NO860375L - Antacide pulvere med h¯y densitet. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbedrede antacide preparater. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen antacide pulvere med høy densitet som er istand til å sammensettes til standard doseringsformer slik som tabletter og kapsler med forøkte mengder av aktivt antacid pr. dose.

Antacide preparater er beregnet til å lindre hyper-aciditet og tilknyttede tilstander fremkalt av overskudd av syre i magen. Et slikt antacid preparat skal blant annet nøytralisere en adekvat mengde av magesaltsyre og opprettholde dets virkning under magefordøyelsesperioden; riktige og gjentatte doser skal være velsmakende for den hyperacide pasient; det skal ikke ha noen bivirkninger slik som mage-irritasjon; og skal opprettholde dets antacide egenskaper ved aldring slik at den riktige mengde av aktivt middel inntas ved langvarig bruk.

Antacide preparater er blitt fremstilt i et utall former slik som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, pulvere, kapsler og tabletter. Preparatet i hvert tilfelle innbefatter en aktiv antacid substans slik som aluminiumhydroxyd-magnesiumcarbonat co-tørket gel, dihydroxya 1uminium-natriumcarbonat, magnesiumtrisilikat, aluminiumhydroxyd, basiske aluminium-carbonater, magnesiumhydroxyd og lignende. Den gunstige respons av tilstander og sykdommer behandlet med antacide preparater er direkte proporsjonal med mengden av antacid som inntas og dets virkningsvarighet i magen. Tablett eller kapselformen av antacide preparater er mer hensiktsmessig enn antacide væskepreparater for pasienten. Disse kan bæres i en liten pakke og kan tas etter behov uten behov for ekstra utstyr slik som en skje, for måling av dosene. Beskaffenheten av disse faste former av antacider gjør dem til en populær type av antacid preparat. De faste antacide produkter ifølge teknikkens stand inneholder imidlertid små mengder av aktive antacide bestanddeler pr. tablett eller kapsel. Da størrelsen av kapslene eller tablettene ikke kan økes vesentlig uten å gjøre disse for store for humant forbruk, er det nødvendig å ta gjentagne doser og øke hyppigheten for inntaket for å oppnå de ønskede terapeutiske resultater. Et antacid pulver med en høyere densitet ville imidlertid tillate en mindre kapsel

eller tablettstørrelse.

En annen fordel med anvendelse av antacide pulvere med høy densitet er at disse er mere strømbare og direkte sammen-pressbare enn pulvere med lavere densitet. På grunn av denne egenskap kan pulverne lettere bearbeides til kapsler og tabletter, og de kan bearbeides under anvendelse av en direkte sammenpresningsmetode. Dette er en mindre kostbar metode enn våtgranuleringsmetoden som typisk anvendes for å bearbeide pulvere med lav densitet.

Et mål med foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe faste antacide preparater med høy romvekt eller tilsynelatende densitet.

Et annet mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en metode for fremstilling av antacide pulvere med høy romvekt eller tilsynelatende densitet.

Disse og andre mål ved oppfinnelsen fremgår fra den etterfølgende beskrivelse.

Kort angitt fremstilles de antacide pulvere med høy densitet ifølge oppfinnelsen ved: fremstilling av vandige løsninger av aluminium- og magnesium-forbindelser; utfelling av magnesium- og aluminium-forbind-elsene samtidig i en reaktor med et alkalimetallhydroxyd eller ammoniumhydroxyd ved en pH som ikke overskrider 8,5; eventuell justering av pH til 9-10 med en basisk løsning i et etter-utfellingstrinn; eventuelt tilsetning av et alkali-eller ammoniumsalt i etter-utfellingstrinnet; og bearbeidelse av bunnfallet til et pulver.

Forskjellige kombinasjoner av metallhydroxyder er kjent innen faget og anvendes for forskjellige formål, blant annet som terapeutiske midler for behandling av magehyperaciditet. Disse og andre typer av antacide forbindelser kan fremstilles i form av pulvere som i sin tur kan formes til tabletter og kapsler med riktig dose. De således fremstilte antacide pulvere vil normalt ha en tilsynelatende densitet i området på 0,1 til 0,4 g/cm<3>.

Søkerne har funnet en fremgangsmåte ved hvilken antacide pulvere med en tilsynelatende densitet større enn 0,5 g/cm<3>kan produseres. Anvendelse av slike pulvere med høy densitet sikrer fordelaktig utlevering av høyere konsentrasjoner av aktive aritacider i tabletter eller kapsler av standard-størrelse.

De således fremstilte pulvere har normalt en sammen-setning i området av:

MgO = 25-40% w/w,

AI2O3= 15-25% w/w, og

A = 6-20% w/w,

hvori A betegner en anionisk art eller en blanding av anioniske arter.

Ved utøvelse av oppfinnelsen kan hvilke som helst vann-løselige aluminiumforbindelser anvendes, slik som et aluminiumhalogenid, alkalimetallaluminat, aluminiumnitrat, aluminiumsulfat og lignende. På lignende måte kan en hvilken som helst vannløselig magnesiumforbindelse anvendes, slik som et magnesiumhalogenid, magnesiumnitrat, magnesiumsulfat og lignende.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen tas det i betraktning å innbefatte løselige calciumforbindelser for å fremstille et antacid pulver hvori alle eller en del av magnesiumet er erstattet med calcium.

De anioniske arter .representert ved A innbefatter OH~, ci-, HC03-, co3<=,>HS04<->, so4<=,>HP04<->, H20P4- °g P04<=.>

Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blandes vandige løsninger av reaktantene for å utfelle det ønskede antacide kompleks, og bunnfallet formes til et pulver som følger: Vandige løsninger av en aluminiumforbindelse, en magnesiumforbindelse og natriumhydroxyd utmåles samtidig i en reaktor i en hastighet til å opprettholde pH under 8,5 for å utfelle magnesium-caliminiumantacid. Av hensiktsmessige grunner kan aluminium- og magnesiumforbindelsesoppløsningene blandes før utmåling i reaktoren. Opprettholdelse av pH under 8,5 er kritisk for utfellingsprosessen for å oppnå et antacid pulver med høy densitet. Normalt tilsettes reaktantene i en hastighet for å opprettholde pH mellom 7,5 og 8,5. Dette pH-området ble funnet å være optimalt for oppnåelse av antacide pulvere med en densitet i området på 0,5 til 1,1 g/cm<3>. Over pH 8,5 avtar pulverdensitetene, mens under 7,5 blir vasketiden av bunnfallet urimelig lang.

Et etter-utfellingstrinn for å forhindre tap av løselig magnesium kan innbefattes i prosessen. Dette etter-utfellingstrinn utføres med tilsetning av en base, normalt en natrium-, kalium- eller ammoniumhydroxydløsning, for å heve pH til 9-10, uten noe skadelig effekt på pulverdensiteten. En løsning av et salt slik som Na2CC>3, NaHC03#Na2SC>4, NaHS04, NaH2PC>4, Na2HPC>4, Na3PC>4og lignende kan tilsettes under blanding til magnesium- eller aluminiumsbunnfallet for å erstatte det anion som bæres av bunnfallet med et anion fra det tilsatte salt. Hvis for eksempel magnesium- eller aluminium-utgangsforbind-elsene er klorider, bromider eller fluorider, kan klorid, bromid eller fluoridionene erstattes med anioner slik som carbonat, sulfat eller fosfat.

Det erholdte bunnfall, med eller uten innbefattelse av etter-utfellingstrinnene, vaskes og formes til en kake med en tykk gel-lignende konsistens. Kaken oppslemmes deretter på nytt og tørkes ved en temperatur som ikke overskrider 150°C. Tørkingen utføres under anvendelse av metoder og utstyr anvendt innen faget for bearbeidelse av materialer til et pulver, slik som ovntørking, frysetørking eller sprøyte-tørking.

Et annet viktig trekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er anvendelse av et alkalimetallhydroxyd eller ammoniumhydroxyd som base i den konstante pH-utfellings-prosess, istedet for natriumcarbonat eller natriumbicarbonat, selv om små mengder av carbonater eller bicarbonater kan tolereres. Det er funnet at utfelling med et alkalimetallhydroxyd eller ammoniumhydroxyd gir de ønskede antacide pulvere med høy densitet, mens utfelling med alkalicarbonater eller bicarbonater resulterer i produksjon av antacidpulvere med densiteter lavere enn 0,5 g/cm<3>. Dette og andre trekk ved oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

3000 gram 24<*>Baume AICI3ble blandet med 3630 gram av en 50% MgCl2.6H20 løsning. 4,500 liter vann ble tilsatt til en 20-liters reaktor, og en overhengende blander ble anordnet og tilkoblet for å sikre riktig blanding. Den blandede klorid-løsning og 6,300 liter av en 14,7% NaOH løsning ble samtidig utmålt i 20-liters reaktorer. Hastighetene ble justert for å holde en konstant pH på 8,0 med en total utfellingstid på 46 min. Den utfelte oppslemming ble oppdelt i del A, B, C og D. Del A hadde ingen etter-utfellingstilsetning; del B og C hadde tilsetninger av NaOH løsning for å heve pH til 9,0 og 10,0. Del D hadde tilsetning på 0,5 liter 16° Baume Na2C03løsning med en slutt-pH på 9,5. Oppslemmingene i hver del ble deretter vasket, oppslemmet på nytt og sprøytetørket ved en utløps-temperatur på 125°C til et pulver. De erholdte resultater er vist i tabell 1.

PH stat<*>testen her og i det etterfølgende er et mål for antacidreaktivitetsgraden og total nøytraliseringskapasitet.

ACC<**>betyr den syre-konsumerende kapasitet som bestemt ved pH-stat-titrering.

ACCD<***>er ACC multiplisert med tilsynelatende densitet.

PH-stat-titreringen ble utført som følger. En vekt av prøve inneholdende nøyaktig 500 mg totalt oxyd (AI2O3+ MgO) ble suspendert i 300 ml avionisert vann. Suspensjonen ble opprettholdt ved 37°C±1° og ble omrørt ved 300 omdreininger pr. minutt. Prøven ble titrert med 1,0N HC1 i en slik hastighet at en konstant pH på 3,0 ble opprettholdt, mens volumet av syre anvendt mot tiden ble nedtegnet på et diagram. Titreringen ble fortsatt inntil ikke mere syre ble forbrukt. Tidene i minutter når 50% (T5q) og 90% (T90) av det totale antacid var forbrukt av syren ble bestemt. ACC beregnes ved dividering av det totale antall mm (ganger 10) av 1,0N HC1 med vekten av prøven i gram.

Den tilsynelatende tetthet ble bestemt ved å overføre 15-20 gram prøve til en 250 ml flatbunnet gradert sylinder. Sylinderen gis 60 dunkinger (1 sek. løfting, 1 sek. fall, 2,54 cm fall), og volumet i cm<3>avleses. Den tilsynelatende densitet (gram/cm<3>) er lik effekten av prøven (g) dividert med det målte volum av prøven (cm<3>). I de etterfølgende eksempler ble samme prosedyrer fulgt for å bestemme tilsynelatende densitet og pH-stat-reaktivitet og total nøytraliserings-kapasitet.

Eksempel 2

Utfellingsprosessen ifølge eksempel 1 ble gjentatt med det unntak at det istedet for natriumhydroxyd ble anvendt en natriumcarbonatløsning som base ved utfellingen, og den således erholdte utfellingsoppslemming ble oppdelt i del E og F. Del E av utfellingsoppslemmingen hadde ikke noen etter-addisjons-behandling, mens del F hadde en etter-addisjon av NaOH løsning for å heve pH til 9,0. Resultatene er vist i tabell II.

Resultatene viser at de dannede pulvere under anvendelse av Na2CC>3for utfellingen hadde densiteter mindre enn 0,5 g/cm<3>, og også at pulver E hadde en lav konsentrasjon av MgO som er et resultat av oppløselige magnesiumtap.

Eksempel 3

3,7 liter av en 34° Baume MgSC>4 løsning ble blandet med 2,5 liter 24° Baume AICI3løsning. 4,5 liter vann ble anbrakt i en 20-liters reaktor som ble utstyrt med en overhengende mekanisk blander. Syreblandingen og 5,1 liter av en 14,7% NaOH løsning ble samtidig utmålt i reaktoren. Strømningshastigheten ble justert for å holde en konstant pH på 7,4 og en utfellingstid på 48 min. Den erholdte oppslemmingen ble oppdelt i G, H, I og J. Del G hadde ingen ettertilsetning; del H og I hadde tilsetninger av henholdsvis 1,0 og 1,3 liter av en 16° Baume Na2C03løsning; og del J hadde en ettertilsetning av NaOH løsning for å heve pH til 9,0. Resultatene er vist i tabell III.

Tilsetningen av Na2CC>3øket mengden av % CO2i formulering H og I, mens den reduserte mengden av sulfat.

Eksempel 4

Utfellingsprosessen beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt med det unntak at hastighetene ble justert til å holde en konstant pH på 8,9. Utfellingsoppslemmingen ble oppdelt i del K, L, M og N. Del K hadde ingen etter-utfellingstilsetning; del L, M og N hadde tilsetninger på 0,25, 0,35 og 0,50 liter av 16° Baume Na2CC>3løsning. Slutt-pH-verdiene var 9,5, 10,2 og 10,5. De erholdte resultater er vist i tabell IV.

Resultatene viser at pulverne produsert ved en utfel-lings-pH over 8,5 hadde tilsynelatende densiteter på mindre enn 0,5 g/cm<3>og tilsvarende lave ACCD-verdier.

Eksempel 5

Utfellingsprosessen beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt. Utfellingsoppslemmingen ble oppdelt i del O, P, Q og R. Del O hadde ingen etter-utfellingstilsetning; del P og Q hadde tilsetninger på henholdsvis 300 ml og 600 ml av en 14,5% Na2SC<4løsning; del R hadde en tilsetning på 0,5 liter 16° Baume Na2Co3løsning. Resultatene er vist i tabell V.

Eksempel 6

3000 gram 24° Baume AICI3, 2928 gram av en 50% MgCl26H20 løsning og 533 gram av en 50% CaCl2.2H20 løsning ble tilsatt til en 20-liters reaktor og omsatt med 14,7% NaOH løsning som beskrevet i eksempel 1 . Den således erholdte utfellingsoppslemming ble oppdelt i del S, T, U og V. Del S hadde ingen etter-utfellingstilsetning, del T, U og V hadde tilsetning på 0,25, 0,35 og 0,50 liter 16° Baume Na2C3løsning.

Pulverresultatene er vist i tabell VI.

Dette eksempel viser innarbeidelse av calcium i aluminium-magnesium-antacid-pulvere med høy densitet.

Pulverne med høy densitet ifølge oppfinnelsen fremstilt som ovenfor beskrevet kan presses til tabletter eller fylles i kapsler med ønsket form under standard tabletterings- og innkapslingsprosedyrer, innbefattende våtgranulering og direkte pressing. Selv om oppfinnelsen er blitt beskrevet og demonstrert uttrykt ved visse utførelsesformer, skal det forstås at andre utf ørelsesf ormer kan anvendes, og at mange forandringer og variasjoner kan foretas innen oppfinnelsens ramme og innen rammen for de etterfølgende krav.

Claims (12)

1 . Aluminium-magnesium-antacid-pulver med en romvekt eller tilsynelatende densitet større enn 0,5 gram/cm <3> , karakterisert ved at det omfatter på vekt% basis: 25-40% MgO; 15-25% AI2 O3 ; og 6-20% A; hvori A betegner en anionisk art eller en blanding av anioniske arter.

2. Aluminium-magnesium-antacid-pulver ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte anioniske arter er valgt fra gruppen bestående av OH~, Cl-, HCO3 -, C03<=> , HSO4' SC>4=, H2 PO4 -, HP04<=> og P04<=> .

3. Antacid pulver ifølge krav 1, karakterisert ved at alt eller en del av magnesiumet er erstattet med calcium.

4. Fremgangsmåten for fremstilling av et antacid pulver med en tilsynelatende densitet større enn 0,5 g/cm <3> , karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: a) fremstilling av en vandig løsning av en aluminiumf orbindelse og en magnesiumforbindelse; b) utfelling av magnesiumaluminiumforbindelsene samtidig med en løsning av en base valgt fra gruppen bestående av alkali-metallhydroxyder og ammoniumhydroxyd med en pH som ikke overskrider 8,5; og c) bearbeidelse av bunnfallet til et pulver med en densitet større enn 0,5 g/cm <3> .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den omfatter et etter-utfellingstrinn med tilsetning av en basisk løsning til bunnfallet for å heve pH til 9-10 for å utfelle løselig magnesium.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at bunnfallet vaskes, oppslemmes på nytt og tørkes til et pulver.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det omfatter et etter-utfellingstrinn med tilsetning av et alkali eller ammoniumsalt valgt fra gruppen bestående av HCO3 -, 003<=> , HSO4 -, SC>4=, H2 PO4 -, HPO4 -, og PO4 -for å innføre anionet av saltet i antacidbunnfallet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at bunnfallet vaskes, oppslemmes på nytt og tørkes til et pulver.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert v e d at angitte magnesiumf orbindelse er valgt fra gruppen bestående av magnesiumhalogenid, magnesiumsulfat og blandinger derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at aluminiumforbindelsene er valgt fra gruppen bestående av aluminiumhalogenider, alkalimetallaluminater, aluminiumnitrat, aluminiumsulfat og blandinger derav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at pH er mellom 7,5 og 8,5.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at basen er natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd eller ammoniumhydroxyd.