NO842941L - Fremgagsmaate for fremstilling av 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre - Google Patents
Fremgagsmaate for fremstilling av 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyreInfo
- Publication number
- NO842941L NO842941L NO842941A NO842941A NO842941L NO 842941 L NO842941 L NO 842941L NO 842941 A NO842941 A NO 842941A NO 842941 A NO842941 A NO 842941A NO 842941 L NO842941 L NO 842941L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluoro
- ethyl
- piperazinyl
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- -1 1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- FKGHGICVSSHGDP-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCNCC1)F)=O)C(=O)N1CCNCC1 Chemical compound C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCNCC1)F)=O)C(=O)N1CCNCC1 FKGHGICVSSHGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl) -5-oksokinolin-3-kar-boksylsyre med formelen:. Denne fremgangsmåte gjør at man i motsetning til konvensjonelle metoder kan operere med mindre mengder piperazin, og det oppnås et rent produkt i forbedret utbytte. Fremgangsmåten omfatter to reaksjonstrinn med piperazin og et slutt-trinn i nærvær av et alkalimetallhydroksyd/
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-pipera-zinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre med formelen:
Denne forbindelse, som også er kjent under den kjemiske betegnelse norfloxacine, viser en sterk antibakteriell aktivitet mot Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Forbindelsen er beskrevet i belgisk patent 863.429 som også omhandler fremstilling derav ved oppvarming av piperazin med en syre med formelen:
i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur fortrinns-vis varierende fra 100 til 180°C.
Ifølge italiensk patentsøknad 69163.A/78, forbedres reaksjonsselektiviteten når reaksjonen utføres i pyridin eller et metylert derivat derav.
Det er i alle tilfeller nødvendig å benytte et stort over-skudd piperazin og å anvende temmelig følsomme reaksjons-betingelser.
I tillegg forurenses reaksjonsproduktet av sekundære reaksjonsprodukter, f.eks. det N,N-disubstituerte deriva-tet av piperazin. Endelig er reaksjonsutbyttet beskjedent.
Det er således behov for en industriell fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av norfloxacine (i) som over-kommer de ovenfor nevnte ulemper, og dette er foreliggende oppfinnelses hovedformål.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveie-bragt en fremgangsmåte. for fremstilling av norfloxacine (I), og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved følgende trinn: a) omsetning av 7-klor-3-etoksykarbonyl-l-etyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin og piperazin; b) omsetning av den således resulterende 7-klor-3-karbonylpiperazin-l-etyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin
igjen med piperazin; og
c) omsetning av den således oppnådde l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karbonylpiperazin med natriumhydroksyd hvorved den ønskede forbindelse (I) oppnås.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse forstås bedre ut fra følgende reaksjonsskjerna:
Oppløsningsmidlene som her benyttes, kan enten være alko-holer med 1-4 karbonatomer, sekundært alkylamin eller pikoliner.
Reaksjonstidene varierer fra 30 minutter til 20 timer. Ifølge foreliggende fremgangsmåte kan forbindelsen (IV) isoleres før den omdannes til norfloxacine, eller reaksjonsblandingen, slik den oppnås fra omdannelsen av forbindelsen (III) til forbindelsen (IV), kan alternativt direkte gjennomgå forsåpning.
Hovedfordelene og kjennetegnene ved foreliggende fremgangsmåte vil fremgå fra følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 7- klor- 3- karbonylpiperazin- l- etyl- 6- fluor-4- okso- l, 4- dihydrokinolin ( IV).
En trehalset kolbe forsynt med en rører, en skilletrakt og avkjølingsanordninger, tilføres følgende forbindelser: 7-klor-3-etoksykarbonyl-l-etyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-kinolin (40 g, 0,134 mol),
piperazin (11,6 g, 0,134 mol),
dimetylanilin (200 ml).
Blandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer under om-røring. Etter at reaksjonen har opphørt, gjenvinnes dimetylanilinet ved konsentrasjon under vakuum og den oljelignende resten som ekstraheres med en liten mengde aceton, helles under omrøring i 400 ml kaldt vann. Dette gir utfelling av 7-klor-3-karbonylpiperazin-l-etyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin (IV) som deretter krystalliseres fra 70 ml isopropanol.
40,70 g av produktet oppnås (utbytte 90%, molekylvekt 337), smeltepunkt 137°C. Ved analyse finnes et Cl-innhold på 10,65% i forhold til en teoretisk verdi på 10,50%.
IR-spekteret for forbindelsen (IV) er vist på medfølgende fig. 1.
Eksempel 2
Fremstilling av l- etyl- 6- fluor- 7-( 1- piperazinyl)- 4- okso-1, 4- dihydrokinolin- 3- karbonylpiperazin ( V).
En trehalset kolbe forsynt med en rører, en skilletrakt og en kjøler tilføres: 7-klor-3-karbonylpiperazin-l-etyl-6-fluor-4-okso-1,4-dihydro-kinolin (58 g, 0,17 mol),
piperazin (23 g, 0,267 mol),
pikolin (230 ml),
og blandingen tilbakeløpskokes i 30 timer.'
Etter at reaksjonen er opphørt, gjenvinnes pikolinet ved konsentrasjon under vakuum, og den oljelignende resten helles i 150 ml vann. Den resultarende homogene oppløsning ekstraheres 3 ganger med 50 ml CHCI3. Etter tørking over Na2SC>4konsentreres kloroformen under vakuum og resten opptas med 60 ml aceton og krystalliseres. Blandingen tør-kes ved 70°C under vakuum, hvilket gir 56,60 g av produkt (V) i et utbytte på 85% og med et smeltepunkt på 173°C.
Analyse:
Teoretisk fluor: 4,91%
Funnet fluor: 5,05%
IR-spekteret for forbindelse (V) er vist på medfølgende fig. 2.
Eksempel 3
Fremstilling av l- etyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 7-( 1,- piperazi-nyl)- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( I)
En trehalset kolbe forsynt med en rører, en skilletrakt og en kjøler tilføres: l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karbonyl-piperazin (50 g),
10% NaOH (200 ml),
og blandingen tilbakeløpskokes i 30 min.
Når reaksjonen er opphørt, avkjøles reaksjonsblandingen og norfloxacine (I) utfelles ved å bringe oppløsningen til en pH-verdi på 7 med 10% HC1. Dette gir 40 g av produktet med et smeltepunkt på 222-224°C.
IR-spekteret for det således oppnådde produkt er i over-ensstemmelse med det som allerede er kjent for norfloxacine .
Eksempel 4
En trehalset kolbe forsynt med en rører, et termometer og en kjøler tilføres: 7-klor-3-etoksykarbonyl-l-etyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-kinolin (29 g),
vannfri piperazin (22,1 g),
N,N-dimetylanilin (115 ml),
og reaksjonen utføres i 5 timer ved 140°C. Når reaksjonen er opphørt, gjenvinnes N,N-dimetylanilin ved destillasjon i vakuum. Resten opptas med 500 ml 20% NaOH og forsåpes i 1 time under tilbakeløp; deretter avkjøles blandingen og norfloxacine utfelles ved å bringe blandingen til en pH-verdi på 7 med 10% HC1.
Etter filtrering og tørking oppnås 29 g norfloxacine. Produktet oppløses igjen i vann og eddiksyre, filtreres for å fjerne resterende uklarhet og utfelles til slutt ved å bringe blandingen til en pH-verdi på 7 med 10% NaOH. Ved filtrering og tørking oppnås 23.3 g norfloxacine i et utbytte på 75% av den teoretiske verdi.
Det er klart at det i foreliggende fremgangsmåte kan ut-føres åpenbare modifikasjoner. Det er videre viktig å påpeke at fremgangsmåten innbefatter fremstilling og bruk av nye mellomprodukter, dvs. forbindelsene (IV) og (V), hvilke også anses som innbefattet i foreliggende oppfinnelse.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-kar-boksylsyre med formelen:
karakterisert ved følgende trinn:
a) omsetning av 7-klor-3-etoksykarbonyl-l-etyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin med piperazin;
b) omsetning av den resulterende 7-klor-3-karbonylpiperazin-l-etyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin med piperazin igjen, og
c) omsetning av den resulterende l-etyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karbonylpiperazin med et alkalimetallhydroksyd, hvilket således gir den ønskede forbindelse (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) utføres under omrøring og ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen i et oppløsningsmiddel som kan være en alkohol med 1-4 karbonatomer, et sekundært alkylamin eller en pikolinforbindelse.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at.trinn (b) utføres i de samme oppløsningsmidler som angitt i krav 2, ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (c) utføres ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonsblandingen slik den oppnås fra trinn (b), direkte gjennomgår forsåpningen med alkalimetallhydroksyd hvorved norfloxacine oppnås direkte.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 5, karakterisert ved at det som alkalimetallhydroksyd anvendes natriumhydroksyd.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES524358A ES524358A0 (es) | 1983-07-22 | 1983-07-22 | Procedimiento de preparar acido 1-etil-6-fluo-1,4-dihidro-7-(1-piperacinil)-4-oxoquinolin-3-carboxilico. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842941L true NO842941L (no) | 1985-01-23 |
Family
ID=8486067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842941A NO842941L (no) | 1983-07-22 | 1984-07-18 | Fremgagsmaate for fremstilling av 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850001190A (no) |
| DK (1) | DK355884A (no) |
| ES (1) | ES524358A0 (no) |
| FI (1) | FI842687A (no) |
| GR (1) | GR79960B (no) |
| IT (1) | IT1178493B (no) |
| NO (1) | NO842941L (no) |
| PT (1) | PT78926B (no) |
-
1983
- 1983-07-22 ES ES524358A patent/ES524358A0/es active Granted
- 1983-11-07 KR KR1019830005273A patent/KR850001190A/ko not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-07-04 FI FI842687A patent/FI842687A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-12 IT IT21854/84A patent/IT1178493B/it active
- 1984-07-16 GR GR75320A patent/GR79960B/el unknown
- 1984-07-17 PT PT78926A patent/PT78926B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 NO NO842941A patent/NO842941L/no unknown
- 1984-07-20 DK DK355884A patent/DK355884A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8421854A0 (it) | 1984-07-12 |
| FI842687A (fi) | 1985-01-23 |
| FI842687A0 (fi) | 1984-07-04 |
| PT78926A (en) | 1984-08-01 |
| ES8501391A1 (es) | 1984-12-16 |
| IT8421854A1 (it) | 1986-01-12 |
| GR79960B (no) | 1984-10-31 |
| DK355884A (da) | 1985-01-23 |
| PT78926B (en) | 1986-06-02 |
| KR850001190A (ko) | 1985-03-16 |
| IT1178493B (it) | 1987-09-09 |
| ES524358A0 (es) | 1984-12-16 |
| DK355884D0 (da) | 1984-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
| SU867298A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR940008287B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산의 제조방법 | |
| NO842941L (no) | Fremgagsmaate for fremstilling av 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre | |
| RU2114831C1 (ru) | Способ получения 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты и ее хлорангидрида | |
| CA2199645C (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US2695902A (en) | 2-methyl-3-(beta-chloroethyl)-4, 6-dichloro pyridine and method of making same | |
| US5166354A (en) | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof | |
| AT397385B (de) | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsäurederivaten | |
| US5122608A (en) | Method for the preparation of substituted and unsubstituted 2,3-pyridine and quinolinedicarboxylic acids | |
| US4521616A (en) | Method for the preparation of fluoroanthranilic acids | |
| KR20010023507A (ko) | 3,4-디히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온의 제조법 | |
| US4625033A (en) | Process for preparing 5-aza-indole and intermediates used in this process | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| KR900004878B1 (ko) | 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| EP0548560B1 (en) | Process for the manufacturing of halomaleic and halofumaric esters | |
| EP0588372B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| EP0402561B1 (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| US3578670A (en) | Nicotinamide intermediates and process for preparing same | |
| CS265229B2 (en) | Making of intermediate for amifloxacine production | |
| EP0260102B1 (en) | Chemical process | |
| US3155673A (en) | Process for preparing vitamin b |