NO871908L - Oksygenert, perfluorert perfusjon av okularkulen. - Google Patents

Description

Foreliggende søknad er beslektet med US-patenter nr. 4.445.500, 4.445.886 (TJU-3-3), 4.378.797 (TJU-3), 4.445.514, 4.393.863 (TJU-3-2), 4.450.841, 4.445.887, 4.446.154, 4.446.155, 4.451.251, 4.445.888 og 4.445.500.

Foreliggende oppfinnelse gjelder området behandling av ischemisk retinopati, spesielt den som forårsakes av retinal-infarkt.

Ischemisk retinopati er en hovedårsak til blindhet.

Retinal ischemi kan ha en rekke forskjellige årsaker og kan

være forbundet med andre sykdommer og tilstander, som f.eks. diabetes, aterosklerose osv. For eksempel kan retinal ischemi forårsakes av sentral retinal veneoklusjon (CRVO). CRVO kan oppstå på grunn av en rekke forskjellige underliggende tilstander .

En rekke behandlinger er foreslått for retinal ischemi.

For å behandle utstrømsobstruksjon, er det eksempelvis foreslått å administrere fibrinolytiske midler og antikoagulanter, å utføre hemodilusjon og plasmautveksling, å administrere steroider eller å utføre fotokoagulasjon. Se Kohner et al,

"The Management of Central Retinal Vein Occlusion", Ophtalmology, 90( 5) : 484-487 (1983) . Uheldigvis er de foran nevnte behandlinger ikke funnet å være meget effektive. Se også Hansen et al, "A Randomised Prospective Study on Treatment of Central Retinal Vein Occlusion by Isovolaemic Haemodilution and Photocoagulation", British Jour nal of Ophthalmology, 69: 108-116 (1985) .

Prognosen for diabetisk retinal angiopati er ikke meget oppmuntrende. Se Buzney et al, "Pathogenesis of Diabetic Retinal Angiopathy: Proposed Mechanisms and Current Research", International Ophthalmology Clinics, 24( 4):1-11 (Winter, 1984). Buzney et al erkjenner at det eksisterer et behov for å utvikle nye metoder for behandling av diabetisk retinal angiopati, og antyder at forskningsanstrengelser "en gang vil gi chemoterapeutiske metoder som vil overstige området for laser- eller vitrioretinal kirurgi". Buzney et al kommer med den hypotese at den systemiske bruken av slike chemoterapeutiske midler kan supplementeres "med injeksjon i glasskammeret eller til og med bruken av en glass-erstatning som fullstendig tamponerer retina, og inaktiverer eller selektivt inhiberer diffusjonen av vasoaktive substanser". Se Buzney et al på side 9.

Mens noen av etiologiene ved retinal veneoklusjon forstås godt, er andre bare delvis det, og i andre er fortsatt årsaken uklar. Systemisk hypertensjon anses som en årsak til visse oklusjoner, som også inflammasjon av veneveggen (periflebit) og glaukom. Som diskutert i Kanski et al, "Disorders of the Vitreous, Retina and Choroid", Ophthalomology I, sider 115-121, Butterworths International Medical Reviews, London, (1983), er de konvensjonelle behandlingene for retinal veneoklusjon systemisk medisinadministrasjon og fotokoagulasjon, men ingen av dem er konsekvent effektive.

Selv om det generelt ikke er forbundet med behandlingen av sentral, retinal veneoklusjon eller andre retinal-ischemier, er det kjent å innføre forskjellige væsker eller gasser i okularkulen av forskjellige grunner. Hos Chandler et al, "A refined Experimental Model for Proliferative Vitreoretinopathy, Graefe' s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol, 224: 86-91 (1986), er det eksempelvis beskrevet forsøk, hvori det i det intakte glass-området injiseres et stort antall av vevdyrkede fibroblaster. Slike injeksjoner ble imidlertid ikke funnet å indusere sykdommen slik den finnes hos mennesker. I Lincoff et al, "Use of an Intraocular Gas Tamponade to Find Retinal Breaks", American Journal of Ophthalmology, 9_6:510-516 (1983), ble den superetinale væsken drenert og volumet erstattet med en perfluorkarbongass som er beregnet å fylleøyet under det sannsynlige nivå for retinalbruddet. Boblen lukket bruddet og bibeholdt sammenholdingen inntil gassen var absorbert.

I Kreissig et al, "The Treatment of Difficult Retinal Detachments with an Expanding Gas Bubble Without Vitrectomy", Graefe' s Arch. Clin. Exp Ophthalmology, 224: 51-54 (1986) rapporteres en fremtidsrettet undersøkelse hvor det anvendes perfluorkarbongasser (CF4, C2F6 , C3 Fe ) uten mekanisk vitrektomi på forhånd.

I Haut et al, "Some of the most Important Properties of Silicone oil to Explain its Action", Ophthalmoloqica, Basel, 191: 150-153 (1985), er virkningen av silikonolje brukt for å lukke tårer og på ny å sammenfeste retina beskrevet. Virkningen av en slik silikonolje er beskrevet som å være et resultat av dens densitet og overflatespenning som får boblen til å presse mot den øvre delen avøyet, dvs. det meste av tiden ved kl. 12 slik at det er en konstant støtte oppover som lukker tårene og igjen fester retina.

Uberoende av det som er kjent på dette området, er det et stort behov for effektive metoder for å behandle ischemisk retinopati.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for behandling av ischemisk retinopati og/eller retinal ischemi. Metoden omfatter trinnene å fjerne hele eller minst en del av glasslegemet for å skape et intraokulært perfusjonsrom, og etablere en perfusjon av fysiologisk forenlig, oksygenert næringsvæske gjennom nevnte perfusjonsrom for å understøtte de metaboliske behovene for retina inntil det inntrer naturlig helbredelse.

Trinnene for å fjerne en del av glasslegemet omfatter fortrinnsvis å gjøre et innsnitt ved øyets limbus nær den irido-corneale vinkel, og så anvende en ultralyd-desekrator.

Den aktuelle mengde glasslegeme som fjernes vil i noen grad avhenge av virkningen av en slik fjerning på tilstanden til den underliggende retina, i alle tilfeller vil imidlertid en tilstrekkelig del av, om ikke hele, glasslegemet fjernes slik at den etterfølgende etablering av en perfusjon gjennom det således dannede kammer vil være tilstrekkelig til å eksponere det ischemiske området av retina for effektive mengder av perfusert, oksygenert væske.

En sirkulerende perfusjon av fysiologisk forenlig, oksygenert næringsvæske etableres ved å innføre innløps- og utløpskanyler gjennom det irido-corneale området av øyet, og suturere dem på plass. Ved bruk av en oksygenert perfluorkarbonemulsjon av den type som er beskrevet i de foran nevnte US-patenter (som er inntatt her som referanse), etableres en perfusjonshastighet mellom ca. 0,25 og 10 ml pr. minutt ved et perfusjonstrykk som ikke er større enn øyets normale glasslegemetrykk. Den aktuelle perfusjonen etableres gjennom nevnte kanyler, som fortrinnsvis er kanyler med et mål på 18 til 25,

og hvis indre avslutning passende er plassert inne i det

intraokulære perfusjonsrommet som er dannet ved fjerning av glasslegemet, for derved å få oksygenert perfluorkarbonemulsjon til å strømme over det ischemiske området som skal behandles.

Den oksygenerte væsken perfuseres så i ca. 3-5 dager med en hastighet som er tilstrekkelig til å understøtte de metaboliske behovene for retina inntil det inntrer normal helbredelse.

For å bestemme utviklingen ved en slik helbredelse

og/eller tilstrekkeligheten for den aktuelle behandlingen til å bibeholde de metaboliske behovene for retina, skal perfusjonen med oksygenert fluorkarbonemulsjon, som er en melkehvit substans, periodisk avbrytes til fordel for en klar, fysiologisk saltløsning som vil tillate visuell observasjon av retina og, avhengig av pasientens tilstand, synsevnen.

Ved avslutningen av behandlingen vaskes eventuell gjen-

værende perfluorkarbonemulsjon vekk fra det intraokulære perfusjonsrommet og erstattes med en konvensjonell, syntetisk glassløsning eller gel for å erstatte glasslegemet, kanylene fjernes og okularkulen forsegles igjen. Siden et relativt lite overflateareale av vev eksponeres for perfluorkarbonet, og siden perfluorkarbonemulsjonen er sammensatt slik at den er fysiologisk forenlig, bør det ikke observeres systemiske bivirkninger.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en ny fremgangsmåte for diagnose av tilstanden hos retinalvev som er mistenkt å være ischemisk. Denne metoden omfatter trinnene å

fjerne minst en del av glasslegemet for å danne et intraokulært perfusjonsrom nær retina, etablere en sirkulasjon av en fysiologisk forenlig væske med kjent sammensetning gjennom nevnte perfusjonsrom ved å injisere væsken inn i og ta ut nevnte væske fra nevnte perfusjonsrom og analysere den væske som er tatt ut av nevte intraokulære perfusjonsrom for å

bestemme minst én egenskap for nevnte uttatte væske som skiller seg fra den væsken som injiseres og som er representativ for tilstanden til nevnte retinalvev. Overensstemmende med denne foretrukne diagnostiske metoden, analyseres den uttatte væske på en hvilken som helst av en rekke sammensetningsegenskaper,

som f.eks. oksygeninnhold, melkesyrekonsentrasjon, karbondioksydkonsentrasjon, ammoniakkonsentrasjon, pH. Som et resultat av

dette kan den behandlende legen styre utviklingen av behandlingen for retinal ischemi og/eller for underliggende helbredelses-prosesser ved bruk av objektive, fysikalske eller kjemiske midler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en ny

metode for behandling av retinal ischemi for å hindre blindhet. Denne og andre gjenstander ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den følgende, mer detaljerte beskrivelse.

Fig. 1 er et diagramatisk horisontalsnitt av øyeeplet som illustrerer den intraokulære perfusjonen som etableres ved metoden ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for behandling av retinal ischemi. Som det ses i fig. 1, er retina 102 det indre belegget i øyet. Retina 102 er plassert over det midtre eller vaskulære belegget i øyet, hvilket belegg omfatter choroid 104, corpus-legeme 110 og iris 106. Øyeeplet omfatter ytterligere et ytre eller fibrøst belegg omfattende den gjennomskinnelige hornhinnen 100 og senehinnen 108. Bak hornhinnen er glassvæske 134 som fyller to kamre, et fremre foran regnbuehinnen og en bakre bak regnbuehinnen. Linsen 122 befinner seg bak glassvæsken og er opphengt i opphengningssener som strekker seg generelt fra sidene av linsen mot corpus-utveksten 128. Glasslegemet, som er en gele-lignende substans plassert inne i glassmembranen, er normalt plassert bak linsen og fyller glasskammeret. I det øyet som er illustrert i fig.

1, er imidlertid glasslegemet fjernet for å danne et intraokulært perfusjonsrom i glasskammeret generelt betegnet 220. Således er retina 102 som omfatter et ytterskikt av pigmenterte celler og et innerskikt av optiske celler (hvilke skikt ikke er vist på tegningen) direkte eksponert mot det intraokulære perfusjonsrommet. Den sentrale arterie og vene hos retina 112 forsyner retina i området for den optiske nerve, som er omgitt av et indre hylster 114 og et intervaginalt subarachnoidalt rom 116. Nerven omfatter ytterligere et ytre nervehylster 118.

Ytre muskler 130 som er festet til senehinnen, hjelper til ved rotering avøyeeplet.

Ifølge den foretrukne utførelsesformen av foreliggende oppfinnelse fjernes hele glasslegemet for å danne et intra okulært perfusjonsrom 220, nær den delen av retina som skal behandles. Glasslegemet kan fjernes ved å gjøre et innsnitt ved øyets limbus nær den irido-corneale vinkelen, og bruke en ultralyd-desekrator med sug (som f.eks. CUSA-desekrator) for å fjerne glasslegemet. Etter fjerning av glasslegemet innføres små katetre eller kanyler 205 og 210 gjennom den irido-corneale vinkelen i det intraokulære perfusjonsrommet 220 som er dannet på denne måten. En vanlig fagmann i øyekirurgi vil være klar over at plasseringen av disse kanylene kan variere noe fra det som er vist i fig. 1. Hver av katetrene 205 og 210 syes vanntett på plass. Når de er på plass, kan en intraokulær sirkulasjon etableres ved bruk av en fysiologisk oksygenert væske som kan oppfylle de metaboliske behovene for den skadede retina.

Den foretrukne, oksygenerte væsken i foreliggende oppfinnelse er den som er beskrevet i de foran nevnte Osterholm-patenter som er inntatt som referanse her. Se for eksempel beskrivelsen i US-patent 4.450.841 ved spalte 15-20. Den foretrukne, fysiologisk oksygenerte væsken ifølge foreliggende oppfinnelse er en næringsemulsjon bestående av omsorgsfullt sammensatte bestanddeler inkludert elektrolytter (natrium, kalium, kalsium, magnesium og klorid) og en ikke-vandig, oksygenoverføringsbestanddel (som f.eks. et perfluorbutyltetra-hydrofuran som er solgt av 3-M Corporation under varemerket "FC-80" eller "RIEMAR's RM-101". Den foretrukne, ikke-vandige oksygenoverføringsbestanddel i den foretrukne næringsvæsken skal, når den er ladet med oksygen, oppvise damptrykk i området over ca. 400 og fortrinnsvis over 600 Torr. Slike oksygenover-føringsbestanddeler skal på lignende måte ikke oppvise høye damptrykk som ville koke ved kroppstemperaturer, eller ha viskositeter som er vanskelige, om ikke umulige, å emulgere.

Det antas for tiden at andre fluorkarbonforbindelser kan finnes å være egnet for bruk ved utførelse av metodene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert slike fluorkarboner som PFOB,

de som kan emulgeres ved meget små (mindre enn 2 mikrometer) partikkelstørrelser for å være klare og/eller de som inneholder 2 eller flere aromatiske ringer. Mens emulsjoner som er fremstilt fra fluorkarboner som f.eks. perfluorbutyltetrahydro-

furan har en melkehvit farve, ville det være mest ønskelig å anvende en fluorkarbonemulsjon som er klar, og som derfor ikke ville innvirke på synet eller den visuelle retinaobservasjonen under behandling. I tillegg til de foran nevnte bestanddelene skal de aktuelle emulsjonene ha en emulgeringsbestanddel, som kan være en hvilken som helst av en rekke kjente fluorkarbon-emulgeringsmidler, av hvilke blokkpolymerpolyoner, som f.eks. pluronic, er representative. Osmolariteten til foreliggende emulsjon skal reguleres innenfor et område på ca. 290-330 mOsM, idet det litt høyere området på 220-230 er foretrukket for å minske svelling og redusere trykket i øyet. I tillegg til de foran nevnte bestanddelene omfatter foreliggende emulsjon fortrinnsvis glukose, aminosyrer, steroider, antibiotika etc., som mer fullstendig beskrevet i de foran nevnte US-patenter som er inntatt her som referanse.

Når glasslegemet er fjernet og kanylene innført, kan det etableres en intraokulær perfusjon. Under den intraokulære perfusjonen kan det være ønskelig å sikre stabiliteten til katetrene ved å bruke en ytre anordning (Dutchman) for å

fiksere deres stillinger i forhold til øyet. Selv om to katetre er illustrert, er det også innenfor området for foreliggende oppfinnelse å anvende et enkelt dobbelt-lumen-kateter som har separate innførsels- og uttakssteder for på samme måten å utføre den ønskede, intraokulære perfusjonen over den retinaoverflate som skal behandles.

Den oksygenerte næringsemulsjonen kan tilføres ved romtemperatur, dvs. ved ca. 24°C, men høyere eller lavere temperaturer kan anvendes for å tilføre de oksygenerte nærings-emulsjonene slik de medisinske tilstandene tillater.

Overensstemmende med den foretrukne fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, skal det tilføres tilstrekkelig næringsemulsjon for å motvirke oksygen- og andre metabolitt-tap i det skadede netthinnevevet. Det antas for tiden at perfusjons-hastigheter så høye som 10 ml/minutt kan etableres ved normale glasslegemetrykk. Imidlertid kan strømmer som er så små som 2,5 ml/minutt være tilstrekkelig til å behandle visse skadede områder av ischemisk netthinnevev.

Det foretrekkes å etablere sirkulasjonen av fysiologisk forenlig, oksygenert væske så snart som mulig etter diagnosen netthinneinfarkt. Sirkulasjonen kan vedlikeholdes under påvente av normal helbredelse, eller kirurgi kan anvendes for å reetablere blodtilførsel til den skadede delen av netthinnen.

Så snart netthinnen er i stand til å klare seg selv uten perfusjon, vil i alle tilfeller den perfuserte væsken tillates å forbli i kulen om den er gjennomsiktig, eller kan fortrinnsvis erstattes med fysiologisk forenlig, syntetisk glasslegemevæske.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse benytter seg av det faktum at netthinnen er av samme neurale opprinnelse som hjernen og gir samme svar på ischemi som hjernen gjør.

Mens netthinnen har en relativ dårlig toleranse overfor ischemi og gjennomgår infarkt som resulterer i delvis eller fullstendig synstap, er det nå også mottagelig for kunstig vedlikehold ved bruk av fysiologisk oksygenerte fluorkarbonemulsjoner som er funnet egnet for vedlikehold av levedyktigheten for nervevev andre steder, som f.eks. i hjernen og ryggmargen.

Anatomisk harøyekulen trekk som er analoge med hjernen. Netthinnen er nærliggende til et væskelegeme (glasslegeme), som er lik hjernens forhold til cerebrospinal-væsken. Glasslegemet kan fjernes uten varig skade for synet så lenge som kulens form ikke tillates å gjennomgå vesentlig forandring. Glasslegemet kan således suges bort og erstattes med en fysiologisk salt-løsning uten å forstyrre synsfunksjonen. Denne gruppe av faktorer, dvs. anatomisk nærhet, erstattbar væske og likheten mellom netthinnen og hjernen, favoriserer alle denne metoden for gjenopplivning av netthinnevev som ellers ville være ugjenkallelig tapt.

Det er også innenfor området for foreliggende oppfinnelse

å diagnostisere netthinnens tilstand ved å analysere de fysiske og kjemiske egenskapene til perfusatet etter at det er tatt ut fra utløpskatetret 205. Den væske som er tatt ut fra det intraokulære perfusjonsrommet, vil ikke ha den identiske sammensetningen som den oksygenerte næringsemulsjonen som injiseres gjennom innløpskatetret 210. Ved å benytte seg av de forskjeller i sammensetningen som er påvist i den uttatte væsken, som kan anses å være en diagnostisk væske, kan den

behandlende legen lett bestemme den fysiologiske tilstanden i det neurologiske netthinnevevet som behandles. Denne diagnostiske væsken kan også styres for å sikre at behandlingen går ifølge planen. Væske som tas ut fra det intraokulære perfusjonsrommet, kan derfor analyseres på egenskaper omfattende kalium- og natriumionkonsentrasjon, melkesyrekonsentrasjon, gammaaminosmørsyre (GABA)- og andre aminosyrerkonsentrasjoner, oksygenkonsentrasjoner, karbondioksydkonsentrasjon, enzym-konsentrasjon, mikroorganisme (bakterie)-innhold, ammoniakk-konsentrasjon, myelinfragmenter, cellulære materialer inkludert organeller, proteiner, fett, RNA, DNA, metabolitter, metaboliske produkter, pH og/eller neurotransmitterinnhold. Denne diagnostiske metoden benytter seg av det faktum at ischemisk, neurologisk vev produserer høyere konsentrasjoner av slike materialer som GABA, laktation, enzymer, og/eller LDH (laktat-dehydrogenase), ammoniakk og andre bestanddeler som er bestemt ved å analysere cerebrospinalvæsken hos pasienter som lider av sykdom ved anoxiske tilstander eller nervevev. Overensstemmende med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å styre tilstanden til det neurologiske vevet, siden sirkulasjonen av oksygen i næringsemulsjonen vil gi en kontinu-erlig overstrømning av det skadede netthinnevevet, og vil således resultere i å diagnostisere væskebestanddelvariasjoner som raskt reflekterer den fysiologiske tilstanden til det vev som behandles.

Det tilveiebringes således nye diagnostiske og terapeutiske metoder ved hjelp av foreliggende oppfinnelse for behandling av ischemisk retinopati, spesielt netthinneinfarkt, som ellers ville resultere i blindhet.

Fagmannen vil være klar over at forskjellige forandringer

i materialer og metoder som er beskrevet her, kan gjøres uten å avvike fra området for foreliggende oppfinnelse, som er definert mer spesielt i de medfølgende krav.

Claims (10)

1. Anvendelse av en fysiologisk godtagbar, oksygenert væske for fremstilling av et medikament for behandling av retinal ischemi.

2. Anvendelse av en fysiologisk godtagbar, oksygenert væske bestående av en emulsjon omfattende elektrolytter og/eller oksygenoverføringsmidler, fortrinnsvis et fluorkarbon, med et damptrykk når det er ladet med oksygen, over 400 Torr for fremstilling av et medikament for behandling av retinal ischemi.

3. Anvendelse av en fysiologisk godtagbar, oksygenert væske for fremstilling av et diagnostisk reagens for diagnostisering av tilstander iø yet.

4. Anvendelse av en fysiologisk godtagbar, oksygenert væske bestående av en emulsjon omfattende elektrolytter og et oksygenoverføringsmiddel for fremstilling av et diagnostisk middel for diagnose av tilstander iø yet.

5. Fremgangsmåte for behandling av retinal ischemi, karakterisert ved følgende trinn: (a) minst en del av glasslegemet fjernes for å skape et intraokulært perfusjonsrom og (b) en perfusjon av fysiologisk forenlig, oksygenert væske etableres gjennom nevnte perfusjonsrom.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte fjerningstrinn omfatter å gjøre et innsnitt vedø yets limbus nær irido-corneal-vinkelen, fortrinnsvis ved bruk av en ultralyd-desekrator for å fjerne en del av glasslegemet.

7.. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 5 og 6, karakterisert ved at trinn (b) ytterligere omfatter å innføre innlø ps- og utlø pskanyler gjennomø yets irido-corneal-område.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 5-7, karakterisert ved at perfusjonen etableres med en hastighet på mellom ca. 0,25 til 10 ml/min. og fortrinnsvis utføres ved et trykk som ikke er større enn det normale glasslegeme-trykket iø yet.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 5-8, karakterisert ved at trinn (b) omfatter å innføre en kanyle på 18 til 25 gauge i det intraokulære perfusjonsrom.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 5-9, karakterisert ved at den oksygenerte væsken perfuseres i en varighet og med en hastighet som er tilstrekkelig til å oppfylle netthinnens metaboliske behov inntil det inntrer normal helbredelse.