NO830040L - Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser - Google Patents

Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser

Info

Publication number
NO830040L
NO830040L NO830040A NO830040A NO830040L NO 830040 L NO830040 L NO 830040L NO 830040 A NO830040 A NO 830040A NO 830040 A NO830040 A NO 830040A NO 830040 L NO830040 L NO 830040L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
carbon atoms
alkyl group
Prior art date
Application number
NO830040A
Other languages
English (en)
Inventor
Folke Lars-Erik Arvidsson
Per Arvid Emil Carlsson
Uli Alf Hacksell
John Stephan Mikael Hjorth
Anette Margareta Johansson
Per Lennart Lindberg
John Lars Gunnar Nilsson
Domingo Sanchez
Haakan Vilhelm Wikstroem
Original Assignee
Arvidsson Folke Lars Erik
Per Arvid Emil Carlsson
Hacksell Uli A
John Stephan Mikael Hjorth
Anette Margareta Johansson
Per Lennart Lindberg
John Lars Gunnar Nilsson
Domingo Sanchez
Wikstroem Hakan Vilhelm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arvidsson Folke Lars Erik, Per Arvid Emil Carlsson, Hacksell Uli A, John Stephan Mikael Hjorth, Anette Margareta Johansson, Per Lennart Lindberg, John Lars Gunnar Nilsson, Domingo Sanchez, Wikstroem Hakan Vilhelm filed Critical Arvidsson Folke Lars Erik
Publication of NO830040L publication Critical patent/NO830040L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminer, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytisk preparat av slike forbindelser og bruken av slike forbindelser i terapi.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som har en terapeutisk aktivitet i sentralnervesystemet.
Forbindelser med formelen:
hvor Y11 og RIV er H, Y1 er CrUO, R1 og R11 er H eller CH., og
III
R er enten CH3eller fenyl, er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 20, 1321 (1972) og Chemical Abstracts 81: 120417K, respektivt. Videre har en forbindelse hvor R1, R11 og RIV
er H,Y<1>ogY<11>er CH30 og R<1>11er fenyl, blitt beskrevet i Chem, Pharm. Bull., 21, 439 (1973). De ovenfor nevnte forbindelser har analgetisk aktivitet.
I J. Pharm. Sei., 60, 201 (1971) og J. Med. Chem. 14, 60 (1971) har forbindelser hvor Y<1>er H eller CH30,Y<11>er H,R<1>bgR<11>er H eller CH3, R111 er CH3eller benzyl og RIV er CH3,
blitt beskrevet som forbindelser som har analgetisk aktivitet.
W.H. Shelver (Thesis, 1962; Diss. Abstr. 25, 7444 (1965); CA 63 : 14901 g) beskriver forbindelser med formelen:
hvor R<111>er COOH, COOCH3, COCH3, COCgH^ CH2OH og CH2OCOC6H5. Forbindelsene har blitt testet for analgetisk aktivitet.
Tysk patent nr. 2.752.659 beskriver bl.a. forbindelser med formelen:
hvor Y<1>er 5-OH, 6-OH og 7-OH, R<1>er H,CH3, n-C3H7, i-C3H7eller benzyl og R<11>er H, CH3eller C-jH^. Forbindelsene angis å ha stimulerende virkninger på a- og 3-adrenoreceptorer, samt på dopamin-receptorer.
I Biomed. Mass Speetrom., 8, 90 (1981) U. Hacksell et al. angis massefragmenteringsanalyser av flere 2-aminotetra-liner, bl.a. en forbindelse med formelen:
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at nye forbindelser med formelen:
hvor Y er OH, R<4>COO,(R<5>)2NCOO eller R<6>0, hvor R4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substitu-
ert fenylgruppe, R 5 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer
6 1
og R er en allyl- eller benzylgruppe, R er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2er en alkylgruppe med 1-6 karbon-
atomer, og R 3er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som baser og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, har uventede farmakologiske egenskaper som gjør dem nyttige i terapi og oppfyller de ovenfor angitte formål. Fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, deres farma-søytiske og medisinske anvendelse og farmasøytiske preparater og behandlingsmetoder ved benyttelse av slike forbindelser, utgjør ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Alkylgruppene kan være rette alkylgrupper eller forgrenede alkylgrupper.
En eventuelt substituert fenylgruppe R 4 kan være en fenyl-, 2,6-dimetylfenyl- eller 3- eller 4-hydroksyfenylgruppe eller en 3- eller 4-alkanoyloksyfenylgruppe med formelen:
hvor R 7 er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
Symboler for tall, atomer eller grupper angitt nedenfor har
den bredeste betydning som tidligere er angitt med mindre annet er spesifisert.
Både organiske og uorganiske syrer kan benyttes for dannelse av ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, saltsyre, sitron-
syre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamoinsyre, etandisul-f onsyre, sulf aminsyre,_ .ravsyre , cykloheks ylsulf aminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse salter fremstilles lett ved kjente metoder.
I en begrenset utførelse angår oppfinnelsen forbindelser med formel I som angitt ovenfor, hvor Y er OH, R 4 C00, (R 5)«NCOO
6 4 5
og R 0, hvor R er en eventuelt substituert fenylgruppe, R er
6 12 3
CH-j og R er en allylgruppe, og R , R og R har den ovenfor angitte betydning. I en ytterligere begrenset utførelse an-
går oppfinnelsen forbindelser med formel I som angitt ovenfor
4 6 4
hvor Y er OH, R C00 og RO, hvor R er en eventuelt sub-
6 12
stituert fenylgruppe og R er en allylgruppe, og R , R og R 3 har den ovenfor angitte betydning. I enda en begrenset utførelse angår oppfinnelsen forbindelser med formel I som
4 5 6 4 angitt ovenfor hvor Y er OH, R C00, (R )2NCOO og R 0 hvor R
er metyl, fenyl eller 4-alkanoyloksyfenyl hvor alkylgruppen
5 6 1
har 1-4 karbonatomer, R er metyl, R er allyl, R er alkyl med 1-3 karbonatomer, R<2>er alkyl med 3-6 karbonatomer, og
3
R er metyl eller etyl.
Foretrukne blant forbindelsene med formel I hvor Y er R 4C00
er de hvor R 4er en 4-alkanoyloksyfenylgruppe hvor alkylgruppen (R 7 ) har 4-6 karbonatomer.
Ifølge en foretrukken utførelse angår oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor R er n-C^H^.
1 2
Foretrukne forbindelser er de hvor R e3r n-C,H7, R er en alkylgruppe med 3-6 karbonatomer, og R er CH_. eller C9H,- .
1 2
Videre foretrukket er forbindelser hvor R er n-C-.H7, R
3 3
er en alkylgruppe med 3-5 karbonatomer og R er CH .
Eksempler på forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen
er angitt i følgende tabell.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder et asymmetrisk karbonatom i den heterocykliske ringdel. De terapeutiske egenskapene til forbindelsene kan i større eller mindre grad tilskrives en av eller begge de to entantiomerene som opp-står. De rene enantiomerene, samt blandinger derav om-fattes således av oppfinnelsen.
Foretrukket blant de to rene enantiomere formene er den form som har den samme absolutte konfigurasjon (ved det nitrogen-bærende 2-karbonatom) som den levorotameriske (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
Oppfinnelsen tar i betraktning at forbin delser som strukturelt avviker fra formel I, etter administrasjon til en levende organisme kan omformes til en forbindelse med formel I og i denne strukturelle form utøve sine effekter. Dette utgjør et ytterliere trekk ved oppfinnelsen. Likeledes kan visse forbindelser med formel I metaboliseres til andre forbindelser med formel I før de utøver sin effekt. Forbindelser 4 5 6 ifølge oppfinnelsen hvor Y er R C00, (R )2NCOO eller R 0 antas således å utøve deres hovedaktivitet etter metabolisme til forbindelsene hvor Y er OH.
Fremstillingsmetoder
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved en av de følgende metoder som utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen .
a) En eter eller ester med formelen:
med RO i stilling 5 og hvor R er en hydrokarbon^eller acylrest, fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en benzylgruppe, eller en alkylkarbonylgruppe med 2-6 karbon-12 3
atomer, og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, kan spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe.
Når R er en hydrokarbonrest, kan spaltingen utføres ved behandling av forbindelsen med formel II med en sur nukleofil reagens slik som vandig HBr, eller HI, HBr/CH-jOOH, BBr^, AlCl-., pyridin-HCl eller (CH-J Sil, eller med en basisk nukleofil reagens slik som CH^C^-H^-S 0 eller C2H^-S 0. Når R er en benzylgruppe, kan spaltingen også utføres ved reduksjon, fortrinnsvis med hydrogen under anvendelse av Pd eller Pt02som katalysator.
Når R er en acylrest, kan spaltingen utføres ved hydrolyse
i en vandig syre eller base eller ved reduksjon, fortrinnsvis med LiAlH^.
Forbindelsen med formel II kan oppnås på følgende syntetiske måte:
Således blir en forbindelse med formel I IA metylkarboksylert ved omsetning med metylkarbonat i nærvær av NaH hvilket gir ketoesteren IIB, som C-alkyleres med R 3X (X=Br, I) i nærvær av en base slik som NaOC^H^fulgt av hydrogenolyse av keto-funksjonen og hydrolyse av esterfunksjonen hvilket gir karboksylsyren IIC. Omsetning av forbindelse IIC med ClCOOC^Hj. i nærvær av trietylamin fulgt av omdannelse til et azid med NaN^og Curtius-omleiring og syrehydrolyse til en aminoholdig forbindelse IID, N-acylering med R C0C1 (hvor
x' x 1
R er definert ved forholdet R -CH~-lik R ) i nærvær av en base, LiAIH.-reduksjon, på nytt N-acylering med R YC0C1
Y Y 2
(hvor R er definert ved forholdet R -Cr^-lik R ) i nærvær av en base og sluttlig LiAlH^-reduksjon, gir en forbindelse med formel II.
En ren enantiomer av forbindelse II kan fremstilles ved først å foreta omdannelse av IIE til (-)-O-metylmandelsyreamidet IIF fulgt av kromatografisk separering av de to diastereomer-ene og spalting med etterfølgende omsetning med kalsium-tert-butoksyd i tetrahydrofuran med spor av vann og CH^Li, og deretter blir den ønskede av de to enantiomerene (IIE<1>
og E") alkylert.
b) En forbindelse med formelen:
12 3
hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, kan omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er R 4C00,
5 6
(R )-NCOO eller R 0 ved behandling av den førstnev4nte forbindelse med et passende karboksylsyrehalogenid R COX eller a(nR h5v)d2NrCi0d X (R i 4CnæOr)v0æ0 r ealv leer n mbed ase et splaik ssesnom de tkraierbtyamloamyilhn aelolgleenrid
pyridin eller en syre slik som f^SO^ eller CF3COOH eller med et passende allyl- eller benzylhalogenid R^X i nærvær av en base slik som trietylamin, pyridin eller kalium t-butoksyd. X representerer et halogen, fortrinnsvis Cl eller Br.
Alternativt, når omdannelse av Y = OH til R 4C00 er formålet
4 7
og R er R COOCgH^-, kan en forbindelse med formel I hvor Y er OH, først omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er HOCgH^COO- som deretter behandles med et passende
7 7
karboksylsyrehalogenid R COX eller anhydrid (R CO)20 i nærvær av en base eller en syre.
c) En forbindelse med formelen:
hvor Ra enten er R1 eller R2, og R1, R2, R3 og Y har den
ovenfor angitte betydning, kan omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomet med et passende alkyleringsmiddel. Således kan utgangsforbindelsen hvor Ra
1 2 1
er R behandles med et alkylhalogenid eller tosylat R X , hvor X<1>er Cl, Br, I eller -OS02-CgH4CH3i et organisk opp-løsningsmiddel slik som acetonitril eller aceton og i nærvær av en base slik som K2C03eller NaOH, eller nevnte utgangsforbindelse kan behandles med et karboksylsyre NaBH^-kompleks R<b>COOH-NaBH4, hvor R<b>er definert ved R<b->CH2lik R<2.>
For dannelsen av en forbindelse med formel I hvor minst en av R 1 og R 2er CH^, kan alkyleringsreaksjonen utføres ved behandling av forbindelsen med formel IV med en formaldehyd-Na(CN)BH^-blanding, eller med formaldehyd og maursyre.
d) Et amid med formelen:
hvor Y er OH eller R6 O, og R 6 har den ovenfor angitte betydning,
c c 1
R er en alkylgruppe definert ved R -CH„-lik enten R eller
2 d 12
R og R er den andre av R og R , kan reduseres f.eks. ved behandling med et hydrid-reduksjonsmiddel slik som LiAlH^
i eter eller tetrahydrofuran eller BH^i tetrahydrofuran,
for dannelse av en forbindelse med formel I.
e) En forbindelse med formelen:
1 2
hydroksy i benzyl-stilling (M eller M ) eller halogen,
R er hydrogen, metyl eller etyl, Y er forskjellig fra
12 3
allyloksy og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, kan omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon. En ketofunksjon kan således enten direkte omdannes til CH2ved behandling med f.eks. hydrazin under alkaliske betind-elser eller ved en trinnvis reduksjon under anvendelse av f.eks. katalytisk hydrogenering som kan innebære en inter-mediær dannelse av en hydroksygruppe og, der det er mulig,
også en eliminering til en dobbeltbinding. Reduksjon av en
gruppe
kan utføres ved anvendelse av et nukleofilt
hydrid-reduksjonsmiddel slik som LiAlH^, eller ved kata-
lytisk hydrogenering.
f) Et aziridiniumsalt (f.eks. C104eller BF^ ) med ■ formelen: 1 2 hvor Y er forskjellig fra allyloksy og R og R har den ovenfor angitte betydning, kan omdannes ved reduksjon, fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering, til en forbindelse med formel I hvor R<3>er CH^. g) I en forbindelse med formelen:
hvor X er SO^H, Cl eller NH2, kan en hydroksygruppe er-statte gruppen X for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe. Når X er SO^H eller Cl, kan nevnte reaksjon utføres ved behandling med en sterk alkali under oppvarming, hensiktsmessig med en alkalismelte slik som KOH når X er SO^H, og med en sterk vandig alkali slik som NaOH eller KOH når X er Cl. Når X er NH2, kan reaksjonen utføres ved behandling med vandig saltpetersyrling for dannelse av en diazonium-mellomforbindelse som deretter utsettes for hydrolyse i vann. h) En racemisk blanding eller en blanding delvis anriket på en av enantiomerene av en forbindelse med formelen:
utsettes for enantiomerisk separering for oppnåelse av en ren enantiomer av forbindelse I. Dette kan foretas ved hjelp av kjente metoder. Disse metoder innbefatter omkrystalli-sering av diastereomere salter med rene enantiomerer av syrer slik som vinsyre, 0,O-dibenzoylvinsyre, mandelsyre og kamfer-10-sulfonsyre■
Dannede frie baser kan senere omdannes til deres syreaddisjonssalter, og dannede syreaddisjonssalter kan senere omdannes til de tilsvarende baser eller andre syreaddisjonssalter .
Farmasøytiske pararater
Farmasøytiske preparater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
I klinisk praksis vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse normalt administreres oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk, syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet, og lignende, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Betegnelser angående de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, enten generisk eller spesifikt, er følge-lig ment å innbefatte både den frie aminbase og syreaddisjons-saltene av den frie basen, med mindre den sammenheng hvori slike betegnelser er benyttet, f.eks. i de spesifikke eksempler, ville være uoverensstemmende med det brede kon-sept. Bæreren kan være et fast, halvfast eller væskeformig fortynningsmiddel eller kapsel. Disse farmasøytiske preparater utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Vanlig-vis vil det aktive stoff utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater ment for injeksjon og mellom 0,2 og 95 vekt-% for preparater egnet for oral administrasjon.
Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en fast form av doseringsenheter for oral anvendelse kan fortrinnsvis inneholde mellom 2 og 9 5 vekt-% av det aktive stoff, i slike preparater kan den valgte forbindelse være blandet med en fast finkornet bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, eller gelatin og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser, og lignende, og deretter komprimeres for dannelse av tabletter. Dersom belagte tabletter er ønsket, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløs- ning som kan inneholde f.eks. gummi arabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsnings-middel eller en blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for lett å skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.
For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol, eller lignende lukkede kapsler, kan de aktive stoffene sammenbland-es med en vegetabislk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff i kombinasjon med faste, finkornede bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivele eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.
Væskeformige preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 til ca. 20 vekt-% av det aktive stoff som heri beskrevet, idet resten utgjøres av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Slike væskeformige preparater kan eventuelt inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som er for-tykningsmiddel.
Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av det aktive stoff, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler og kan hensiktsmessig tilve iebringes i ampuller med forskjellige doseringsenheter.
Ved terapeutisk behandling er egnede daglige doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen 100-5000 mg for oral anvendelse, fortrinnsvis 500-3000 mg, og 0,5-500 mg for paren-teral anvendelse, fortrinnsvis 25-250 mg.
Arbeidseksempler
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eks empe1 II ( ±)- 5- metoksy- 2- mety1- 2-( di- n- propylamino)-tetralin
5- metoksy- 2- metyrtetralin- 2- karboksyrsyre
En oppløsning av metyl 5-metoksy-l-oksotetralin-2-karboksy-
lat (25 g, 100 mmol) i tørr EtOH (125 ml) ble langsomt til-
satt til en nylig fremstilt blanding av 80% NaH (3,3 g,
110 mmol), tørr benzen (125 ml), og tørr EtOH (125 ml). Den resulterende oppslemming ble kokt under tilbakeløp i 20
timer under N2. Etter avkjøling ble tre 10 ml porsjoner metyljodid (68,4 g, 465 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time, hvoretter den ble nøytrali-
sert med eddiksyre. De flyktige stoffene ble inndampet i vakuum og resten ble først ført gjennom en kort aluminiumoksydkolonne med eter som elueringsmiddel og deretter kromatografert på en silisiumdioksydkolonne med eter-lett petroleum (1:2) som elueringsmiddel hvilket ga 24 g metyl 5-metoksy-2-metyl-I-oksotetralin-2-karboksylat som en olje. Oljen ble oppløst i eddiksyre (500 ml), perklorsyre (1 ml) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble hydrogenert ved atmos-færetrykk over Pd/C (5 g). Etter 24 timer var reaksjonen fullstendig, katalysatoren ble filtrert (Celite) og CHCl^
(1000 ml) ble tilsatt. Vasking av det organiske lag flere ganger med 10 ml porsjoner av H20 fulgt av inndampning av CHCl^i vakuum ga en olje som ble tilbakeløpskokt i 4 timer
med MeOH (100 ml), H20 (125 ml) og KOH-pellets (50 g).
MeOH ble inndampet i vakuum og produktet ble utfelt ved tilsetning av iskald 10% HC1 til den result erende oppløsning.
To omkrystalliseringer fra EtOH-H20 ga 9,6 g (44%) ren 5-metoksy-2-metyltetralin-2-karboksylsyre, smp. 138-149°C.
( ±)- 2- amino- 5- metoksy- 2- metyltetralin
Denne forbindelse ble fremstilt fra 5-metoksy-2-metyltetralin-2-karboksylsyre (8,75 g, 38 mmol) ifølge metoden benyttet av
Nichols et al. (J. Med. Chem. 21, 395 (1978)) for fremstill-
ing av 2,3-dimetoksy-9-amino-9,10-dihydrofenantren fra 2,3-dimetoksy-9,10-dihydrofenantren-9-karboksylsyre. Aminet ble omdannet til hydrokloridet og omkrystallisert to ganger fra EtOH-eter. Utbytte 5,8 g (76%), smp. 249,5-251,5°C (dekomp.).
( ±)- 5- metoksy- 2- metyl- 2-( n- propylamino) tetralin
Propionylklorid (4,6 g, 49 mmol) i tørr eter (60 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-amino-5-metoksy-2-metyltetralin (6,3 g, 33 mmol) og trietylamin (4,9 g, 49 mmol) i tørr eter (750 ml). Etter 30 min. ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og eteren ble fordampet. Det resulterende urene amid ble ført gjennom en aluminiumoksydkolonne eluert med eter. Det rensede amid oppløst i tørr THF (100
ml) ble tilsatt til en suspensjon av LiAlH4(7,2 g, 187 mmol)
i tørr THF (200 ml) under N2 • Etter omrøring og koking under tilbakeløp i 3 timer, ble reaksjonsblandingen hydrolysert, bunnfallet ble frafiltrert og oppløsningsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne med eter-lett petroleum (1:1) som elueringsmiddel hvilket ga 6,4 g (83%) rent 5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino) tetralin . Basen ble omdannet til dens hydroklorid,
smp. 239-239,5°C (dekomp.) (fra EtOH-eter).
( l)- 5- metoksy- 2- metyl- 2-( di- n- propylamino) tetralin
En blanding av 5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino)tetralin
(4,5 g, 19 mmol), propionylklorid (2,7 g, 29 mmol), trietylamin (2,9 g, 29 mmol), og benzen (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Bunnfallet ble frafilterert og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og de resulterende krystaller ble skyllet med eter. Det resulterende rene amid (3,8 g) ble^oppvarmet med LiAlH^ (1, 5 g, 39 mmol) og dioksan (100 ml) ved 80°C inntil TLC indikerte at reaksjonen var fullstendig (19 timer). Ødeleggelse av reaksjonsblandingen fulgt av tilsetning av vann og 15% NaOH, filtering av bunnfallet, og fordampning av de flyktige stoffene ga en olje. Denne ble ført gjennom en aluminiumoksydkolonne eluert
med eter hvilket ga 3,6 g (68%) ren 5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin. Basen ble omdannet til hydrokloridet, smp. 145-145,5°C (fra EtOH-eter).
Eksempel 12 (+)- og (-)-5-metoksy-2-metyl-2(di-n-propylamino)-tetralin
(+)- 5- metoksy- 2- metyr- 2-( di- n- propylamino) tetralin R-(-)-O-metylmandelsyreklorid (6,0 g, 0,033 mol), fremstilt fra R-(-)-O-metylmandelsyre ved behandling med tionylklorid ved 20°C i 10 timer, oppløst i CH2C12(5 ml)- ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt blanding av (±)-5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino)tetralin (7,0 g, 0,026 mol), CH2C12
(50 ml), H20 (50 ml) og 5% vandig NaOH (80 ml).
Etter omrøring i 15 timer ble fasene separert og den organiske fasen vasket en gang med vann og deretter tørket (Na-pSO^) , filtrert og inndampet. Eter/lett petroleum (1:3) (15 ml)
ble tilsatt til resten. Blandingen ble avkjølt til ca.
-70°C og en av de diastereomere amidene utfelt (0,9 g). Filtratet ble inndampet og den oljeaktige resten ble kromatografert på en Si02(40,63 ym)-kolonne med eter/lett petroleum (1:3) som elueringsmiddel. Diastereomeren som ble eluert først (0,7 g) viste seg å være den motsatte til det diastereomere amid som først kom ut som krystaller fra blandingen. Diastereomeren som ble eluert som nummer to (0,5 g) viste seg å være den samme som det diastereomere amid som først krystalliserte. Krystallene (se ovenfor) og diastereomeren som ble eluert som nummer 2 (0,9 + 0,5 g; totalt: 1,4 g) var stereokjemisk rent ifølge HPLC. Dette diastereomere amid (1,4 g, 0,0037 mol) ble oppløst i THF (50 ml) og holdt ved -15°C. Kalium tert-butoksyd (4,0 g) ble tilsatt og blandingen _hle-_ho.l.dt_..ved denne_._t_emperåtur og under omrør-ing i 5 timer. Eter og H20 ble tilsatt og fasene ble separert. Eterfasen ble ekstrahert med 10% HC1, tørket (Na2S04) og fordampet hvilket ga en olje som ble oppløst i tørr THF
(20 ml) og omrørt med 1,6 M oppløsning av CH^Li i eter (5 ml) i 30 minutter ved -15°C og deretter ektrahert med 10% HC1. Den vandige fasen ble kombinert med 10% HCl-ekstraktet oven-
for, alkalisert med Na^^CO^, ekstrahert med eter. Eterfasen ble behandlet med HC1 i eter, hvilket ga et bunnfall som ble omkrystallisert fra etanol/eter og dette ga fargeløse krystaller av (+)-5-metoksy-2-(n-propylamino)tetralinhydro-klorid (0,75 g, 2,8'mmol), smp. 218-222°C, [a]2<1>= +19,6°
(c 0,2, MeOH).
Propionylklorid (0,20 g, 2,1 mmol) i CH2C12(10 ml) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av (+)-5-metoksy—2-metyl-2-(n-propylamino)tetralin (0,25 g, 1,1 mmol) i- CH2C12 (10 ml) og trietylamin (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, vann ble tilsatt og det organiske lag ble separert, tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten (0,25 g) i eter (25 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av LiAlH^(0,25 g) i eter (25 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Vanlig opparbeidelse ga basen som en olje, som ble omdannet til hydrokloridet med eterisk HC1, og dette ga (+)-5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino) tetralinhydroklorid (0,20 g).
(-)- 5- metoksy- 2- metyl- 2-( di- n- propylamino) tetralin De første fraksjoner fra separeringen av de diastereomere R-(-)-O-metylmandelamidene på Si02med eter/lett petroleum (1:3) som elueringsmiddel (se ovenfor) inneholdende det andre diastereomere amid, ble kombinert og inndampet. Den oljeaktige rest (0,7 g, 1,8 mmol) ble behandlet med kalium
tert-butoksyd (2,0 g) i THF (20 ml) ved -15°C og deretter med CH^Li (2,5 ml av en oppløsning med 1,6 M eter) som beskrevet ovenfor, og dette ga (-)-5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino)-tetralinhydroklorid (0,30 g, 1,1 mmol), smp. 215-219°C,
[a]21 = -21,0° (c 0,2, MeOH). Dette produkt (0,30 g,
1,1 mmol) ble-acy.ler_t-med prop-Lon.yJ.klorid_ (0,21 g, 2,2 mmol) i CH2C12(10 ml) og trietylamin (1,5 ml), hvilket ga et amid som ble redusert med LiAlH^(0,25 g) i eter (se ovenfor)
og dette ga (-)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralinhydroklorid (0,20 g).
££§m§tilling_ay_sluttf2E2iO^§i§2£
Eksempel El. (±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(±)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydroklorid (0,75 g, 2,4 mmol) ble oppvarmet i 48% vandig HBr i 2 timer ved 120°C N2. De flyktige stoffene ble fjernet under redu-
sert trykk og resten ble omkrystallisert fra EtOH/eter hvilket ga 0,40 g (58%) (±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino) tetralinhydrobromid, smp. 217-218°C.
Eksempel E2. (+)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(+)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydroklorid (0,20 g, 0,56 mmol) i CH2C12(5 ml) ble behandlet med BBr-j
(2 ml) ved -70°C i 5 minutter og deretter ved romtemperatur
i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med 10% Na2C03,
det organiske laget ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet fordampet. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en Si02(40-6 3 ym)-kolonne med MeOH som elueringsmiddel. "Behandling med eterisk HC1 ga krystaller som ble omkrystalli-
sert fra MeOH/eter, og dette ga (+)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydroklorid (80 mg), smp. 212-
215°C, [a]2<1>= +19,5° (c 0,2, MeOH).
Eksempel E3. (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(-)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydro-klorid (0,20 g, 0,65 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble behandlet med BBr3(2 ml) som beskrevet ovenfor i eksempel E2 og dette
ga (-)-5-hydroksy-2-mety1-2-(di-n-propylamino)tetralin-hydroklorid (100 mg), smp. 211-217°C, [a]<21>-21,3°
(c 0,1, MeOH) .
Eksempel E4. (±)-5-acetoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin ble opp-løst i eddiksyreanhydrid (10 ml). Trietylamin (0,5 ml) ble tilsatt og oppløsningen tilbakeløpskokt i 1,5 timer. EtOH
(25 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlene ble fordampet hvilket ga en olje. Oljen ble gjort alkalisk med fortynnet NaOH til pH 10 under utvendig avkjøling og deretter ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket og fordampet hvilket ga den ønskede forbindelse som en olje. Eterisk HC1 ga hydrokloridet av denønskede forbindelsen,
smp. °C.
Eksempel E5. (±)-5-benzoyloksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin (0,20 g, 6,0 mmol) ble oppløst i CP^C^ (10 ml) og pyridin (1 ml). Benzoylklorid (0,98 g, 7,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann (15 ml) ble tilsatt, det organiske laget ble separert tørket (Na2SO^) og fordampet hvilket ga en olje som ble omdannet til dens hydroklorid med eterisk HC1, smp. °C.
Ifølge metodene i eksemplene ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt og omkrystallisert som syreaddisjonssalter fra etanol/eter eller isolert som basene.
Farmasøytiske preparater
Følgende eksempler illustrerer hvordan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkluderes i farmasøytiske preparater.
Eksempel P 1. Fremstilling av myke gelatinkapsler
500 g aktivt stoff blandes med 500 g maisolje, hvorved blandingen fylles i myke gelatinkapsler, idet hver kapsel inneholder 100 mg av blandingen (dvs. 50 mg aktivt stoff).
Eksempel P 2. Fremstilling av tabletter
0,5 kg aktivt stoff blandes med 0,2 kg kiselsyre med vare-betegnelsen Aerosil. 0,45 kg potetstivelse og 0,5 kg laktose blandes dermed og blandingen fuktes med en stivelsespasta fremstilt fra 50 g potetstivelse og destillert vann, hvorved blandingen granuleres gjennom en sikt. Granulatet tørkes og siktes hvorved 20 g magnesiumstearat innblandes deri. Til slutt presses blandingen til tabletter som hver veier 172 mg.
Eksempel P 3. Fremstilling av en sirup
100 g aktivt stoff oppløses i 300 g 95% etanol, hvorved 300 g glycerol, aroma og fargestoffer (q.s.) og 1000 ml vann innblandes deri. Det oppnås en sirup.
Eksempel P 4. Fremstilling av en injeksjonsoppløsning ■ Aktivt stoff (hydrobromid) (1 g), natriumklorid (0,8 g) og ascorbinsyre (0,1 g) oppløses i tilstrekkelig mengde destillert vann til å gi 100 ml oppløsning. Denne oppløsning som inneholder 10 mg aktivt stoff pr. ml anvendes ved fylling av ampuller som steriliseres ved oppvarming ved 120°C i 20
minutter.
Farmakologisk vurdering
I2t£2duk§i21}
Legemidler som påvirker neurohumoral transmisjon er av betydelig interesse ved behandling av en rekke forskjellige sykdomstilstander av sentral og perifer opprinnelse. F.eks., forbindelser som har spesifikke effekter på de monoaminer-giske systemene er av stor verdi i terapien av f.eks. park-insonisme, schizofreni, mental depresjon, senile mentale og motoriske forstyrrelser, hypo- og hypertensive tilstander osv.
Ved leting etter nye dopamin (DA)-receptor-aktive midler
fant man overraskende at en gruppe forbindelser med formel I var istand til i betydelig grad å endre den sentrale serotonin (5-HT)- og DA-syntese, -gjennomgang og -metabolisme, mens de utviste en enestående farmakologisk profil med hen-syn til adferdsmessige effekter. For å vurdere virkningene til forbindelsene med formel I, ble følgende biokjemiske og adferdsmessige undersøkelser foretatt.
d-^É2E§Ém2§§i2_22_'2^2]Si§mi§?S_5-'c',::iYit§t n25_£°tter
a) Antagonisme for de reserpininduserte "neuroleptiske syndrom" hos rotte (adferd for hovedmengde).
Oppbruk av monoamin-lagrene med reserpin bevirker et "neuro-leptisk syndrom" kjennetegnet ved akinesia, katalepsi, muskelstivhet, pukkelrygg-holdning, samt flere andre sentrale og perifere tegn på oppbruk av monoamin. Det reserpininduserte syndrom har ofte blitt benyttet som en dyremodell for etterligning av Parkinson's sykdom og mental depresjon. Hele eller deler av dette syndrpmjcan reverseres ved administrasjon av legemidler som stimulerer DA- eller 5-HT-receptorer direkte eller indirekte.
b) Bestemmelse av tyrosin- og tryptofan-hydroksylerings-hastigheter av rottehjernen in vivo (biokjemisk bevis på
DA- og 5HT-receptoraktivitet).
Forbindelsene som skulle bedømmes ble testet biokjemisk for sentral DA- og 5-HT-receptor (pre- og/eller postsynaptisk) stimulerende aktivitet. Konseptet med denne biokjemiske sorteringsmetode er at en DA- eller 5-HT-receptoragonist vil stimulere receptoren og gjennom regulerende feedback-systemer bevirke en nedgang i tyrosin- eller tryptofan-hydroksylerende aktivitet, respektivt, og en etterfølgende reduksjon i syntesehastigheten for DA- og 5-HT i det pré-synaptiske neuron. Dopa- og 5-HTP-dannelse, som bestemt etter in vivo-inhibering av den aromatiske L.-aminosyre-dekarboksylase med NSD 1015 (3-hydroksybenzylhydrazinhydro-klorid), tas som indirekte mål på DA- og 5-HT-syntesehastig-heter, respektivt.
Analoge betingelser eksisterer også for sentrale NA-neuroner. Effekter på dopa-dannelsen i de NA-dominerende hemisfæriske deler (hovedsakelig cortex) kan således anses å reflektere NA-recpetor-formidlede forandringer.
c) Eksperimentelle metoder.
Spragué-Dawley-hannrotter (200-300 g), ikke-forbehandlet
eller reserpin-forbehandlet (5 mg/kg, 18 timer tidligere), ble gitt de forbindelser som skulle testes. Hoved-adferds-observasjoner (forandringer i bevegelighet, kroppsstilling, stereotypier osv.) og registreringer av lokomotorisk aktivitet (elektroniske bevegelighetsmålere; Motron Products) ble foretatt. Legemestemperatur ble målt ved hjelp av en rektal sonde (Yellow Springs Instr.). Etterfølgende administrasjon av NSD 1015, dekapitering, hjernedisseksjon (corpora striata, den limbiske forhjerne, cortex, mellomhjernen, hjernestammen), homogenisering, sentrifugering, ioneutveks-lingskromatografi og spektrofluorometriske målinger (alle som beskrevet i detalj av Wikstrom et al., J. Med. Chem., 21, 864-867, 1978 og referanser angitt deri) ga de aktuelle dopa- og 5-HTP-nivåer. I et forsøk ble test-legemidlet gitt uten noen annen behandling og hjernenivåene for monoaminene,
deres forløpere og metabolitter ble bestemt ved hjelp av høyeffekt-væskekromatografi (HPLC) med elektrolkjemisk detektering.
d) Resultater.
Forbindelse 2 antagoniserte betydelig den reserpininduserte
akinesia (tabell I). Det var imidlertid ingen fullstendig reversering av det "neuroleptiske syndrom". Dyrene forble i en pukkelrygget stilling mens de utviste en fremover-rettet bevegelse. De viste dessuten ristinger av hele kroppen ("våt-hund-risting"). Siden den motoriske stimuler-ing indusert av forbindelse 2 ikke ble hindret av forbehandling med reserpin (10 mg/kg i.p., 6 timer tidligere) pluss tyrosinhydroksylase-inhibitoren a-metyl-para-tyrosin (250 mg/kg i.p., 1 time tidligere), kan det konkluderes at det ikke formidles via katakolamin-frigjøring (data ikke vist).
I motsetning til de DA-reseptorstimulerende midler 5-hydroksy-2-(di-n-propylamino)tetralin og apomorfin, ble dessuten den lokomotoriske aktivitet utløst av forbindelse 2 aldri ledsaget av noen tegn på stereotypier typisk for DA-receptorstimulering (slikking, snusing, gnaging osv.) og var fullstendig resistent overfor forbehandling med halo-peridol, gitt i en dose som ga en effektivt blokkade av DA-receptorene (tabell I). Metoksy-analogen til forbindelse 2, 5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin (20 mg/kg s.c.) var ikke istand til å antagonisere den reserpininduserte akinesia.
Samtidige målinger av monoamin-syntesehastighetene etter-følgende forbindelse 2, viste også signifikante forandringer. Således ble 5-HT"Syn-teseha3tigheten--i alle—undersøkte hjerne-områder øket 20-30% over kontrollverdier etterfølgende forbindelse 2. Økningen ble observert både i fravær og nærvær av reserpin-forbehandling (tabell III). I tillegg ble tyrosin- og tryptofan-nivåene konstant forhøyet etterfølgende forbindelse 2. En svak, men signifikant, økning av DA-syntesehastigheten ble også notert i hjernestammen (tabell II). Disse biokjemiske endringer var, i det minste hos ikke-reserpiniserte rotter, ledsaget av en signifikant stigning i kroppstemperatur (tabell II).
Forbindelse 2 induserte en tydelig økning i den lokomotoriske aktivitet og "våt-hund-risting" også i ellers ikke-behand-lede rotter (tabell III). Etterfølgende analyse av hjerne-monoaminene, deres forløpere og metabolitter viste at nor-adrenalin (NA)- og 5-HT-nivåene i de undersøkte hjerneområd-ene forble uendrede, mens derimot homovanilinsyre (HVA)-nivåene ble betydelig forøket sammenlignet med kontroller. Dessuten ble 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA)-nivået svakt, skjønt signifikant, forøket i den limbiske forhjerne og DA-og 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre (DOPAC)-nivåene minket signifikant i striatum. Som i tidligere forsøk fikk man en heving av tryptofan- og tyrosin-nivåene, skjønt statistisk signi-fikans bare ble oppnådd for tryptofan.
Alle resultatene oppnådd for forbindelse 2 som beskrevet ovenfor ble også oppnådd for den rene levorotameriske enantiomer (-)-2, men ikke for den dextrorotameriske (+)-2.
Konklusjon
De farmakologiske data demonstrerer at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har tydelige farmakodynamiske virkninger. De ledsagende adferdsmessige og biokjemiske forandringer indusert av de aktuelle forbindelsene utgjør en unik farmakologisk profil som ikke tidligere er beskrevet. Nevnte forbindelser er av stor klinisk interesse i terapien av fatologiske tilstander som referert til i innledningen, f.eks. Parkinson's sykdom, mental depresjon og senile forstyrrelser i nervesystemet.
Beste utførelsesmodus av oppfinnelsen
Forbindelsen 5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin og dens salter, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelse og metoder for anvendelse av nevnte forbindelse i terapi, spesielt i terapien av mental depresjon, representerer den i øyeblikket beste modus for utførelse av oppfinnelsen.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor Y er OH, R4COO, (R <5> )pNCOO eller R60, hvor R4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe, R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R^ er en allyl- eller benzylgruppe, R^" er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert 4 5 ved at R er en eventuelt substituert fenylgruppe, R 6 12 er en metylgruppe, og R er en allylgruppe, og R , R og R 3 har den i krav 1 spesifiserte betydning.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert 4 6 4 ved at Y er OH, R C00 eller R 0, hvor R er en eventuelt 6 12 substituert fenylgruppe og R er en allylgruppe, og R , R 3 og R har den i krav 1 spesifiserte betydning.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <4> er metyl, fenyl eller 4-alkanoyloksyfenyl hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <5> er metyl, R 6 er allyl, R 1 er alkyl med 1-3 karbonatomer, _R 2er alkyl med 3-6 karbonatomer, og R 3 er metyl eller etyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er R 4 C00, og hvor R 4 er en 4-alkanoyloksyfenylgruppe hvor alkylgruppen har 4-6 karbonatomer, og R 1 , R 2og R 3 har den i kirav 1 spesifiserte betydning.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R er n-propyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert 2 ved at R er en alkylgruppe med 3-6 karbonatomer og R er metyl eller etyl.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R <3> er metyl.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og 6-8, karakterisert ved atYer OH.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at den foreligger i sin rene enantiomere form som har den samme absolutte konfigurasjon som den levorotameriske (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R 4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en fenyl-, 2,6-dimetylfenyl-eller 3- eller 4-hydroksyfenylgruppe eller én 3- eller 4-alkanoyloksyfenylgruppe med formelen:
hvor R <7> er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
4 5 6 4 hvor Y er OH, R C00, (R )^COO eller R 0, hvor R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe, R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R 6 er en allyl- eller benzylgruppe, R 1 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en eter eller ester med formelen:
12 3 hvor R er en hydrokarbon- eller acylrest og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller b) en forbindelse med formelen:
12 3 hvor R , R og R _har_den ovenfor angitt e b etydning, om- "" ' ' 4 dannes til en forbindelse med formel I hvor Y er R C00, (R 5 )„NC00 eller R 60, ved behandling av den førstnevnte forbindelsen med et karboksylsyrehalogenid R 4COX eller anhydrid (R 4 CO)20 eller med et karbamoylhalogenid (R 5)2NC0X i nærvær av en base eller en syre, eller med et allyl eller benzylhalogenid R X i nærvær av en base, hvor X er halogen, eller c) en forbindelse med formelen:
hvor Ra er enten R eller R <2> , og R , R , R og Y har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomer med et alkyleringsmiddel, eller d) et amid med formelen:
6 6 hvor Y er OH eller RO, og R har den ovenfor angitte betydning, R c er en alkylgruppe definert ved forholdet R c- o j CH2 - lik enten R"*" eller R2 og R^ er den andre av R"*" og R2, reduseres med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I, eller e) en forbindelse med formelen:
htveorer r M -1 CoHg 2-M , 2 XeHr -Zl1 ikee lelelr le>r C=fo0r, skMj3 eelr lig-Ce HoCg|z ^hveelr ler rep-Cre^s°ezn- 1 2 3 3 1 når M og M~ CH2~°9 1 .an<3re tilfeller M er R , Z er en gruppe som er følsom overfor hydrogenolyse, R er hydrogen, metyl eller etyl, Y er forskjellig fra allyloksy og R 1 , R <2> og R 3 har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon, eller f) et aziridiniumsalt (f.eks. CIO4 . eller BF4.) med formelen:
1 2 hvor Y er forskjellig fra allyloksy og R og R har den ovenfor angitte betydning, omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I hvor R 3 er CH-j, eller g) gruppen X i en forbindelse med formelen:
hvor X representerer SO^ H, Cl eller NH2 , erstattes med en hydroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller h) en racemisk blanding eller en blanding delvis anriket på en av enantiomerene av en forbindelse med formelen:
underkastes enantiomerisk separering for oppnåelse av en ren enantiomer av forbindelse I; hvoretter en oppnådd isomer blanding eventuelt separeres til en ren isomer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert 1 2 3 ved at Y, R , R og R har betydningen som definert i hvilket som helst av kravene 1-12.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1-12, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12 som aktiv bestanddel ved fremstillingen av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, for bruk ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet .
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor Y er OH, R4COO, (R <5> )2 NCOO eller R60, hvor R4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert 5 6 fenylgruppe, R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R er en allyl- eller benzylgruppe, R er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2 er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R 4 er en eventuelt substituert fenylgruppe, R <5> 6 12 er en metylgruppe, og R er en allylgruppe, og R , R og 3 R har den i krav 1 spesifiserte betydning.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er OH, R <4> COO eller R <6> 0, hvor R <4> er en eventuelt 6 12 substituert fenylgruppe og R er en allylgruppe, oa R ,' R og R 3 har der. i krav 1 spesifiserte betydning.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <4> er metyl, fenyl eller 4-alkanoyloksyfenyl hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <5> er metyl, R <6> er allyl, R 1 er alkyl med 1-3 karbonatomer, R 2er alkyl med 3-6 karbon-3 atomer, og R er metyl eller etyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert4 4 ved at Y er R C00, og hvor R. er en 4-alkanoyloksyfenylgruppe hvor alkylgruppen har 4-6 karbonatomer, og R <1> , R <2> og 3 R har den i krav 1 spesifiserte betydning.
6. Forbindelse ifølge•hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R <1> er n-propyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R 2 er en alkylgruppe med 3-6 karbonatomer og R <3> er metyl eller etyl.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R <3> er metyl.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og 6-8, karakterisert ved atYer OH.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at den foreligger i sin rene enantiomere form som har den samme absolutte konfigurasjon som den levorotameriske (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R 4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en fenyl-, 2,6-dimetylfenyl-eller 3- eller 4-hydroksyfenylgruppe eller en 3- eller 4-alkanoyloksyfenylgruppe med formelen:
hvor R 7 er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 5^'ydr6"ksy-2-mécyI"-2- (di^rT-propylamino) - tetralin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
4 5 6 4 hvor Y er OH, R C00, (R )^COO eller R 0, hvor R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe, R <5> er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R^ er en allyl- eller benzylgrup <p> e, R^" er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2 er en alkylgruppe m-;ed 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en eter eller ester med formelen:
12 3 hvor R er en hydrokarbon- eller acylrest og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller b) en forbindelse med formelen:
12 3 hvor R , R og—R—har—den cven-f-Gr—angitte—betydning, omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er R 4C00, (R 5 ) NCOO eller R 60, ved behandling av den førstnevnte forbindelsen med et karboksylsyrehalogenid R 4COX eller an-4 5 hydrid (R CO)2 0 eller med et karbamoylhalogenid (R )2NC0X i nærvær av en base eller en syre, eller med et allyl eller benzylhalogenid R^X i nærvær av en base, hvor X er halogen, eller c) en forbindelse med formelen:
a 1 2 12 3 hvor R er enten R eller R , og R , R , R og Y har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomer med et alkyleringsmiddel, eller d) et amid med formelen:
hvor Y er OH eller R <6> 0, og R <6> har den ovenfor angitte betydning,. R c er en alkylgruppe definert ved forholdet R c-CH2~ lik enten R <1> eller R <2> og Rd er den andre av R <1> og R <2> , reduseres med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I, eller e) en forbindelse med formelen:
12 hvor M og M er like eller forskjellige og^hver representerer -CH2 -, XH-Z <1> eller >C=0, M <3> er -CHC|z eller~ C<°Z når M 1 og M 2~ CH2 - og i andre tilfeller M 3 er R 3 , Z 1 er en gruppe som er følsom overfor hydrogenolyse, R zer hydrogen, metyl eller etyl, Y er forskjellig fra allyloksy og R 1 , R <2> og R 3 har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon, eller f) et aziridiniumsalt (f.eks. CIO^ eller BF^ ) med formelen:
1 2 hvor Y er forskjellig fra allyloksy og R og R har den ovenfor angitte betydning, omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I hvor R <3> er CH^/ eller g) gruppen X i en forbindelse med formelen:
hvor X representerer SO^ H, Cl eller NH^ , erstattes med en hydroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller h) en racemisk blanding eller en blanding delvis anriket på en av enantiomerene av en forbindelse med formelen:
underkastes enantiomerisk separering for oppnåelse av en ren enantiomer av forbindelse I; hvoretter en oppnådd isomer blanding eventuelt separeres til en ren isomer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert 12 3 ved at Y, R , R og R har betydningen som definert i hvilket som helst av kravene 1-12.
NO830040A 1981-05-11 1983-01-07 Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser NO830040L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8102922 1981-05-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO830040L true NO830040L (no) 1983-01-07

Family

ID=20343784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830040A NO830040L (no) 1981-05-11 1983-01-07 Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0091437A1 (no)
JP (1) JPS58500714A (no)
AU (1) AU8455082A (no)
DK (1) DK576182A (no)
FI (1) FI832108L (no)
NO (1) NO830040L (no)
WO (1) WO1982004042A1 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4882352A (en) * 1986-07-28 1989-11-21 Nelson Research & Development Co. Method for treating schizophrenia
GB8810748D0 (en) * 1988-05-06 1988-06-08 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Novel treatment
CN109206383B (zh) * 2017-06-30 2021-10-19 北京富龙康泰生物技术有限公司 氨基醇衍生物、其药物组合物和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE2965841D1 (en) * 1978-07-14 1983-08-18 American Hospital Supply Corp 2-alpha-methyl-dopaminimino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, its salts, and a process for preparation thereof
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
FI832108A0 (fi) 1983-06-10
EP0091437A1 (en) 1983-10-19
DK576182A (da) 1982-12-28
JPS58500714A (ja) 1983-05-06
AU8455082A (en) 1982-12-07
FI832108L (fi) 1983-06-10
WO1982004042A1 (en) 1982-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0064964B1 (en) Therapeutically useful 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
EP0041488A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
HUT61719A (en) Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HRP940890A2 (en) Novel(r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benozpyranes
DK159848B (da) 7-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo(f)-quinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
CZ657890A3 (cs) Chromanový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
FI67371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner
HU189174B (en) Process for the production of trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indol derivatives
EA017631B1 (ru) Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина
NO830040L (no) Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser
US4510157A (en) 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives
US6075018A (en) 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives
JP3495708B2 (ja) 5−ht1d受容体選択的アンタゴニストとしての光学活性3−[(2−ピペラジニルフェニル)メチル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピロリジノン化合物
NO176018B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive S-enantiomerer av substituerte 2-aminotetraliner
JPS61165323A (ja) パ−キンソン疾患治療剤
TW457243B (en) Piperidinylmethyloxazolidinones and pharmaceutical preparations containing the same
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
US5130327A (en) Indole derivatives
HU191290B (en) Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives
IE51750B1 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indolamine derivatives,processes for their preparation and intermediates used therein,and pharmaceutical compositions containing the indolamine derivatives
US3365464A (en) 7-alkyl-3-(2-aminobutyl) indoles
CA1078408A (en) 3-phenyl-sec-butylamine derivatives
NO821075L (no) Nye fenyl-piperidiner
Obniska et al. Synthesis and 5-HT~ 1~ A/5-HT~ 2~ A receptor activity of N-(4-arylpiperazin-1-yl) alkyl derivatives of 2-azaspiro [4.4] nonane and [4.5] decane-1, 3-dione