NO851714L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater.

Info

Publication number
NO851714L
NO851714L NO851714A NO851714A NO851714L NO 851714 L NO851714 L NO 851714L NO 851714 A NO851714 A NO 851714A NO 851714 A NO851714 A NO 851714A NO 851714 L NO851714 L NO 851714L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
chloro
methyl
sodium
oxo
Prior art date
Application number
NO851714A
Other languages
English (en)
Inventor
Kjell Undheim
Tore Benneche
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO851714L publication Critical patent/NO851714L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår pyrimidinon-derivater og fremgangs-måter for deres fremstilling.
Europeiske patentpublikasjoner 56 319 og 87 326 beskriver 5-halogen-pyrimidin-2-oner som har en metafase-hemmende evne. Denne evne er nyttig for bekjempelse av unormal celleformering som kan forekomme ved auto-immune sykdommer og slike sykdommer som cancer, leukemi eller kutan celleformering, for eksempel kontaktdermatitt eller psoriasis.
Vi har funnet en ny gruppe pyrimidin-2-on-derivater som har meget god metafase-hemmende evne og som er nyttige for bekjempelse av unormal celleformering.
Generelt har disse forbindelser god vannoppløselighet og er av denne grunn særlig lette å administrere.
Spesielt har vi funnet at 4- og/eller 6-usubstituerte 5-halogen-pyrimidin-2-oner i henhold til de ovenfor nevnte europeiske patentansøkninger er i stand til å danne bisulfitt-addukter med metafase-hemmende evne og øket vannoppløselighet.
I henhold til et foretrukket trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser som er bisulf itt-addukter av_\ forbindelser med formel I
hvor R betyr en gruppe R -CH-X-(CR R ) R ; R<1>betyr et halogenatom eller en t-rifluormet<y>l<g>rup<p>e<;>R 2betyr et hydrogenatom eller en C^_^-alkyl-, alkanoyl- eller fenylgruppe; X betyr et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe
hvor R betyr en formyl-, C.^-alkanoyl- eller C-^-alkoksykar-bonylgurppe;
R 3 betyr en Q.b , -I, O-karbocyklisk aromatisk gruppe eller en heterocyklisk gruppe inneholdende en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring, hvilken heterocykliske ring inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra 0, N og S og bærer eventuelt en kondensert karbocyklisk ring, hvilken karbocykliske eller heterocykliske gruppe kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C-^-alkyl-, C 4~alkanoyl-, C-L_4-alkoksy-, C,_4-alkoksykarbonyl-, C, ,-alkyltio-, hydroksyl-, nitro-,
7 8 7
cyano- og formylgrupper, -NR R -grupper (hvor R er et hydrogenatom eller en C-^-alkylgruppe, og R oer et hydrogenatom eller en C1_4~alkyl-, C-^-alkanoyl- eller aroylgruppe) og C1_4~alkylgrupper substituert med en eller flere hydroksy- eller -NR7R8-grupper og halogenatomer;
n er tallet 0 eller 1; og
4 5 R og R , som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller en C1_g-alkylgruppe, og salter av slike addukter.
De nye addukter er sulfonater og er således ioniske materia-ler som er i stand til å danne salter. Slike salter er hensiktsmessig fysiologisk godtagbare, vannoppløselige salter og kan for-delaktig være natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium-eller trialkylammoniumsalter.
De nye addukter fremstilles hensiktsmessig direkte ved en addisjonsreaksjon, men betegnelsen "addukt" er her anvendt for sluttproduktet uavhengig av hvordan dette er fremstilt og omfatter forbindelser som er fremstilt på annen måte enn ved direkte bisulfitt-addisjon til forbindelsene med formel I.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes således forbindelser med formel II
(hvor X betyr gruppen
M betyr et kation, fortrinnsvis valgt fra natrium, kalium, kalsium, magnesium, ammonium og trialkylammonium; og R og R"1" er som angitt ovenfor) og salter derav, separat eller i blanding.
Forbindelsene med formel II kan være substituert i 4- eller 6-stilling og ha formel Ila eller Ilb
I de ovenstående definisjoner av forbindelsene, anvendes betegnelsen "halogen" for å angi fluor, klor, brom eller jod.
Gruppen R<2>kan for eksempel være en metyl-, etyl-, acetyl-eller fenylgruppe, men betyr hensiktsmessig et hydrogenatom.
>6 6 R hvor R er en formyl-, acetyl- eller etoksykarbonylgruppe, men X betyr hensiktsmessig et oksygen- eller svovelatom.
Eksempler på ^^_^ q karbosykliske aromatiske grupper som faller inn under definisjonen av gruppen , er fenyl- eller naftylgrupper som kan være substituert med de ovenfor angitte grupper. Eksempler på eventuelle substituenter som kan være til stede på en fenyl- eller naftylgruppe, omfatter ett, to eller flere klor- eller fluoratomer, eller metyl-, acetyl-, metoksy-, metoksykarbonyl-, metyltio-, hydroksyl-, nitro-, cyano-, formyl-, -NI^- eller hydroksymetylgrupper. Substituenter på fenylgruppen kan for eksempel være til stede i 2-, 3- og/eller 4-stillingene.
R 3 kan alternativt være en 5- eller 6-leddet, umettet heterocyklisk ring som kan inneholde opp til 4, fortrinnsvis 1, 2 eller 4, heteroatomer. Slike heterocykliske ringer omfatter pyrimidynyl- og imidazolyl-ringer, for eksempel pyrimidin-2-yl-og imidazol-2-yl-ringene. Den 5- eller 6-leddete, umettede heterocykliske ring kan være kondensert med en annen ring som kan være en karbocyklisk ring så som fenyl. Eksempler på sub-stituentene som eventuelt kan være til stede på den heterocykliske ring eller på en eventuell kondensert ring, er halogenatomer så som kloratomer eller C^^-alkylgrupper, for eksempel metyl-grupper.
R 4 og R 5kan hver bety et hydrogenatom eller en metylgruppe, men fortrinnsvis betyr hver et hydrogenatom.
Eksempler på gruppen R omfatter 2 1 3 og 3 Eksempler på gruppen R omfatter R -CH-X-R og -CH2XCH2R , hvor R^ er et hydrogenatom eller en fenylgruppe, X er et oksygen- eller svovelatom, og R 3 er en fenylgruppe (eventuelt substituert med ett eller to kloratomer, eller en metyl-, acetyl-, metoksy-, metoksykarbonyl-, nitro-, cyano- eller formylgruppe) eller en naftylgruppe; og -CH NR 6 R 3 , hvor R 6 er en etoksykarbonylgruppe og R 3er en fenylgruppe.
Forbindelser med formel Ila er av særlig interesse.
Når kationet M i formlene Ila eller Ilb er et trialkylammoniumion, inneholder alkylgruppene hensiktsmessig opp til 4 kar-bonatomer, og en slik gruppe kan for eksempel være et trietyl-ammoniumkation. Fortrinnsvis er imidlertid M et natriumion.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- eller trial-kylammoniumsaltene av bisulfitt-adduktene av forbindelsene med formel I hvor R<1>betyr et kloratom og R betyr gruppen -
hvor R 2 er et hydrogenatom eller en fenylgruppe,
X er et oksygen- eller svovelatom og R<3>er en fenylgruppe, (eventuelt substituert med ett eller to kloratomer, eller en metyl-, acetyl-, metoksy-, metoksykarbonyl-, nitro-, cyano-eller formylgruppe) eller en naftylgruppe; eller gruppen -CH2NR 6 R 3 , hvor R 6 er en etoksykarbonylgruppe og R 3 er en fenylgruppe .
Særlig interessante forbindelser omfatter de med formel Ila og Ilb hvor: M er et natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, ammonium-eller trialkylammoniumion, fortrinnsvis et natrium-, kalium-, ammonium- eller trialkylammoniumion, særlig et natriumion;
R"*" er et kloratom; og;2 3 2 ;R er en gruppe R -CH-X(CH2)nR , hvor R er et hydrogenatom eller en fenylgruppe, n er 0 eller 1, X er et oksygen-eller svovelatom, og R^ er en fenyl- eller naftylgruppe, eventuelt substituert med ett eller to kloratomer eller en metyl-, acetyl-, metoksy-, metoksykarbonyl-, nitro-, cyano- eller formylgruppe; ;eller n er 0, X er gruppen ; ; hvor R^ er en etoksy karbonylgruppe, og R<3>er en fenylgruppe. ;Særlig foretrukne forbindelser av denne type er de med formel Ila eller Ilb, særlig formel Ila hvor M er et natrium--1 3 3 ion, R er et kloratom, og R er (a) en gruppe -CH2OR , hvor R er en fenylgruppe substituert, fortrinnsvis i 4-stilling, med en formyl- eller acetylgruppe; (b) en gruppe -CH2OCH2R<3>, hvor R^ er en fenylgruppe substituert, fortrinnsvis i 4-stilling, med en metoksy- eller metoksykarbonylgruppe; eller (c) en gruppe 6 3 6 3 -CH2NR R , hvor R er etoksykarbonyl og R er fenyl. ;Særlig interessante forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de følgende: natrium-5-klor-1-(4-formylfenoksy)metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydropyrimidin-4-sulfonat; natrium-5-klor-1-(4-metoksybenzyloksy)metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; natrium-1-(4-acetylfenoksy)metyl-5-klor-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydropyrimidin-4-sulfonat; natrium-5-klor-l-[1-(3-trifluormetylfenyloksy)etyl]-2-okso-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; ;natrium-5-klor-l-(naft-l-ylmetyloksy)metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; og ;natrium-5-klor-l-a-(fenyloksy)etyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-4-sulfonat. ;Det skal forstås at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, avhengig av de tilstedeværende substituenter, kan eksiste-re i optisk aktive former, og alle slike former, såvel som blandinger derav, innbefattet racemater, omfattes av oppfinnelsen . ;Som angitt ovenfor har våre forsøk vist at de nye bisulfitt-addukter har en metafase-hemmende evne. Den undersøkelse som er anvendt for å bestemme denne evne, er den som benytter en' voksende kultur av L1210 celler som beskrevet i europeisk patentpublikasjon 87326. ;De nye forbindelser er således av interesse ved bekjempelse av unormal celleformering. Deres anvendelse er basert på ;den tanke at man kan anvende et middel for å hemme celledelings-cyklusen reversibelt i metafase, slik at påfølgende behandling med et cytotoksisk middel er mindre vilkårlig med hensyn til sin virkning, slik som omtalt i europeisk patentpublikasjon 87326. ;Som der beskrevet vil det normalt være nødvendig å ha kjennskap til cellecykluskinetikken for både normale og unormale celler som skal behandles, og å anvende denne for å oppnå det optimale resultat ved anvendelse av de nye forbindelser. ;De nye forbindelser kan tilberedes på vanlig måte, og et farmasøytisk preparat kan inneholde en effektiv mengde av et addukt eller en forbindelse med formel II, hvor det eventuelle mot-kation er et fysiologisk godtagbart kation, sammen med et eller flere farmasøytiske bæremidler eller hjelpestoffer. ;De nye addukter kan innarbeides i farmasøytiske preparater av enten fast eller flytende form. Preparatene kan for eksempel tilberedes i former som er egnet for administrering ved rektal, parenteral eller lokal administrering. Foretrukne former omfatter for eksempel suspensjoner, stikkpiller, kremer, salver, væsker og oppløsninger, for eksempel for injeksjon eller infu-sjon . ;Den aktive bestanddel kan innarbeides i hjelpestoffer som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater, som for eksempel ;talk, gummi-arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakao-smør, vandige eller ikke-vandige bæremidler, fete stoffer av ani-malsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffinderivater, glykoler, forskjellige kokte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og/eller konserveringsmidler. ;Preparatene kan hensiktsmessig tilberedes som doseenheter, idet hver enhet er tilpasset slik at den gir en fast dose av den aktive bestanddel. Egnede doseenheter for voksne inneholder fra 50 mg til 1,0 g aktiv bestanddel. Dosen som kan varieres i henhold til den anvendte forbindelse, individet som behandles og den aktuelle plage, kan for eksempel være fra 0,25 til 7,0 g pr. dag for voksne. ;Preparatene kan være i form av preparater som inneholder en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk godtagbart addisjonssalt derav, tilberedt med en vandig opp-løsning av et fysiologisk godtagbart bisulfitt (eller metabisulfitt) hvorved adduktet tilberedes in situ i preparatet. I slike tilfeller er det hensiktsmessig å anvende et overskudd av det fysiologisk godtagbare bisulfitt (eller metabisulfitt), og til-beredningen av forbindelsen med formel I med bisulfitt-(eller me-tabisulf itt-)oppløsningen utføres fortrinnsvis umiddelbart eller kort tid før administrering av preparatet. ;Adduktene eller forbindelsene med formel II (hvor et eventuelt mot-kation er fysiologisk godtagbart) kan anvendes for fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse ved behandling av et menneske eller et annet dyr for å frembringe metafase-hemning av celleveksten. ;Adduktene eller forbindelsene med formel II (hvor et eventuelt mot-kation er fysiologisk godtagbart) kan således anvendes for behandling av mennesker og dyr for å frembringe metafase-hemning av celleveksten. ;Behandling av mennesket eller dyr for å frembringe metafase-hemning av celleveksten, omfatter at det til menneske- eller dyrekroppen administreres en effektiv mengde av et addukt eller forbindelsen med formel II hvor et eventuelt mot-kation er fysiologisk godtagbart. ;Et farmasøytisk preparat kan fremstilles ved å blande et addukt eller en forbindelse med formel II (hvor et eventuelt mot-kation er fysiologisk godtagbart) med et eller flere farmasøytis-ke bæremidler eller fortynningsmidler. ;De nye addukter kan fremstilles ved bisulfitt-addisjon til forbindelsene med formel I. ;Ved en fremgangsmåte kan et bisulfitt-addukt fremstilles;ved at bisulfitt settes til et pyrimidinon med formel I, hvor R og R''"er som tidligere angitt. Reaksjonen kan gjennomføres ved å anvende et stoff som tilveiebringer bisulfittioner, f.eks. et passende metabisulfitt, for eksempel M2S2°5 (nvor M er natrium, kalium, ammonium eller trialkylammonium), CaS20^eller MgS20^, ;i et vandig medium så som vann eller vann med et med-oppløsnings-middel så som kloroform, dimetylformamid eller dioksan, eventuelt i nærvær av en fase-overføringskatalysator så som benzyltri-metylammoniumklorid. Reaksjonen kan foretas ved for eksempel 20 til 100°C, hensiktsmessig ved 20-60°C. ;Fremstillingen av visse av pyrimidinon-utgangsmaterialene for denne fremgangsmåte er beskrevet i europeiske patentpublikasjoner 56319 og 87326. Andre forbindelser med formel I hvis fremstilling ikke er spesielt beskrevet i disse publikasjoner, kan fremstilles under anvendelse av analoge metoder. Visse av disse nye forbindelser, som har særlig nyttig metafase-hemmende akyivitet og som faller inn under omfanget av den generelle angivelse i europeiske patentpublikasjoner 56319 og 87326, selv om de ikke er spesielt beskrevet der, er særlig verdifulle som mellomprodukter ved fremstilling av de nye addukter og repre-senterer således et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse. Ifølge dette ytterligere trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel III ; ; hvor R<1>betyr gruppen -CH„OR' 3 (hvor R' 3betyr en fenylgruppe substituert i 4-stilling med en formylgruppe) eller -CH OCH-R' hvor R' 3 betyr en fenylgruppe substituert i 3- eller 4-stilling med en metylgruppe eller i 3- og 4-stilling med et kloratom) og salter derav, som er nyttige forbindelser for fremstilling av adduktene eller forbindelsene med formel II. ;En særlig interessant forbindelse med formel III er 5-klor-1-(4-formylfenoksy)metyl-2(1H)-pyrimidinon. ;Den metafase-hemmende evne hos forbindelsene med formel;III kan bestemmes under anvendelse av den ovenfor beskrevne test-metode, og forbindelsene med formel III kan tilberedes for anvendelse som tidligere beskrevet for de nye bisulfittaddukter, ;og farmasøytiske preparater kan således fremstilles med minst én forbindelse med formel III sammen med et eller flere farma-søytiske bæremidler eller hjelpestoffer. ;De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i °C. Mellomprodukt 1 ;4-( metyltiometoksy) benzaldehyd;Natriumhydrid-dispersjon i flytende paraffin (80 %; 2,64 g) og natriumjodid (12,0 g) ble satt suksessivt til en oppløsning av 4-hydroksybenzaldehyd (9,76 g) i 1,2-dimetoksyetan (80 ml) ved 4°C, og blandingen ble omrørt i 15 minutter før klormetylmetylsulfid (97 %; 6,77 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk komme til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 6 timer, volumet ble redusert til omtrent 1/3 med redusert trykk, residuet ble hellet i is-vann, blandingen ble ekstrahert med eter, den vaskede og tørrede (MgSO^) eteroppløsning ble inndampet, og residuet ble enten renset ved å bli ført gjennom en silikagel-kolonne under anvendelse av kloroformrpetroleter (1:1), eller ved hurtig-destillasjon; k.p. 96-l06°C(0,l mm Hg;<1>H NMR (CDClg): 6 2,28 (CH3S) , 5,23 (SCH2<D) , 7,0-8,0 (Ph), 9,93 (CHO) . ;Mellomproduktene 2 til 5 ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte: ;Mellomprodukt 2;3-( metyltiometoksy) benzonitril ( 7, 9 g);fra natriumhydrid (1,50 g) , natriumjodid (6,75 g) , 3-hydroksy-benzonitril (5,40 g) og klormetylsulfid (3,8 ml);<1>H NMR (CDCl3): 6 2,93 (CH3S), 5,18 (SCH20), 7,2-7,5 (Ar). ;Mellomprodukt 3;3- ( Metyltiometoksy) metyltoluen;fra 3-metylbenzylalkohol kp. 76-78°C/l,0 mm Hg. 1H NMR (CDC13): 6 2,12 (CH3), 2,33 (CH3), 4,48 (CH2>, 4,57 (CH2), 7,1-7,3 (Ar). ;Mellomprodukt 4;4- ( metyltiometoksy) metyltoluen;fra 4-metylbenzylalkohol kp. 60°C/0,05 mm Hg. "'"H NMR (CDCl3) : 6 2,18 (CH3), 2,33 (CH3), 4,53 (CH2), 4,64 (CH2), 7,2 (Ar). ;Mellomprodukt 5 ;1-( metyltiometoksy) metyl- 3, 4- diklorbenzen;fra 3,4-diklorbenzylalkohol. Råproduktet ble anvendt direkte ved den påfølgende reaksjon. ;Mellomprodukt 6;4-( klormetoksy) benzaldehyd;Sulfurylklorid (3,2 ml) i diklormetan (40 ml) ble satt dråpevis i løpet av 10 min ved 4°C til en oppløsning av Mellomprodukt 1(7,4 g) i diklormetan (60 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min, oppløsningsmidlet og metan-sulfenylklorid (som ble dannet ved reaksjonen) ble avdampet ved redusert trykk og residuet ble renset ved destillasjon for å gi tittelforbindelsen (4,2 g), kp. 86-90°C/0,l mm Hg. H (CDC13): 6 5,96 (CH2C1), 7,0-8,0 (Ar), 9,95 (CHO). ;Mellomproduktene 7 til 10 ble fremstilt ved en lignende metode: ;Mellomprodukt 7;3-( klormetoksy) benzonitril fra Mellomprodukt 2; kp. 80-82°C/ 0,1 mm Hg.<1>H NMR (CDCl^): 6 5,90 (CH2C1), 7,2-7,4 (Ar). ;Mellomprodukt 8;3- ( klormetoksy) metyltoluen fra Mellomprodukt 3 . "^H NMR (CC14): 6 2,35 (CHg), 4,62 (SCH20), 5,38 (0CH2C1), 7,0-7,2 (Ar). ;Råproduktet ble anvendt ved den påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. ;Mellomprodukt 9;4- ( klormetoksy) metyltoluen fra Mellomprodukt 4 . "^H NMR;(CDC13): 6 2,34 (CH-j), 4,70 (PhCH2), 5,48 (CH2C1), 7,23 (Ar): Råproduktet ble anvendt ved den påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. ;Mellomprodukt 10;1-( klormetoksy) metyl- 3, 4- diklorbenzen fra Mellomprodukt 5.;<1>H NMR (CDC13):64,71 (PhCH2), 5,55 (CH2C1), 7,1-7,6 (Ar). ;Råproduktet ble anvendt ved den påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. ;De følgende mellomprodukter ble fremstilt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er anvendt for fremstilling av forbindelsen ifølge eksempel 5(a): Mellomprodukt 11 ;5- klor- l-( 3- cyanofenoksy) metyl- 2-( 1H)- pyrimidinon ( 3, 3 g);fra Mellomprodukt 7 (4,90 g) , 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (3,90 g) og trietylamin (4,0 ml) i diklormetan (90 ml); smp. 260°C; H NMR (DMS0-d6 (CDC13) : 6 5,82 (CHj), 7^.3-7,5 (Ar), 8,60 (H-4 , H-6). ;Mellomprodukt 12 ;5- klor- l-( 4- nitrofenoksy) metyl- 2( 1H)- pyrimidinon ( 3, 3 g);fra l-klormetoksy-4-nitrobenzen (4,4 g), 5-klor-(1H)-pyrimidinon (3,1 g) og trietylamin (3,2 ml) i diklormetan (75 ml); smp. 260°C.<1>H NMR (TFA):66,33 (CH2), 7,0-7,3 og 8,2-8,5 (Ar), 9,2-9,3 (H-4, H-6). ;Eksempel 1;( a) 5- klor- l-( 4- formylfenoksy) metyl- 2( 1H)- pyrimidinon Mellomprodukt 6 (14,9 g) i diklormetan (100 ml) ble satt dråpevis under omrøring i 15 min ved 4°C til en oppløsning fremstilt av 5-klor-2(1H)-pyrimidinon-hydroklorid (11,4 g) og trietylamin (12,2 ml) i diklormetan (300 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, og bunnfallet ble derefter oppsamlet ved filtrering, det faste stoff ble vasket med vann og utgnidd med aceton og eter for å gi tittelforbindelsen. En porsjon nr. 2 ble oppnådd ved tilsetning av kloroform (100 ml) til filtratet som ble vasket med vann, den tørkede (MgS04> oppløsning ble inndampet, og residuet ble utgnidd med eter. Det totale utbytte av tittelforbindelsen var 14,0 g smp. 182°C.<1>H NMR (CDClj): 6 6,00 (CH2), 7,8-8,0 (H-6, Ar), 8,67 (H-4), 10,00 (CHO). ;De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende metode : ( b) 5- klor- l-( 3- metylbenzyloksy) metyl- 2-( 1H)- pyrimidinon ( 4, 0 g) fra Mellomprodukt 8 (6,83 g) , 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (5,22 g) og trietylamin (5,60 ml) i diklormetan (90 ml); smp. 108°C. ;<1>H (NMR (CDC13): 6 2,33 (CH3>, 4,62 (OCH^Ph), 5,33 (NCHjO), 7,0-7,3 (Ar), 7,78 (H-6, J 3 Hz), 8,48 (H-4). ;( c) 5- klor- l-( 4- metylbenzyloksy) metyl- 2( 1H)- pyrimidinon ( 2, 62 g) fra Mellomprodukt 9 (2,90 g), 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (2,22 g) og trietylamin (1,72 g) i diklormetan (130 ml); smp. 150°C. ;<1>H NMR (DMS0-d6):62,27 (CH3), 4,58 (0CH2Ar), 5,29 (NCH20), 7,17 (Ar), 8,41 (H-6, J 4 Hz), 8,60 (H-4, J 4 Hz). ;( d) 5- klor- l- ( 3, 4- diklorbenzyloksy) metyl- 2 ( 1H)- pyrimidinon;( 4, 2 g) fra Mellomprodukt 10 (5,64 g) , 5-klor-2(1H)-pyrimidinon (3,26 g) og trietylamin (2,53 g) i diklormetan (150 ml); smp. 225°C. ;( e) 5- klor- l- ( 1- naftyloksy) metyl- 2( 1H)- pyrimidinon;I diklormetan og i nærvær av trietylamin ble 5-klor-2-(1H)-pyrimidinon omsatt med et klormetoksyreagens for å danne tittelforbindelsen. Klormetoksyreagenset ble fremstilt ved omsetning av klormetylmetylsulfid med natriumsaltet av cc-naftol i nærvær av natriumjodid og ved omsetning av det resulterende produkt med sulfurylklorid.<1>H NMR (CDC13): 6 5,95 (CH20), 8,0 (H-6), 8,65 (H-4), 7,0-8,4 (Ar). ;( f) 5- klor- l- [ l-( 4- klorf enyloksy) etyl] - 2 ( 1H) - pyrimidinon 5-klor-2(1H)-pyrimidinon ble omsatt med a-kloretyloksy-4-klorbenzen i diklormetan og i nærvær av trietylamin for å danne tittelforbindelsen.<1>H NMR (CCl./aceton-d,) : 6 1,95 (CHoCH0) , 6,6 (CH3CH0), 7,95 (H-6), 8,40 (H-4), 7,0-7,5 (Ar). ;( g) 5- klor- l- ( naft- l- ylmetyloksy) metyl- 2( 1H)- pyrimidinon 5-klor-2(1H)-pyrimidinon ble omsatt med 1-klormetyloksy-metylnaftalen i diklormetan og i nærvær av trietylamin for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR: 6 5,05 (CH20), 5,25 (0CH2), 7,1-8,0 (Ar, H-6), 8,20 (H-4). ;( h) 5- klor- l- ( 1- benzyloksyetyl) - 2 ( 1H) - pyrimidinon 5-klor-2(1H)-pyrimidinon ble omsatt med a-kloretyloksy-metylbenzen i diklormetan og i nærvær av trietylamin for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR (CDC13): 6 1,60 (CH^CHO), 4,60 (CH20), 6,05 (CH3CH0), 7,3 (Ar), 7,9 (H-6), 8,55 (H-4). ;( i) 5- jod- l-( 3- metoksybenzyloksy) metyl- 2( 1H)- pyrimidinon 5-jod-2(1H)-pyrimidinon ble omsatt med 3-klormetyloksy-metylanisol i diklormetan og i nærvær av trietylamin for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR (CDC13): 6 3,80 (CH30), 4,70 (CH20), 5,35 (CH20), 6,8-7,3 (Ar), 8,45 (H-6),8,65 (H-4). ;( j) 5- klor- l-[ 1-( 4- metyloksykarbonylfenylsulfenyl)- etyl]-2( 1H)- pyrimidinon ;5-klor-2(1H)-pyrimidinon ble omsatt med metyl-4-kloretyl- ;sulfenylbenzoat i diklormetan og i nærvær av trietylamin for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR (DMSO-d,): 6 1,80 (CH-CHS), ;—b —j;6,40 (CH3CHS), 7,36-8,08 (Ar), 8,60 (H-6), 8,77 (H-4). ;( k) 1-( 4- acetylfenyloksy) metyl- 5- trifluormetyl- 2( 1H)- pyrimidinon 5-trifluormety1-2(1H)-pyrimidinon ble omsatt med 4-klor-metyloksyacetofenon i diklormetan og i nærvær av trietylamin for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR (CDCl3): 6 2,56 (CH3), 6,20 (CH20), 7,1-8,0 (Ar), 8,36 (H-6), 8,81 (H-4). ;( 1) 1-( 4- formylfenyloksy) metyl- 5- trifluormetyl- 2( 1H)- pyrimidinon 5-trifluormetyl-2(1H)-pyrimidinon ble omsatt med 4-klor-metyloksybenzaldehyd i diklormetan og i nærvær av trietylamin for å gi tittelforbindelsen.<1>H NMR (CDC13): 6 6,06 (CH20), 7,2-7,9 (Ar), 8,33 (H-6), 8,80 (H-4), 9,93 (CHO). ;Eksempel 2;( a) Natrium- 5- klor- l-( 4- formylfenoksy) metyl- 2-okso- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat og ;natrium- 5- klor- l-( 4- formylfenoksy) metyl- 2- okso-1, 2, 3, 6- tetrahydropyrimidin- 6- sulfonat 37 % vandig NaHS03(2,02 ml) ble satt til en suspensjon av forbindelsen ifølge eksempel l(a) (2,08 g) i vann (40 ml). pH ble regulert til ca. 7, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Den nesten vannklare oppløsning ble filtrert og frysetørket for å gi blandingen av tittel-4- og -6-isomerene i forholdet 3:1. ;4-isomer:<1>H NMR (DMS0-dr): 6 4,36 (H-4, s), 5,28 og 5,57;—b ;(CH20, J 9 Hz), 6,87 (H-6,s), 7,1-8,0 (Ar), 9,88 (CHO). 6- isomer:<1>H NMR (DMS0-dg): 6 4,63 (H-6, s), 5,48 og 5,98 (CH20, J 9 Hz), 6,38 (H-4, s), 7,1-8,0 (Ar), 9,88 (CHO). ;De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende metode : ( b) Natrrium- 5- klor- l-( 4- acetylfenoksy) metyl- 2-okso- 1, 2, 3, 4- tetradihydropyrimidin- 4- sulfonat ;og natrium- 5- klor- l-( 4- acetylfenoksy) metyl- 2-okso- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyrimidin- 6- sulfonat ;fra 5-klor-l-(4-acetylfenoksy)metyl-2-(1H)pyrimidinon og vandig ;NaHSO-.. 4- og 6-isomerene ble oppnådd i forholdet 3:1. 4- isomer:<1>H NMR (D20): 6 2,53 (MeCO), 4,85 (H-4, s), ;5,27 og 5,62 (CH„0, J 9 Hz), 6,78 (H-6, s), 6,9-8,0 (Ar). 6- isomer: H NMR (D20):62,53 (MeCO), 5,18 (H-6, s), ca. ;5,4 og 5,9 (CH20, J ca. 13 Hz), 6,55 (H-4, s), 6,9-8,0 (Ar). ;( o) Natrium- 1-( 4- acetylfenyloksy) metyl- 2- okso- 5-trifluormetyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- ;sulfonat og natrium- 1-( 4- acetylfenyloksy) metyl-2- okso- 5- trifluormetyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyrimidin- ;4- sulfonat fra 1-(4-acetylfenyloksy)metyl-5-trifluormetyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHSO^. Efter frysetørking ble 4- og 6-isomerene oppnådd i forholdet 3:2. ;4- isomer:<1>H NMR (D20): 6 2,55 (CH3), 5,02 (H-4), 5,26 og 5,44 (CH20), 6,9-8,0 (Ar), 7,35 (H-6). ;6- isomer: """H NMR (D20) : 6 2,55 (CH3), 5,35 (H-6), 5,97 og 6,23 (CH20), 6,9-8,0 (Ar), 7,10 (H-4). ;Hvis den vandige oppløsning istedenfor å bli frysetørket, konsentreres og holdes ved omgivelsestemperatur, utfelles 4-isomeren selektivt. ;( d) Natrium- 1-( 4- formylfenyloksy) metyl- 2- okso- 5-trifluormetyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- ;sulfonat og natrium- 1-( 4- formylfenyloksy) metyl-2- okso- 5- trifluormetyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydropyrimidin- ;4- sulfonat fra 1-(4-formylfenyloksy)metyl-5-trifluormetyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03. Efter frysetørking ble 4- og 6-isomerene oppnådd i forholdet 3:1. ;4- isomer:<1>H NMR (D20): 6 5,07 (H-4), 5,35 og 5,57 (CH20); 7,0-8,1 (Ar), 7,43 (H-6), 9,73 (CHO). ;6- isomer:<1>H NMR (D20): 6 5,47 (H-6), 6,00 og 6,18 (CH20), 7,0-8,1 (Ar), 7,13-(H-4), 9,73 (CHO. ;Hvis den vandige oppløsning istedenfor å bli frysetørket, konsentreres til et lite volum, utfelles 4-isomeren selektivt. ;Eksempel 3;( a) Natrium- 5- klor- l-( 4- formylfenoksy) metyl- 2-okso- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat 37 % vandig NaHSO^ (5,4 ml) ble satt til en suspensjon av en forbindelse ifølge eksempel l(a) (4,5 g) i vann (40 ml). ;pH ble regulert til ca. 7, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Derefter ble blandingen oppvarmet ved 100°C i 5-10 minutter, den nesten klare oppløsning ble filtrert i varm tilstand, og filtratet fikk stå under avkjøling (5°C). Det oppnådde krystallinske bunnfall (4,8 g) ble omkrystallisert fra vann (20 ml) for å gi tittelforbindelsen (3,1 g) . ^"H NMR (DMS0-d5): 6 4,36 (H-4, s), 5,28 og 5,57 (CH20, J 9 Hz), ;6,87 (H-6, s), 7,1-8,0 (Ar), 9,88 (CHO). ;De følgende forbindelser ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte: ( b) Natrium- 1-( 4- acetylfenoksy) metyl- 5- klor- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 1-(4-acetylfenoksy)metyl-5-klor-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03.<1>H NMR (D20): 6 2,53 (CH3C0), 4,85 (H-4, s), 5,27 og 5,62 (CH20, J 9 Hz), 6,78 ;(H-6 s), 6,9-8,0 (Ar). ;( c) Natrium- 5- klor- l-( 3- cyanofenoksy) metyl- 2- okso- 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra Mellomprodukt 11 og vandig NaHS03; 1H NMR (DMS0-dg): 6 4,03, (H-4,5, J 3 Hz), 5,27 og 5,52 (CH20, J 9 Hz), 6,85 (H-6, s), 7,3-7,8 (Ar). ;( d) Natrium- 5- klor- l-( 4- nitrofenoksy) metyl- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra Mellomprodukt 12 og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMS0-dg): 6 4,27 (H-4, s), 5,27 og 5,53 ;(CH2, J 9 Hz), 6,83 (H-6, s), 7,1-7,3 og 8,0-8,3 (Ar), 7,6-7,7 ;(NH) . ;( e) Natrium- 5- klor- l-( 2- naftoksy) metyl- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-(2-naftoksy)metyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMS0-dg): 4,38 (H-4, d, J 2 Hz), 5,30 og 5,60 (CH20, J 9 Hz), 6,88 (H-6, s), 7,1-8,0 (Ar). ;( f) Natrium- 5- klor- l- a-( 4- klorfenylsulfenyl) benzyl- 2- okso-1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-kloro-l-a-(4-klorfenylsulfenyl)-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMSO-d,): 6 4,31 (H-4, d, J 3 Hz), 6,8 (H-6, s), 7,2-7,8 (CH, —D — ;Ar) .;( g) Natrium- 5- klor- l-( N- etoksykarbonylanilin) metyl- 2- okso-1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-(N-etoksykarbonylanilin) metyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMSO~d6): 6 1,10 og 4,10(C^) , 4,35 (H-4, s) , 5,1-5,5 (NCH2N), 6,67 (H-6, s), 7,3 (Ar). ;( h) Natrium- 5- klor- l-( 3- metylbenzyloksy) metyl- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra forbindelsen fra eksempel l(b) og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMSO-dg): 6 2,28 (CH3) , 4,30 (H-4, d,.J 3 Hz), 4,45 (0CH2Ar, s), 4,75 og 4,97 (NCH20, ;J 10 Hz), 6,67 (H-6, s), 7,0-7,3 (Ar), 7,45 (NH, d, J 3 Hz). ;( i) Natrium- 5- klor- l-( 4- metylbenzyloksy) mety1- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra en forbindelse fra eksempel l(c) og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMSO-dg): 6 2,30 (CH3), 4,37 (H-4, s), 4,43 og 4,47 (0CH2Ar), 4,73 og 4,97 (NCH20, J 10 Hz), 6,69 (H-6, s), 7,20 (Ar). ;( j) Natrium- 5- klor- l-( 4- metoksybenzyloksy) metyl- 2- okso- 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-(4-metoksybenzyloksy ) metyl-2 (1H) -pyrimidinon og vandig NaHS03. ;( k) Natrium- 5- klor- l-( 4- metyloksykarbonylbenzyloksy) metyl- 2-okso- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-(4-metyloksykarbonylbenzyloksy)metyl-2-(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMSO-dg): 6 3,87 (0CH3), 4,33 (H-4, s), ;4,55 og 4,60 (0CH2Ar), 7,76 og 5,03 (NCH20, J 10 Hz), 6,73 (H-6, s), 7,3-8,1 (Ar). ;( 1) Natrium- 5- klor- l-( 3, 4- diklorbenzyloksy) mety1- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 2- sulfonat fra forbindelsen fra eksempel l(d) og vandig NaHS03;<1>H NMR (DMSO-dg): 6 4,33 og 4,51 (0CH2Ar, J 3 Hz), 4,5 (H-4, s), 4,77 og 5,07 (NCH20, J 11 Hz), 6,77 (H-6), 7,2-7,8 (Ar). ;( m) Natrium- 5- klor- l-( 1- naftyloksy) mety1- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-(1-naftyloksy)-metyl-2-(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03.<1>H NMR (DMSO-dg); ;6 4,3 (H-4), 5,3 og 5,6 (CH20), 6,9 (H-6). ( n) Natrium- 5- klor- l-[ 1-( 3- trifluormetylfenyloksy) etyl]- 2-okso- 1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonatfra 5-klor-l- [1- (3-trifluormetylfenyloksy)etyl]-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03.<1>H NMR (DMSO-dg): 6 1,50 (CH^CHO), 4,25 (H-4), 6,45 (CH3CH0), 6,60 (H-6), 7,3-7,6 (Ar). ( o) Natrium- 5- klor- l-[ 1-( 4- klorfenyloksy) etyl]-2-okso-1, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-[1-(4-klorf enyloksy) etyl]-2-(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03 . "*"H NMR (DMS0-d,-/D„0) : 6 1,50 (CH-CHO , d, J 6Hz), 4,37 (H-4), 6,42 —D2.6—
(CH3CH0, q, J 6Hz), 6,70 (H-6), 7,0-7,7 (Ar).
( p) Natrium- 5- klor- l-[ 1-( 4- metyloksykarbonylfenylsulfenyl)-etyl]- 2- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-1- [1-(4-metyloksykarbonylfenylsulfenyl)etyl]-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03.<1>H NMR (DMSO-dg): 6 1,50 (CHUCHS), 3,85 (0CH3), 4,2 (H-4), 6,25 (CH3CHS), 6,80 (H-6), 7,4-8,0 (Ar).
( q) Natrium- 5- klor- l-( naft- l- ylmetyloksy) mety1- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-(naft-l-ylmetyloksy)-metyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03.<1>H NMR (DMSO-dg): 6 4,80-5,20 (H-4, CH2Ar, NCH2), 6,80 (H-6), 7,30-8,30 (Ar).
( r) Natrium- 5- klor- l-[ N-( etyloksykarbonyl) benzylamino] metyl-2- okso- l, 2, 3, 4- tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-[N-(etyloksykarbonyl)benzylamino]metyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHSO-,.<1>H NMR (DMSO-d,):6 1,21 (CH0), 4,14 (0CHo), 4,33
3 —6 3 ^
(H-4), 4,50(CH2Ph), 4,87 (NCH2N), 6,31 (H-6), 7,32 (Ar).
( s) Natrium- 5- klor- l-( 1- benzyloksyetyl)- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-(1-benzyloksyetyl)-2 (1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03 . """H (DMSO-dg): 6 1,28 (CH3CH0), 4,30 (H-4), 4,40 (CH20), 5,65 (CH3CH0), 6,55 (H-6), 7,3 (Ar) .
( t) Natrium- 5- klor- l- g-( benzylsulfenyl) benzyl- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-a-(benzylsulfenyl)-benzyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHSO.,.<1>H NMR (DMSO-d,):
3 —b
6 3,9 (H-4), 4,0 og 4,4 (SCH2), 6,6 (CHS), 6,9 (H-6).
( u) Natrium- 5- klor- l- a-( fenyloksy) etyl- 2- okso- l, 2, 3, 4- tetra-hydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-klor-l-a-(fenyloksy)etyl-2(1H)-pyrimidinon og vandig NaHS03.
( v) Natrium- 5- jod- 1-( 3- metoksybenzyloksy) metyl- 2- okso- l, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidin- 4- sulfonat fra 5-jod-1-(3-metoksybenzyloksy)-metyl-2 (1H) -pyrimidinon og vandig NaHSO-, .<1>H NMR (DMSO-d,):
■i—b
6 3,8 (H-4), 4,3-5,0 (CH2OCH2, H-4), 6,8 (H-6), 6,9-7,3 (Ar).
Eksempel 4
Natrium- 5- klor- 1-( 3- cyanofenoksy) metyl- 2- okso- 1, 2, 3, 4- tetra-hydropyrimidin- 4- sulfonat
En blanding av Mellomprodukt 11 (0,52 g) og natrium-metabisulfitt (0,57 g) iDMF (15 ml) og vann (2 ml) ble omrørt ved 60°C i 1 time før oppløsningsmidlet ble avdestillert ved redusert trykk. Vann (10 ml) ble satt til residuet, og det faste stoff ble oppsamlet, vasket med aceton og eter for å gi tittelforbindelsen (0,5 g). NMR var identisk med det som er rapportert i eksempel 3 (c) .
Eksempel 5
Natrium- 5- klor- l-( 3- cyanofenoksy) metyl- 2- okso- l, 2, 3, 4- tetra-hydropyrimidin- 4- sulfonat
En blanding av mellomprodukt 11 (0,52 g), natrium-metabisulfitt (0,76 g) og trietylbenzylammoniumklorid (ca. 50 mg) i CHCl^(15 ml) og vann (2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann, varm kloroform, aceton og eter for å gi tittelforbindelsen (0,4 g). NMR identisk med det som er rapportert i eksempel 3(c).

Claims (10)

1. Nye forbindelser, karakterisert ved at de er bisulfittaddukter av forbindelser med formel I 2 ' 4 5 3 hvor R betyr en gruppe R -CH-X-(CR R ) R ; 1 n R betyr et halogenatom eller en trifluormetylgruppe; R 2betyr et hydrogenatom eller en C^ _4 -alkyl-, C^ _4~ alkanoyl- eller fenylgruppe; X betyr et oksygen- eller et svovelatom eller en gruppe
hvor R betyr en formyl-, C^ _4 alkanoyl- eller C^ _4 alk-oksykarbonylgruppe; R 3betyr en cg_^Q karbocyklisk aromatisk gruppe eller en heterocyklisk gruppe inneholdende en 5- eller 6-leddet umettet heterocyklisk ring, hvilken ring inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra0 , N og S og bærer eventuelt en kondensert karbocyklisk ring, hvilken karbocykliske eller heterocykliske gruppe kan bære en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, C^ _4 alkyl-, C1-4 alkanoyl-, C^ _4 alkoksy-, C^ _4 alk-oksykarbonyl-, C, . alkyltio-, hydroksyl-, nitro-, cyano- og 7 8 7 formylgrupper, -NR R -grupper (hvor R er et hydrogenatom eller en C1-4 alkylgruppe, og R Qer et hydrogenatom eller en C^ _4 alkyl-, C-L _4 alkanoyl- eller aroylgruppe) og C^ _4 alkylgrupper substituert med én eller flere hydroksy- eller -NR^R <8> grupper eller halogenatomer; n er et av tallene 0 eller 1; og R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller en C^ _g alkylgruppe; og salter av slike addukter.
2. Nye forbindelser, karakterisert ved formel II
hvor X betyr gruppen
M betyr et kation; og R og R <1> er som angitt i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er en forbindelse valgt fra gruppen bestå-ende av: natrium-5-klor-l-(4-formylfenoksy)metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; natrium-5-klor-l-(4-metoksybenzyloksy)mety1-2-okso-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; natrium-1-(4-acetylfenoksy)mety1-5-klor-2-okso-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; natrium-5-klor-l-[1-(3-trifluormetylfenyloksy)etyl]-2-okso-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; natrium-5-klor-l-(naft-l-ylmetyloksy)mety1-2-okso-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-sulfonat; og natrium-5-klor-l-cc- (fenyloksy) etyl-2-okso-l, 2 ,3 ,4-tetra-hydropyrimidin-4-sulfonat.
4. Farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av de foregående krav (hvor et eventuelt mot-kation er et fysiologisk godtagbart kation) sammen med ett eller flere farmasøytiske bæremidler eller hjelpestoffer .
5. Farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I som angitt i krav 1, eller et fysiologisk godtagbart addisjonssalt derav, tilberedt med en vandig oppløsning av et fysiologisk godtagbart bisulfitt.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved bisulfitt-addisjon til en forbindelse med formel I som definert i krav 1.
7. Fremgangsmåte som ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen med formel I omsettes med et bisulf ittion-tilveiebringende stoff i et vandig medium, eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator.
8. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 3 (hvor det eventuelle mot-kation er fysiologisk godtagbart) for fremstilling av et terapeutisk middel for anvendelse ved behandling av mennesker eller dyr for å frembringe metafase-hem-ning av cellevekst.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter at en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 (hvor et eventuelt mot-kation er fysiologisk godtagbart) blandes med ett eller flere farmasøytiske bæremidler eller fortynningsmidler.
10. Forbindelser med formel III 3 3 hvor R' betyr gruppen -CH OR' (hvor R1 betyr en fenylgruppe substituert i 4-stilling med en f ormylgruppe) eller -CI^OCI^R13 (hvor R'"^ betyr en fenylgruppe substituert i 3- eller 4-stilling med en metylgruppe eller i 3- og 4-stillingene med et kloratom); og salter derav, hvilke forbindelser er nyttige ved fremstilling av forbindelsene ifølge et av kravene 1 og 2.
NO851714A 1984-05-02 1985-04-30 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater. NO851714L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848411291A GB8411291D0 (en) 1984-05-02 1984-05-02 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851714L true NO851714L (no) 1985-11-04

Family

ID=10560411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851714A NO851714L (no) 1984-05-02 1985-04-30 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater.

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0160573A3 (no)
JP (1) JPS6110562A (no)
DK (1) DK197085A (no)
GB (1) GB8411291D0 (no)
NO (1) NO851714L (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4855466A (en) * 1987-12-28 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl cyclobutanes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3270525D1 (en) * 1981-01-09 1986-05-22 Nyegaard & Co As Substituted pyrimidin-2-ones and the salts thereof
JPS58159479A (ja) * 1982-02-24 1983-09-21 ニユエガ−ド・アンド・コンパニ−・アクシエ／セルカペト 置換されたピリミジン−２−オン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0160573A2 (en) 1985-11-06
DK197085D0 (da) 1985-05-02
GB8411291D0 (en) 1984-06-06
JPS6110562A (ja) 1986-01-18
EP0160573A3 (en) 1986-11-20
DK197085A (da) 1985-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2671847C2 (ru) Производные 2,3-дигидро-изоиндол-1-она и способы их применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
DE69503769T2 (de) Isoxazoline verbindung zur hemmung tnf-freigabe
SK283430B6 (sk) (-)-cis-4-Amino-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(1H)- pyrimidin-2-ón, farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje a jeho použitie
US4734421A (en) Anti-inflammatory substituted 2-benzyl-mercapto-imidazole and pyrimidine derivatives compositions and method of use therefor
CH643273A5 (de) E-5-(2-halogenovinyl)-2&#39;-deoxyuridine und verfahren zu ihrer herstellung.
DE69033998T2 (de) 6-Substituierte Acylopyrimidin-Nucleoside-Derivate und diese als wirksamen Stoff enthaltende Antivirusmittel
DK149885B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-oxyder af 5-halogenpyrimidin-2-sulfider eller fysiologisk acceptable salte deraf
DE69322106T2 (de) Imidizolderivate mit Anti-HIV-Aktivität
NO851714L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater.
US4544740A (en) Process for the preparation of 5-(2-bromovinyl)-uridine
NZ221293A (en) Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0171739A1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
US4031232A (en) 1-Alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazoles and process for their manufacture
CN106243003B (zh) 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
DK157135B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0562361B1 (en) Indane-1, 3-dione derivatives and herbicides containing them as active ingredient
RU2036909C1 (ru) Ацилпроизводные гидроксипиримидинов
US4327224A (en) α-[(alkylamino)alkyl]-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4066778A (en) Tetrahydroimidazole compounds useful as pharmaceuticals
Moss et al. The stereochemical course of fragmentation of benzyloxychlorocarbene
KR20020040657A (ko) Ｍｋｃ-442의 제조 방법
JPH01283298A (ja) 抗寄生虫アベルメクチン誘導体
CH639092A5 (fr) 2,3-dihydroimidazo(1,2-c)pyrimidines substituees.
FI62293B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma nitroimidazolderivat
JPH07100691B2 (ja) 置換含フッ素β‐インドール酪酸類及びそれを有効成分として含有する植物生長調節剤