NO823765L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.

Info

Publication number
NO823765L
NO823765L NO823765A NO823765A NO823765L NO 823765 L NO823765 L NO 823765L NO 823765 A NO823765 A NO 823765A NO 823765 A NO823765 A NO 823765A NO 823765 L NO823765 L NO 823765L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
given above
hydrogen
Prior art date
Application number
NO823765A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernhard Joseph Mcloughlin
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO823765L publication Critical patent/NO823765L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye heterocykliske forbindelser, hvorav noen har kardiotone egenskaper, noen har antihypertensive egenskaper, og noen har begge nevnte egenskaper.
Det er kjent mange 6-aryl-dihydropyridazin-3-on-derivater som har farmasøytiske egenskaper som påvirker det kardiovaskulære system. Disse er f.eks. beskrevet i Journal ofMedicinal Chemistry, 1974 , 1/7, 273-286 og i Journal of Heterocyclic Chemistry, 1974, 11, 755-761, og det finnes mye beslektet patent-litteratur.
De fleste av de enkle strukturer som oppstår når et ytterligere heteroatom innføres i pyridazin-kjernen, er beskrevet i den akademiske kjemi-litteratur. Således f.eks.: 2-feny1-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on og dens 6-metylanalog er kjent fra Chemical Abstracts, 1948, 42, 5919 og 1956, 50, 7817; 5- fenyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on og dens 6-metyl-analog er kjent fra Leibig's Annalen der Chemie, 1977, 791, og fra denne artikkel er også de tilsvarende p-bromfenyl- og 4-biferiylyl-analoger kjent;
2- fenyl-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on er kjent fra Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas, 1929, 4_8, 417 og o-hydroksyfenyl-analoger derav er kjent fra J. Heterocyclic Chemistry, 1970,
7, 927;
3- fenyl-4,5-dihydro-5-metyl-lH-l,2,4-triazin-6-on er kjent fra J. Heterocyclic Chemistry, 1978 , 15_, 1271;
6- fenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on og dens 4-metyl-
analog er kjent fra Chemical Abstracts, 1970, 7_3'35334.
Fra patentlitteraturen er 5-feny1-3H,6H-1,3,4-oksadiazin-2-on og de tilsvarende 4-bromfenyl- og 2-nafty1-analoger kjent som drivmidler i plastindustrien, fra US-patenter 4.097.425, 4.105.848 og 4.15 8.09 4.
Ingen av de ovennevnte litteratursteder beskriver noen farmakologisk anvendelse for noen av de omtalte forbindelser. De eneste henvisninger til farmakologisk aktivitet for denne
type forbindelser som vi kjenner til, er i US-patent 3.514.455, som beskriver forskjellige 4,6-disubstituerte 2-fenyl-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on-derivater, som er angitt å ha antipyretiske, analgetiske, anti-inflammatoriske og anti-ødem-virkninger, og i US-patent 3.946.010 som beskriver forskjellige 3-o-aminofenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on-derivater som er angitt å ha
anti-inflammatorisk aktivitet.
En forbindelse som for tiden er av betydelig interesse som et kardiotont middel, er et pyridon-derivåt som er kjent under navnet amrinon, som har formelen:
Vi har nu funnet at forskjellige fenyltiadiazinon-, oksadiazinon- eller triåzinon-derivater som bærer en substituent i 3- eller 4-stillingen i- fenylkjernen, er i besittelse av verdifulle kardiotone og/eller antihypertensive egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en heterocyklisk forbindelse med formelen:
12- 3
hvor enten X er -CR R - og Y er -0-, -S- eller -NR -, hvor
12 3
R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer;
eller X er -0-, -S- eller -NH- og Y er -CR<1>R<2->, hvor R<1>og R<2>
har de ovenfor angitte betydninger;
4 5
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen
4 5
(forutsatt at ikke både R og R er hydrogen), eller har formelen:
hvor R 6 og R 1, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller arylalkyl med opptil 8 9 10 karbonatomer; og hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, har formelen: -Cr^-OCO-R11, -Cr^-OCO-OR<11>,
-(CHn2 ) m OH, -CH2.O-A-OR11, -A-NR12R13, -A-COO<R12>, -A-CONR<12>R13
hvor m er et helt tall fra 2 til 4 , A er alkylen med fra 1 til 4 karbonatomer, R"^ er alkyl med opptil 4 karbonatomer og
12 13
R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer; eller et salt derav når dette passer.
En egnet'betydning for R1, R2, R3,R6,R7,R11, R12 eller
R 13 når den er alkyl, er f.eks. metyl, etyl eller t-butyl.
En egnet betydning for R 6 eller R<7>når den er arylalkyl,
er f.eks. benzyl.
En egnet betydning -for A er f .eks. metylen, etylen eller
etyliden.
Et passende salt er et syreaddisjonssalt., f.eks. et hydroklorid, hydrobromid, acetat, oksalat, tartrat eller citrat, av en forbindelse hvor R ■ 4 og/eller R 5 er en basisk gruppe, 12 13 12 13 f.eks. en gruppe med formelen -A-NR R , hvor A, R og R har de ovenfor angitte betydninger; eller et baseaddisjonssalt, f.eks. et natrium-, kalium-, ammonium- eller benzylaminsalt,
av en syreforbindelse hvor R<4>og/eller R 5 har formelen -A-COOR<12>hvor A har den ovenfor angitte betydning, og R 12 er hydrogen.
En foretrukket heterocyklisk forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formelen:
hvor enten X er ~ CH^ og Y er -NH;
eller X er -0- eller -S- og Y er -CH„; og
4
R har formelen:
-CONHR<8>, -C00R<9>, hvor R 8 og' R 9, som kan være like eller forskjellige, har formelen: -CH20C0R<13>" , -(CH9) -OH, 2 m 1 ? 1 3 11 1? 1213 -(CH2)m-NR R , -CH2-0-A-0R , -A-COOR , -ACONR R ,
hvor m er et helt tall fra 2 til 4, særlig 2, A er alkylen med
fra 1 til 3 karbonatomer, særlig -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2"eller -(CH~)_,R<11>er alkyl med opptil 4 karbonatomer, særlig
12 13
metyl, etyl eller t-butyl, og R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer, særlig -OR 12 hvor R 12betyr hydrogen, metyl
12 13 12 13
eller etyl, og -NR R hvor R og R enten begge er hydrogen, begge er metyl eller begge er etyl.
Fortrinnsvis er X -S-, og Y er -CH2~.
Spesielle heterocykliske forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i eksemplene. Av disse er foretrukne forbindelser 3-etoksykarbonylpropyl-, 1-etoksy-karbonyletyl-, 1-N,N-diétylkarbamoylety1- og pivalyloksymety1-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoat.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en
ny heterocyklisk forbindelse med formel I omfatter modifikasjon av den tilsvarende heterocykliske forbindelse hvor R 4 og/eller R^ er cyano eller karboksy (hvilke forbindelser er beskrevet
i vår europeiske patentspesifikasjon 52442), eller av et aktivert derivat derav, pa vanlig mate. En syre hvor R<4>og/eller R^ er karboksy, eller et aktivert derivat derav, kan således omsettes med hydrazin eller med et hydroksylamin med 6 7 7 8 formelen HNR -OR , eller med et amin med formelen HNR R eller 9 6 7 8 9
med en alkohol med formelen HOR , hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med et aktivert derivat derav; og en forbindelse hvor R 4 og/eller R 5er cyano, kan omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor R 4 og/eller R 5er amidino eller 5-tetrazoly1, på vanlig måte.
En særlig foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R 9, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omfatter om-4 5 setning av en syre hvor R er karboksy og R er hydrogen, med 9 9 en forbindelse med formelen R -Cl hvor R har den ovenfor angitte betydning. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen eller svovel og Y er 12 -GR R -, omfatter omsetning av et hydrazid eller tiohydrazid med formelen:
4 5
hvor- R og R har de ovenfor angitte betydninger og X er svovel eller oksygen, med en syre med formelen:
Hal-CR<1>R<2->COOH
1 2
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og Hal er et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, eller med et reaktivt derivat derav.
Når X er svovel, anvendes syren fortrinnsvis direkte, og omsetningen kan utføres i vandig oppløsning, i nærvær av en base, f.eks. natriumhydroksyd, ved laboratorietemperatur.
Når X er oksygen, anvendes syren fortrinnsvis som et reaktivt derivat derav, f.eks. acylhalogenidet, og omsetningen utføres i to trinn. Benzoylhydrazinet kan omsettes med acylhalogenidet i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat. Det således oppnådde diacyl-hydrazin kan derefter omsettes med en base, f.eks. natriumhydrid, i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, eller med et alkalimetallkarbonat i aceton, og omsetningen kan utføres ved forhøyet temperatur, f. eks. ved ca. 100°C.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en for-12
bindelse med formel I hvor X er -CR R - og Y er svovel, omfatter omsetning av et fenacydhalogenid med formelen:
12 4 5 hvor R , R , R , R og Hal har de ovenfor angitte betydninger, med et tiokarbazat med formelen:
hvor R^° er alkyl med opptil 4 karbonatomer, f.eks. metyl eller etyl, og hvor M<+>er et alkalimetall- eller ammonium-ion.
Omsetningen kan utføres i et organisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel,' f.eks. acetonitril eller etanol, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er -CR 1 R 2- og Y er oksygen, omfatter ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor 'R"'", R<2>, R^, R~* og R"^ har de ovenfor angitte betydninger.
Ringslutningen kan utføres i nærvær av en base, f.eks. natrium-etoksyd, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved laboratorietemperatur.
Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R 1, R 2 , R 4 og R 5har de ovenfor angitte betydninger, med et alkylkarbazat med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en 1 2 forbindelse med formel I hvor X er -NH- og Y er -CR R -, omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:
hvorR<1>,R<2>,R<4>,R<5>ogR<10>har de ovenfor angitte betydninger (de to R<10>substituenter er like eller forskjellige alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer), med hydrazin.
Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved en temperatur opp til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
Utgangsmaterialet for sistnevnte omsetning kan oppnås enten ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>og R<10>har de ovenfor angitte betydninger, med et oksonium-trifluorborat med formelen (R^-^OBF^, hvor R10 har den ovenfor angitte betydning, eller ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R 4 , R 5 og R 10 har de ovenfor angitte betydninger, med en glycinester med formelen H2NR<1>R<2>COOR<10>, hvor R1, R2 og R10 har de ovenfor angitte betydninger. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en for-12 3 bindelse med formel I hvor X er -CR R - og Y.er -NR - omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:
2 3 4 5 10
hvor R , R , R , R R og R har de ovenfor angitte betydninger, med hydrazin.
Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel-eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved en - temperatur opptil fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
Utgangsmaterialet for sistnévnte fremgangsmåte kan oppnås ved omsetning av en .forbindelse med formelen:
hvor R"'", R<2>, R<3>, R4 og R^ har de ovenfor angitte betydninger,
med et klorformiat med formelen R<10>0C0C1, hvor R"'"0 har den ovenfor angitte betydning.
En forbindelse med formel I hvor R 3 er alkyl, kan oppnås
ved alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor R 3 er hydrogen.
Som angitt ovenfor har noen av de heterocykliske forbindelser-fremstilt ifølge oppfinnelsen kardioton aktivitet. Dette kan påvises ved deres evne til å øke forandringshastigheten for aorta-blodtrykk hos en bedøvet katt. Ved en dose av forbindelsen som frembringer en effektivøkning av nevnte forandringshastighet, dvs. mer enn 25%økning, sees intet symptom på giftighet.
Som angitt ovenfor er noen av de heterocykliske forbindelser, fremstilt ifølge oppfinnelsen i besittelse av antihypertensiv aktivitet, som vist ved deres evne til å redusere blodtrykket
hos en normotensiv katt eller hos en spontant hypertensiv rotte. Den antihypertensive aktivitet kan også påvises ved vasodilatasjons-virkningen frembragt ved hjelp av de heterocykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, som vist ved deres evne til å redusere spontan kontraksjon i et rotte-portalvene-preparat.
De heterocykliske forbindelser' fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til varmblodige dyr, innbefattet mennesker, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel minst én heterocyklisk forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Et egnet preparat er f.eks. en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, dispergerbart pulver, spray eller aerosol-preparat.
Det farmasøytiske preparat kan i tillegg til den heterocykliske forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen også inneholde ett eller flere midler valgt fra sedativer, f.eks. fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin- og benzodiazepin-sedative midler, f.eks. klordiazepoksyd og diazepam; vasodilatorer, f.eks. hydralazin, glyceryltrinitrat, pentaerytritol-tetranitrat og isosorbid-dinitrat; diuretika, f.eks. klortiazid, hydroklor-tiazid, amilorid, bendrofluazid eller klortalidon; (3-adrenerge blokkerende midler, f.eks. propranolol eller atenolol; hjerte-membran-stabiliserende midler, f.eks. kinidin; midler som anvendes ved behandling av Parkinsons sykdom og andre skjelvinger, f.eksi benzhexol; og kardiotone midler, f.eks. digitaiis-préparater.
Ved anvendelse ved behandling av akutt eller kronisk hjerte-svikt eller hypertensjon hos mennesker, antas at den heterocykliske forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen vil bli administrert med en total oral dose på mellom 100 mg og 2000 mg daglig, i doser med 6-8 timers mellomrom, eller i en intravenøs dose på mellom 5 mg og 100 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller kapsler inneholdende mellom 50 og 500 mg, og fortrinnsvis 100 mg eller 500 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile, vandige oppløsninger av den heterocykliske forbindelse, inneholdende mellom 0,05 og 1% vekt/vekt aktiv bestanddel, og særlig inneholdende 0,1% vekt/volum aktiv bestanddel.
De.følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
Klormetylpivalat (0,908 g) ble satt dråpevis i løpet
av 3 minutter til en omrørt suspensjon av p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoesyre (0,28 g) og kaliumkarbonat (0,174 g) i dimetylformamid (12 ml), som var omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, holdt ved laboratorietemperatur i 18 timer og derefter hellet i mettet vandig natriumkloridoppløsning (100 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat
(30 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av. etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°), og man fikk således pivalyloksymetyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-1,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoat, sm.p. 133-134,5°C.
Eksempel 2
En blanding av p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-oksotriazin-6-yl)-benzoesyre (1,0 g) og tionylklorid (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble avkjølt til 0°C, og en opp-løsning av etylglycinat-hydroklorid (7,0 g) og natriumacetat
(8,2 g) i vann (50 ml), også avkjølt til 0°C, ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur, ble omrørt ved denne temperatur i 5 minutter, ble omrørt og oppvarmet ved 50°C i 10 minutter, og etanol (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert, og den faste rest ble vasket med vann og derefter krystallisert fra etanol. Man fikk således etyl-[p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-oksotriazin-6-y1)benzamido]acetat, sm.p. 19 8-200°C (med dekomponering).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av 3-aminoetanol eller Ø-dimetylaminoetylamin istedenfor etylglycinat-hydroklorid, og man fikk således henholdsvis N-(Ø-hydroksyetyl)-p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-triazin-6-yl)benzamid, sm.p. 288-290°C, og N-(S-dimetylaminoetyl)-p-(2 , 3,4,5-tétrahydro-3-oksotriazin-6-yl)benzamid, sm.p. 227-23 °C (som begge ble krystallisert fra metanol).
Eksempel 3
En blanding av ety1-[p-(2,3,4,5-tetrahydro^3-oksotriazin-6-yl)benzamido]acetat (eksempel 2; 0,2 g), vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (5 ml) og metanol (5 ml) ble oppvarmet ved 50°C i 15 minutter, avkjølt, surgjort til pH 2 med vandig 2N saltsyre og filtrert. Den faste rest ble krystallisert fra metanol, og man fikk således p- (2,3,4,5-tetrahydro-3-oksotriazin-6-yl)benzamidoeddiksyre, sm.p. 270-271°C (med dekomponering).
Eksempel 4
Vandig ammoniumhydroksydoppløsning (spesifikk vekt 0,88; 2 ml) ble satt til en oppløsning av etyl-[p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-oksotriazin-6-yl)benzamido]acetat (0,4 g) i etanol (10 ml),
og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 minutter og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra metanol, og man fikk således p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-oksotriazin-6-yl)benzamidoacetamid, sm.p. 252°C (med dekomponering).
Eksempel 5
En blanding av 6-p-cyanofenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (1,0 g), ammoniumklorid (0,27 g), natriumazid (0,325 g) og dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 3 dager, avkjølt og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Vann (50 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert, og den faste rest ble krystallisert fra metanol og derefter fra en blanding av metanol og dimetylformamid. Man fikk således 4,5-dihydro-6-p-(tetrazol-5-yl)fenyl-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den passende klor- eller bromalkyl-ester ble anvendt istedenfor klormetylpivalat, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Man fikk således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell (som alle ble krystallisert fra den samme oppløsningsmiddelblanding som i eksempel 1):
Eksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den passende benzoesyre ble anvendt som utgangs-materiale istedenfor p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoesyre. Man fikk således: pivaloyloksymetyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-oksadiazin-2-y1)benzoat, sm.p. 157-158°C (reaksjonsblanding opparbeidet efter omrøring i 2 timer og fikk ikke stå i 18 timer); og pivalyloksymetyl-p-(2,3,4,5-tetrahydro-3-okso-l,2,4-triazin-6-yl)benzoat, sm.p. 195-198°C (reaksjonsblanding omrørt i 18 timer).

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv heterocyklisk forbindelse med formelen
12 3 1 hvor enten X er -CR R - og Y er -0-, -S- eller -NR -, hvor. R , R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer; 12 1 2 eller X er -0-, -S- eller -NH- og Y er -CR R - hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger; hvor R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen (forutsatt at R4 og R^ ikke begge er hydrogen), eller har formelen:
hvor R og R , som kan være.like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller arylalkyl med opptil 8 9
10 karbonatomer; og hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, har formelen: -Cr^-OCO-R11, -Cr^-OCO-OR11,
<»> (CH2 ) OH, -CH20-A-0Ri:L, ' -A-NR <12> R <13,> -A-COOR <12,> -A-CONR12R13 , hvor m er et helt tall fra 2 til 4, A er alkylen med fra 1 til 11 12 4 karbonatomer, R er alkyl med opptil 4 karbonatomer, og R og R 13, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer; eller et salt derav når dette passer, karakterisert ved at(a) én syre med formelen:
14 hvor X og Y har de ovenfor angitte betydninger og hvor R og/eller R <15> er karboksy eller et aktivert derivat derav, omsettes med hydrazin eller med et hydroksylamin med formelen HNR^-OR7 eller med et amin med formelen HNR7R8, eller med en alkohol med formelen HOR9, hvor R <6> , R <7> , R <8> og R <9> har de ovenfor angitte betydninger, eller med et aktivert derivat derav; eller 14 (b) en forbindelse med den ovenfor angitte formel hvor R og/eller R 15 er cyano, omdannes til den tilsvarende forbindelse hvor R 14 og/eller R 15 er amidino eller 5-tetrazolyl, på vanlig måte, eller (c) for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R y, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes en tilsvarende syre med en forbindelse med formelen R 9-Cl, hvor R 9har den ovenfor angitte betydning, eller(d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen eller svovel og Y er -CR 1 R 2, omsettes et hydrazid eller tiohydrazid med formelen:
4 5 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X er svovel eller oksygen, med en syre med formelen:
hvor Hal er et halogenatom, eller med et reaktivt derivat derav, eller (ej for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor 12 X er -CR R - og Y er svovel, omsettes et fenacylhalogenid med formelen:
12 4 5 hvor R , R , R , R og Hal har de ovenfor angitte betydninger, med et tiokarbazat med formelen: H2 N.NH.CS-0-R<10> eller H2 N.NH.CSO~M <+> hvor R1^ er alkyl med opptil 4 karbonatomer, og M+ er et alkalimetali- eller ammoniumion; eller (f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er-CR 1 R 2- og Y er oksygen, ringsluttes en forbindelse med formelen:
1 2 4 5 10 hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger; eller (g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er-NH- og Y er -CR 1 R 2-, omsettes en forbindelse med formelen:
hvor R <4> , R^ og R har de ovenfor angitte betydninger (idet de to R10 substituenter er like eller forskjellige alkylradikaler med opptil 4 karbonatomer), med hydrazin; eller (h) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 12 3-CR R - og Y er -NR -, omsettes en forbindelse med formelen
1 2 3 4 5 10 hvor R , R , R , R , R pg R har de ovenfor angxtte betydninger, med hydrazin, hvorefter en forbindelse hvor R 3 er alkyl kan oppnås ved alkylering av den tilsvarende forbindelse hvor R 3 er hydrogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formelen
hvor enten X er - CU^- og Y er -NH-; eller X er -0- eller -S- og Y er -CH„-; og 4 R . har.formelen:
8 9 8 9 , -C0NHR , -C00R , hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, har formelen -CH^OCOR11,
, -(CHJ -0H, -(CH_) -NR12R13, -CH--0-A-0R11, 2 m 2 m 2 -A-COOR<12> , -ACON <12> R <13> , hvor m er et helt tall fra 2 til 4, A er alkylen med fra 1' til 3 karbonatomer, R11 er alkyl med 12 13 opptil 4 karbonatomer, og R og R , som er like eller forskjellige, er hydrogen eller alkyl med opptil 4 karbonatomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor m er 2, A er -CH2f -CH(CH )-, -CH CH - eller -{CH,K-, R er metyl, etyl eller 12 12 t-butyl, R , når den er en del av -OR , er hydrogen, metyl 12 13 12 13 eller etyl, og R og R , nar de er en del av -NR R , er begge hydrogen, begge metyl eller begge etyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X er -S- og Y er -CH2~ .
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsene 3-etoksykarbo-nylpropyl-, 1-etoksykarbonylety1-, 1-N,N-dietylkarbamoylety1- eller pivalyloksymetyl-p-(5,6-dihydro-5-okso-4H-l,3,4-tiadiazin-2-yl)benzoat.
NO823765A 1981-11-12 1982-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. NO823765L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8134176 1981-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823765L true NO823765L (no) 1983-05-13

Family

ID=10525837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823765A NO823765L (no) 1981-11-12 1982-11-11 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4493835A (no)
EP (1) EP0086301A1 (no)
JP (1) JPS58131973A (no)
AU (1) AU9000682A (no)
DK (1) DK487082A (no)
ES (1) ES517333A0 (no)
FI (1) FI823895L (no)
GR (1) GR77782B (no)
IL (1) IL67098A0 (no)
NO (1) NO823765L (no)
PT (1) PT75828A (no)
ZA (1) ZA827641B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0052442B1 (en) * 1980-11-14 1985-09-11 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4657906A (en) * 1982-06-05 1987-04-14 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having inotropic activity
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
GB8328907D0 (en) * 1983-10-28 1983-11-30 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8332313D0 (en) * 1983-12-02 1984-01-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
US5185332A (en) * 1989-02-11 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
JOP20200024A1 (ar) 2017-08-04 2020-02-02 Bayer Ag مركبات ثنائي هيدروكساديازينون
CA3071795A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bayer Aktiengesellschaft 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer
TWI750573B (zh) * 2019-02-01 2021-12-21 德商拜耳廠股份有限公司 1,2,4-三-3(2h)-酮化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3377345A (en) * 1966-09-23 1968-04-09 Dow Chemical Co Substituted 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2h-1, 3, 4-oxadiazin-2-one compounds and method ofpreparation thereof
FR8169M (no) * 1967-05-17 1970-08-31
US3946010A (en) * 1975-04-09 1976-03-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
US4097425A (en) * 1975-08-28 1978-06-27 General Electric Company Thermoplastic formable blends, a foaming method and products made thereby
US4097671A (en) * 1975-08-28 1978-06-27 General Electric Company Dihydrooxadiazinones and method for making
US4105848A (en) * 1976-12-27 1978-08-08 General Electric Company Process for the production of dihydrooxadiazinone compounds
EP0052442B1 (en) * 1980-11-14 1985-09-11 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT75828A (en) 1982-12-01
IL67098A0 (en) 1983-02-23
ES8404340A1 (es) 1984-04-16
DK487082A (da) 1983-05-13
EP0086301A1 (en) 1983-08-24
GR77782B (no) 1984-09-25
FI823895A0 (fi) 1982-11-12
FI823895L (fi) 1983-05-13
ZA827641B (en) 1983-09-28
AU9000682A (en) 1983-05-19
ES517333A0 (es) 1984-04-16
JPS58131973A (ja) 1983-08-06
US4493835A (en) 1985-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4503054A (en) 6-Aryl-1,2,4-triazin-6-ones which possess cardiotonic properties
CA1199028A (en) Derivatives of phenyl-: -thiadiazinone, -oxadiazinone and -triazinone
CA1199027A (en) Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone
US5366992A (en) Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity
PL194758B1 (pl) Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli, preparat zawierający podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole, nowe podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole preparat je zawierający, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania nowych podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli
NO823765L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
US4489074A (en) 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
CS274405B2 (en) Method of 4-cyanopyridazines preparation
US4087526A (en) (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens
HU213212B (en) Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
IE42759B1 (en) Hydroxypolyhaloisopropyl substituted ureido-compounds
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR840002309B1 (ko) 구아니딘 화합물의 제조방법
WO1981000567A1 (en) Sydnone imines
AU662939B2 (en) Nitroxyalkylamide derivatives
US3946010A (en) 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
US4041072A (en) Acetamidoxime compounds
US5604226A (en) Pyridazinone derivatives, processes for production thereof and use thereof
US4965259A (en) Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
SK166495A3 (en) Pharmacologically effective enantiomers, preparation method threof, intermediate products of this method and use
US4151168A (en) 5-Phenyl-2-oxazole carboximidamides as antidepressants
CA1113090A (en) Preparation of novel 1,4-cycloalkano-oxazepines