulen forsegles igjen. Siden et relativt lite overflateareale av vev eksponeres for perfluorkarbonet, og siden perfluorkarbonemulsjonen er sammensatt slik at den er fysiologisk forenlig, bør det ikke observeres systemiske bivirkninger. being perfluorocarbon emulsion away from the intraocular perfusion space and replaced with a conventional, synthetic vitreous solution or gel to replace the vitreous, the cannulas are removed and the eyeball is resealed. Since a relatively small surface area of tissue is exposed to the perfluorocarbon, and since the perfluorocarbon emulsion is formulated to be physiologically compatible, no systemic side effects should be observed.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en ny fremgangsmåte for diagnose av tilstanden hos retinalvev som er mistenkt å være ischemisk. Denne metoden omfatter trinnene å The present invention also provides a new method for diagnosing the condition of retinal tissue suspected of being ischemic. This method includes the steps to

fjerne minst en del av glasslegemet for å danne et intraokulært perfusjonsrom nær retina, etablere en sirkulasjon av en fysiologisk forenlig væske med kjent sammensetning gjennom nevnte perfusjonsrom ved å injisere væsken inn i og ta ut nevnte væske fra nevnte perfusjonsrom og analysere den væske som er tatt ut av nevte intraokulære perfusjonsrom for å removing at least a portion of the vitreous to form an intraocular perfusion space near the retina, establishing a circulation of a physiologically compatible fluid of known composition through said perfusion space by injecting the fluid into and withdrawing said fluid from said perfusion space and analyzing the fluid taken out of the mentioned intraocular perfusion space to

bestemme minst én egenskap for nevnte uttatte væske som skiller seg fra den væsken som injiseres og som er representativ for tilstanden til nevnte retinalvev. Overensstemmende med denne foretrukne diagnostiske metoden, analyseres den uttatte væske på en hvilken som helst av en rekke sammensetningsegenskaper, determining at least one property of said withdrawn fluid that differs from the injected fluid and that is representative of the condition of said retinal tissue. In accordance with this preferred diagnostic method, the withdrawn fluid is analyzed for any of a number of compositional characteristics,

som f.eks. oksygeninnhold, melkesyrekonsentrasjon, karbondioksydkonsentrasjon, ammoniakkonsentrasjon, pH. Som et resultat av like for example. oxygen content, lactic acid concentration, carbon dioxide concentration, ammonia concentration, pH. As a result of

dette kan den behandlende legen styre utviklingen av behandlingen for retinal ischemi og/eller for underliggende helbredelses-prosesser ved bruk av objektive, fysikalske eller kjemiske midler. this allows the attending physician to direct the development of treatment for retinal ischemia and/or for underlying healing processes using objective, physical or chemical means.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en nyThe present invention therefore provides a new one

metode for behandling av retinal ischemi for å hindre blindhet. Denne og andre gjenstander ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den følgende, mer detaljerte beskrivelse. method of treating retinal ischemia to prevent blindness. This and other objects of the present invention will be apparent from the following, more detailed description.

Fig. 1 er et diagramatisk horisontalsnitt av øyeeplet som illustrerer den intraokulære perfusjonen som etableres ved metoden ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 1 is a diagrammatic horizontal section of the eyeball illustrating the intraocular perfusion established by the method according to the present invention.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for behandling av retinal ischemi. Som det ses i fig. 1, er retina 102 det indre belegget i øyet. Retina 102 er plassert over det midtre eller vaskulære belegget i øyet, hvilket belegg omfatter choroid 104, corpus-legeme 110 og iris 106. Øyeeplet omfatter ytterligere et ytre eller fibrøst belegg omfattende den gjennomskinnelige hornhinnen 100 og senehinnen 108. Bak hornhinnen er glassvæske 134 som fyller to kamre, et fremre foran regnbuehinnen og en bakre bak regnbuehinnen. Linsen 122 befinner seg bak glassvæsken og er opphengt i opphengningssener som strekker seg generelt fra sidene av linsen mot corpus-utveksten 128. Glasslegemet, som er en gele-lignende substans plassert inne i glassmembranen, er normalt plassert bak linsen og fyller glasskammeret. I det øyet som er illustrert i fig. The present invention provides a new method for treating retinal ischemia. As seen in fig. 1, the retina 102 is the inner lining of the eye. Retina 102 is placed over the middle or vascular coating of the eye, which coating comprises the choroid 104, corpus body 110 and iris 106. The eyeball further comprises an outer or fibrous coating comprising the translucent cornea 100 and the choroid 108. Behind the cornea is vitreous fluid 134 which fills two chambers, an anterior one in front of the iris and a posterior one behind the iris. The lens 122 is located behind the vitreous fluid and is suspended by suspension tendons that extend generally from the sides of the lens towards the corpus outgrowth 128. The vitreous body, which is a gel-like substance located inside the vitreous membrane, is normally located behind the lens and fills the vitreous chamber. In the eye illustrated in fig.

1, er imidlertid glasslegemet fjernet for å danne et intraokulært perfusjonsrom i glasskammeret generelt betegnet 220. Således er retina 102 som omfatter et ytterskikt av pigmenterte celler og et innerskikt av optiske celler (hvilke skikt ikke er vist på tegningen) direkte eksponert mot det intraokulære perfusjonsrommet. Den sentrale arterie og vene hos retina 112 forsyner retina i området for den optiske nerve, som er omgitt av et indre hylster 114 og et intervaginalt subarachnoidalt rom 116. Nerven omfatter ytterligere et ytre nervehylster 118. 1, however, the vitreous has been removed to form an intraocular perfusion space in the vitreous chamber generally designated 220. Thus, the retina 102 comprising an outer layer of pigmented cells and an inner layer of optic cells (which layers are not shown in the drawing) is directly exposed to the intraocular perfusion space . The central artery and vein of the retina 112 supplies the retina in the area of the optic nerve, which is surrounded by an inner sheath 114 and an intervaginal subarachnoid space 116. The nerve further comprises an outer nerve sheath 118.

Ytre muskler 130 som er festet til senehinnen, hjelper til ved rotering avøyeeplet. Extrinsic muscles 130 attached to the tendon membrane assist in rotating the eyeball.

Ifølge den foretrukne utførelsesformen av foreliggende oppfinnelse fjernes hele glasslegemet for å danne et intra okulært perfusjonsrom 220, nær den delen av retina som skal behandles. Glasslegemet kan fjernes ved å gjøre et innsnitt ved øyets limbus nær den irido-corneale vinkelen, og bruke en ultralyd-desekrator med sug (som f.eks. CUSA-desekrator) for å fjerne glasslegemet. Etter fjerning av glasslegemet innføres små katetre eller kanyler 205 og 210 gjennom den irido-corneale vinkelen i det intraokulære perfusjonsrommet 220 som er dannet på denne måten. En vanlig fagmann i øyekirurgi vil være klar over at plasseringen av disse kanylene kan variere noe fra det som er vist i fig. 1. Hver av katetrene 205 og 210 syes vanntett på plass. Når de er på plass, kan en intraokulær sirkulasjon etableres ved bruk av en fysiologisk oksygenert væske som kan oppfylle de metaboliske behovene for den skadede retina. According to the preferred embodiment of the present invention, the entire vitreous is removed to form an intraocular perfusion space 220, close to the part of the retina to be treated. The vitreous can be removed by making an incision at the limbus of the eye near the irido-corneal angle, and using an ultrasonic desecrator with suction (such as the CUSA desecrator) to remove the vitreous. After removal of the vitreous, small catheters or cannulas 205 and 210 are inserted through the irido-corneal angle into the intraocular perfusion space 220 thus formed. One of ordinary skill in eye surgery will be aware that the placement of these needles may vary somewhat from that shown in fig. 1. Each of the catheters 205 and 210 is sewn watertight in place. Once in place, an intraocular circulation can be established using a physiologically oxygenated fluid that can meet the metabolic needs of the damaged retina.

Den foretrukne, oksygenerte væsken i foreliggende oppfinnelse er den som er beskrevet i de foran nevnte Osterholm-patenter som er inntatt som referanse her. Se for eksempel beskrivelsen i US-patent 4.450.841 ved spalte 15-20. Den foretrukne, fysiologisk oksygenerte væsken ifølge foreliggende oppfinnelse er en næringsemulsjon bestående av omsorgsfullt sammensatte bestanddeler inkludert elektrolytter (natrium, kalium, kalsium, magnesium og klorid) og en ikke-vandig, oksygenoverføringsbestanddel (som f.eks. et perfluorbutyltetra-hydrofuran som er solgt av 3-M Corporation under varemerket "FC-80" eller "RIEMAR's RM-101". Den foretrukne, ikke-vandige oksygenoverføringsbestanddel i den foretrukne næringsvæsken skal, når den er ladet med oksygen, oppvise damptrykk i området over ca. 400 og fortrinnsvis over 600 Torr. Slike oksygenover-føringsbestanddeler skal på lignende måte ikke oppvise høye damptrykk som ville koke ved kroppstemperaturer, eller ha viskositeter som er vanskelige, om ikke umulige, å emulgere. The preferred, oxygenated liquid in the present invention is that described in the aforementioned Osterholm patents which are incorporated herein by reference. See, for example, the description in US patent 4,450,841 at column 15-20. The preferred physiologically oxygenated fluid of the present invention is a nutrient emulsion consisting of carefully formulated ingredients including electrolytes (sodium, potassium, calcium, magnesium and chloride) and a non-aqueous, oxygen transfer ingredient (such as a commercially available perfluorobutyltetrahydrofuran by 3-M Corporation under the trademark "FC-80" or "RIEMAR's RM-101". The preferred non-aqueous oxygen transfer component in the preferred nutrient fluid should, when charged with oxygen, have a vapor pressure in the range above about 400 and preferably above 600 Torr. Similarly, such oxygen transfer ingredients should not exhibit high vapor pressures that would boil at body temperatures, or have viscosities that are difficult, if not impossible, to emulsify.

Det antas for tiden at andre fluorkarbonforbindelser kan finnes å være egnet for bruk ved utførelse av metodene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert slike fluorkarboner som PFOB, It is currently believed that other fluorocarbon compounds may be found to be suitable for use in carrying out the methods of the present invention, including such fluorocarbons as PFOB,

de som kan emulgeres ved meget små (mindre enn 2 mikrometer) partikkelstørrelser for å være klare og/eller de som inneholder 2 eller flere aromatiske ringer. Mens emulsjoner som er fremstilt fra fluorkarboner som f.eks. perfluorbutyltetrahydro- those that can be emulsified at very small (less than 2 micrometers) particle sizes to be clear and/or those that contain 2 or more aromatic rings. While emulsions made from fluorocarbons such as e.g. perfluorobutyltetrahydro-

furan har en melkehvit farve, ville det være mest ønskelig å anvende en fluorkarbonemulsjon som er klar, og som derfor ikke ville innvirke på synet eller den visuelle retinaobservasjonen under behandling. I tillegg til de foran nevnte bestanddelene skal de aktuelle emulsjonene ha en emulgeringsbestanddel, som kan være en hvilken som helst av en rekke kjente fluorkarbon-emulgeringsmidler, av hvilke blokkpolymerpolyoner, som f.eks. pluronic, er representative. Osmolariteten til foreliggende emulsjon skal reguleres innenfor et område på ca. 290-330 mOsM, idet det litt høyere området på 220-230 er foretrukket for å minske svelling og redusere trykket i øyet. I tillegg til de foran nevnte bestanddelene omfatter foreliggende emulsjon fortrinnsvis glukose, aminosyrer, steroider, antibiotika etc., som mer fullstendig beskrevet i de foran nevnte US-patenter som er inntatt her som referanse. furan has a milky white colour, it would be most desirable to use a fluorocarbon emulsion which is clear, and which would therefore not affect vision or visual retinal observation during treatment. In addition to the aforementioned components, the relevant emulsions must have an emulsifying component, which can be any of a number of known fluorocarbon emulsifying agents, of which block polymer polyons, such as e.g. pluronic, are representative. The osmolarity of the present emulsion must be regulated within a range of approx. 290-330 mOsM, with the slightly higher range of 220-230 being preferred to reduce swelling and reduce pressure in the eye. In addition to the aforementioned components, the present emulsion preferably comprises glucose, amino acids, steroids, antibiotics, etc., as more fully described in the aforementioned US patents which are incorporated herein by reference.

Når glasslegemet er fjernet og kanylene innført, kan det etableres en intraokulær perfusjon. Under den intraokulære perfusjonen kan det være ønskelig å sikre stabiliteten til katetrene ved å bruke en ytre anordning (Dutchman) for å Once the vitreous has been removed and the needles inserted, an intraocular perfusion can be established. During the intraocular perfusion, it may be desirable to ensure the stability of the catheters by using an external device (Dutchman) to

fiksere deres stillinger i forhold til øyet. Selv om to katetre er illustrert, er det også innenfor området for foreliggende oppfinnelse å anvende et enkelt dobbelt-lumen-kateter som har separate innførsels- og uttakssteder for på samme måten å utføre den ønskede, intraokulære perfusjonen over den retinaoverflate som skal behandles. fix their positions in relation to the eye. Although two catheters are illustrated, it is also within the scope of the present invention to use a single double-lumen catheter that has separate entry and exit points to similarly perform the desired intraocular perfusion over the retinal surface to be treated.

Den oksygenerte næringsemulsjonen kan tilføres ved romtemperatur, dvs. ved ca. 24°C, men høyere eller lavere temperaturer kan anvendes for å tilføre de oksygenerte nærings-emulsjonene slik de medisinske tilstandene tillater. The oxygenated nutrient emulsion can be added at room temperature, i.e. at approx. 24°C, but higher or lower temperatures can be used to supply the oxygenated nutritional emulsions as the medical conditions allow.

Overensstemmende med den foretrukne fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, skal det tilføres tilstrekkelig næringsemulsjon for å motvirke oksygen- og andre metabolitt-tap i det skadede netthinnevevet. Det antas for tiden at perfusjons-hastigheter så høye som 10 ml/minutt kan etableres ved normale glasslegemetrykk. Imidlertid kan strømmer som er så små som 2,5 ml/minutt være tilstrekkelig til å behandle visse skadede områder av ischemisk netthinnevev. In accordance with the preferred method according to the present invention, sufficient nutritional emulsion must be supplied to counteract oxygen and other metabolite losses in the damaged retinal tissue. It is currently believed that perfusion rates as high as 10 ml/minute can be established at normal vitreous pressures. However, flows as low as 2.5 mL/minute may be sufficient to treat certain damaged areas of ischemic retinal tissue.

Det foretrekkes å etablere sirkulasjonen av fysiologisk forenlig, oksygenert væske så snart som mulig etter diagnosen netthinneinfarkt. Sirkulasjonen kan vedlikeholdes under påvente av normal helbredelse, eller kirurgi kan anvendes for å reetablere blodtilførsel til den skadede delen av netthinnen. It is preferable to establish the circulation of physiologically compatible, oxygenated fluid as soon as possible after the diagnosis of retinal infarction. Circulation may be maintained pending normal healing, or surgery may be used to re-establish blood supply to the damaged part of the retina.

Så snart netthinnen er i stand til å klare seg selv uten perfusjon, vil i alle tilfeller den perfuserte væsken tillates å forbli i kulen om den er gjennomsiktig, eller kan fortrinnsvis erstattes med fysiologisk forenlig, syntetisk glasslegemevæske. Once the retina is able to support itself without perfusion, in all cases the perfused fluid will be allowed to remain in the sphere if it is transparent, or preferably can be replaced with physiologically compatible, synthetic vitreous fluid.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse benytter seg av det faktum at netthinnen er av samme neurale opprinnelse som hjernen og gir samme svar på ischemi som hjernen gjør. The method according to the present invention makes use of the fact that the retina is of the same neural origin as the brain and gives the same response to ischemia as the brain does.

Mens netthinnen har en relativ dårlig toleranse overfor ischemi og gjennomgår infarkt som resulterer i delvis eller fullstendig synstap, er det nå også mottagelig for kunstig vedlikehold ved bruk av fysiologisk oksygenerte fluorkarbonemulsjoner som er funnet egnet for vedlikehold av levedyktigheten for nervevev andre steder, som f.eks. i hjernen og ryggmargen. While the retina has a relatively poor tolerance to ischemia and undergoes infarction resulting in partial or complete vision loss, it is now also amenable to artificial maintenance using physiologically oxygenated fluorocarbon emulsions that have been found suitable for maintaining the viability of nerve tissue elsewhere, such as e.g. in the brain and spinal cord.

Anatomisk harøyekulen trekk som er analoge med hjernen. Netthinnen er nærliggende til et væskelegeme (glasslegeme), som er lik hjernens forhold til cerebrospinal-væsken. Glasslegemet kan fjernes uten varig skade for synet så lenge som kulens form ikke tillates å gjennomgå vesentlig forandring. Glasslegemet kan således suges bort og erstattes med en fysiologisk salt-løsning uten å forstyrre synsfunksjonen. Denne gruppe av faktorer, dvs. anatomisk nærhet, erstattbar væske og likheten mellom netthinnen og hjernen, favoriserer alle denne metoden for gjenopplivning av netthinnevev som ellers ville være ugjenkallelig tapt. Anatomically, the hare's eye features features that are analogous to the brain. The retina is close to a fluid body (vitreous body), which is similar to the brain's relationship to the cerebrospinal fluid. The vitreous can be removed without permanent damage to vision as long as the shape of the sphere is not allowed to undergo significant change. The vitreous body can thus be sucked away and replaced with a physiological salt solution without disturbing visual function. This group of factors, i.e., anatomical proximity, replaceable fluid, and the similarity between the retina and the brain, all favor this method of reviving retinal tissue that would otherwise be irretrievably lost.

Det er også innenfor området for foreliggende oppfinnelseIt is also within the scope of the present invention

å diagnostisere netthinnens tilstand ved å analysere de fysiske og kjemiske egenskapene til perfusatet etter at det er tatt ut fra utløpskatetret 205. Den væske som er tatt ut fra det intraokulære perfusjonsrommet, vil ikke ha den identiske sammensetningen som den oksygenerte næringsemulsjonen som injiseres gjennom innløpskatetret 210. Ved å benytte seg av de forskjeller i sammensetningen som er påvist i den uttatte væsken, som kan anses å være en diagnostisk væske, kan den to diagnose the condition of the retina by analyzing the physical and chemical properties of the perfusate after it is withdrawn from the outlet catheter 205. The fluid withdrawn from the intraocular perfusion space will not have the identical composition as the oxygenated nutrient emulsion injected through the inlet catheter 210 By making use of the differences in the composition that have been detected in the extracted fluid, which can be considered to be a diagnostic fluid, it can

behandlende legen lett bestemme den fysiologiske tilstanden i det neurologiske netthinnevevet som behandles. Denne diagnostiske væsken kan også styres for å sikre at behandlingen går ifølge planen. Væske som tas ut fra det intraokulære perfusjonsrommet, kan derfor analyseres på egenskaper omfattende kalium- og natriumionkonsentrasjon, melkesyrekonsentrasjon, gammaaminosmørsyre (GABA)- og andre aminosyrerkonsentrasjoner, oksygenkonsentrasjoner, karbondioksydkonsentrasjon, enzym-konsentrasjon, mikroorganisme (bakterie)-innhold, ammoniakk-konsentrasjon, myelinfragmenter, cellulære materialer inkludert organeller, proteiner, fett, RNA, DNA, metabolitter, metaboliske produkter, pH og/eller neurotransmitterinnhold. Denne diagnostiske metoden benytter seg av det faktum at ischemisk, neurologisk vev produserer høyere konsentrasjoner av slike materialer som GABA, laktation, enzymer, og/eller LDH (laktat-dehydrogenase), ammoniakk og andre bestanddeler som er bestemt ved å analysere cerebrospinalvæsken hos pasienter som lider av sykdom ved anoxiske tilstander eller nervevev. Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å styre tilstanden til det neurologiske vevet, siden sirkulasjonen av oksygen i næringsemulsjonen vil gi en kontinu-erlig overstrømning av det skadede netthinnevevet, og vil således resultere i å diagnostisere væskebestanddelvariasjoner som raskt reflekterer den fysiologiske tilstanden til det vev som behandles. the attending physician easily determine the physiological state of the neurological retinal tissue being treated. This diagnostic fluid can also be managed to ensure that treatment is going according to plan. Fluid taken from the intraocular perfusion space can therefore be analyzed for properties including potassium and sodium ion concentration, lactic acid concentration, gamma-aminobutyric acid (GABA) and other amino acid concentrations, oxygen concentrations, carbon dioxide concentration, enzyme concentration, microorganism (bacteria) content, ammonia concentration, myelin fragments, cellular materials including organelles, proteins, lipids, RNA, DNA, metabolites, metabolic products, pH and/or neurotransmitter content. This diagnostic method takes advantage of the fact that ischemic neurological tissue produces higher concentrations of such materials as GABA, lactate, enzymes, and/or LDH (lactate dehydrogenase), ammonia, and other constituents as determined by analyzing the cerebrospinal fluid of patients who suffering from disease in anoxic conditions or nervous tissue. In accordance with the method according to the present invention, it is possible to control the state of the neurological tissue, since the circulation of oxygen in the nutrient emulsion will provide a continuous overflow of the damaged retinal tissue, and will thus result in diagnosing fluid component variations that quickly reflect the physiological state of the tissue being treated.

Det tilveiebringes således nye diagnostiske og terapeutiske metoder ved hjelp av foreliggende oppfinnelse for behandling av ischemisk retinopati, spesielt netthinneinfarkt, som ellers ville resultere i blindhet. New diagnostic and therapeutic methods are thus provided by means of the present invention for the treatment of ischemic retinopathy, especially retinal infarction, which would otherwise result in blindness.

Fagmannen vil være klar over at forskjellige forandringerThe person skilled in the art will be aware that various changes

i materialer og metoder som er beskrevet her, kan gjøres uten å avvike fra området for foreliggende oppfinnelse, som er definert mer spesielt i de medfølgende krav. in materials and methods described here, can be done without deviating from the scope of the present invention, which is defined more particularly in the accompanying claims.

Claims

1. Use of a physiologically acceptable, oxygenated liquid for the manufacture of a medicament for the treatment of retinal ischemia.

2. Use of a physiologically acceptable, oxygenated liquid consisting of an emulsion comprising electrolytes and/or oxygen transfer agents, preferably a fluorocarbon, with a vapor pressure when charged with oxygen, above 400 Torr for the manufacture of a medicament for the treatment of retinal ischemia.

3. Use of a physiologically acceptable, oxygenated liquid for the production of a diagnostic reagent for diagnosing conditions in the eye.

4. Use of a physiologically acceptable, oxygenated liquid consisting of an emulsion comprising electrolytes and an oxygen transfer agent for the preparation of a diagnostic agent for the diagnosis of eye conditions.

5. Procedure for treating retinal ischemia, characterized by the following steps: (a) at least a portion of the vitreous is removed to create an intraocular perfusion space and (b) a perfusion of physiologically compatible, oxygenated fluid is established through said perfusion space.

6. Method according to claim 5, characterized in that said removal step comprises making an incision at the limbus of the eye near the irido-corneal angle, preferably using an ultrasonic desecrator to remove part of the vitreous.

7.. Method according to any one of the preceding claims 5 and 6, characterized in that step (b) further comprises introducing inlet and outlet cannulae through the eye's irido-corneal area.

8. Method according to any one of the preceding claims 5-7, characterized in that the perfusion is established at a speed of between approx. 0.25 to 10 ml/min. and is preferably carried out at a pressure which is not greater than the normal vitreous pressure in the eye.

9. Method according to any one of the preceding claims 5-8, characterized in that step (b) comprises inserting an 18 to 25 gauge cannula into the intraocular perfusion space.

10. Method according to any one of the preceding claims 5-9, characterized in that the oxygenated fluid is perfused for a duration and at a rate sufficient to meet the metabolic needs of the retina until normal healing occurs.