NO830040L - Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser - Google Patents
Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelserInfo
- Publication number
- NO830040L NO830040L NO830040A NO830040A NO830040L NO 830040 L NO830040 L NO 830040L NO 830040 A NO830040 A NO 830040A NO 830040 A NO830040 A NO 830040A NO 830040 L NO830040 L NO 830040L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- carbon atoms
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- -1 2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- PNHMYQHVEOXWRS-UHFFFAOYSA-N 6-(dipropylamino)-6-methyl-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(N(CCC)CCC)(C)CCC2=C1O PNHMYQHVEOXWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 8
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 8
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 8
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- YNPCLDZJIZJKJW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-n-propyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(NCCC)(C)CC2 YNPCLDZJIZJKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMIMCACZWUCJQW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-n,n-dipropyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1CC(N(CCC)CCC)(C)CC2 KMIMCACZWUCJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBCBYAHLGNHIQM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-n,n-dipropyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(OC)C2=C1CC(N(CCC)CCC)(C)CC2 DBCBYAHLGNHIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- PWEGGGPGDKUXTE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C=CC=C2OC PWEGGGPGDKUXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 2
- DWCURJNOGGRVGL-UHFFFAOYSA-N 6-(dipropylamino)-6-methyl-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC(N(CCC)CCC)(C)CCC2=C1O DWCURJNOGGRVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KUKSPRRZVLBAEX-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methoxy-2-phenylacetyl chloride Chemical compound CO[C@@H](C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 KUKSPRRZVLBAEX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXJWHAYYZUAHR-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 QOXJWHAYYZUAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- ZOKTXMBBTXQAIC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(OC)C2=C1CC(NCCC)CC2 ZOKTXMBBTXQAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBWEQVKJDMEMK-UHFFFAOYSA-N 6-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1O MDBWEQVKJDMEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122110 Tyrosine hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- QTVLWLOVQNMVQY-UHFFFAOYSA-N [6-(dipropylamino)-6-methyl-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-yl] acetate Chemical compound C1=CC=C(OC(C)=O)C2=C1CC(N(CCC)CCC)(C)CC2 QTVLWLOVQNMVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYWGKOEAMUVLV-UHFFFAOYSA-N [6-(dipropylamino)-6-methyl-7,8-dihydro-5h-naphthalen-1-yl] benzoate Chemical compound C1C(N(CCC)CCC)(C)CCC2=C1C=CC=C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 PAYWGKOEAMUVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N calcium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Ca+2].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UORMXDSHRLPPHV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-2-methyl-1-oxo-3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)(C)CCC2=C1OC UORMXDSHRLPPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylaminer, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytisk preparat av slike forbindelser og bruken av slike forbindelser i terapi.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som har en terapeutisk aktivitet i sentralnervesystemet.
Forbindelser med formelen:
hvor Y11 og RIV er H, Y1 er CrUO, R1 og R11 er H eller CH., og
III
R er enten CH3eller fenyl, er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 20, 1321 (1972) og Chemical Abstracts 81: 120417K, respektivt. Videre har en forbindelse hvor R1, R11 og RIV
er H,Y<1>ogY<11>er CH30 og R<1>11er fenyl, blitt beskrevet i Chem, Pharm. Bull., 21, 439 (1973). De ovenfor nevnte forbindelser har analgetisk aktivitet.
I J. Pharm. Sei., 60, 201 (1971) og J. Med. Chem. 14, 60 (1971) har forbindelser hvor Y<1>er H eller CH30,Y<11>er H,R<1>bgR<11>er H eller CH3, R111 er CH3eller benzyl og RIV er CH3,
blitt beskrevet som forbindelser som har analgetisk aktivitet.
W.H. Shelver (Thesis, 1962; Diss. Abstr. 25, 7444 (1965); CA 63 : 14901 g) beskriver forbindelser med formelen:
hvor R<111>er COOH, COOCH3, COCH3, COCgH^ CH2OH og CH2OCOC6H5. Forbindelsene har blitt testet for analgetisk aktivitet.
Tysk patent nr. 2.752.659 beskriver bl.a. forbindelser med formelen:
hvor Y<1>er 5-OH, 6-OH og 7-OH, R<1>er H,CH3, n-C3H7, i-C3H7eller benzyl og R<11>er H, CH3eller C-jH^. Forbindelsene angis å ha stimulerende virkninger på a- og 3-adrenoreceptorer, samt på dopamin-receptorer.
I Biomed. Mass Speetrom., 8, 90 (1981) U. Hacksell et al. angis massefragmenteringsanalyser av flere 2-aminotetra-liner, bl.a. en forbindelse med formelen:
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at nye forbindelser med formelen:
hvor Y er OH, R<4>COO,(R<5>)2NCOO eller R<6>0, hvor R4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substitu-
ert fenylgruppe, R 5 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer
6 1
og R er en allyl- eller benzylgruppe, R er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2er en alkylgruppe med 1-6 karbon-
atomer, og R 3er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som baser og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, har uventede farmakologiske egenskaper som gjør dem nyttige i terapi og oppfyller de ovenfor angitte formål. Fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, deres farma-søytiske og medisinske anvendelse og farmasøytiske preparater og behandlingsmetoder ved benyttelse av slike forbindelser, utgjør ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Alkylgruppene kan være rette alkylgrupper eller forgrenede alkylgrupper.
En eventuelt substituert fenylgruppe R 4 kan være en fenyl-, 2,6-dimetylfenyl- eller 3- eller 4-hydroksyfenylgruppe eller en 3- eller 4-alkanoyloksyfenylgruppe med formelen:
hvor R 7 er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
Symboler for tall, atomer eller grupper angitt nedenfor har
den bredeste betydning som tidligere er angitt med mindre annet er spesifisert.
Både organiske og uorganiske syrer kan benyttes for dannelse av ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, saltsyre, sitron-
syre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, pamoinsyre, etandisul-f onsyre, sulf aminsyre,_ .ravsyre , cykloheks ylsulf aminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse salter fremstilles lett ved kjente metoder.
I en begrenset utførelse angår oppfinnelsen forbindelser med formel I som angitt ovenfor, hvor Y er OH, R 4 C00, (R 5)«NCOO
6 4 5
og R 0, hvor R er en eventuelt substituert fenylgruppe, R er
6 12 3
CH-j og R er en allylgruppe, og R , R og R har den ovenfor angitte betydning. I en ytterligere begrenset utførelse an-
går oppfinnelsen forbindelser med formel I som angitt ovenfor
4 6 4
hvor Y er OH, R C00 og RO, hvor R er en eventuelt sub-
6 12
stituert fenylgruppe og R er en allylgruppe, og R , R og R 3 har den ovenfor angitte betydning. I enda en begrenset utførelse angår oppfinnelsen forbindelser med formel I som
4 5 6 4 angitt ovenfor hvor Y er OH, R C00, (R )2NCOO og R 0 hvor R
er metyl, fenyl eller 4-alkanoyloksyfenyl hvor alkylgruppen
5 6 1
har 1-4 karbonatomer, R er metyl, R er allyl, R er alkyl med 1-3 karbonatomer, R<2>er alkyl med 3-6 karbonatomer, og
3
R er metyl eller etyl.
Foretrukne blant forbindelsene med formel I hvor Y er R 4C00
er de hvor R 4er en 4-alkanoyloksyfenylgruppe hvor alkylgruppen (R 7 ) har 4-6 karbonatomer.
Ifølge en foretrukken utførelse angår oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor R er n-C^H^.
1 2
Foretrukne forbindelser er de hvor R e3r n-C,H7, R er en alkylgruppe med 3-6 karbonatomer, og R er CH_. eller C9H,- .
1 2
Videre foretrukket er forbindelser hvor R er n-C-.H7, R
3 3
er en alkylgruppe med 3-5 karbonatomer og R er CH .
Eksempler på forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen
er angitt i følgende tabell.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder et asymmetrisk karbonatom i den heterocykliske ringdel. De terapeutiske egenskapene til forbindelsene kan i større eller mindre grad tilskrives en av eller begge de to entantiomerene som opp-står. De rene enantiomerene, samt blandinger derav om-fattes således av oppfinnelsen.
Foretrukket blant de to rene enantiomere formene er den form som har den samme absolutte konfigurasjon (ved det nitrogen-bærende 2-karbonatom) som den levorotameriske (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
Oppfinnelsen tar i betraktning at forbin delser som strukturelt avviker fra formel I, etter administrasjon til en levende organisme kan omformes til en forbindelse med formel I og i denne strukturelle form utøve sine effekter. Dette utgjør et ytterliere trekk ved oppfinnelsen. Likeledes kan visse forbindelser med formel I metaboliseres til andre forbindelser med formel I før de utøver sin effekt. Forbindelser 4 5 6 ifølge oppfinnelsen hvor Y er R C00, (R )2NCOO eller R 0 antas således å utøve deres hovedaktivitet etter metabolisme til forbindelsene hvor Y er OH.
Fremstillingsmetoder
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved en av de følgende metoder som utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen .
a) En eter eller ester med formelen:
med RO i stilling 5 og hvor R er en hydrokarbon^eller acylrest, fortrinnsvis en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en benzylgruppe, eller en alkylkarbonylgruppe med 2-6 karbon-12 3
atomer, og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, kan spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe.
Når R er en hydrokarbonrest, kan spaltingen utføres ved behandling av forbindelsen med formel II med en sur nukleofil reagens slik som vandig HBr, eller HI, HBr/CH-jOOH, BBr^, AlCl-., pyridin-HCl eller (CH-J Sil, eller med en basisk nukleofil reagens slik som CH^C^-H^-S 0 eller C2H^-S 0. Når R er en benzylgruppe, kan spaltingen også utføres ved reduksjon, fortrinnsvis med hydrogen under anvendelse av Pd eller Pt02som katalysator.
Når R er en acylrest, kan spaltingen utføres ved hydrolyse
i en vandig syre eller base eller ved reduksjon, fortrinnsvis med LiAlH^.
Forbindelsen med formel II kan oppnås på følgende syntetiske måte:
Således blir en forbindelse med formel I IA metylkarboksylert ved omsetning med metylkarbonat i nærvær av NaH hvilket gir ketoesteren IIB, som C-alkyleres med R 3X (X=Br, I) i nærvær av en base slik som NaOC^H^fulgt av hydrogenolyse av keto-funksjonen og hydrolyse av esterfunksjonen hvilket gir karboksylsyren IIC. Omsetning av forbindelse IIC med ClCOOC^Hj. i nærvær av trietylamin fulgt av omdannelse til et azid med NaN^og Curtius-omleiring og syrehydrolyse til en aminoholdig forbindelse IID, N-acylering med R C0C1 (hvor
x' x 1
R er definert ved forholdet R -CH~-lik R ) i nærvær av en base, LiAIH.-reduksjon, på nytt N-acylering med R YC0C1
Y Y 2
(hvor R er definert ved forholdet R -Cr^-lik R ) i nærvær av en base og sluttlig LiAlH^-reduksjon, gir en forbindelse med formel II.
En ren enantiomer av forbindelse II kan fremstilles ved først å foreta omdannelse av IIE til (-)-O-metylmandelsyreamidet IIF fulgt av kromatografisk separering av de to diastereomer-ene og spalting med etterfølgende omsetning med kalsium-tert-butoksyd i tetrahydrofuran med spor av vann og CH^Li, og deretter blir den ønskede av de to enantiomerene (IIE<1>
og E") alkylert.
b) En forbindelse med formelen:
12 3
hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, kan omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er R 4C00,
5 6
(R )-NCOO eller R 0 ved behandling av den førstnev4nte forbindelse med et passende karboksylsyrehalogenid R COX eller a(nR h5v)d2NrCi0d X (R i 4CnæOr)v0æ0 r ealv leer n mbed ase et splaik ssesnom de tkraierbtyamloamyilhn aelolgleenrid
pyridin eller en syre slik som f^SO^ eller CF3COOH eller med et passende allyl- eller benzylhalogenid R^X i nærvær av en base slik som trietylamin, pyridin eller kalium t-butoksyd. X representerer et halogen, fortrinnsvis Cl eller Br.
Alternativt, når omdannelse av Y = OH til R 4C00 er formålet
4 7
og R er R COOCgH^-, kan en forbindelse med formel I hvor Y er OH, først omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er HOCgH^COO- som deretter behandles med et passende
7 7
karboksylsyrehalogenid R COX eller anhydrid (R CO)20 i nærvær av en base eller en syre.
c) En forbindelse med formelen:
hvor Ra enten er R1 eller R2, og R1, R2, R3 og Y har den
ovenfor angitte betydning, kan omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomet med et passende alkyleringsmiddel. Således kan utgangsforbindelsen hvor Ra
1 2 1
er R behandles med et alkylhalogenid eller tosylat R X , hvor X<1>er Cl, Br, I eller -OS02-CgH4CH3i et organisk opp-løsningsmiddel slik som acetonitril eller aceton og i nærvær av en base slik som K2C03eller NaOH, eller nevnte utgangsforbindelse kan behandles med et karboksylsyre NaBH^-kompleks R<b>COOH-NaBH4, hvor R<b>er definert ved R<b->CH2lik R<2.>
For dannelsen av en forbindelse med formel I hvor minst en av R 1 og R 2er CH^, kan alkyleringsreaksjonen utføres ved behandling av forbindelsen med formel IV med en formaldehyd-Na(CN)BH^-blanding, eller med formaldehyd og maursyre.
d) Et amid med formelen:
hvor Y er OH eller R6 O, og R 6 har den ovenfor angitte betydning,
c c 1
R er en alkylgruppe definert ved R -CH„-lik enten R eller
2 d 12
R og R er den andre av R og R , kan reduseres f.eks. ved behandling med et hydrid-reduksjonsmiddel slik som LiAlH^
i eter eller tetrahydrofuran eller BH^i tetrahydrofuran,
for dannelse av en forbindelse med formel I.
e) En forbindelse med formelen:
1 2
hydroksy i benzyl-stilling (M eller M ) eller halogen,
R er hydrogen, metyl eller etyl, Y er forskjellig fra
12 3
allyloksy og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, kan omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon. En ketofunksjon kan således enten direkte omdannes til CH2ved behandling med f.eks. hydrazin under alkaliske betind-elser eller ved en trinnvis reduksjon under anvendelse av f.eks. katalytisk hydrogenering som kan innebære en inter-mediær dannelse av en hydroksygruppe og, der det er mulig,
også en eliminering til en dobbeltbinding. Reduksjon av en
gruppe
kan utføres ved anvendelse av et nukleofilt
hydrid-reduksjonsmiddel slik som LiAlH^, eller ved kata-
lytisk hydrogenering.
f) Et aziridiniumsalt (f.eks. C104eller BF^ ) med ■ formelen: 1 2 hvor Y er forskjellig fra allyloksy og R og R har den ovenfor angitte betydning, kan omdannes ved reduksjon, fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering, til en forbindelse med formel I hvor R<3>er CH^. g) I en forbindelse med formelen:
hvor X er SO^H, Cl eller NH2, kan en hydroksygruppe er-statte gruppen X for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe. Når X er SO^H eller Cl, kan nevnte reaksjon utføres ved behandling med en sterk alkali under oppvarming, hensiktsmessig med en alkalismelte slik som KOH når X er SO^H, og med en sterk vandig alkali slik som NaOH eller KOH når X er Cl. Når X er NH2, kan reaksjonen utføres ved behandling med vandig saltpetersyrling for dannelse av en diazonium-mellomforbindelse som deretter utsettes for hydrolyse i vann. h) En racemisk blanding eller en blanding delvis anriket på en av enantiomerene av en forbindelse med formelen:
utsettes for enantiomerisk separering for oppnåelse av en ren enantiomer av forbindelse I. Dette kan foretas ved hjelp av kjente metoder. Disse metoder innbefatter omkrystalli-sering av diastereomere salter med rene enantiomerer av syrer slik som vinsyre, 0,O-dibenzoylvinsyre, mandelsyre og kamfer-10-sulfonsyre■
Dannede frie baser kan senere omdannes til deres syreaddisjonssalter, og dannede syreaddisjonssalter kan senere omdannes til de tilsvarende baser eller andre syreaddisjonssalter .
Farmasøytiske pararater
Farmasøytiske preparater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
I klinisk praksis vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse normalt administreres oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk, syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet, og lignende, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Betegnelser angående de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, enten generisk eller spesifikt, er følge-lig ment å innbefatte både den frie aminbase og syreaddisjons-saltene av den frie basen, med mindre den sammenheng hvori slike betegnelser er benyttet, f.eks. i de spesifikke eksempler, ville være uoverensstemmende med det brede kon-sept. Bæreren kan være et fast, halvfast eller væskeformig fortynningsmiddel eller kapsel. Disse farmasøytiske preparater utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Vanlig-vis vil det aktive stoff utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater ment for injeksjon og mellom 0,2 og 95 vekt-% for preparater egnet for oral administrasjon.
Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en fast form av doseringsenheter for oral anvendelse kan fortrinnsvis inneholde mellom 2 og 9 5 vekt-% av det aktive stoff, i slike preparater kan den valgte forbindelse være blandet med en fast finkornet bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, eller gelatin og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser, og lignende, og deretter komprimeres for dannelse av tabletter. Dersom belagte tabletter er ønsket, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløs- ning som kan inneholde f.eks. gummi arabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsnings-middel eller en blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for lett å skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.
For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol, eller lignende lukkede kapsler, kan de aktive stoffene sammenbland-es med en vegetabislk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff i kombinasjon med faste, finkornede bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivele eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.
Væskeformige preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 til ca. 20 vekt-% av det aktive stoff som heri beskrevet, idet resten utgjøres av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Slike væskeformige preparater kan eventuelt inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som er for-tykningsmiddel.
Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av det aktive stoff, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler og kan hensiktsmessig tilve iebringes i ampuller med forskjellige doseringsenheter.
Ved terapeutisk behandling er egnede daglige doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen 100-5000 mg for oral anvendelse, fortrinnsvis 500-3000 mg, og 0,5-500 mg for paren-teral anvendelse, fortrinnsvis 25-250 mg.
Arbeidseksempler
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eks empe1 II ( ±)- 5- metoksy- 2- mety1- 2-( di- n- propylamino)-tetralin
5- metoksy- 2- metyrtetralin- 2- karboksyrsyre
En oppløsning av metyl 5-metoksy-l-oksotetralin-2-karboksy-
lat (25 g, 100 mmol) i tørr EtOH (125 ml) ble langsomt til-
satt til en nylig fremstilt blanding av 80% NaH (3,3 g,
110 mmol), tørr benzen (125 ml), og tørr EtOH (125 ml). Den resulterende oppslemming ble kokt under tilbakeløp i 20
timer under N2. Etter avkjøling ble tre 10 ml porsjoner metyljodid (68,4 g, 465 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time, hvoretter den ble nøytrali-
sert med eddiksyre. De flyktige stoffene ble inndampet i vakuum og resten ble først ført gjennom en kort aluminiumoksydkolonne med eter som elueringsmiddel og deretter kromatografert på en silisiumdioksydkolonne med eter-lett petroleum (1:2) som elueringsmiddel hvilket ga 24 g metyl 5-metoksy-2-metyl-I-oksotetralin-2-karboksylat som en olje. Oljen ble oppløst i eddiksyre (500 ml), perklorsyre (1 ml) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble hydrogenert ved atmos-færetrykk over Pd/C (5 g). Etter 24 timer var reaksjonen fullstendig, katalysatoren ble filtrert (Celite) og CHCl^
(1000 ml) ble tilsatt. Vasking av det organiske lag flere ganger med 10 ml porsjoner av H20 fulgt av inndampning av CHCl^i vakuum ga en olje som ble tilbakeløpskokt i 4 timer
med MeOH (100 ml), H20 (125 ml) og KOH-pellets (50 g).
MeOH ble inndampet i vakuum og produktet ble utfelt ved tilsetning av iskald 10% HC1 til den result erende oppløsning.
To omkrystalliseringer fra EtOH-H20 ga 9,6 g (44%) ren 5-metoksy-2-metyltetralin-2-karboksylsyre, smp. 138-149°C.
( ±)- 2- amino- 5- metoksy- 2- metyltetralin
Denne forbindelse ble fremstilt fra 5-metoksy-2-metyltetralin-2-karboksylsyre (8,75 g, 38 mmol) ifølge metoden benyttet av
Nichols et al. (J. Med. Chem. 21, 395 (1978)) for fremstill-
ing av 2,3-dimetoksy-9-amino-9,10-dihydrofenantren fra 2,3-dimetoksy-9,10-dihydrofenantren-9-karboksylsyre. Aminet ble omdannet til hydrokloridet og omkrystallisert to ganger fra EtOH-eter. Utbytte 5,8 g (76%), smp. 249,5-251,5°C (dekomp.).
( ±)- 5- metoksy- 2- metyl- 2-( n- propylamino) tetralin
Propionylklorid (4,6 g, 49 mmol) i tørr eter (60 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-amino-5-metoksy-2-metyltetralin (6,3 g, 33 mmol) og trietylamin (4,9 g, 49 mmol) i tørr eter (750 ml). Etter 30 min. ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og eteren ble fordampet. Det resulterende urene amid ble ført gjennom en aluminiumoksydkolonne eluert med eter. Det rensede amid oppløst i tørr THF (100
ml) ble tilsatt til en suspensjon av LiAlH4(7,2 g, 187 mmol)
i tørr THF (200 ml) under N2 • Etter omrøring og koking under tilbakeløp i 3 timer, ble reaksjonsblandingen hydrolysert, bunnfallet ble frafiltrert og oppløsningsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en aluminiumoksydkolonne med eter-lett petroleum (1:1) som elueringsmiddel hvilket ga 6,4 g (83%) rent 5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino) tetralin . Basen ble omdannet til dens hydroklorid,
smp. 239-239,5°C (dekomp.) (fra EtOH-eter).
( l)- 5- metoksy- 2- metyl- 2-( di- n- propylamino) tetralin
En blanding av 5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino)tetralin
(4,5 g, 19 mmol), propionylklorid (2,7 g, 29 mmol), trietylamin (2,9 g, 29 mmol), og benzen (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Bunnfallet ble frafilterert og oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og de resulterende krystaller ble skyllet med eter. Det resulterende rene amid (3,8 g) ble^oppvarmet med LiAlH^ (1, 5 g, 39 mmol) og dioksan (100 ml) ved 80°C inntil TLC indikerte at reaksjonen var fullstendig (19 timer). Ødeleggelse av reaksjonsblandingen fulgt av tilsetning av vann og 15% NaOH, filtering av bunnfallet, og fordampning av de flyktige stoffene ga en olje. Denne ble ført gjennom en aluminiumoksydkolonne eluert
med eter hvilket ga 3,6 g (68%) ren 5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin. Basen ble omdannet til hydrokloridet, smp. 145-145,5°C (fra EtOH-eter).
Eksempel 12 (+)- og (-)-5-metoksy-2-metyl-2(di-n-propylamino)-tetralin
(+)- 5- metoksy- 2- metyr- 2-( di- n- propylamino) tetralin R-(-)-O-metylmandelsyreklorid (6,0 g, 0,033 mol), fremstilt fra R-(-)-O-metylmandelsyre ved behandling med tionylklorid ved 20°C i 10 timer, oppløst i CH2C12(5 ml)- ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt blanding av (±)-5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino)tetralin (7,0 g, 0,026 mol), CH2C12
(50 ml), H20 (50 ml) og 5% vandig NaOH (80 ml).
Etter omrøring i 15 timer ble fasene separert og den organiske fasen vasket en gang med vann og deretter tørket (Na-pSO^) , filtrert og inndampet. Eter/lett petroleum (1:3) (15 ml)
ble tilsatt til resten. Blandingen ble avkjølt til ca.
-70°C og en av de diastereomere amidene utfelt (0,9 g). Filtratet ble inndampet og den oljeaktige resten ble kromatografert på en Si02(40,63 ym)-kolonne med eter/lett petroleum (1:3) som elueringsmiddel. Diastereomeren som ble eluert først (0,7 g) viste seg å være den motsatte til det diastereomere amid som først kom ut som krystaller fra blandingen. Diastereomeren som ble eluert som nummer to (0,5 g) viste seg å være den samme som det diastereomere amid som først krystalliserte. Krystallene (se ovenfor) og diastereomeren som ble eluert som nummer 2 (0,9 + 0,5 g; totalt: 1,4 g) var stereokjemisk rent ifølge HPLC. Dette diastereomere amid (1,4 g, 0,0037 mol) ble oppløst i THF (50 ml) og holdt ved -15°C. Kalium tert-butoksyd (4,0 g) ble tilsatt og blandingen _hle-_ho.l.dt_..ved denne_._t_emperåtur og under omrør-ing i 5 timer. Eter og H20 ble tilsatt og fasene ble separert. Eterfasen ble ekstrahert med 10% HC1, tørket (Na2S04) og fordampet hvilket ga en olje som ble oppløst i tørr THF
(20 ml) og omrørt med 1,6 M oppløsning av CH^Li i eter (5 ml) i 30 minutter ved -15°C og deretter ektrahert med 10% HC1. Den vandige fasen ble kombinert med 10% HCl-ekstraktet oven-
for, alkalisert med Na^^CO^, ekstrahert med eter. Eterfasen ble behandlet med HC1 i eter, hvilket ga et bunnfall som ble omkrystallisert fra etanol/eter og dette ga fargeløse krystaller av (+)-5-metoksy-2-(n-propylamino)tetralinhydro-klorid (0,75 g, 2,8'mmol), smp. 218-222°C, [a]2<1>= +19,6°
(c 0,2, MeOH).
Propionylklorid (0,20 g, 2,1 mmol) i CH2C12(10 ml) ble langsomt tilsatt til en oppløsning av (+)-5-metoksy—2-metyl-2-(n-propylamino)tetralin (0,25 g, 1,1 mmol) i- CH2C12 (10 ml) og trietylamin (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, vann ble tilsatt og det organiske lag ble separert, tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten (0,25 g) i eter (25 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av LiAlH^(0,25 g) i eter (25 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Vanlig opparbeidelse ga basen som en olje, som ble omdannet til hydrokloridet med eterisk HC1, og dette ga (+)-5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino) tetralinhydroklorid (0,20 g).
(-)- 5- metoksy- 2- metyl- 2-( di- n- propylamino) tetralin De første fraksjoner fra separeringen av de diastereomere R-(-)-O-metylmandelamidene på Si02med eter/lett petroleum (1:3) som elueringsmiddel (se ovenfor) inneholdende det andre diastereomere amid, ble kombinert og inndampet. Den oljeaktige rest (0,7 g, 1,8 mmol) ble behandlet med kalium
tert-butoksyd (2,0 g) i THF (20 ml) ved -15°C og deretter med CH^Li (2,5 ml av en oppløsning med 1,6 M eter) som beskrevet ovenfor, og dette ga (-)-5-metoksy-2-metyl-2-(n-propylamino)-tetralinhydroklorid (0,30 g, 1,1 mmol), smp. 215-219°C,
[a]21 = -21,0° (c 0,2, MeOH). Dette produkt (0,30 g,
1,1 mmol) ble-acy.ler_t-med prop-Lon.yJ.klorid_ (0,21 g, 2,2 mmol) i CH2C12(10 ml) og trietylamin (1,5 ml), hvilket ga et amid som ble redusert med LiAlH^(0,25 g) i eter (se ovenfor)
og dette ga (-)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralinhydroklorid (0,20 g).
££§m§tilling_ay_sluttf2E2iO^§i§2£
Eksempel El. (±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(±)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydroklorid (0,75 g, 2,4 mmol) ble oppvarmet i 48% vandig HBr i 2 timer ved 120°C N2. De flyktige stoffene ble fjernet under redu-
sert trykk og resten ble omkrystallisert fra EtOH/eter hvilket ga 0,40 g (58%) (±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino) tetralinhydrobromid, smp. 217-218°C.
Eksempel E2. (+)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(+)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydroklorid (0,20 g, 0,56 mmol) i CH2C12(5 ml) ble behandlet med BBr-j
(2 ml) ved -70°C i 5 minutter og deretter ved romtemperatur
i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med 10% Na2C03,
det organiske laget ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet fordampet. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en Si02(40-6 3 ym)-kolonne med MeOH som elueringsmiddel. "Behandling med eterisk HC1 ga krystaller som ble omkrystalli-
sert fra MeOH/eter, og dette ga (+)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydroklorid (80 mg), smp. 212-
215°C, [a]2<1>= +19,5° (c 0,2, MeOH).
Eksempel E3. (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(-)-5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralinhydro-klorid (0,20 g, 0,65 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble behandlet med BBr3(2 ml) som beskrevet ovenfor i eksempel E2 og dette
ga (-)-5-hydroksy-2-mety1-2-(di-n-propylamino)tetralin-hydroklorid (100 mg), smp. 211-217°C, [a]<21>-21,3°
(c 0,1, MeOH) .
Eksempel E4. (±)-5-acetoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin ble opp-løst i eddiksyreanhydrid (10 ml). Trietylamin (0,5 ml) ble tilsatt og oppløsningen tilbakeløpskokt i 1,5 timer. EtOH
(25 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlene ble fordampet hvilket ga en olje. Oljen ble gjort alkalisk med fortynnet NaOH til pH 10 under utvendig avkjøling og deretter ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket og fordampet hvilket ga den ønskede forbindelse som en olje. Eterisk HC1 ga hydrokloridet av denønskede forbindelsen,
smp. °C.
Eksempel E5. (±)-5-benzoyloksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin
(±)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin (0,20 g, 6,0 mmol) ble oppløst i CP^C^ (10 ml) og pyridin (1 ml). Benzoylklorid (0,98 g, 7,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann (15 ml) ble tilsatt, det organiske laget ble separert tørket (Na2SO^) og fordampet hvilket ga en olje som ble omdannet til dens hydroklorid med eterisk HC1, smp. °C.
Ifølge metodene i eksemplene ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt og omkrystallisert som syreaddisjonssalter fra etanol/eter eller isolert som basene.
Farmasøytiske preparater
Følgende eksempler illustrerer hvordan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkluderes i farmasøytiske preparater.
Eksempel P 1. Fremstilling av myke gelatinkapsler
500 g aktivt stoff blandes med 500 g maisolje, hvorved blandingen fylles i myke gelatinkapsler, idet hver kapsel inneholder 100 mg av blandingen (dvs. 50 mg aktivt stoff).
Eksempel P 2. Fremstilling av tabletter
0,5 kg aktivt stoff blandes med 0,2 kg kiselsyre med vare-betegnelsen Aerosil. 0,45 kg potetstivelse og 0,5 kg laktose blandes dermed og blandingen fuktes med en stivelsespasta fremstilt fra 50 g potetstivelse og destillert vann, hvorved blandingen granuleres gjennom en sikt. Granulatet tørkes og siktes hvorved 20 g magnesiumstearat innblandes deri. Til slutt presses blandingen til tabletter som hver veier 172 mg.
Eksempel P 3. Fremstilling av en sirup
100 g aktivt stoff oppløses i 300 g 95% etanol, hvorved 300 g glycerol, aroma og fargestoffer (q.s.) og 1000 ml vann innblandes deri. Det oppnås en sirup.
Eksempel P 4. Fremstilling av en injeksjonsoppløsning ■ Aktivt stoff (hydrobromid) (1 g), natriumklorid (0,8 g) og ascorbinsyre (0,1 g) oppløses i tilstrekkelig mengde destillert vann til å gi 100 ml oppløsning. Denne oppløsning som inneholder 10 mg aktivt stoff pr. ml anvendes ved fylling av ampuller som steriliseres ved oppvarming ved 120°C i 20
minutter.
Farmakologisk vurdering
I2t£2duk§i21}
Legemidler som påvirker neurohumoral transmisjon er av betydelig interesse ved behandling av en rekke forskjellige sykdomstilstander av sentral og perifer opprinnelse. F.eks., forbindelser som har spesifikke effekter på de monoaminer-giske systemene er av stor verdi i terapien av f.eks. park-insonisme, schizofreni, mental depresjon, senile mentale og motoriske forstyrrelser, hypo- og hypertensive tilstander osv.
Ved leting etter nye dopamin (DA)-receptor-aktive midler
fant man overraskende at en gruppe forbindelser med formel I var istand til i betydelig grad å endre den sentrale serotonin (5-HT)- og DA-syntese, -gjennomgang og -metabolisme, mens de utviste en enestående farmakologisk profil med hen-syn til adferdsmessige effekter. For å vurdere virkningene til forbindelsene med formel I, ble følgende biokjemiske og adferdsmessige undersøkelser foretatt.
d-^É2E§Ém2§§i2_22_'2^2]Si§mi§?S_5-'c',::iYit§t n25_£°tter
a) Antagonisme for de reserpininduserte "neuroleptiske syndrom" hos rotte (adferd for hovedmengde).
Oppbruk av monoamin-lagrene med reserpin bevirker et "neuro-leptisk syndrom" kjennetegnet ved akinesia, katalepsi, muskelstivhet, pukkelrygg-holdning, samt flere andre sentrale og perifere tegn på oppbruk av monoamin. Det reserpininduserte syndrom har ofte blitt benyttet som en dyremodell for etterligning av Parkinson's sykdom og mental depresjon. Hele eller deler av dette syndrpmjcan reverseres ved administrasjon av legemidler som stimulerer DA- eller 5-HT-receptorer direkte eller indirekte.
b) Bestemmelse av tyrosin- og tryptofan-hydroksylerings-hastigheter av rottehjernen in vivo (biokjemisk bevis på
DA- og 5HT-receptoraktivitet).
Forbindelsene som skulle bedømmes ble testet biokjemisk for sentral DA- og 5-HT-receptor (pre- og/eller postsynaptisk) stimulerende aktivitet. Konseptet med denne biokjemiske sorteringsmetode er at en DA- eller 5-HT-receptoragonist vil stimulere receptoren og gjennom regulerende feedback-systemer bevirke en nedgang i tyrosin- eller tryptofan-hydroksylerende aktivitet, respektivt, og en etterfølgende reduksjon i syntesehastigheten for DA- og 5-HT i det pré-synaptiske neuron. Dopa- og 5-HTP-dannelse, som bestemt etter in vivo-inhibering av den aromatiske L.-aminosyre-dekarboksylase med NSD 1015 (3-hydroksybenzylhydrazinhydro-klorid), tas som indirekte mål på DA- og 5-HT-syntesehastig-heter, respektivt.
Analoge betingelser eksisterer også for sentrale NA-neuroner. Effekter på dopa-dannelsen i de NA-dominerende hemisfæriske deler (hovedsakelig cortex) kan således anses å reflektere NA-recpetor-formidlede forandringer.
c) Eksperimentelle metoder.
Spragué-Dawley-hannrotter (200-300 g), ikke-forbehandlet
eller reserpin-forbehandlet (5 mg/kg, 18 timer tidligere), ble gitt de forbindelser som skulle testes. Hoved-adferds-observasjoner (forandringer i bevegelighet, kroppsstilling, stereotypier osv.) og registreringer av lokomotorisk aktivitet (elektroniske bevegelighetsmålere; Motron Products) ble foretatt. Legemestemperatur ble målt ved hjelp av en rektal sonde (Yellow Springs Instr.). Etterfølgende administrasjon av NSD 1015, dekapitering, hjernedisseksjon (corpora striata, den limbiske forhjerne, cortex, mellomhjernen, hjernestammen), homogenisering, sentrifugering, ioneutveks-lingskromatografi og spektrofluorometriske målinger (alle som beskrevet i detalj av Wikstrom et al., J. Med. Chem., 21, 864-867, 1978 og referanser angitt deri) ga de aktuelle dopa- og 5-HTP-nivåer. I et forsøk ble test-legemidlet gitt uten noen annen behandling og hjernenivåene for monoaminene,
deres forløpere og metabolitter ble bestemt ved hjelp av høyeffekt-væskekromatografi (HPLC) med elektrolkjemisk detektering.
d) Resultater.
Forbindelse 2 antagoniserte betydelig den reserpininduserte
akinesia (tabell I). Det var imidlertid ingen fullstendig reversering av det "neuroleptiske syndrom". Dyrene forble i en pukkelrygget stilling mens de utviste en fremover-rettet bevegelse. De viste dessuten ristinger av hele kroppen ("våt-hund-risting"). Siden den motoriske stimuler-ing indusert av forbindelse 2 ikke ble hindret av forbehandling med reserpin (10 mg/kg i.p., 6 timer tidligere) pluss tyrosinhydroksylase-inhibitoren a-metyl-para-tyrosin (250 mg/kg i.p., 1 time tidligere), kan det konkluderes at det ikke formidles via katakolamin-frigjøring (data ikke vist).
I motsetning til de DA-reseptorstimulerende midler 5-hydroksy-2-(di-n-propylamino)tetralin og apomorfin, ble dessuten den lokomotoriske aktivitet utløst av forbindelse 2 aldri ledsaget av noen tegn på stereotypier typisk for DA-receptorstimulering (slikking, snusing, gnaging osv.) og var fullstendig resistent overfor forbehandling med halo-peridol, gitt i en dose som ga en effektivt blokkade av DA-receptorene (tabell I). Metoksy-analogen til forbindelse 2, 5-metoksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin (20 mg/kg s.c.) var ikke istand til å antagonisere den reserpininduserte akinesia.
Samtidige målinger av monoamin-syntesehastighetene etter-følgende forbindelse 2, viste også signifikante forandringer. Således ble 5-HT"Syn-teseha3tigheten--i alle—undersøkte hjerne-områder øket 20-30% over kontrollverdier etterfølgende forbindelse 2. Økningen ble observert både i fravær og nærvær av reserpin-forbehandling (tabell III). I tillegg ble tyrosin- og tryptofan-nivåene konstant forhøyet etterfølgende forbindelse 2. En svak, men signifikant, økning av DA-syntesehastigheten ble også notert i hjernestammen (tabell II). Disse biokjemiske endringer var, i det minste hos ikke-reserpiniserte rotter, ledsaget av en signifikant stigning i kroppstemperatur (tabell II).
Forbindelse 2 induserte en tydelig økning i den lokomotoriske aktivitet og "våt-hund-risting" også i ellers ikke-behand-lede rotter (tabell III). Etterfølgende analyse av hjerne-monoaminene, deres forløpere og metabolitter viste at nor-adrenalin (NA)- og 5-HT-nivåene i de undersøkte hjerneområd-ene forble uendrede, mens derimot homovanilinsyre (HVA)-nivåene ble betydelig forøket sammenlignet med kontroller. Dessuten ble 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA)-nivået svakt, skjønt signifikant, forøket i den limbiske forhjerne og DA-og 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre (DOPAC)-nivåene minket signifikant i striatum. Som i tidligere forsøk fikk man en heving av tryptofan- og tyrosin-nivåene, skjønt statistisk signi-fikans bare ble oppnådd for tryptofan.
Alle resultatene oppnådd for forbindelse 2 som beskrevet ovenfor ble også oppnådd for den rene levorotameriske enantiomer (-)-2, men ikke for den dextrorotameriske (+)-2.
Konklusjon
De farmakologiske data demonstrerer at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har tydelige farmakodynamiske virkninger. De ledsagende adferdsmessige og biokjemiske forandringer indusert av de aktuelle forbindelsene utgjør en unik farmakologisk profil som ikke tidligere er beskrevet. Nevnte forbindelser er av stor klinisk interesse i terapien av fatologiske tilstander som referert til i innledningen, f.eks. Parkinson's sykdom, mental depresjon og senile forstyrrelser i nervesystemet.
Beste utførelsesmodus av oppfinnelsen
Forbindelsen 5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin og dens salter, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte forbindelse og metoder for anvendelse av nevnte forbindelse i terapi, spesielt i terapien av mental depresjon, representerer den i øyeblikket beste modus for utførelse av oppfinnelsen.
Claims (17)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor Y er OH, R4COO, (R <5> )pNCOO eller R60, hvor R4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe, R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R^ er en allyl- eller benzylgruppe, R^" er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert
4 5 ved at R er en eventuelt substituert fenylgruppe, R 6 12 er en metylgruppe, og R er en allylgruppe, og R , R og R 3 har den i krav 1 spesifiserte betydning.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert
4 6 4
ved at Y er OH, R C00 eller R 0, hvor R er en eventuelt 6 12 substituert fenylgruppe og R er en allylgruppe, og R , R 3
og R har den i krav 1 spesifiserte betydning.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <4> er metyl, fenyl eller 4-alkanoyloksyfenyl hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <5> er metyl, R 6 er allyl,
R 1 er alkyl med 1-3 karbonatomer, _R 2er alkyl med 3-6 karbonatomer, og R 3 er metyl eller etyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er R 4 C00, og hvor R 4 er en 4-alkanoyloksyfenylgruppe hvor alkylgruppen har 4-6 karbonatomer, og R 1 , R 2og R 3 har den i kirav 1 spesifiserte betydning.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R er n-propyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert
2 ved at R er en alkylgruppe med 3-6 karbonatomer og R er metyl eller etyl.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R <3> er metyl.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og 6-8, karakterisert ved atYer OH.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at den foreligger i sin rene enantiomere form som har den samme absolutte konfigurasjon som den levorotameriske (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R 4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en fenyl-, 2,6-dimetylfenyl-eller 3- eller 4-hydroksyfenylgruppe eller én 3- eller 4-alkanoyloksyfenylgruppe med formelen:
hvor R <7> er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)-tetralin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
4 5 6 4 hvor Y er OH, R C00, (R )^COO eller R 0, hvor R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe, R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R 6 er en allyl- eller benzylgruppe, R 1 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en eter eller ester med formelen:
12 3 hvor R er en hydrokarbon- eller acylrest og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller b) en forbindelse med formelen:
12 3
hvor R , R og R _har_den ovenfor angitt e b etydning, om-
"" ' ' 4 dannes til en forbindelse med formel I hvor Y er R C00, (R 5 )„NC00 eller R 60, ved behandling av den førstnevnte forbindelsen med et karboksylsyrehalogenid R 4COX eller anhydrid (R 4 CO)20 eller med et karbamoylhalogenid (R 5)2NC0X i nærvær av en base eller en syre, eller med et allyl eller benzylhalogenid R X i nærvær av en base, hvor X er halogen, eller
c) en forbindelse med formelen:
hvor Ra er enten R eller R <2> , og R , R , R og Y har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomer med et alkyleringsmiddel, eller
d) et amid med formelen:
6 6
hvor Y er OH eller RO, og R har den ovenfor angitte betydning, R c er en alkylgruppe definert ved forholdet R c-
o j CH2 - lik enten R"*" eller R2 og R^ er den andre av R"*" og R2, reduseres med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I, eller
e) en forbindelse med formelen:
htveorer r M -1 CoHg 2-M , 2 XeHr -Zl1 ikee lelelr le>r C=fo0r, skMj3 eelr lig-Ce HoCg|z ^hveelr ler rep-Cre^s°ezn-
1 2 3 3 1 når M og M~ CH2~°9 1 .an<3re tilfeller M er R , Z er en gruppe som er følsom overfor hydrogenolyse, R er hydrogen, metyl eller etyl, Y er forskjellig fra allyloksy og R 1 , R <2> og R 3 har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon, eller
f) et aziridiniumsalt (f.eks. CIO4 . eller BF4.) med formelen:
1 2 hvor Y er forskjellig fra allyloksy og R og R har den ovenfor angitte betydning, omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I hvor R 3 er CH-j, eller g) gruppen X i en forbindelse med formelen:
hvor X representerer SO^ H, Cl eller NH2 , erstattes med en hydroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller
h) en racemisk blanding eller en blanding delvis anriket på en av enantiomerene av en forbindelse med formelen:
underkastes enantiomerisk separering for oppnåelse av en ren enantiomer av forbindelse I; hvoretter en oppnådd isomer blanding eventuelt separeres til en ren isomer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert
1 2 3
ved at Y, R , R og R har betydningen som definert i hvilket som helst av kravene 1-12.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge et eller flere av kravene 1-12, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12 som aktiv bestanddel ved fremstillingen av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, for bruk ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet .
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor Y er OH, R4COO, (R <5> )2 NCOO eller R60, hvor R4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert 5 6 fenylgruppe, R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R er en allyl- eller benzylgruppe, R er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2 er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R 4 er en eventuelt substituert fenylgruppe, R <5> 6 12 er en metylgruppe, og R er en allylgruppe, og R , R og 3
R har den i krav 1 spesifiserte betydning.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er OH, R <4> COO eller R <6> 0, hvor R <4> er en eventuelt 6 12 substituert fenylgruppe og R er en allylgruppe, oa R ,' R og R 3 har der. i krav 1 spesifiserte betydning.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <4> er metyl, fenyl eller 4-alkanoyloksyfenyl hvor alkylgruppen har 1-4 karbonatomer, R <5> er metyl, R <6> er allyl,
R 1 er alkyl med 1-3 karbonatomer, R 2er alkyl med 3-6 karbon-3
atomer, og R er metyl eller etyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert4 4
ved at Y er R C00, og hvor R. er en 4-alkanoyloksyfenylgruppe hvor alkylgruppen har 4-6 karbonatomer, og R <1> , R <2> og 3
R har den i krav 1 spesifiserte betydning.
6. Forbindelse ifølge•hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R <1> er n-propyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R 2 er en alkylgruppe med 3-6 karbonatomer og R <3> er metyl eller etyl.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R <3> er metyl.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og 6-8, karakterisert ved atYer OH.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at den foreligger i sin rene enantiomere form som har den samme absolutte konfigurasjon som den levorotameriske (-)-5-hydroksy-2-metyl-2-(di-n-propylamino)tetralin.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R 4 er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en fenyl-, 2,6-dimetylfenyl-eller 3- eller 4-hydroksyfenylgruppe eller en 3- eller 4-alkanoyloksyfenylgruppe med formelen:
hvor R 7 er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 5^'ydr6"ksy-2-mécyI"-2- (di^rT-propylamino) - tetralin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
4 5 6 4 hvor Y er OH, R C00, (R )^COO eller R 0, hvor R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en eventuelt substituert fenylgruppe, R <5> er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer og R^ er en allyl- eller benzylgrup <p> e, R^" er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R 2 er en alkylgruppe m-;ed 1-6 karbonatomer, og R 3 er en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som basen og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en eter eller ester med formelen:
12 3 hvor R er en hydrokarbon- eller acylrest og R , R og R har den ovenfor angitte betydning, spaltes for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller b) en forbindelse med formelen:
12 3
hvor R , R og—R—har—den cven-f-Gr—angitte—betydning, omdannes til en forbindelse med formel I hvor Y er R 4C00,
(R 5 ) NCOO eller R 60, ved behandling av den førstnevnte forbindelsen med et karboksylsyrehalogenid R 4COX eller an-4 5 hydrid (R CO)2 0 eller med et karbamoylhalogenid (R )2NC0X i nærvær av en base eller en syre, eller med et allyl eller benzylhalogenid R^X i nærvær av en base, hvor X er halogen, eller
c) en forbindelse med formelen:
a 1 2 12 3
hvor R er enten R eller R , og R , R , R og Y har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved alkylering av nitrogenatomer med et alkyleringsmiddel, eller
d) et amid med formelen:
hvor Y er OH eller R <6> 0, og R <6> har den ovenfor angitte betydning,. R c er en alkylgruppe definert ved forholdet R c-CH2~ lik enten R <1> eller R <2> og Rd er den andre av R <1> og R <2> , reduseres med et reduksjonsmiddel for dannelse av en forbindelse med formel I, eller
e) en forbindelse med formelen:
12
hvor M og M er like eller forskjellige og^hver representerer -CH2 -, XH-Z <1> eller >C=0, M <3> er -CHC|z eller~ C<°Z når M 1 og M 2~ CH2 - og i andre tilfeller M 3 er R 3 , Z 1 er en gruppe som er følsom overfor hydrogenolyse, R zer hydrogen, metyl eller etyl, Y er forskjellig fra allyloksy og R 1 , R <2> og R 3 har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en forbindelse med formel I ved reduksjon, eller
f) et aziridiniumsalt (f.eks. CIO^ eller BF^ ) med formelen:
1 2 hvor Y er forskjellig fra allyloksy og R og R har den ovenfor angitte betydning, omdannes ved reduksjon til en forbindelse med formel I hvor R <3> er CH^/ eller g) gruppen X i en forbindelse med formelen:
hvor X representerer SO^ H, Cl eller NH^ , erstattes med en hydroksygruppe for dannelse av en forbindelse med formel I hvor Y er en hydroksygruppe, eller
h) en racemisk blanding eller en blanding delvis anriket på en av enantiomerene av en forbindelse med formelen:
underkastes enantiomerisk separering for oppnåelse av en ren enantiomer av forbindelse I; hvoretter en oppnådd isomer blanding eventuelt separeres til en ren isomer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert
12 3
ved at Y, R , R og R har betydningen som definert i hvilket som helst av kravene 1-12.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8102922 | 1981-05-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO830040L true NO830040L (no) | 1983-01-07 |
Family
ID=20343784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO830040A NO830040L (no) | 1981-05-11 | 1983-01-07 | Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0091437A1 (no) |
JP (1) | JPS58500714A (no) |
AU (1) | AU8455082A (no) |
DK (1) | DK576182A (no) |
FI (1) | FI832108L (no) |
NO (1) | NO830040L (no) |
WO (1) | WO1982004042A1 (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4882352A (en) * | 1986-07-28 | 1989-11-21 | Nelson Research & Development Co. | Method for treating schizophrenia |
GB8810748D0 (en) * | 1988-05-06 | 1988-06-08 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Novel treatment |
CN109206383B (zh) * | 2017-06-30 | 2021-10-19 | 北京富龙康泰生物技术有限公司 | 氨基醇衍生物、其药物组合物和用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2752659A1 (de) * | 1976-12-07 | 1978-06-08 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
DE2965841D1 (en) * | 1978-07-14 | 1983-08-18 | American Hospital Supply Corp | 2-alpha-methyl-dopaminimino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, its salts, and a process for preparation thereof |
EP0026848B1 (de) * | 1979-09-14 | 1983-05-04 | Sandoz Ag | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten |
-
1982
- 1982-05-10 JP JP57501585A patent/JPS58500714A/ja active Pending
- 1982-05-10 AU AU84550/82A patent/AU8455082A/en not_active Abandoned
- 1982-05-10 EP EP82901557A patent/EP0091437A1/en not_active Withdrawn
- 1982-05-10 WO PCT/SE1982/000160 patent/WO1982004042A1/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-28 DK DK576182A patent/DK576182A/da not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-01-07 NO NO830040A patent/NO830040L/no unknown
- 1983-06-10 FI FI832108A patent/FI832108L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI832108A0 (fi) | 1983-06-10 |
EP0091437A1 (en) | 1983-10-19 |
DK576182A (da) | 1982-12-28 |
JPS58500714A (ja) | 1983-05-06 |
AU8455082A (en) | 1982-12-07 |
FI832108L (fi) | 1983-06-10 |
WO1982004042A1 (en) | 1982-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0064964B1 (en) | Therapeutically useful 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives | |
EP0041488A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
HUT61719A (en) | Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
HRP940890A2 (en) | Novel(r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benozpyranes | |
DK159848B (da) | 7-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo(f)-quinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
CZ657890A3 (cs) | Chromanový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
EP1096926B1 (en) | Methods and compounds for treating depression | |
FI67371B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva fenylazacykloalkaner | |
HU189174B (en) | Process for the production of trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indol derivatives | |
EA017631B1 (ru) | Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина | |
NO830040L (no) | Terapeutisk nyttige tetralinderivater iii, fremgangsmaater for deres fremstilling og farmasoeytiske preparater for slike forbindelser | |
US4510157A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives | |
US6075018A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
JP3495708B2 (ja) | 5−ht1d受容体選択的アンタゴニストとしての光学活性3−[(2−ピペラジニルフェニル)メチル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピロリジノン化合物 | |
NO176018B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive S-enantiomerer av substituerte 2-aminotetraliner | |
JPS61165323A (ja) | パ−キンソン疾患治療剤 | |
TW457243B (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones and pharmaceutical preparations containing the same | |
EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
US5130327A (en) | Indole derivatives | |
HU191290B (en) | Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives | |
IE51750B1 (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indolamine derivatives,processes for their preparation and intermediates used therein,and pharmaceutical compositions containing the indolamine derivatives | |
US3365464A (en) | 7-alkyl-3-(2-aminobutyl) indoles | |
CA1078408A (en) | 3-phenyl-sec-butylamine derivatives | |
NO821075L (no) | Nye fenyl-piperidiner | |
Obniska et al. | Synthesis and 5-HT~ 1~ A/5-HT~ 2~ A receptor activity of N-(4-arylpiperazin-1-yl) alkyl derivatives of 2-azaspiro [4.4] nonane and [4.5] decane-1, 3-dione |