NO843074L - Fremgangsmaate ved fremstilling av dimethylesteren av 3(1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-acetylpropensyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel (I):

med en sterk anti-protozoisk og antimycotisk aktivitet, såvel som den relevante fremstillingsmåte.

Ved utførelse av forsøk på molekylet av (methyl-1-' nitro-5-lH-imidazolyl)-methylen-2-oxo-3-ethylbutyrat med formelen (II): (herefter betegnet som propenydazol) beskrevet i italiensk patent nr. 605 812, ble muligheten oppdaget for undersøkelse av forbindelsen med formel (I) i henhold til følgende reak-sjonsskjema:

Forbindelse (I) ble funnet å ha, sammenlignet med propenydazol, en sterkere antimycotisk og anti-protozoisk aktivitet. Fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelse (I) vil nu bli beskrevet.

Trinn 1

I en 2 liters kolbe ble innført 60 g mellomprodukt-alkohol (l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol) (forbindelse III) hvortil ble tilsatt 1 liter kloroform RP.

Oppløsningen ble oppvarmet under omrøring inntil fullstendig oppløsning, og 150 g Mn02ble tilsatt som på forhånd var aktivert ved 120°C uavbrutt i 1 uke.

Derpå ble det hele kokt under tilbakeløp i 10 timer under kraftig omrøring og ble filtrert varmt på et celitt-panel.

Derpå ble det filtrerte produkt tørret og tatt opp under ekstrahering av residuet koldt med ethylether i 4 timer under anvendelse av 150 ml ethylether hver gang.

De filtrerte etherekstrakter ble tørret i en roterende fordamper hvorved man fikk ca. 23 g aldehyd med et utbytte på 33,3% og en renhet på 90%.

Det er mulig å gjenvinne alkoholen som ikke tar del

i reaksjonen.

Trinn 2

Det således erholdte aldehyd (20 g) anbringes i en 500 ral kolbe, og det følgende ble tilsatt, i denne rekke-følge: 200 ml benzen (for å oppløse aldehydet), 14,25 g RP dimethylmalonat, 1,8 ml iseddik og 2,2 ml vannfri base RP piperidin. Derpå kokes under tilbakeløp i 90 minutter, og vann fraskilles kontinuerlig.

Kolben, med forbindelsen erholdt fra tilbakeløps-kokning, tørres under vakuum inntil man får en tykk, pasta-formet væske. Residuet taes opp i 100 ml kloroform og opp-løses igjen fullstendig; 100 ml RP ethylether tilsettes. Efter omrøring og avkjøling utføres felningsreaksjonen ved å skrape veggene. Det hele holdes i kjøleskap i 4 timer, og

derpå fraskilles residuet ved filtrering.

Morluten tørres, taes opp i 30 ml kloroform og 30 ml ether og anbringes i kjøleskap. Bunnfallet fraskilles og blandes med det tidligere erholdte bunnfall. På denne måte fåes 27 g råprodukt, og utbyttet er ubetydelig under 80%.

Trinn 3

De erholdte 27 g råprodukt oppløses i den minst mulige mengde kloroform for å få en klar oppløsning, og derpå tilsettes en mengde ethylether ekvivalent med kloroformen.

De ovenfor beskrevne operasjoner utføres for å erholde et hvitt, gullig bunnfall.

Denne operasjon gjentaes to ganger, og derefter renses residuet ved å krystallisere det med 96% ethanol.

Således fåes 20 g rent produkt som males og har følg-ende egenskaper:

Molekylvekt: 269,2.

Analyse:

C = 44,57%

H = 4,08%

N = 15,60%

0 = 35,66%

Utseende: gult, krystallinsk pulver

Lukt: luktløs

Smeltepunkt: 140,5 - 141,5°C

Fuktighet til K.F.: <0,5%

Oppløselighet i vann: ingen

UV-spektrum: 100 mg i 100 ml methanol - ved for-tynning av 2 ml til 100 ml med HCl 0,1 N fåes et karakteristisk spektrum med maksimal adsorpsjon ved 334,5 ,um og E* = 738 ;/ 1 cm;TLC: silicagelbærer 60 F 254, CHC13-elueringsmiddel: CH30H (mettet kammer) 90:2 ;avsatt mengde: 100;15 cm forsøk i 2 timer Rf-enkeltflekk = 0,85 ;Reaksjon overfor lys: produktet er tilbøyelig til å bli svakt brunt. ;Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har vært be-handlet på AMI "Difco" medium inokulert med Bacillus Sub-tilis ved en konsentrasjon på 25y - 50y - 100y. ;En sterk antimycotisk, antiprotozoisk og antibakteriell aktivitet ble funnet å foreligge, ved både oral be-handling og topisk anvendelse. Produktet kan administreres i form av pastiller (100-250 mg aktiv droge), gelkapsler (200-500 mg aktiv droge), vaginalstikkpiller (100-300 mg aktiv droge), eller ved påsmøring av hudvann, kremer og geler, med konsentrasjoner fra 0,5 til 1,5%. *

Claims (5)

1. Dimethylester av 3-(l-methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-2-acetylpropensyre med formelen:

hvor R - R' kan være H, COOH, C0CHo , COOCH- , C00Co Hc , CH_, j 6 Z d J C^ H^ 0<3 aromatiske derivater, med antiprotozoisk, antimycotisk og antibakteriell aktivitet.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at R er H, COOH, COC <H>3 , COOCH3 , COOC2 H5 , CH3 , C2 H5 og aromatiske derivater derav, karakterisert ved de følgende reaksjonstrinn:

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), karakterisert ved at forbindelsen med formel (III) under tilsetning av RP kloroform kokes under tilbakeløp under omrøring og, efter tilsetning av Mn02 aktivert ved 120°C, igjen kokes under tilbakeløp, fil-treres varmt, tørres og taes opp, og residuet ekstraheres med ethylether for efter filtrering å få produktet IV.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at produktet IV, under tilsetning av benzen, RP dimethylmalonat, iseddik og vannfritt RP piperidin kokes under tilbakeløp mens vann kontinuerlig fraskilles, residuet taes opp i kloroform og, efter tilsetning av RP ethylether, omsettes for å danne råproduktet.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2 - 4, karakterisert ved at råproduktet oppløses i kloroform og, efter tilsetning av ethylether, omrøres og avkjøles, og derpå fraskilles ved filtrering for å få det rene produkt.