NO854869L - Tiatriazinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder tiatriazinderivater som har histamin H-2-antagonistaktivitet. Oppfinnelsen gjelder også fremgangsmåter for fremstilling av disse derivater, farma-søytiske preparater som omfatter dem og anvendelsen av dem.

Histamin er en av en rekke naturlig forekommende fysiologisk aktive substanser som antas å reagere med spesifikke resep-torer. Når det gjelder histamin er det minst to typer: den ene kalles H-l-reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) og den andre kalles H-2-receptor (Black et al Nature 1972, 236, 385). Virkningen av histamin på H-l-receptoren, eksempelvis stimulering av bronchial og gastro-intestinal glatt muskel, blokkeres av forbindelser som generelt er kjent som "antihistaminer", men som nu også kalles histamin H-l antagonister, for eksempel mepyramin. Virkningen av histamin på H-2-receptorene, for eksempel stimulering av mavesyreutskillelse og hjertehastighet, blokkeres ikke av mepyramin men blokkeres av andre forbindelser, for eksempel, burimamid og cimetidin.

Histamin H-2-antagonister kan anvenes for å behandle de tilstander som oppstår når histamin stimulerer H-2-receptorer, enten alene, for eksempel ved inhibering av mavesyreutskillelse og således behandle dennes følger, for eksempel mave- og peptiske sår, eller sammen med H-l-antagonister,

for eksempel ved allergiske og visse inflammatoriske tilstander.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I, som er histamin H-2-antagonister:

i hvilken formel

R representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenalkylgruppe, hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer,

idet en alkyl-, fenyl- eller fenalkylgruppe er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, f.eks. med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, lineære og forgrenede alkylgrupper med

fra 1 til 4 karbonatomer, lineære og forgrenede alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, nitro- og trifluormetyl-grupper,

W og Z som kan være like eller forskjellige, representerer hver en gruppe E-(CH_) -X-(CH_) -NH- i hvilken E representerer et fenyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-, tienyl-eller pyridyl-radikal,

hvilke radikaler kan være usubstituert eller kan ha en eller to substituenter, valgt fra lineære og forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, guanidino-og monoalkyl-guanidino-grupper hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, og grupper med formel II

i hvilken Q representerer en alkylengruppe med fra 1 til

1 2 4 karbonatomer, og R og R , som kan være like eller

forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller, sammen med det nitrogenatornet som de er

1 2

festet til, danner R og R en 4- 8-leddet ring, som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, hvilket nitrogenatom kan ha en alkylsubstituent med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en av W og Z representere en gruppe E - ( CH2)n- X - (CH2)m- NH- som definert

ovenfor, og den andre representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbon-3 3 atomer, en fenylgruppe, en -OR -gruppe i hvilken R representerer en lineær eller forarenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; eller en NR 4 R 5 gruppe i hvilken

4 5

R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en usubstituert eller substituert, lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra

1 til 6 karbonatomer, eller en fenylgruppe,

X representerer -0- eller -S-,

n representerer 0 eller 1, og

m representerer 2, 3 eller 4.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også salter av en forbindelse med formel I, spesielt fysiologisk godtagbare salter.

ATkylgrupper i foreliggende beskrivelse kan være forgrenet eller ikke forgrenet, og alkylgrupper, for eksempel, alkylgrupper R 4 og R 5, kan være usubstituert eller substituert, for eksempel med en eller flere, for eksempel, en eller to, 6 6 grupper som velges fra (i) -OR -grupper i hvilke R representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,

(ii) cykloalkylgrupper med fra 3 til 7 karbonatomer,

7 8 7 8

(iii) - NR R -crrupper i hvilke R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en acylgruppe med fra 1 til 4

7 8

karbonatomer i alkyldelen, og R og R kan sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, danne en 5 - eller 6-leddet ring,

(iv) -COOR 9 -grupper i hvilke R 9 representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) -CONR 7 R 8 -grupper i hvilke R 7 og R 8 er som definert ovenfor , (vi) alkylsulfonylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen og fenylsulfonylgrupper,

(vii) cyno- og nitrogrupper,

(viii) fenylgrupper som kan være substituert med en eller to substituenter som kan være like eller forskjellige, valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dimetylaminometyl-, trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino-, mono-alkylamino- og di-alkylaminogrupper,idet en alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer,

(ix) aromatiske og ikke-aromatiske, heterocykliske grupper med fra 5 til 8 ringledd og ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogenatomer, og eventuelt med en alkylsubstituent som har fra 1 til 4 karbonatomer på et ringnitrogenatom, for eksempel en furyl-, tetrahydrofuryl-, tienyl-, pyridyl-, dihydropyranyl-, pyrrolidinyl-, N-laverealkyl-pyrrolidinyl-, eller piperidyl-grupper.

En fenylgruppe som er forskjellig fra fenylcrruppe E (som er som definert ovenfor), kan være usubstituert eller substituert som definert i (viii) ovenfor.

Det skal forståes at den struktur som er angitt ovenfor for formel I bare er en av flere mulige tautomere og isomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle mulige tautomere og isomere former av forbindelser med den generelle formel I.

I foreliggende beskrivelse anvendes uttrykket "lavere" for å betegne en gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. Uttrykket "halogen" betegner klor, brom, jod og fluor. Uttrykket "kjent" anvendes her for å bety i aktuell bruk på fagområdet eller er beskrevet i litteraturen på fagområdet.

Det vil forstås av fagmannen at en kombinasjon av substituenter som eruforenelige av steriske grunner eller på grunn av potensielle mellomreaksjoner ikke skal velges. Fagmannen vil også bruke sitt vanlige skjønn ved valg av antall substituenter .

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, som omfatter å omsette et 1,2,4,6-tiatriazin med formel HIA eller UIB

i hvilke R, W og Z er som definert ovenfor, idet W og L har hvilke som helst av de betydninger som er gitt ovenfor, og L representerer et halogenatom, en alkoksy-, fenoksy- eller fenylalkoksygruppe, en alkyltio-, fenyltio- eller fenylalkyltiogruppe, en alkylsulfinyl-, fenylsulfinyl- eller fenalkyl-sulfinyl-gruppe, eller en alkylsulfonyl-, fenylsulfonyl-eller fenylalkylsulfonyl-gruppe, i hvilke grupper en alkylgruppe eller alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, og en fenylgruppe kan være substituert som definert i (viii) ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel IV

i hvilken E, X, m og n er som definert for formel I, og om ønsket, utføre en hvilken som helst av en eller flere av følgende reaksjoner i en hvilken som helst ønsket rekkefølge:

(i) omdanne en gruppe R til en annen gruppe R,

(ii) omdanne et syreaddisjonssalt med formel I til den tilsvarende, frie base eller omdanne en fri base til et syre-addis jonssalt, eller

(iii) i en oppnådd forbindelse med formel I i hvilken en

4 5

av gruppene D og Z representerer en aruppe NR R , omdanne denne

4 5

gruppe til en annen gruppe. NR R .

I tilleag til å tjene som en substituent i sluttproduktet

kan R 4 også opptre som en beskyttelsesgruppe i de ovenfor nevnte kjemiske omdannelser og kan deretter fjernes, for eksempel ved hydrogenolyse eller ved syre- eller base-katalysert hydrolyse for å tilveiebringe en forbindelse med den generelle formel I i hvilken W eller Z er en gruppe

-NHR<5>eller -NH2.

Beskyttelsesgrupper som faller innenfor definisjonen av R<4>

er eksempelvis t-butyl og benzylgrupper.

Forbindelse IV omsettes generelt med forbindelse HIA eller med forbindelse UIB i et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis i en alkohol, aceton, acetonitril eller DMF. Reaksjonstemperaturen er eksempelvis innenfor området

på fra 0 til 80°C, avhengig av naturen av den avgående gruppe L. Når L er et halogenatom, en alkylsulfinylgruppe eller en substituert fenoksygruppe, opptrer reaksjonen generelt raskt ved 0 til 20°C, men når L er en alkyltio- eller alkoksygruppe, foretrekkes forhøyede reaksjonstemperaturer, for eksempel i området på fra 50 til 100°C, for eksempel fra 60 til 80°C.

Forbindelsen med formel IV omsettes som vist i form åv den

frie basen. Dersom den opprinnelig er tilstede i form av et syreaddisjonssalt, for eksempel som hydrokloridet eller hydrobromidet, omdannes dette til den frie basen under, eller fortrinnsvis før reaksjonen med forbindelse HIA eller UIB. Omdannelsen utføres med en organisk eller uorganisk base,

for eksempel natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et tertiært amin, for eksempel trietylamin.

En forbindelse med formel I kan omdannes til dens saltform

på vanlig måte ved reaksjon med en syre. Eksempler på fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter er de med hydrobrom-/hydroklor-, svovel-, eddik-, malon-, malein-, fumar-, rav-, sitron-, vin- og isetionsyrer.

En forbindelse med formel I i form av et syreaddisjonssalt kan omdannes til den frie baseformen ved reaksjon med en base på vanlig måte.

En rekke forbindelser av den typen som er representert ved formel IV er kjent, se for eksempel GB patent 2.001.624A, US patent 3.950.333,U.S. patent 4.128.658, og belgiske patenter 867.106 og 875.846 og de andre kan fremstilles på analog måte.

Noen eksempler på tiatriazin mellomproduktene representert ved formel UIB er beskrevet i US patent 4.013.447, DE-OS 2.943.703, DE-OS 3.134.143, DE-OS 2.933.889 og EPA 0.029.908.

Mange av de spesielle mellomproduktene med formel UIB og alle forbindelsene med formel HIA er imidlertid ikke beskrevet tidligere, og danner en del av foreliggende oppfinnelse. Noe tiatriaziner med den generelle formel HIA kan fremstilles i skjema I.

hvor R og R 4 er som definert ovenfor,

R^ representerer en alkoksy7fenoksy-, f enylalkoksy-, alkyltio-, fenyltio- eller fenylalkyltio-gruppe som definert ovenfor for L, for eksempel en metoksy-, benzyloksy- eller metyltio-gruppe, og

R^-Y representerer et alkyleringsmiddel, for eksempel representerer R en alkyl- eller fenalkyl-gruppe, for eksempel en laverealkylgruppe eller en fenyl-laverealkylgruppe, for eksempel en metyl- eller benzyl-gruppe, og Y representerer et halogenatom, for eksempel et jod- eller brom-atom.

R -Y representerer, for eksempel metyljodid eller benzylbromid. Når R^^ er forskjellig fra og kan skjelnes fra R"*"'0, kan de relative stillingene til R og R " 4NH- på tiatriazinringen i forbindelse XII skjelnes fra hverandre.

En forbindelse V omsettes med et isotiocyanat VI i et

inert løsningsmiddel, for eksempel acetonitril eller et klorert hydrokarbon, for eksempel metylenklorid, fortrinnsvis ved en temperatur innenfor området fra 20 til 50°C, for å

gi en forbindelse med formel VII, som alkyleres med et alkyleringsmiddel VIII, fortrinnsvis ved en temperatur i

området på fra 20 til 50°C og generelt i et løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, en eter, for eksempel THF eller fortrinnsvis en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, for å gi forbindelsen med formel IX. Forbindelse IX omsettes så med et alkylaminosulfonylklorid med formel X, i nærvær av en tertiær base, for eksempel trietylamin, for å gi forbindelse XI. Reaksjonen utføres generelt i et løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, en eter eller et klorert hydrokarbon, for eksempel metylenklorid, fortrinnsvis ved en temperatur på fra 0 til 20°C. Forbindelse XI ringsluttes ved oppvarming, for eksempel ved en temperatur innenfor området på fra 60 til 160°C, fortrinnsvis fra 60 til 80°C,

i et aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dioksan, acetonitril eller diglym, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, for eksempel en tertiær base, for eksempel trietylamin, for å gi tiatriazinet med formel XII. Alkylaminosulfonyl-klorider med formel X er kjent, se for eksempel J. Org. Chem., _41, 4028 (1976) .

Andre tiatriaziner med generell formel HIA kan fremstilles som vist i skjema II hvor R og R"^ er som definert ovenfor, og R"^ representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 6 karbonatomer, en fenylgruppe eller

3 3

en -OR -gruppe, i hvilken R representerer en laverealkylgruppe, spesielt en metyl- eller etyl-gruppe. En alkyl-eller fenylgruppe kan være substituert som definert ovenfor.

En forbindelse med formel XIII omsettes med et alkylamino-sulf onylklorid med formel X, fortrinnsvis i nærvær av en tertiær base, for eksempel trietylamin, for å gi forbindelse XIV. Reaksjonen utføres generelt i et løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, en eter, eller et klorert hydrokarbon, for eksempel metylenklorid, fortrinnsvis ved en temperatur i området på fra 0 til 20°C. Forbindelse XIV omsettes generelt med en ekvivalent vannfri ammoniakk, fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis ved en temepratur i området på fra 0 til 20°C for å gi forbindelse XV, som ringsluttes til tiatriazin XVII ved reaksjon med ortoester XVI. Denne reaksjon kan utføres ved bruk av et overskudd av ortoesteren som løsningsmiddel eller fortrinnsvis, ved bruk av et inert løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan eller diglym, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, for eksempel fra 80 til 160°C.

Imidokarbonater og ditioimidokarbonater med formel XIII er kjent, se for eksempel Z. Chem. 8_, 459-460, (1968),

Beilstein E113, side 156 og Bull. inst. recherches biol. unic. Perm, 6, (10), 517-522, (1929).

Tiatriaziner .med formel XII eller formel XVII i hvilke R<10>representerer en alkyltio-,fenyltio- eller fenylalkyltio-gruppe kan omdannes til andre forbindelser med formel HIA, for eksempel ved oksydasjon av tiogruppen til den tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylgruppe eller ved erstatning av alkyltio-, fenyltio- eller fenylalkyltiogruppen med et halogenatom, spesielt et kloratom, for eksempel som vist i skjema III, i hvilket Y^" representerer et halogenatom,

13

for eksempel et kloratom, R representerer en alkyl-, fenyl-eller fenylalkylgruppe, for eksempel en laverealkyl-, fenyl-eller benzylgruppe, og x representerer 1 eller 2.

En slik omdannelse kan utføres ved hjelp av kjente metoder, for eksempel ved å oksydere sulfidgruppen ved bruk av eksempelvis en persyre, for eksempel m-klorperbenzosyre, hydrogenperoksyd, eller et perjodat-, perborat- eller per-manganatsalt. Erstatning av en alkyltio- eller aryltio-gruppe med et halogenatom kan utføres eksempelvis ved behandling av forbindelse XVIII med overskudd klor eller brom for eksempel ved behandling med elementært klor eller brom, eller med forbindelse som er istand til å gi det ønskede halogenet, for eksempel fosforpentaklorid. Halogeneringen utføres generelt i et inert løsningsmiddel, for eksempel et klorert hydrokarbon, en eter eller en ester, for eksempel kloroform, tetrahydrofuran eller etylacetat, generelt ved en temperatur i området på fra 20 til 100°C, og fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, for eksempel vannfritt sink-klorid.

Visse tiatriaziner med formel HIA og med formel UIB kan fremstilles fra et diklortiatriazin med formel XXII som

4 5 13

vist nedenfor i skjema IV, i hvilket R, R , R og R er som definert ovenfor:

Behandling av en forbindelse med formel XXI (som er kjent, se for eksempel, DE-OS 2.943.703), med overskudd fosforpentaklorid gir diklortiatriazin med formel XXII. Denne reaksjon utføres i et inert løsningsmiddel, for eksempel et klorert hydrokarbon, for eksempel 1,2-dikloretan, eller fosforoksyklorid, generelt ved en temperatur innenfor området på fra 80 til 105°C. Forbindelse XXII omsettes så med et primært eller sekundært amin XXIII i et aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dietyleter, diklormetan eller acetonitril, generelt ved en temperatur innenfor området på fra -40 til +20°C for å gi en blanding av isomerer XXIV og XXV, som kan separeres ved hjelp av kjente metoder,

for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi. Høyere temperaturer, for eksempel fra 0 til 20°C, gir generelt en blanding av de to isomerene, mens senkning av reaksjonstemperaturen mellom forbindelsene XXII og XXIII til innenfor området på fra -40 til -20°C

gir i"hovedsak isomeren med formel XXIV. Isomerer XXIV og XXV faller innenfor de generelle formlene henholdsvis HIA

og UIB. Forbindelser med formlene XI, XII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIV og XXV er nye og danner en del

av foreliggende oppfinnelse (se også nedenfor for forbindelser XIV og XV).

Foreliggende oppfinnelse omfatter også alle mulige tautomere og stereomere former av de forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan danne slike isomerer.

Eksempler på foretrukne forbindelser med formel I er følgende:

(1) R = metyl, Z = metylamino, W = E-(CH2)n- X - (CH2)m

- NH- i hvilken E = [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl), n = 1, X=Sogm=2dvs.

3-[2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd.

(2) R = metyl, Z = tert.-butylamino, " = E-(CH2)n- X

-(CH_) -NH- i hvilken E = [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl),

2. m

n=l, X=Xogm=2 dvs

[2- [ (2-Guanidino-4-tiazolyl)metyltio] etyl] amino-5°-5345 .-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd.

(3) R = metyl, Z = tert.-butylamino, W = E-(CH2) - X

~(CH2) - NH- i hvilken E = [3-[3-(1-Piperidinylmetyl-fenyl), n=0, X=0ogm=3 dvs.

3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-5-tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd.

(4) R = metyl, W = tert.butylamino, Z = E-(CH2)n- X

-(CH2 „) m - NH- i hvilken E = [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl), n=l, X=Sogm=2 dvs

2-metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltiol-etyl]-amino-5-tert.-butylamino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og hydro-klorid-saltet derav.

(5) R = metyl, W = dimetylamino, Z = E-(CH2)n- X - (CH2)m

- NH- i hvilken E = [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl), n = 1,

X = S og m = 2 dvs.

2-metyl-3- [2- [ (2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etyl]amino-5-dimetylamino-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd.

(6) R = metyl, W = metoksy, Z = E-(CH2)n- X - (CH2)m-

NH- i hvilken E = [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl), n = 1,

X = S og m = 2 dvs.

2-metyl-3- [2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl] amino-5-metoksy-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd.

(7) R = metyl, W fenyl, Z = E-(CH„) - X - (CH0) -

J2 n2m

NH- i hvilken E = [2-[(2-guanidino-4-tiazolyl), n = 1,

X = S og m = 2 dvs.

2- metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etyl]amino-5- feny1-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd.

(8) R = metyl, Z = amino, W = E-(CH„) - X - (CH_) - NH-

z n 2m

i hvilken E = [2[(2-guanidino-4-tiazolyl), n = 1, X = S,

og m = 2 dvs.

3- [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-5-amino-6- metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og trifluoreddiksyre-saltet derav. (9) R = metyl, W = amino, Z = E-(CH2)n - X - (CH2)m- NH- i hvilken E = [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl), n = 1, X = S og m = 2 dvs.

2- metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd.

(10) R = metyl, Z = amino, W = E-(CH_) - X -(CH0)

zn2m

NH- i hvilken E = [3-[3-(1-piperidinylmetylfenyl) , n = 0,

X = 0 og m = 3 dvs.

3- [3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-5-amino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og dets trifluoreddik-syresalt.

(11) R = metyl, W = amino, Z = E-(CH„) - X -(CH_) - NH- i

J 2 n 2 m

hvilken E = [3-[3-(1-piperidinylmetylfenyl), n = 0, X = 0

og m = 3 dvs.

2-metyl-3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-5-amino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd og dets trifluoreddik-

syresalt.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farma-søytisk preparat som omfatter en forbindelse med den generelle formel I eller et fysiologisk godtagbart salt derav som aktiv ingrediens, i blanding eller forbindelse med en farmasøytisk egnet bærer. Preparatet kan foreligge i en form som er egnet for enteral eller parenteral administrasjon, for eksempel, for oral eller intravenøs administrasjon. Preparatet kan foreligge i enhets doserings-form, for eksempel som tabletter eller kapsler, eller i en-het- eller multippel-dose-ampuller eller -medisinglass.

Fra 0,1 til 10 mg av den aktive substansen kan administreres pr. kg kroppsvekt. Et preparat ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en eller flere farmasøytisk aktive substanser, f.eks. histamin H-l-antagonister.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med den generelle formel I for bruk som et medikament, spesielt for bruk som en histamin H-2-antagonist, og tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av tilstander som resulterer av stimulering av H-2-reseptorer med histamin, enten alene, for eksempel ved inhibering av mavesyreutskillelse og således behandling av dens følger, for eksempel mave- og peptiske sår, eller sammen med H-l-antagonister, for eksempel for behandling av allergiske og visse inflammatoriske tilstander.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelser av en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander som oppstår ved stimulering av histamin H-2-reseptorer med histamin.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med formel XXXI

hvor

31 32

R og R som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 7 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen,

hvor en alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller fenalkylgruppe kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige,

for eksempel med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, lineære eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, lineære eller forgrenede alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer og nitro og trifluormetyl<g>rupper; eller

31 32

R og R sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, danner en 4- til 7-leddet ring som kan inneholde en eller flere andre heteroatomer, for eksempel nitrogen-, oksygen- eller svovel-atomer,

L 3 o' g L 4som kan være like eller forskjellige, hver represen-46

terer en gruppe -XR i hvilken X representerer et oksygen-46

eller svovelatom og R representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert eller substituert fenylgruppe, eller en usubstituert eller substituert fenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen,

hvor en fenyl eller fenalkylgruppe kan være substituert med en'eller to, og spesielt med en substituent, valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dialkylaminoalkyl- (spesielt dimetylaminometyl), trifluormetyl-,

nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino- og mono-

og di-alkylaminogrupper, en alkyldel med en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer,

4 6 3 4 under den forutsetning at de to radikalene R i L og L kan være like eller forskjellige, men de to radikalene X

må være de samme og

31 32

med unntagelse av de forbindelser i hvilke R og R begge representerer hydrogenatomer og L<3>og L 4begge representerer alkyltio- eller alkoksygrupper.

Forbindelser med formel XXXI kan foreligge i forskjellige isomere og tautomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle isomerer og tautomere former av en forbindelse med formel XXXI.

I foreliggende oppfinnelse betegner uttrykket "lavere" grupper med opptil 4 karbonatomer, og en hvilken som helst alkylgruppe kan ha en lineær eller forgrenet kjede.

I en forbindelse med formel XXXI representerer R^ fortrinns-32

vis et hydrogenatom og R representerer fortrinnsvis et hydrogenatom eller en lavere alkylaruppe, spesielt en metylgruppe eller en etylgruppe. Spesielt foretrukket er

31

de forbindelser i hvilke R representerer et hydrogenatom

32

og R representerer en metylgruppe og spesielt foretrukket

31 32

er de forbindelser i hvilke R og R begge representerer hydrogenatomer.

Når X i L 3 og L 4representerer et svovelatom, representerer L 3 fortrinnsvis en laverealkyltiogruppe, spesielt en metyltiogruppe, og L 4 representerer fortrinnsvis en fenyltiogruppe. Når X representerer et oksygenatom, representerer både L"^ og L fortrinnsvis substituerte f enoksygrupper, spesielt mono-substituerte fenoksygrupper, for eksempel nitro-substituerte fenoksygrupper, for eksempel, ortonitro-fenoksygrupper.

Følgende forbindelser med formel XXXI er spesielt foretrukket: (1) R 31 = R 32 = hydrogen, L 3 = metyltio og L 4 = fenyltio, dvs. S-metyl,S<1->fenyl-N-sulfamoylditioimidokarbonat (2) R 31 = hydrogen, E<32>= metyl, L<3>= metyltio og L<4>fenyltio, dvs. S-metyl,S<1->fenyl-N-(N'-metyl)-sulfamoylditioimidokarbonat ; (3) R 31 = R 32 = hydrogen, L 3 = L 4 = 2-nitrofenyloksy dvs Bis-(2-nitrofenyl)-N-sulfamoylimidokarbonat og (4) R 31 = hydrogen, R<32>= metyl, L<3>= L<4>= 2-nitrofenyloksy, dvs. Bis-(2-nitrofenyl)-N-(N'-metyl)-sulfamoylimidokarbonat.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte

for fremstilling av en forbindelse med formel XXXI som definert ovenfor, dvs, som omfatter de forbindelser i hvilke

31 32 3 4 R og R begge representerer hydrogenatomer og L og L representerer alkyltio- eller alkoksygrupper, som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel XXXII

hvor Y representerer et halogenatom, spesielt et kloratom, 31 32 og R og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel XXXIII eller med en forbindelse med den generelle formel XXXIV

46

hvor R er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel XXXII kan fremstilles som beskrevet i Chem. Ber. 91, 1339, (1958), i DE-OS 937.645, J.Org.Chem.

41 4028 (1976) eller i J. Med. Chem. 15 (5) 538 (1972), og anvendes fortrinnsvis nyfremstilt. En forbindelse med formel XXXIII kan fremstilles som beskrevet i Z.Chem.8 (12) 459-460

(1968), Bull. inst. recherches biol unic. Perm, 6^(10), 517-522 eller Beilstein E113, side 156, og en forbindelse med formel XXXIV som beskrevet i Liebig's Annalen 287,

310, 319 og 321 (1895).

I en forbindelse med formel XXXIII representerer et radikal

46

R fortrinnsvis en metylgruppe og det andre fortrinnsvis

en fenylgruppe. I en forbindelse med formel XXXIV repre-46

senterer begge radikaler R fortrinnsvis fenylgrupper,

for eksempel orto-nitrofenylgrupper.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel XXXII og forbindelsen med formel XXXIII eller XXXIV utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, spesielt en tertiær aminobase, for eksempel trietylamin.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et aprotisk løsninasmiddel, for eksempel acetonitril eller en eter,

et aromatisk hydrokarbon, et klorert alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran, benzen eller diklormetan.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen. Reaksjonen utføres generelt ved temperatur innenfor området på fra -50 til +80°C, fortrinnsvis fra -5 til +45°C.

Fortrinnsvis tilsettes en forbindelse med formel XXXII, fordelaktig nyfremstilt, dråpevis til en oppløsning av forbindelsen med formel XXXIII eller XXXIV, og basen tilsettes fortrinnsvis samtidig med forbindelsen med formel XXXII. Denne tilsetning kan utføres i løpet av en periode på fra 5 minutter til 8 timer, fortrinnsvis fra 10 minutter til 2 timer.

31 32 Forbindelser med formel XXXI i hvilke R og R begge representerer hydrogenatomer og L<3>og L 4begge representerer

alkyltio- eller alkoksygrupper er beskrevet i GB-patent nr. 1.398.426, som beskriver en annen fremgangsmåte som resulterer i fremstilling av de forbindelser med formel XXXI 31 32 i hvilke R og R beaqe representerer hydrogenatomer, og L 3 og L 4 begge representerer bare alkyltiogrupper. Forbindelser med formel XXXI er mangesidige mellomprodukter som kan anvendes ved fremstilling av et stort område av sulfamoylguanidiner, sulfamoylisotiourinstoffer, sulfamoyl-tiourinstoffer og en rekke heterocykliske systemer ved erstatning av den avaående gruppe L 3 og/eller den avgående gruppe L 4 med en passende gruppe. Ved å omsette en forbindelse med formel XLVII

3 4

hvor L og L er som definert ovenfor og

R representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenalkylgruppe, hvil alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer ,

hvor en alkyl-, fenyl- eller fenalkylgruppe kan være

usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, for eksempel med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, alkylgrupper med lineær og forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med lineær eller forgrenet kjede med fra 1 til 4 karbonatomer, nitro- og trifluormetylgrupper,

med et amin med formel XLVI

HNR<42>R43

42 43 42

i hvilken R og R er som definert for R, og R, R og

43

R kan være like eller forskjellige, fremstilles en forbindelse med formel XLIII

3 4 2 4 3

hvor L , R, R og R er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel XLIII kan i sin tur omsettes med en forbindelse med formel XLV

hvor

A representerer et fenyl- eller furylradikal,

hvilket radikal kan være usubstituert eller kan ha en eller flere, spesielt en eller to, substituenter som kan være like eller forskjellige, valgt fra guanidino-og mono-alkylguanidinogrupper, hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, og fra grupper med formel II

hvor Q representerer en alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og R 1 og R 2, som kan være like eller

forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, eller en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med

1 2

fra 1 til 4 karbonatomer, eller R og R sammen med det nitrogenetomet som de er festet til danner en 4- til 8-

leddet ring som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, hvilket nitrogenatom kan ha en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer som substituent, eller

A representerer et tiadiazolyl- eller tiazolyl-radikal som er substituert med en eller flere, spesielt med en eller to, substituenter som kan være like eller forskjellige og er som definert ovenfor for substituenter i fenyl-og furylgruppene A;

X representerer et oksygen- eller svovelatom,

n representerer 0 eller 1, og

m representerer 2, 3 eller 4 for å gi en forbindelse med formel XLI

hvor A, X, n, m, R, R<42>og R<43>er som definert ovenfor.

Reaksjonen mellom forbindelsene XLVII og XLVI, og mellom forbindelsene XLIII og XLV, utføres generelt i et løsnings-middel, for eksempel et organisk løsningsmiddel, for eksempel en lavere alkohol, for eksempel metanol, etanol eller isopropanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, eller i en blanding av to eller flere slike løsningsmidler. Reaksjonen utføres generelt ved temperatur innenfor området på fra 5 til 75°C, spesielt ved romtemperatur .

Forbindelser med formel XLI og fremgangsmåter for fremstilling av dem er beskrevet og krevet i søkerens samtidig innsendte søknad nr. (Case 19). Et eksempel på anvendelse av en forbindelse med formel XXXI ved fremstilling av et heterosyklisk system er som følger:

En forbindelse med formel XIV

hvor R er som definert ovenfor og

R"*"0 representerer en alkoksy-, f enoksy-, f enylalkoksy-, alkyltio-, fenyltio eller fenylalkyltiogruppe hvor en fenyl-eller fenalkylgruppe kan være usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-,halogen-, dimetylaminometyl-, trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino-, mono-alkylamino- og di-alkylaminogrupper, med en alkyldel med en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, omsettes med ammoniakk for å gi en forbindelse med formel XV

hvor R og R"1"0 er som definert ovenfor. Forbindelse XV omsettes så med en forbindelse med formel XVI hvor R 3 representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, ogR<12>representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en fenylgruppe eller en -OR 3-gruppe, i hvilken R 3 er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel XVII

hvor R, R"^ og R"*"2 er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel XVII kan så omsettes med en forbindelse med formel IV

hvor

E representerer et fenyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-, tienyl-.eller pyridylradikal,

hvilke radikaler kan være usubstituerte eller kan ha en eller to substituenter, valgt fra alkylgrupper med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, auanidino-og mono-alkyl-guanidinogrupper, hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer,

og grupper med formelen II

hvor Q representerer en alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer eller, sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, danner R 1 og.R 2 en 4-til 8-leddet ring som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, hvilket nitrogenatom kan ha en alkylsubstituent med fra 1 til 4 karbonatomer,

X representerer -0- eller -S-;

n representerer 0 eller 1, og

m representerer 2, 3 eller 4,

for å gi en forbindelse med formel Ia,

12

hvor R og R er som definert ovenfor, og W representerer

en gruppe E-(CH_) - X - (CH.) - NH-

2 n 2 m

hvor E, X, n og m er som definert ovenfor.

I formel Ia kan alkylarupper være forgrenede eller ufor-grenede, og alkylgrupper, for eksempel, alkylgrupper R<4>og R 5, kan være usubstituerte eller substituerte, for eksempel med en eller flere,

for eksempel, en eller to, grupper valgt fra

(i) -OR^-grupper hvor R^ representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) cykloalkylgrupper med fra 3 til 7 karbonatomer, 7 8 7 8 (iii) -NR R grupper i hvilke R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en acylgruppe med fra 7 8 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, og R og R sammen med nitrogenetomet som de er festet til kan danne en 5- eller 6-leddet ring, 9 9 (iv) -C00R -grupper i hvilke R representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer , 7 8 7 8 (v) -C0NR R -grupper i hvilke R og R er som definert ovenfor , (vi) alkylsulfonylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen og fenylsulfonylgrupper,

(vii) cyano- og nitrogrupper,

(viii) fenylgrupper som kan være substituert med en eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige,

valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy, fenoksy-, halogen-, dimetylaminometyl-, trifluormetyl-, nitro-, cyano-,sulfonsyre-, sulfonamid, amino-, mono-alkylamino- og di-alkylaminogrupper, med en alkyldel med en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer,

(ix) aromatiske og ikke-aromatiske-heterocykliske grupper med fra 5 til 8 ringledd og ett eller to hetero-atomer valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogenatomer, og eventuelt med en alkylsubstituent med fra 1 til 4 karbonatomer på et ringnitrogenatom, for eksempel en furyl-, tetrahydrofuryl-, tienyl-, pyridyl-, dihydropyranyl-, pyrrolidinyl-, N-laverealkyl-pyrrolidinyl- eller piperidylgruppe.

En fenylgruppe i formel Ia som er forskjellig fra en fenylgruppe E (som er som definert ovenfor), kan være usubstituert eller substituert som definert i (viii) ovenfor.

Forbindelse XVI omsettes generelt med en ekvivalent vann-

fri ammoniakk, fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis ved en temperatur i området på fra 0 til 20°C for å gi forbindelse XV, som ringsluttes til tiatriazin XVII ved reaksjon med ortoester XVI. Denne reaksjon kan utføres ved bruk av et overskudd av ortoesteren som løsningsmiddel eller fortrinnsvis, ved bruk av et inert løsningsmiddel, for eksempel acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan eller diglym, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, foreksempel fra 80 til 160°C.

Forbindelse IV omsettes generelt med forbindelse XVII i et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis i en alkohol, aceton, acetonitril eller DMF. Reaksjonstemperaturen ligger eksempelvis innenfor området på fra 0 til 80°C avhengig av naturen av den avgående gruppe R"^°. Når R^~ ® er en substituert fenoksygruppe, foregår reaksjonen generelt raskt ved 0 til 20°C, men når R<10>er en alkyltio- eller alkoksygruppe, foretrekkes forhøyede reaksjonstemperaturer,

for eksempel i området på fra 50 til 100°C, for eksempel fra 60 til 80°C.

Forbindelsen med formel IV omsettes som vist i form av den frie base. Dersom det opprinnelig er tilstede i form av et syreaddisjonssalt, for eksempel som hydrokloridet eller hydrobromidet, omdannes dette til den frie basen under eller fortrinnsvis før reaksjonen med forbindelse XVII. Omdannelsen utføres med en organisk eller uorganisk base, for eksempel, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et tertiært amin, for eksempel trietylamin.

Forbindelser med formel XLI og av formel Ia har histamin H-2-antagonistaktivitet, og kan anvendes for å behandle tilstander som oppstår ved stimulering av H-2-receptorer med histamin, enten alene, for eksempel ved inhibering av mavesyreutskillelse og således behandling av dens følaer, for eksempel mave- og peptiske sår, eller sammen med H-l-antagonister, for eksempel i allergiske og visse inflammatoriske tilstander.

Forbindelser med formel XIV oa XLVII er spesielt foretrukne forbindelser av formel XXXI.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre' forbindelser med formel XXXV

hvor

31 32

R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær

eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 7 karbonatomer, en fenylgruppe, eller en fenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen,

hvor en alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller fenalkylgruppe kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, f.eks. med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, alkylgrupper med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, og nitro og trifluormetyl-grupper, eller

31 32

R og R danner sammen med det nitrogenatomet som de er festet til en 4- til 7-leddet ring som kan inneholde en eller flere andre heteroatomer, for eksempel nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer,

3 46

L representerer en gruppe -XR i hvilken X representerer

4 6

et oksygen- eller svovelatom og R representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert eller substituert

fenylgruppe, eller en usubstituert eller substituert fenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen,

hvor en fenyl- eller fenalkylgruppe kan være substituert med en eller to, og spesielt med en substituent, valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dialkylaminoalkyl- (spesielt dimetylaminometyl), trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino- og mono- og di-alkylaminogrupper med en alkyldel med en lineær eller forgrenet kjede

og fra 1 til 4 karbonatomer, og

R 4 2 og R 4 3, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede med fra 1 til 4 karbonatomer,

en fenylgruppe eller/en fenalkylgruppe, hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer,

hvor en alkyl-, fenyl- eller fenalkyl-gruppe kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige,

for eksempel med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, alkylgrupper med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med lineær og forgrenet kjede med fra 1 til 4 karbonatomer, nitro- og trifluormetyl-grupper.

Forbindelser med formel XXXV kan foreligge i forskjellige isomere og tautomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle isomere og tautomere former av en forbindelse av formel XXXV.

I foreliggende beskrivelse betegner uttrykket "lavere" grupper med opptil 4 karbonatomer, og en hvilken som helst alkylgruppe kan ha en lineær eller forgrenet kjede.

31

I en forbindelse med formel XXXV representerer R fortrinns-32

vis et hydrogenatom og R representerer fortrinnsvis et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, spesielt en metylgruppe eller en etylaruppe. Spesielt foretrukket er

31

de forbindelser i hvilke R representerer et hydrogenatom

32

og R representerer en metylaruppe og spesielt foretrukket

31 " 32

er de forbindelser i hvilke R og R begge representerer hydrogenatomer.

Når X i L 3 representerer et svovelatom, representerer L3 fortrinnsvis en lavere alkyltiogruppe, spesielt en metyl-tioaruppe, eller en fenyltiogrup<p>e. Når X representerer et oksygenatom, representerer L 3 fortrinnsvis en substituert fenoksygruppe, spesielt en mono-substituert fenoksygruppe, for eksempel en nitro-substituert fenoksygruppe, for eksempel en orto-nitrofenoksygruppe.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XXXV som definert ovenfor, som omfatter å omsette en forbindelse med formel

XXXI

31 32 i hvilken R og R er som definert ovenfor oa L 3 og L 4, som kan være like eller forskjellige, hver repre-46 senterer en gruppe -XR i hvilken X representerer et 46 oksygen eller svovelatom og R representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede med fra 1 til 4 karbonatomer, en substituert eller usubstituert fenylgruppe, eller en usubstituert eller substituert fenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, hvor en fenyl eller fenalkylgruppe kan være substituert med en eller to, og spesielt med en substituent, valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dialkylaminoalkyl- (spesielt dimetylaminometyl), trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino-, og mono- og di-alkylaminogrupper med en alkyldel med en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, 46 3 4 under den forutsetning at de to radikalene R i L og L kan være like eller forskjellige, men de to radikalene X må være like, med et amin med formel XLVI

hvorR<42>ogR<43>er som definert ovenfor.

Reaksjonen mellom forbindelser hhv. XXXI og XLVI, utføres generelt i et løsningsmiddel, for eksempel et organisk løsningsmiddel, for eksempel en lavere alkohol, for eksempel metanol, etanol eller isopropanol, dimetylformamid, tetra-hydrof uran eller acetonitril, eller i en blanding av to eller flere slike løsningsmidler. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur i området fra 5 til 75°C, spesielt ved romtemperatur.

Følgende forbindelser med formel XXXI er spesielt foretrukket for anvendelse som startmaterialer: 31 32 3 4 (1) R ■ = R = hydrogen, L = metyltio og L = fenyltio, dvs. S-metyl,S'-fenyl-N-sulfamoyl-ditioimidokarbonat, 31 3 2 3 4 (2) R = hydrogen, R = metyl, L = metyltio og L = fenyltio, dvs. S-metyl,S'-fenyl-N-(N'-metyl)-sulfamoylditioimidokarbonat, 31 32 3 4 (3) R = R = hydrogen, L = L = 2-nitrofenyloksy dvs. Bis-(2-nitrofenyl)-N-sulfamoylimidokarbonat og 31 32 3 4 (4) R = hydrogen, R = metyl, L = L = 2-nitrofenyloksy dvs. bis-(2-nitrofenyl)-N-(N'-metyl)-sulfamoylimidokarbonat. En forbindelse med formel XXXI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XXXII

i hvilken Y representerer et halogenatom, spesielt et

31 32

kloratom, og R og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XXXIII eller med en forbindelse med formel XXXIV

i hvilke R 46 er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel XXXII kan fremstilles som beskrevet i Chem.Ber. 91, 1339, (1958), i DE-OS 937.645, J.Org.Chem.41 4028 (1976) eller i J. Med. Chem. 15 (5) 538 (1972), og anvendes fortrinnsvis når den er nyfremstilt.

En forbindelse med formel 33 kan fremstilles som beskrevet

i Z. Chem. 8 (12) 459-460 (1968), Bull. inst. recherches biol unic. Perm, 6, (10), 517-522 eller Beilstein E113,

side 156, og en forbindelse med formel XXXIV som beskrevet i Ann. 282/310'319 °<? 321 (1895) •

I en forbindelse med formel XXXIII, representerer fortrinnsvis et radikal R 4 6 en metylgruppe og det andre represen-

terer fortrinnsvis en fenylgruppe. I en forbindelse med

46

formel XXXIV representerer begge radikaler R fortrinnsvis substituerte fenylgrupper, for eksempel orto-nitrofenylgrupper .

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel XXXII og forbindelser med formel XXXIII eller XXXIV utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, spesielt en tertiær aminobase, for eksempel trietylamin.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et aprotisk løs-ningsmiddel, f.eks. acetonitril, eller en eter, et aromatisk hydrokarbon, et klorert,alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, for eksempel, dietyleter, tetrahydrofuran, benzen eller diklormetan.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære,

for eksempel under nitrogen. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur innenfor området på fra -50 til +80°C, fortrinnsvis fra -5 til +45°C.

Fortrinnsvis tilsettes en fordelaktig nyfremstilt forbindelse med formel XXXII dråpevis til en oppløsning av forbindelsen med-formel XXXIII eller XXXIV, og basen tilsettes fortrinnsvis samtidig med forbindelsen med formel XXXII. Denne tilsetning kan utføres i løpet av en periode på fra 5 minutter

til 8 timer, fortrinnsvis fra 10 minutter til 2 timer.

31 32 Forbindelser med formel XXXI i hvilke R og R begge 3 4 representerer hydrogenatomer og L og L begge representerer alkyltio- eller begge representerer alkoksygrupper er beskrevet i GB patent nr. 1.398.426, som beskriver en fremgangsmåte for fremstillingen av de forbindelser med 31 32 formel XXXI i hvilke R og R beqge representerer hydrogenatomer og L<3>og L 4representerer lavere alkoksy- eller lavere alkyltiogrupper. Forbindelser med formel XXXV er mangesidige mellomprodukter, som kan anvendes ved fremstilling av et bredt område av sulfamoylguanidiner, sulfamoylisotiourinstoffer, sulfamoyl-tiourinstoffer og en rekke heterocykliske systemer ved utvikling av den avgående gruppe L 3med en passende gruppe. Ved omsetnina av en forbindelse med formel XLIII 3 42 43 i hvilken L , R og R er som definert ovenfor og R er 4 2 4 2 43 som definert ovenfor for R , (R , R og R er like eller forskjellige), med en forbindelse med formelXLV

i hvilken A representerer et fenyl-eller furylradikal, hvilket radikal kan være usubstituert eller kan ha en eller flere, spesielt en eller to, substituenter som kan være like eller forskjellige, valgt fra guanidino- og monoalkyl-guanidinogrupper, hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, og fra grupper med formel II

i hvilken Q representerer en alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og R 1 og R 2, som kan være'like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, eller en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede med fra 1 til 4 karbonatomer, eller R 1 og R 2danner sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, en 4-til 8-leddet ring som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, hvilket nitrogenatom kan ha en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer som substituent, eller

A representerer et tiazolyl- eller tiadiazolyl-radikal

som er substituert med en eller flere, spesielt med en eller to, substituenter som kan være like eller forskjellige og som er som definert ovenfor for

substituenter i fenyl- og furylgrupper A,

X representerer et oksygen- eller svovelatom,

n representerer 0 eller 1, og

m representerer 2, 3 eller 4,

fremstilles det en forbindelse med formel XLI

42 43

i hvilken A, X, n, m, R, R og R er som definert ovenfor .

Reaksjonen mellom forbindelser XLIII og XLV utføres generelt i et løsningsmiddel, for eksempel et organisk løsningsmiddel, for eksempel en lavere alkohol, for eksempel, metanol, etanol eller isopropanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, eller i en blanding av to eller flere slike løsningsmidler. Reaksjonen utføres aenerelt ved en temperatur i området på fra 5 til 75°C, spesielt ved romtemperatur .

Forbindelser med formel XLI og fremgangsmåter for fremstilling av dem er beskrevet og krevet i søkerens samtidig innsendte søknad nr. (Case 19) Forbindelser som er analoge med forbindelserXLI kan fremstilles på analog måte fra andre forbindelser med formel XXXV.

Et eksempel på anvendelsen av en forbindelse med formel

XXXV ved fremstilling av et heterocyklisk system er som følger:

En forbindelse med formel XV

i hvilken R er som definert ovenfor, og

R representerer en alkoksy-, fenoksy-, fenylalkoksy-, alkyltio-, fenyltio- eller fenylalkyltiogruppe hvor en fenyl- eller fenalkylgruppe kan være usubstituert eller substituert med en eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dimetylaminometyl-, trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino-, mono-alkylamino- og di-alkylaminogrupper med en alkyldel med en lineær eller forgrenet kjed og fra 1 til 4 karbonatomer,

omsettes med en forbindelse med formel XVI

i hvilken R 3 representerer en alkylgruppe med lineær eller

12 forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, og R representerer et hydrogenatom, en alkylaruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller en -OR 3 -gruppe, i hvilken R 3 er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel

XVII

i hvilken R,R<10>ogR<12>er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel XVII kan så omsettes med en forbindelse med formel IV

hvor E representerer et fenyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, furyl-, tienyl- eller pyridylradikal, hvilke radikaler kan være usubstituerte eller kan ha en eller to substituenter, valgt fra alkylgrupper med lineære og forgrenede kjeder og med fra 1 til 4 karbonatomer, guanidino- og mono-alkyl-auanidinogrupper, hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, og grupper med formel II

i hvilken Q representerer en alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede med fra 1 til 4 karbon-.atomer eller sammen med det nitrogenatomet som de er festet 1 2

til, danner R og R en 4- til 8-leddet ring som kan inneholde et oksygenatom eller et annet nitrogenatom, hvilket nitrogenatom kan ha en alkylsubstituent med fra 1 til

4 karbonatomer,

X representerer -0- eller -S-,

n representerer 0 eller 1 og

m representerer 2, 3 eller 4,

for å gi en forbindelse med formel Ia

12

i hvilken R og R er som definert ovenfor, og W representerer en gruppe E-(CH„) - X -(CH~) -NH-

^cc 2n 2 m

i hvilken E, X, n og m er som definert ovenfor.

I formel Ia kan alkylgrupper være forgrenede eller ufor-grenede, og alkylgrupper, for eksempel alkylgrupper R<4>og R^ kan være usubstituerte eller substituerte, for eksempel med en eller flere,

for eksempel,en eller to, grupper valgt fra (i) -OR^-grupper i hvilke R^ representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 6 karbonatomer,

(ii) cykloalkylgrupper med fra 3 til 7 karbonatomer,

(iii) -NR 7 R 8 -grupper i hvilke R 7 og R"Q<,>som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom,

en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede med fra 1 til 4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en acylgruppe

7 8

med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, og R og R kan

sammen med det nitrogenatornet som de er festet til, danne en 5- eller 6-leddet ring,

9 9

(iv) -COOR -grupper i hvilke R representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og med fra 1 til 4 karbonatomer, 7 8 7 8 (v) -CONR R -grupper i hvilke R oa R er som definert ovenfor , (vi) alkylsulfonylgrupper med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen og fenylsulfonylgrupper,

(vii) cyano- og nitrogrupper,

(viii) fenylgrupper som kan være substituerte med en eller to substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra alkyl, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dimetylaminometyl-, trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino-, mono-alkylamino-og di-alkylaminogrupper, hvor alkyldelen har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer,

(ix) aromatiske og ikke-aromatiske heterocykliske grupper med fra 5 til 8 ringledd og ett eller to hetero-atomer valgt fra oksygen-, svovel- og nitroaenatomer og eventuelt med en alkylsubstituent med fra 1 til 4 karbonatomer på et ringnitrogenatom, for eksempel en furyl-, tetrahydrofuryl-, tienyl-, pyridyl-, dihydropyranyl-, pyrrolidinyl-, N-laverealkyl-pyrrolidinyl-, eller<p>iperidyl-grupper.

En fenylgruppe i formel Ia forskjellig fra en fenylgruppe E (som er som definert ovenfor), kan være usubstituert eller substituert som definert i (viii) ovenfor.

Forbindelse XV ringsluttes til tiatriazinet XVII ved reaksjon med ortoester XVI. Denne reaksjonen kan utføres ved bruk av et overskudd av ortoesteren som 1'øsninasmiddel, eller fortrinnsvis, ved bruk av et inert løsningsmiddel,

for eksempel acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan eller diglym, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, for eksempel fra 80 til 160°C.

Forbindelse IV omsettes generelt med forbindelse XVII i et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis i en alkohol, aceton, acetonitril eller DMF. Reaksjonstemperaturen er eksempelvis innenfor området på fra 0 til 80°C, avhengig av naturen av den avgående gruppe R10. Når R<10>

er en substituert fenoksygruppe, opptrer reaksjonen generelt raskt ved 0 til 20°C, men når R<10>er en alkyltio- eller alkoksygruppe, foretrekkes forhøyde temperaturer, for eksempel i området på fra 50 til 100°C, for eksempel fra 60 til 80°C.

Forbindelsen med formel IV omsettes som vist i form av den frie basen. Dersom den opprinnelig er tilstede i form av et syreaddisjonssalt, for eksempel som hydrokloridet eller hydrobromidet, omdannes dette til den frie basen under eller fortrinnsvis før reaksjonen med forbindelse XVII. Omdannelsen utføres med en organisk eller uorganisk base,

for eksempel natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et tertiært amin, for eksempel trietylamin.

Forbindelser med formel XLI og med formel Ia har histamin H-2 antagonistaktivitet, og kan anvendes for å behandle tilstander som oppstår ved stimulering av H-2-receptorer med histamin, enten alene, for eksempel ved inhibering av mavesyreutskillelse og således behandle dens følger, for eksempel mave- og peptiske sår, eller sammen med H-l antagonister, for eksempel i allergiske og visse inflammatoriske tilstander.

Forbindelser med formel XV og XLIII er spesielt foretrukne forbindelser med formel XXXV.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

I eksemplene uttrykkes mengder av elueringsmidler i volum.

Eksempel A

1. 3-[ 2-[( 2- Guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl] amino- 5-metylamino- 6- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

Til 604 mg 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]-tiazol-dihydroklorid ble det tilsatt en løsning av 224 mg kaliumhydroksyd oppløst i 5 ml vannfri etanol. Den resulterende suspensjon ble omrørt i noen få minutter og så filtrert for å gi en klar etanolisk oppløsning av den frie guanidino-tiazolbasen, som ble brukt i de følgende reaksjonene. a) Til en etanolisk oppløsning av den frie basen fremstilt som beskrevet ovenfor ble det tilsatt 444 mg 3-metyltio-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd oppløst i 10 ml tørr acetonitril. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 dager, hvoretter tlc-analyse indikerte omtrent 30%-ig reaksjon. Reaksjonsløsnings-midlene ble fordampet og restoljen kromatografert på silikagel, ved bruk av kloroform: metanol: konsentrert vannfri ammoniakk (90:10:1) som elueringsmiddel. 280 mg uforandret tiatriazin ble gjenvunnet fra denne kromatografering,

fulgt av 120 mg renset tittelforbindelse, oppnådd som et skum etter tørking i vakuum .

NMR (60MHz) CD30D =

2,72 (2H,m), 2,92 (3H, d), 3,26 (3H, s),

3,32 (2H, m),3,70 (2H, s), 6,65 (1H, d)

b) Til 5 ml av en etanolisk løsning av 0,5 mmol fri guanidinotiazolbase ble det tilsatt 273 mg av et rått

preparat av 3-metylsulfinyl-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd oppløst i 5 ml tørr acetonitril. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter oppviste reaksjonsblandingen intet startmateriale ved tlc-analyser. Reaksjonsløsningsmidlene ble fordampet og restoljen kromatografert på silikagel som beskrevet ovenfor for å gi 112 mg av tittelforbindelsen som et halv-krystallinsk faststoff.

Hydrokloridsaltet ble dannet med vannfri HC1 i etanol, og omkrystallisert fra etanol/acetonitril, smp. 156-165°C.

MN R (60MHz) DMSO-d6, av fri base =

2,54 (2H, m), 2,86 (3H, d), 3,15 (3H, s),

3,34 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,68 (1H, d),

7,30 (4H, br.s.).

c) Til 10 ml av en etanolisk oppløsning av 2 mmol av den frie guanidinotiazolbasen fremstilt som beskrevet ovenfor, ble det tilsatt 200 mg trietylamin fulgt av 420 mg 3-klor-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd oppløst i 5 ml tørr acetonitril. Etter omrøring ved romtemperatur 1 15 minutter oppviste reaksjonsblandingen intet startmateriale ved tlc-analyser. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et halv-krystallinsk faststoff ved hjelp av den kromato-grafiske fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Behandling med vannfri HC1 som beskrevet ovenfor ga det rene HCl-saltet, som ble krystallisert fra etanol/acetonitril: 632 mg, smp. 159-165°C

NMR (60MHz) DMS0-dr av HCl-salt =

2,54 - 2,66 (2H, m), 2,79 (3H, d), 3,15 (3H,s),

3,25 - 3,42 (2H, m), 3,77 (2H, s), 7,15 (1H, d),

7,60 - 7,86 (2H, m), 8,34 (4H, br.s). 2. 3-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl] amino- 5-tert.- butylamino- 6- mety1- 1, 2, 4, 6- tiatriaz in- 1, 1- dioksyd Til 10 ml av en etanolisk oppløsning av 1,5 mmol fri 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol base fremstilt som beskrevet i eksempel Al ovenfor, ble det tilsatt 380 mg 3-klor-5- tert. -butylamino-6-mety 1-1,2,4-, 6-tiatriazin-l, 1-dioksyd oppløst i 5 ml tørr acetonitril. Etter omrøring i 2 timer, ble reaksjonsblandingen inndampét til tørrhet og resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av kloroform/metanol/konsentrert vandig ammoniakk (90:10:1) som elueringsmiddel. 620mg av tittelforbindelsen ble oppnådd som et skum etter tørking i vakuum .

NMR (250MHz) DMSO-d,- =

6

1,39 (9H, s), 2,57 (2H, m), 3,19 (3H, d),

3,23 - 3,44 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,48 - 6,55 (1H, m), 6,90 (5H, br.s), 7,61 - 7,76 (1H, 2xt). 3. 3-[ 3-[ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propylamino- 5-tert.- butylamino- 6- mety1- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd 496 mg 3-[-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propylamin ble opp-løst i 10 ml tørr acetonitril. 504 mg 3-klor-5- tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd oppløst i 10 ml tørr acetonitril ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til den omrørte løsningen av aminet. Etter omrøring i 1 time ble løsningsmidlet inndampet oa restoljen kromatografert på silikagel ved bruk av CHCl^/MeOH/konsentrert vandig ammoniakk (90:10:1). Etter tørking under vakuum ble 628 mg av tittelforbindelsen isolert som et hvitt skum.

NMR (250MHz) DMSO-d, =

6

1,41 (9H, d), 1,46 (6H,m), 1,89 (2H, m),

2,28 (4H, m), 3,18 (3H, d), 3,35 (2H, s),

3,25 (2H, m), 3,97 (2H, m), 6,37 (1H, d),

6,76 - 6,84 (3H, m), 7,12 (1H, t),

7,59 - 7,67 (1H, 2xt)

Eksempel B

1. 3-klor-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd

666 mg 3-metyltio-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd ble suspendert i 20 ml tørt metylendiklorid.Klorgass ble boblet langsomt inn i den omrørte suspensjonen ved romtemperatur inntil den gule farven av overskudd klor forble'i reaksjonsblandinaen. Etter omrøring i 30 minutter ble den nu klare reaksjonsløsningen inndampet til tørrhet, og etterlot et hvitt, krystallinsk faststoff som ble omkrystallisert fra aceton/heksan for å gi tittelforbindelsen: 573 mg, smp. 179-180°C.

NMR (60MHz) i CD3CN: = 2,95 (3H, d), 3,30 (3H, s).

2.3-klor-5-tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1, 1- dioksyd

400 mg 3-metyltio-5-tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l ,1-dioksyd ble omsatt med overskudd klor i 15 ml tørt metylendiklorid som beskrevet ovenfor i eksempel Bl.

319 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 143-145°C.

NMR (60MHz) aceton-d6,: = 1,48 (9H, s), 3,39 (3H, s).

Eksempel C

3-metylsulfinyl-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1, 1- dioksyd

222 mg 3-metyltio-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd ble suspendert i 5 ml tørr kloroform og 410 mg m-klorperoksybenzosyre (ca. 80% renhet) oppløst i 5 ml mety-len-diklorid tilsatt dråpevis til denne suspensjonen. Det dannet seg raskt en klar løsning, men etter ca. 30 minutter begynte det å danne seg et krystallinsk bunnfall. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det tykke hvite bunnfallet frafiltrert og vasket grundig med eter. Etter tørking ble det oppnådd 273 mg rått sulfinyltiatriazin.

Dette produktet var tilstrekkelig rent til videre reaksjon. Tlc-analyse indikerte nærværet av litt m-klorbenzosyre.

NMR (60MHz) DMSO-d,:

6

2,85 (3H, d), 3,00 (3H, s), 3,30 (3H, s).

Eksempel D

1. 3-metyltio-5-metylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd 3,34 g l-metyl-2-S-benzyl-4-S-metyldi-isotiobiuret-hydrobromid ble oppløst i 50 ml metylendiklorid inneholdende 1,10g trietylamin. 1,42 g metylaminosulfonylklorid og ytterligere 1,10 g trietylamin ble tilsatt dråpevis samtidig til den omrørte oppløsning av di-isotiobiuret. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til et halv-krystallinsk faststoff, som ble suspendert i 50 ml tørr acetonitril og filtrert for å fjerne det krystallinske trietylamin-hydrokloridet. Filtratet ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, så inndampet til tørrhet og resten kromatografert på silikagel ved bruk av CHCl3/MeOH (9:1) for å gi tittelforbindelsen, som ble krystallisert fra aceton/heksan,

smp. 189-190°C.

NMR (60MHz) aceton-d^:

6

2,42 (3H, s), 3,02 (3H, d), 3,35 (3H, s).

Massespektrum : 222(m/e), 158, 143, 71.

2. 3-metyltio-5-tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1, 1- dioksyd

1,4 g 1- tert.-butyl-2-S-benzyl-4-S-metyl-diisotiobiuret-hydrobromid ble omsatt med 0,6 a metylaminosulfonylklorid som beskrevet i eksempel Dl for å gi 730 mg av tittelforbindelsen.

NMR (60MHz) aceton-d,. =

6

1,50 (9H, s), 2,36 (3K, s), 3,30 (3H, s).

Eksempel E

1. l-metyl-2-S-benzyl-4-S-metyldi-isotiobiuret-hydrobromid-salt

13,9 g metyl-isotiourea-sulfat ble suspendert i 500 ml metylendiklorid. Med kraftig omrøring ble 4,40 g natriumhydroksyd oppløst i 50 ml vann tilsatt, umiddelbart fulgt av 7,30 g metyl-isotiocyanat. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet inndampet til tørrhet. Restoljen ble kromatografert på silikagel med CHCl3/MeOH (9:1) for å gi 7,70 g l-metyl-4-S-metyl-ditiobiuret som en farveløs olje.

NMR (60MHz) CDCl^= 2,3 6 (3H, s), 3,30 (3K, d).

3,26 g av denne oljen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time i 50 ml acetonitril med 3,42 g benzylbromid. Løsningsmidlet ble så konsentrert til ca. 10 ml og eter tilsatt for å

starte krystallisasjonen av produktet. Dette ble frafiltrert, vasket med eter og tørket for å gi 3,90 g av tittelforbind-

eisen, smp. 151-152°C.

NMR (60MHz) DDMSO-d,:

6

2,38 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,36 (2H, s),

7,26 (5H, s), 8,70 (2H, br.s).

2. 1-tert.-butyl-2-S-benzyl-4-S-metyldi-isotiobiuret-hydrobromid- salt

2,78 g metyl-isotiourea-sulfat i 50 ml metylendiklorid ble omsatt med 880 mg natriumhydroksyd oppløst i 5 ml vann og 3,45 g t-butylisotiocyanat som beskrevet i eksempel El, bortsett fra at reaksjonsblandingen etter omrøring i 2

timer ved romtemperatur, ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Kromatografi ga 507 mg 1- tert.-butyl-4-S-metylditiobiuret, som så ble krystallisert fra heksan, smp. 132-133°C.

NMR (60MHz) CDC13: = 1,41 (9H, s), 2,46 (3H, s).

Reaksjon mellom 1- tert.-buty1-4-S-metylditiobiuret og benzylbromid som beskrevet i eksempel El ga 8 30 mg av tittelforbindelsen, smp. 152-156°C.

NMR (60MHz) DMSO-d,:

b

1,32 (9H, s), 2,33 (3H, s), 4,18 (2H, s),

7,28 (5H, s), 9,28 (2H, br.s).

Eksempel F

3 - [2-[(2-Guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-5-mety1-6-mety 1- 1, 2 , 4 ,. 6- tiatriaz in- 1, 1- dioksyd

302 mg 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-dihydro-klorid ble behandlet med 112 mg kaliumhydroksyd oppløst i 5 ml etanol som beskrevet i eksempel Al. Til etanolløsningen av den frie guanidinotiazolbasen ble det tilsatt 298 mg 3-(2-nitrofenoksy)-5-metyl-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, så inndampet til tørrhet og restoljen kromatografert på silikagel med CHCl3/MeOH/konsentrert vandig ammoniakk (90:10:1). Produktet ble isolert og krystallisert fra aceton/etanol for å gi 326 mg av tittelforbindelsen, smp. 171-172°C.

NMR (250MKz) DMSO-d,:

6

2.31 (3H, s), 2,58 (2H, t), 3,36 (3H, s),

3,22 - 3,49 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,52 (1H, s),

6,90 (4H, br.s), 8,17 - 8,53 (1H, 2xt).

Eksempel G

3-(2-nitrofenoksy)-5-metyl-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd

1,37 g 1-(N<1->metyl)sulfamoyl-2-(2-nitrofenyl)-isourea og 2,42 g trimetyl-ortoacetat ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer i 10 ml acetonitril. Løsningsmidlet ble inndampet og restfaststoffet vasket med flere porsjoner eter før omkrystallisasjon fra aceton for å gi tittelforbindelsen. 810 mg, smp. 212-214°C.

NMR (250MHz) CDCl^

2,49 (3H,s), 3,57 (3H, s), 7,35 (1H, d),

7,48 (1H, t), 7,71 (1H, t), 8,17 (lH,d).

Eksempel H

1-( N'- metyl) sulfamoyl- 2-( 2- nitrofenyl)- isourea 3,96 g bis-(2-nitrofenyl)-N-(N<1->metyl)-sulfamoyl-imido-karbonat ble suspendert i 50 ml tetrahydrofuran, og 170 mg vannfri ammoniakk oppløst i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til den avkjølte (+5°C), raskt omrørte suspensjonen. Den resulterende klare løsningen fikk lov å komme til om-givelsestemperatur i løpet av 1 time, da tlc-analyse (silikagel, CHCl^/MeOH, 5:1), indikerte fravær av startmaterialet. Løsningsmidlet ble fordampet oa restfaststoffet vasket med eter og endelig omkrystallisert fra aceton/eter for å

gi tittelforbindelsen: 2,32 g, smp. 150-151°C

NMR (250MHz) DMSO-D,:

6

2.32 (3H, d), 6,67 (1H, m), 7,40 (1H, br.s),

7,51 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,14 (1H, d),

8,81 (1H, br.s).

Eksempel I

Bis-( 2- nitrofenyl)- N-( N'- metyl) sulfamoylimido- karbonat

6,06 g bis-(2-nitrofenyl)imido-karbonat ble oppløst i 150 ml tørt metylendiklorid. 2,84 g metylsulfamoyl-klorid og 2,20 g trietylamin ble tilsatt dråpevis samtidig til denne løsning med rask omrøring. Etter omrøring i 15 minutter ble reak-sjonsløsningen vasket to ganaer med vann, tørket over MgSO^, og inndampet til en krystallinsk rest som ble vasket med eter og omkrystallisert fra aceton/eter for å gi tittelforbindelsen: 6,50 smp. 171-172°C.

NMR (60MHz) DMS0-dr6: = 2,50 (3H, d), 7,1 - 8,3 (8H,m)

Eksempel J

1. 2-mety1-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazoly1)metyltio]-etyl]

amino- 5- tert.- butylamino- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd 302 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-dihydro-klorid ble suspendert i 10 ml etanol inneholdende 112 mg kaliumhydroksyd. Suspensjonen ble omrørt i noen få minutter og så filtrert for å gi en klar etanolløsning av den frie guanidinotiazolbasen. Til denne løsning ble det tilsatt 110 mg trietylamin fulgt av 252 mg 2-metyl-3-klor-5-t-butylamino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd oppløst i 2 ml tørr acetonitril. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, så inndampet til tørrhet, og restoljen kromatografert på silikagel med CHCl^/MeOH. Råproduktet (535 mg) ble omkrystallisert to aanger fra etanol for å gi den rene tittelforbindelsen: 433 mg, smp. 110-112°C.

NMR (400MHz) DMSO-d,:

6

1,33 (9H, s), 2,67 (2H, m), 3,14(3H, d),

3,25 - 3,55 (2H, m), 3,64 (2H, s), 6,52 (1H, d),

6,89 (4H, br.s), 7,04 (1/2H, s), 7.18 (1/2H, s),

7,59 (1/2H, t), 7,84 (1/2H, t).

2. 2-metyl-3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]-amino-5-t-butylamino-l,2,4,6-tiatriazin-l,2-dioksyd

HCl- salt

143 mg 2-metyl-3-klor-5-t-butylamino-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-

dioksyd ble oppløst i 5 ml tørr acetonitril og tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 140 mg 3-[3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]propylamin i 5 ml tørr acetonitril. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjons-løsningen inndampet til tørrhet og restoljen ble kromato-graf ert på silikagel med CHCl3/Me0H (4:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et skum etter tørking i vakuum: 163 mg

NMR (250 MHz) CDC13:

1,41 (9H, s), 1,57 (2H, m), 1,79 (4H, m)

2,13 (2H, m),,2,71 (4H, br. m), 3,37 (3H, d),

3,54 - 3,76 (4H, m) <4,17 (2H, m), 6,90 (2K, m),

7,27 (2H, m)

Eksempel K

1. 3-klor-5-tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-1, 1- dioksyd

1,29 3,5- diklor-6-metyl-12,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd ble oppløst i 70 ml vannfri eter (tørket over natrium), og til denne godt omrørte løsningen ble det ved romtemperatur tilsatt dråpevis 876 mg tert. butyl-amin i 5 ml eter. Etter omrøring i 20 minutter ble reaksjonsblandincren filtrert og filtratet redusert i volum til ca. 10 ml for å starte krystallisasjon av tittelforbindelsen. 575 mg råprodukt ble filtrert fra og omkrystallisert fra eter for å gi 493 mg renset materiale, smp. 145-147 C.

NMR (250MHz) CDC13: = 1,52 (9H, s), 3,36 (3H, s)

2. 2-metyl-3-klor-5-tert.-butylamino-1,2,4,6-tiatriazin-1, 1- dioksyd

Eterfiltratet fra den fraksjonerte krystallisasjonen av forbindelsen fra eksempel Kl ble kromatografert på silikagel med C^C^ for å ai tittelf orbindelsen, som ble omkrystallisert fra eter/heksan: 311 mg, smp. 153-154 C.

NMR (250MHz) CDCl^= 1,44 (9H, s) , 3,38 (3H, s) .

Eksempel L

3, 5- diklor- 6- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd 2,0 g 3-metyltio-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-5-on-l,1-dioksyd ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer i 20 ml P0Cl3med 8,0 g PCl^. Den resulterende klare løsningen ble inndampet under vakuum og resten utgnidd med tørt metylendiklorid. Metylendikloridekstraktet ble filtrert gjennom en silikagel-kolonne og produktet eluert med ytterligere metylendiklorid. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter omkrystallisasjon fra eter/heksan: 1,5 g, smp. 7 9-80°C.

NMR (60MHz) CDC13: = 3,70 (3H, s).

Massespek. 219 (m+4), 217(m+2), 215(m/e), 180.

Eksempel M

1. 2-metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etyl]

amino- 5- dimetylamino- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

640 mg 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-dihydro-klorid ble omdannet til dens frie base som beskrevet i eksempel Al. 202 mg trietylamin ble tilsatt til etanol-løsningen fulgt av 492 mg 2-metyl-3-klor-5-dimetylamino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd tilsatt dråpevis i 10 ml tørr acetonitril. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsløsningen inndampet til tørrhet og restoljen kromatografert på silikagel med CHCl^/MeOH/kons. vandig ammoniakk (50:10:1). Etter tørking i vakuum ble tittelforbindelsen isolert som et skum: 601 mg.

NMR (60MHz) DMSO-d,:

6

2,78 (2H, t), 3,05 (6H, d), 3,23 (3H, s),

3,65 (2H, t), 3,74 (2H, s), 6,76 (1H, s).

2. 2-metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]-amino- 5- metoksy- l, 2, 4, 6- tiatriaz in- 1, 1- dioksyd

604 mg 2-guanidino-4[(2-aminoetyl)tiometyl]tiazol-dihydro-klorid og 422 mg 2-metyl-3-klor-5-metoksy-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd ble omsatt ifølae fremgangsmåten fra eksempel Ml for å gi tittelforbindelsen. Etter kromatografi og

tørking i vakuum ble 540 mg av tittelforbindelsen oppnådd som et skum.

NMR (250MHz) DMSO-d,:

6

2,68 (2H, t), 3,26 (3H, s), 3,32 - 3,55 (2H, m),

3,74 (2H, s), 3,77 (3H, s), 6,96 (1H, s),

7,85 (4H, br. s), 8,59 (1H, t).

3. 2-metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]-etyl] amino- 5- fenyl- 1, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd

302 mg 2-guanidino-4-[(2-aminoetyl)tio-metyl]tiazol-dihydroklorid og 257 mg 2-metyl-3-klor-5-fenyl-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioksyd ble omsatt ifølge fremgangsmåten fra eksempel Ml for å gi tittelforbindelsen. Etter kromatografi ble materialet omkrystallisert fra etanol for å gi 403 mg av tittelforbindelsen,smp. 139-143°C.

NMR (250MHz) DMSO-d^:

2,78 (2H, t), 3,33 (3H, s), 3,68 (2H, s),

3,74 (2H, m), 6,50 (1H, s), 6,92 (4H, br. s)

7,48 - 7,65 (3H, m), 8,17- 8,21 (2H, d), 8,57 (1H, t).

De klortiatriaziner som ble brukt i eksemplene Ml, M2 og M3 ble fremstilt ved hjelp av kjente metoder, se for eksempel DT-OS 2.943.703 og DT-OS 3.134.143.

Eksempel N

1. 3-[ 2-[( 2- guanidino- 4- tiazolyl) metyltio] etyl] amino- 5-amino- 6- metyl- l, 2, 4, 6- tiatriazin- l, 1- dioksyd- trifluor-eddiksyresalt

300 mg 3-[2-[( 2-guanidino--4-tiazolyl) metyltio] etyl]-amino-5-tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd ble oppløst i 5 ml trifluoreddiksyre og oppvarmet på tilbakeløp i 5 timer. Trifluoreddiksyren ble så fordampet og resten krystallisert fra etanol/eter: 236 mg, smp. 110-114°C.

NMR (2 50MHz) DMSO-d6,:

2,54 (2H, t), 3,12 (3H, s), 3,29 (2H, m)

3,77 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,47 (1H, t),

8,41 (4H, br.s).

2. 2-metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyltio]etyl]amino-5-amino-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-trifluoreddiksyre-salt

100 mg 2-metyl-3-[2-[(2-guanidino-4-tiazolyl)metyl-tio]etyl]-amino-5-tert.-butylamino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd ble tilbakeløpsbehandlet i 8 ml trifluoreddiksyre i 18 timer. Fordampning av trifluoreddiksyre og omkrystallisasjon av resten fra aceton/eter ga tittelforbindelsen: 84 mg, smp. 135-138°C.

NMR (200 MHz) DMSO-d,:

2,65 (2H, t), 3,14 (3H, s), 3,24 - 3,46 (2H, m), 3,79 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,76 (1H, t),

8,35 (4H, br.s).

3. 3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-5-amino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-trifluor-eddiksyresalt

400 mg 3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-5- tert.-butylamino-6-metyl-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd ble tilbakeløpsbehandlet i 20 ml trifluoreddiksyre i 4 timer. Fordampning oa tørkning under vakuum ga tittelforbindelsen som et skum: 3 96 mg.

NMR (2 50 MHz) DMSO-d,:

6

1,64 - 1,80 (6H, m), 1,93 (2K, t), 2,86 (2H,m),

3,15 (3H, s), 3,17 - 3,34 (4H, m), 4,02 (2H, m),

4,32 (2H, d), 7,05 (2H, m), 7,34 - 7,49 (3H, m),

7,60 (2H, br. s), 9,32 (1H, br.s).

4. 2-metyl-3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]propyl]amino-5-amino-l,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksydtrifluoreddiksyre-salt

150 mg 2-metyl-3-[3-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-propyl]

amino-5- tert.-butylamino-1,2,4,6-tiatriazin-l,1-dioksyd-hydroklorid ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer i 10 ml trifluoreddiksyre. Trifluoreddiksyren ble så inndampet under vakuum og restoljen krystallisert og omkrystallisert fra etanol: 120 mg, smp. 189-194°C.

NMR (2 50MHz) DMSO-d6,.:

1,54 - 1,84 (6H, m), 2,01 (2H, t), 2,87 (2H, m),

3,15 (3H, s), 3,28 - 3,49 (4H, m), 4,04 (2H, t),

4,22 (2H, d), 7,02 (2H, br.s), 7,07 (3H, m),

7,38 (1H, t), 7,65 (1H, t), 9,39 (1H, br.s).

Eksempel 0

Bis- metyl- N- sulfamoylditioimidokarbonat

Til en løsning av 3,75 g ditioimidokarbonat-dimetyl-ester

i 100 ml tørr benzen ble 4,35 ul trietylamin og en løsning av 3,58 g nyfremstilt sulfamoylklorid i 40 ml tørt benzen tilsatt dråpevis samtidig ved 18°C, og med kraftig omrøring under en nitrogenatmosfære. Tilsetningen ble utført i løpet av 30 minutter. Etter en ytterligere periode på en time ved romtemperatur ble blandingen inndampet til tørrhet oa utgnidd med kloroform. Det resulterende faste stoffet ble frafiltrert oa tørket over silikagel: 3,37 g, smp. 148-150°C. m/e 200.

Eksempel P

Metyl, fenyl- N- sulfamoy1- ditioimidokarbonat

Til en løsning av 8,69 g metyl, fenyl-ditioimidokarbonat i

175 ml tørt benzen, ble 8,14 ml trietylamin og en løsning av 6,67 g nyfremstilt sulfamoylklorid i 80 ml tørt benzen tilsatt dråpevis samtidig ved 18°C med kraftig omrøring under en nitrogenatmosfære. Tilsetningen ble utført i løpet av en periode på en time. Ytre kjøling ble påført for å

holde temperaturen på 18°C. Etter ytterligere 16 timer ved romtemperatur ble 100 ml vann og 100 ml dietyleter tilsatt og blandingen ble omrørt inntil alle faststoffer var oppløst. Skiktene ble så separert og den organiske fasen vasket med vann, tørket over MgSO^og så inndampet for å gi et oljeaktig faststoff som ved utgnidning med benzen/ heksan ga 4,5 g av et farveløst faststoff.

Krystallisasjon fra kloroform ga nåler, smp. 125-126°C,m/e 262.

<1>H nmr 60MHz CDC13: 2,40 (3H, s); 5,35 (2H, s. uvekslO , 7,57 (5H, m).

Eksempel Q

Bis-( 2- nitrofenyl)- N- sulfamoylimidokarbonat

Til en kraftig omrørt løsning av 15,0 g bis-(2-nitrofenyl)-imidokarbonat i en blanding av 200 ml tørt benzen, 100 ml eter og 25 ml acetonitril ved 40°C, ble det tilsatt 7,6 ml trietylamin og en løsning av 5,7 a nyfremstilt sulfamoylklorid i 70 ml tørt benzen ble tilsatt dråpevis samtidig i løpet av en periode på 45 minutter. Etter en time ved romtemperatur, ble 100 ml vann og 100 ml etylacetat tilsatt for å oppløse eventuelle tilstedeværende faststoffer. Skiktene ble så separert og det vandige skiktet ekstrahert med ytterligere 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske skiktene ble vasket med vann, tørket over MgSO^og så inndampet for å gi et oljeaktig faststoff, som ved utgnidning med eter ga 6,0 g av et lysegult faststoff, smp. 165-167°C.

<1>H nmr 60MHz DMSO-db, : 4,3 5 (2H, hump. utveksl.), 7,1-8,3 (8H, m).

Eksempel R

Bis-( 2- nitrofenyl)- N-( N'- metyl) sulfamoylimido- karbonat

6,06 g bis-(2-nitrofenyl)imido-karbonat ble oppløst i 150 ml tørt metylendiklorid. 2,84 g metylsulfamoyl-klorid og 2,20 g trietylamin ble tilsatt dråpevis samtidig til denne løsning med rask omrøring. Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsoppløsnincren vasket to ganaer med vann, tørket over MgSO^og inndampet til en krystallinsk rest som ble vasket med eter og omkrystallisert fra aceton/eter for å gi tittelforbindelsen: 6,50 g, smp. 171-172°C.

<1>H nmr 60MHz DMSO-dg: 2,50 (3H,d), 7,1 - 8,3 (8H, m).

Claims (3)

1. Mellomprodukter, karakterisert ved at de har formel XXXI

i hvilken 31 32 R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 7 karbonatomer, en fenylgruppe, eller et fenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, hvor en alkyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller fenalkyl-gruppe kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller fcrskjellige, for eksempel med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halogenatomer, alkylgrupper med lineære eller forgrenede kjeder og fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med lineære eller forgrenede kjeder og fra 1 til 4 karbonatomer, og nitro- og trifluormetylgru <p> per, eller 31 3 2 R og R danner sammen med det nitrogenatomet som de er festet til, en 4- til 7-leddet ring som kan inneholde en eller flere ytterligere hetero-atomer, for eksempel valgt fra nitrogen-, oksygen- og svovelatomer, L 3 og L 4, som kan være like eller forskjellige, hver represen-46 terer en gruppe - XR i hvilken X representerer et oksygen- eller svovelatom og R4^ representerer en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, en usubstituert eller substituert fenylgruppe, eller en usubstituert eller substituert fenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyl delen, hvor en fenyl- eller fenalkylgruppe kan være substituert med en eller to, og spesielt med en substituent, valgt fra alkyl-, alkoksy-, metylendioksy-, fenoksy-, halogen-, dialkylaminoalkyl- (spesielt dimetylamino metyl), trifluormetyl-, nitro-, cyano-, sulfonsyre-, sulfonamid-, amino- og mono- og di-alkylaminogrupper, idet en alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, under den forutsetning at de to radikalene R 4 6 i L3 og L <4> kan være like eller forskjellige, men de to radikalene X må være like, begge representerer hydrogenatomer og L 3 oa L 4representerer begge alkyltio- eller alkoksygrupper.)

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XXXI ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel XXXII

31 32 hvor Y representerer et halogenatom, og R og R er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel XXXIII eller med en forbindelse med den generelle formel XXXI V

'4 6 hvor R er som definert ovenfor. 3* . Fremgangsmåte ifølge krav 2 , karakterisert ved at i en forbindelse med formel XXXIII, 46 representerer et radikal R en metylaruppe og det andre radikalet R 4 6 en fenylgruppe, oa i en forbindelse med formel XXXIV representerer beage radikaler R 4 6 substituerte fenylgrupper. 4 . Fremcrangsmåte ifø lae krav 2, , karakterisert 31 3 2 ved at R representerer et hydrogenatom og Rr epresen-terer et hydrogenatom eller en alkylaruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. ■ <5.> , Fremaanasmåte ifølge krav <2> f karakterisert 31 32 ved at R representerer et hydrogenatom oa R representerer en metylaruppe. 6- Fremaanasmåte ifølae krav 2 , karakterisert 31~ 32 ved at R og R begge representerer hydrogenatomer. 7 • Fremgangsmåte ifølge krav 2 , eller et hvilket som helst av kravene 35 til 37, karakterisert ved at L 3 representerer en alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, og L 4representerer en fenyltiogruppe. <8->F remgangsmåte ifølae krav 2 r eller et hvilket som helst av kravene 4 til <7> , karakterisert ved 3 4 at L og L begge representerer substituerte fenylgrupper. 9. Fremaangsmåte ifølae krav <7>'karakterisert 3 4 ved at L og L begge representerer mono-substituerte fenylgrupper. - 10 ' Fremgangsmåte ifølae krav ^ o , karakterisert 31 32 3 4 ved at R =R = hydrogen, L = metyltio og L = fenyltio. 11-. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R^^~ = hydrogen, R32 = metyl, L3 = metyltio og L4 = fenyltio. 12. Fremganasmåte ifølae krav 2, karakterisert 31 32 " 3 4 ved at R = R = hydrogen og L = L = 2-nitrofenoksy. 13,. Fremgangsmåte ifølce krav 2, karakterisert ved at R3^ = hydrogen, R32 = metyl og L3 = L4 = 2-nitrofenoksy.. 14.. Fremgangsmåte ifølge krav2 , karakterisert ved at /i en forbindelse fremstilles som har formelen XIV ;hvor R representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, en fenylgruppe eller en fenalkylgruppe, hvis alkyldel har en lineær eller forgrenet kjede og fra 1 til 4 karbonatomer, en alkyl-, fenyl- eller fenalkylgruppe som er usubsti-t uert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, f.eks. med en eller to substituenter, spesielt med en substituent, valgt fra halo <g> enatomer, alkylgrupper med lineære og forgrenede kjeder og fra 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med lineære oa forgrenede kjeder og fra 1 til 4 karbonatomer, nitro- oa trifluormetylgrupper og R representerer en alkoksy-, alkyltio-, fenoksy-, fenyltio-, fenylalkoksy- eller fenylalkyltiogruppe. I.?* Fremgangsmåte ifølge krav 2 , karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formelen XLVII

3 4 hvor L og L er som definert ovenfor.