NO823506L

NO823506L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazinderivater.

Info

Publication number: NO823506L
Application number: NO823506A
Authority: NO
Inventors: Tsutomu Teraji; Youichi Shiokawa; Kazuo Okumara; Yoshinari Sato
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1981-10-22
Filing date: 1982-10-21
Publication date: 1983-04-25
Also published as: US4616014A; OA07236A; EP0077983A1; ES8401042A1; ES523300A0; FI823544A0; ES8500247A1; EP0077983B1; ES516724A0; GR76714B; AU8926982A; ES8601934A1; DK453882A; ES523299A0; FI823544L; DE3276164D1; JPS5899468A

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente triazin-deriva te r og farmasøytisk godtagbare salter derav. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte fer fremstilling av hittil ukjente, delvis hydrogener te triazin-der iva te r samt farmasøytisk godtagbare salter derav som har antihypertensiv virkning og hemmende virkning på blodplateaggregasjon.

Formålet med forliggende oppfinnelse er således å tilveie-bringe hittil ukjente-, delvis hydrogenerte tr iaz inderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav som er nyttige som antihypertensive midler og an titrombot iske iridLer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således mulighet for fremstilling av farmasøytiske preparater som som en aktiv bestanddel inneholder et slikt triazinderivat eller dets ■farmasøytisk godtagbare salt.

Likeledes .tilveiebringer foreliggende, oppfinnelse mulighet for en fremgangsmåte for anvendelse av et slikt tri.azinderi va.t eller dets farmasøytisk godtagbare salt ved behandling av hypertensjon og trombose hos mennesker og dyr.

Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I

hvor

R"<*>" er.aryl, pyridyl, tienyl, 1, 2 , 3 , 4 - te t rahyd rok i noly 1 eller 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepiny1, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, nitro eller okso;

R 2 er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl, substituert med lavere alkyl eller ar-lai-ere alkyl; cg

7, er en gruppe valgt fra klassen bos toende av

. hvor

er'hydrogen, lavere aLkyl eller a r-.I nvere alkyl,

4 R er lavere alkyl,

R er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl substituert rne.d lavere alkyl eller a r-la'.-ere alkyl,

X er 0 eller S og

Y er amino eller hydrazino eventuelt substituert med cyano, halogenaryl, lavere alkyl, lavere alkyliden, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, pyrrol idinyIrr.etyl-fenoksypropy1, formyloksy-lavere alkyl, amidinc, metylamidino, 1-mety11io-1-(metylamino)-metylen, cyanobenzy 1 iden , acyl eller N-holdig heterocyklisk gruppe, hvor to lavere alkyl- og/ eller lavere alkylidcngrupper på amino eller hydrazino sammen med nitrogenatomet kan danne en N-holdig he terocyk1isk gruppe; eller lavere alkyltio eventuelt substituert med acyl.-

Forbindelsene med den generelle formel I som definert ovenfor, kan mer spesifikt representeres ved de følgende formler.

hvor R"*", R<2>, R^, R^ , R^, X og Y hver er som ovenfor definert.

Forbindelsen med den generelle f onne.1. I kan forståes slik at forbindelsene med den generelle fordel 1. omfatter alle de mulige optiske og/e 1.1 or geometrisk^isom^rer som skyldes de asymmetriske karbonatomer og/eller dobbeItbindinger i deres molekyler.

Hensiktsmessige illustrasjoner og eksempler på de ovennevnte definisjoner er forklart i det følgende.

Betegnelsen "lavere" betegner en gruppe med 1-6 karbonatomer hvis ikke annet er angitt.

Hensiktsmessige "aryl" kan være fenyl, tolyl, xylyl, naftyl og lignende, fortrinnsvis fenyl eller tolyl.

Hensiktsmessige "1,2,3,4-tetrahydrokinoly1 eller 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazep.inyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, ni tro eller okso" kan omfatte 2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolyl, 3-okso-1,2,3,4 - te trahydro-kinolyl, 4-okso-1,2,3,4-tetrahydrok.inoly 1, l-metyl-2-okso-1.2.3.4- tetrahydrokinolyl, 5-metoksy-2-okso-.l , 2, 3, 4-tetrahydrokinolyl, l-butyl-2-okso-l,2,3 , 4 - te t rahyd rok inoly 1, 6-klor-2-okso-1,2,3, 4-tet rahy drok ino ly 1, 1, 3, 4., 5- te tr ah yd ro-2H- 1-ben za zepinyl, 2-okso-l, 3 , 4 , 5-tet rahy dro-211-1-benzazepiny 1 , l-metyl-2-okso-1.3.4.5- tetrahydro-2H-l-benzazepinyl, l-metyl-6-klor-2-oksc-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepiny1, 1-buty1-2-okso-1,3,4 , 5-tetrahydro-2H-l-benzazepinyl, l-metyl-4-okso-l,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepiny1 og lignende.

Hensiktsmessige "lavere alkyl" kan være lineær eller for-grenet lavere alkyl så som metyl, etyl,' propyl, isopropyl,

butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pcntyl, heksyl og' lignende, og fortrinnsvis slike som har .1-4 karbonatomer.

Hensiktsmessige "lavere alkoksy" kan va:re metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek..-bu tcksy , tert.-butoksy, isobutoksy, pentyloksy, heksylo.ksy og lignende, fortrinnsvis metoksy eller etoksy.

Hensiktsmessige "halogen" kan være klor, brom, jod eller fluor.

Hensiktsmessige "karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl" kan omfatte lavere alkylkarbamoyl (f.eks. mety lkarbarrioy 1, ety 1 karbamoy1, propy 1 k a rbamoy 1 , iso-propylkarbamoy 1, buty .1. ka r ba mo y 1 , pen tylkarbamoy 1, heksyl-karbamoyl osv.), og ar-lavere alkylkarbamoyl (f.eks. benzyl-karbamoy 1, a-me tylbenzylkn rbamoy 1 , a-e ty !. ben zy .1 ko rbamoy 1, fenetylkarbamoyl, tolyIme tyi karbamoy1, an i syLkarbamoy1 osv.) .

Hensiktsmes.sige "ar-lavere alkyl" kan være benzyl, fen-etyl, tolyImetyl, xylylmetyl, na f ty 1mety 1, bonzhydryl, a-metyl-benzyl, fenylpropyl, anisyl og lignende, hvorav den mest foretrukne er benzyl.

Hensiktsmessige "halogenary 1" kan være aryl som nevnt ovenfor, substituert med ett eller flere halogenatomer så som fluor, klor, brom og jod.

Hensiktsmessige "lavere alkyliden" kan være metylen,

■etyliden, propyliden, isopropyl iden', butyliden, i sobuty 1 iden , . 3-metylbutyliden, pentyliden, heksyliden og lignende, og fortrinnsvis slike som har 1-3 karbonatomer.

Hensiktsmessige "hydroksy-lavere alkyl" kan være 1-hydroksy-et.yl, 2-hydroksyety 1, 1-hydroksyprcpy 1 , 2-hydroksypropyl, 3- hydroksypropy1, 1-hydroksyisopropyl, 2-hydroksyisopropyl, 1-hydroksybutyl, 2-hydroksybuty1, 3-hydroksybuty1, 4-hydroksybutyl, 1-hydroksyisobutyl, 2-hydroksyisobutyl., 3-hydroksyisobutyl, 5-hydroksypenty 1, 6-hydroksyheksy1 og lignende, og fortrinnsvis slike som har 1-3 karbonatomer.

Hensiktsmessige "lavere alky]amino-lavere alkyl" kan være mono- eller di-lavere alkylamino-lavere alkyl så som metylamino-metyl, 1-metylaminoety1, 2-metylaminoety1, 3-metylaminopropyl, 4- metylaminobuty1, 6-metylaminoheksy1, etylaminometyl, 2-etyl-aminoetyl, 3-etylaminopropyl, 4-etylaminobutyl, 5-etylamino-pentyl, 6-etylaminoheksyl, propylaminometyl, 2-propylaminoetyl, 3-propylaminopropy1, 4-propylaminobu ty 1, 6-propylaminoheksyl, isopropylaminometyl, 2-isopropylaminoety1, 3-isopropylamino-propy1, 4-isopropylaminobu ty1, M,N-dime ty 1 aminomety 1, 2,N,N-d imetylaminoety 1, 3-N,N-dime tylaminopropy1, 3-N,N-dimety1-aminobuty1, N,N-dimetylaminopen ty1, M,N-d ime ty 1aminoheksy1, N,N-dietylaminometyl, M,N-die ty1 aminoety 1, N,N-diety 1 amino-pentyl, N,N-dietylaminoheksy1 og lignende.

Hensiktsmessige " py r roi idiny Irne ty 1 f enoksypropy 1" kan omfatte 3-[3-(1-pyrroiidinyIme ty1) fenoksy]propy1 og lignende.

Hensiktsmessige "formyloksy-lavere alkyl" kan omfatte formyloksymety1, formyloksyety 1 og lignende.

Hensiktsmessige "cyanobenzy1 iden" kan omfatte 4-cyanobenzyliden og lignende.

Hensiktsmessige "acyl" kar.'.'æra en rest av en karboksy lsyre eller sulfonsyre og fortrinnsvis lavere alknnoyl (f.eks. formy1, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl osv.), og særlig slike som har 1-5 karbonatomer; karbamoyl; lavere alkoksykarbony1 med 2-7 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbony1, propoksykarbony1, 1-cyklo-propyletoksykarbonyl, isopropoksykarbony1, butoksykarbony1, tert.-butoksykarbonyl, pentyloksykarbony1, tert.-pentyloksy-karbonyl, heksyloksykarbony1 osv.); lavere aIkansulfony1 (f. eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfony1, isopropansulfonyl, butan-sulfonyl osv.); arensulfonyl (f.eks. benzensulfony1, tosyl osv.); aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, naftoyl, ftaloyl osv.);

ar-lavere alkanoyl (f.eks. fenylocetyl, fenylpropiony1 osv.); ar-lavere alkoksykarbony1 (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyl-•oksykarbony 1 osv.); heteroc3'k 1 isk karbonyl (f.eks. tenoyl, furoyl, nikotinoyl, isonikotinoy 1 os';. ! ; og lignende.

Den ovenfor angitte acylgruppe. kan ha 1-3 hensiktsmessige substi tuen ter så som halogen (f.eks. klor, brom, jod eller fluor), hydroksy, amino, cyano, nitro, lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy osv.), lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl osv.), lavere alkenyl (f.eks. vinyl, allyl osv.), aryl (f.eks. fenyl, tolyl osv.), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbony1 osv.) og lavere alkoksykarbonylamino (f.eks. metoksykarbonylamino, ctoksykarbony1amino, propcksykarbonyl-amino osv.).

En hensiktsmessig "N-holdig he terocyk1isk gruppe" som er en substituent på amino- eller hydrazinogruppen betegnet Y, eller som er dannet ut fra to lavere alkyl- og/eller lavere alkylidengrupper på amino- eller hydrazinogruppen sammen med et nitrogenatom i amino- eller hydrazinogruppen, og som betegnes Y, kan være en mettet eller umettet, 5- eller 6-l.cddet N-holdig heterocyklisk gruppe så som pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, piperidino, piperaziny1, morfolino, pyrrolidinyl, imidazo1iny1 og lignende. Disse N-lioldige heterocykl iske grupper kan subs-ti tue res med lavere alkyl, amino, metyl tio, hyd roksy-1 ave re alkyL el lev a-.-y ' som eksemplifi-sert oven for.

Hensiktsmessige "lavere alkyltio" kon være metyltio, etyl-' tio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobuty1tio, tert.--butyltio, pentyltio, heksyltio og lignende, og fortrinnsvis slike som har 1-3 karbonatomer.

Hensiktsmessige "lavere alkyltio substituert med acyl" kan være lavere alkyltio substituert med acyl som ovenfor definert, og fortrinnsvis lavere alkyltio substituert med lavere alkoksykarbonyl-lavere alkanoyl.

Hensiktsmessige farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med den generelle formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter som kan omfatte et syreaddisjonssa 11 Scå som et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. klorid, bromid, sulfat, fosfat osv.), et organisk syreaddisjonssa.lt (f.eks. oksalat, maleat, laktat, tartarat, fumarat,' metansulfonat, benzensulfonat, toluen-sulfonat osv.) eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre osv.), et salt med en base scå som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaiiumsalt osv.), og lignende.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved følgende f remgangsrnå teva r ian te r.

hvor R1, R<2>, R<3>, Ru,R5og X liver nr sem' ovenfor definert, Za er en gruppe valgt blant

hvor R 4, X og Y hver er som ovenfor definert,

Za' er en gruppe valgt blant

4 1

hvor R , X og Y hver er som ovenfor definert, og X er lavere alkyltio, eventuelt substituert med karboksy,

Zb er en gruppe med formelen

hvor Y^" er en fri amino- eller hydrazinogruppe eller en amino-eller hydrazinogruppe med en substi tuent/subs ti tuen te r forskjellig fra acyl,

Zb' ér en gruppe med formelen

hvor Y 2 er amino eller hydrazino som bærer minst.én acylgruppe,

2 R aer lavere alkyl,

Rk 2 er lavere alkyl eller ar-lavere alkyl,

R^ 3er lavere alkyl eller ar-lavere alkyl,

R^ er lavere alkyl eller karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl,

R^ er hydrogen eller lavere alkyl,

Ra er karboksy, tiokarboksy eller et salt derav; lavere alkoksykarbonyl; lavere alkoksytiokarbony1; eller cyano,

R b er en lett avspaltb.ir gruppe,

R er en lett avspalLbar gruppe,

R er en acyl- eller cyanogruppe, cg

R e er lavere alkyl, eventuelt substituert med acyl-

I ovennevnte definisjoner kan hensiktsmessige "lavere alkyltio eventuelt substituert med karboksy" være de allerede nevnte lavere alkyltio, karboksymety 11io, 2-karboksyetyltio, 3-karboksypropyltio, 2-karboksypropy1tio og lignende

Hensiktsmessige "lavere alkoksyti ok arbony1" kan være metoksyt.iokarbonyl, etoksy tiokarbony.l , propoksy tiokarbony 1 og lignende.

Hensiktsmessige "lett avspaltbar gruppe" betegnet R<*3>kan være hydroksy, lavere alkoksy og lignende.

Hensiktsmessige "lett avspaltbar gruppe" betegnet R<C>kan være hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyltio og lignende.

De ovennevnte fremgangsmåtevariante r forklares nærmere i detaljer i det følgende.

Fremgangsmåtevariant 1

Forbindelsen med den 'generelle formel Id og dens salt kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med den generelle formel II eller salt derav. Utgangs forbindelsen II omfatter både kjente og hittil ukjente forbindelser, og de nye forbindelser kan fremstilles ifølge fremganasnåten som er beskrevet i eksemplene.

Reduksjonen kan utføres på konvensjonell måte, f. eks., ved å anvende et reduksjonsmiddel så som li.tiumborhydr.id, natriumborhydrid, kaliumborhydri d, na triumcyaneborhydrid eller litiumaluminiumhydrid osv.; ved kjemisk r ed uk r, jon under anvendelse av et metall (f.eks. sink, jern, kobber osv.) og en syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre osv.), eller et metall (f.eks. natrium, litium, sink osv.) og en base (f.eks. ammoniakk, natriumhydroksyd osv.) eller ved katalytisk, reduksjon. Den katalytiske reduksjon utføres vanligvis i nærvær av en konvensjonell katalysator så som Raney-n j.k ke 1 , pa 1 lad i um , platina, rhodium, kobber osv., fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur under atmosfærisk trykk og i et konvensjonelt opp løsningsmiddel. Reduksjon under anvendelse av et reduksjonsmiddel utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel, så som vann, tetrahydro fu ran, metanol eller etanpl,' under avkjøl ing eller'/ed omg i. ve 1 ses temperatur og eventuelt i nærvær av en base, f.eks", n.j triumhydi oksyd, natriumkarbonat, kal iumkarbona t e'] Ler nati: iumbi karbonat.

I det tilfelle at de 1 p t ruk ta ren «.■••' u tgungsma te r i a le t med den generelle formel II er

hydrogeneres dobbeltbindingen ved reduksjon og gir en tilsvarende 4 , 5-dihydro-l, 2 , 4-triazin-3 (211)-on (eller -tion) med den generelle formel og i tilfelle av at delstrukturen av utgangs forbindelsen II er hydrogeneres en dobbeltbinding ved reduksjon og gir en tilsvarende 2,5-dihydro-l,2,4-triazinfcrbindelse med formelen. og i tilfelle av at dels t rukturen av u tgangs f o rb inde.l sen II er utføres reduksjonen vanligvis efter behandling av en utgangs-'forbindélse II med en base så som et a 1 ka 1imeta1Ihydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kali umhyd roksy-d osv.) , hvilket gir en tilsvarende 4 , 5-dihydro-1 , 2 , 4 -1 r ia z in-1 ( 2.11)-on med f ormelen Under denne reaksjon dannes den tilsvarende olatforbindelse som har en delstruktur

(hvor X 2 e'r et olat-ion, nemlig 0 ), og denne forbindelse kan eventuelt isoleres og renses. Denne forbindelse kan omdannes til ketonforbindelsen ved behandling med en syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre osv.).

Fremgangsmåtevariant 2

Sluttforbindelsen med den generelle formel I f og dens salt kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel le en eliminerings reaksjon av acylgruppen.

Elimineringsreaksjonen utføres ifølge en konvensjonell fremgangsmåte så som hydrolyse eller reduksjon. Hydrolysen kan omfatte en fremgangsmåte som anvender en syre, en base eller hydrazin og lignende. Disse fremgangsmåter kan vel<g>es avhengig av typen av de beskyttelsesgrupper som skal elimineres.

Blant disse fremgangsmåter er hydrolyse, ved hjelp av en syre, en av de mest vanlige og foretrukne fremgangsmåter for eliminering av acylgruppcr så som lavere al koksykarbony 1 (f..eks.'ter t.-butoksykarbonyl) , lavere alkancyl. (f.eks. formyl, acetyl osv.), cykloalkoksykarbony1, aralkoksykarbony1 eller lignende. Hensiktsmessige syrer omfatter en organisk eller uorganisk syre så som maursyre, trif luoredcliksyre , benzensul f onsy re , p-toluen-sulfonsyre, saltsyre og lignende.

Når eliminerings reaksjonen utføres mod en syre, kan den ut-føres i et oppløsningsmiddel så som vann, et konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel eller en blanding de ra" under av-kjøling eller ved en lett forhøyet: temperatur.

Fremgangsmåtevariant 3

Sluttforbindelsen mod den generelle formel Ih og dens salt 'kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel lg med et alkyleringsmiddel.

Et hensiktsmessig alky leringsmiddel er en organisk me tal.1-forbindelse så som et Grignard-reagens eller alkyllitium (f.eks. metyllitium, butyllitium osv.).

Grignard-reagenset kan angis ved formelen R"^ Mg-Hal3(hvor R a ■er som ovenfor definert ogHal er halogen så som klor, brom eller jod), og omsetningen utføres i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et aprotisk organisk oppløs-ningsmiddel så som dimetyleter, dietyleter, tetrahydrofuran osv., under avkjøling ved romtemperatur eller under oppvarmning.

Fremgangsmåtevariant 4

Sluttforbindelsen med den generelle formel li kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel III omsettes med et aIky1erLngsmidde1. Et foretrukket alkyleringsmiddel kan være lavere alkylhalcgenid så som lavere alkylklorid (f.eks. propylklorid, butylklorid osv.), lavere alkylbromid (f.eks. metylbromid, ctylbromid, propyIbromid, butylbromid osv.), lavere alkyljodid (f.eks. metyljodid, etyljod.id, propyljodid osv.); lavere alkylsulfat (f.eks.'d ime ty 1 sul f a t;, dietylsulfat osv.), lavere alkansulfonat så som lavere alkylmesylat (f.eks. mety lmesy lat, e.tylmesylat osv.) og lavere alkyltosylat (f.eks. metyltosylat, etyltosylat osv.) og lignende. Omsetningen kan utføres ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning i et oppløsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol, etanol osv.) og vann.

Fremgangsmåtevariant 5

Sluttforbindelsen med den generelle formel Ij og dens salt kan fremstilles ved rings1utning av en forbindelse med den generelle formel i<y>.

Ringslutningen utføres vanligvis under oppvarmning i et oppløsningsmiddel så som en alkohol ( f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol osv.). Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av hydrazinhydrat.

Fremgangsmåtevariant 6

Sluttforbindelsen med den generelle formel Ik og dens salt kan fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel V.

Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en base så som et alkalimetallka rbonat (f.eks. natriumkarbon.at, kaliurn-karbon.at osv.), et alkalimetallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat osv.), et al ka 1 ime tallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv.) eller et amin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, pyridin osv.).

Reaksjonen utføres, vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol) eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. Reaksjons tempera turen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under oppvarmning.

Fremgangsmåtevariant 7

Sluttforbindelsen med den generelle formel II og dens salt kan fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel VI.

Ringslutningen utføres i et oppløsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, butanol osv.) og fortrinnsvis i nærvær av en base så som et natriumalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd osv.) , et sekundært eller .et tertiært amin (f.eks. trietylamin, dietylamin os\-.) ved romtemperatur eller under oppvarmning.

Fremgangsmåtevariant 8

Sluttforbindelsen med' den generelle formel Im og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel VII omsettes med et alkyleringsmiddel. Et foretrukket alkyleringsmiddel kan være et lavere al kylna logen i.d (f.eks. lavere alkylklorid, lavere alkylbromid, lavere alkyljodid), lavere alkylsulfat (f.eks. d ime '.'.yl.su 1 fa t osv.), 'lavere a lka ns u 1 f on a t (f.eks. lavere alkylmesylat, lavere a 1 kyltosylat osv.) og lignende. Reaksjonen utføres vanligvis i ot oppløsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol osv.), ved•rom-temperatur eller under .oppvarmning, og fortrinnsvis i nærvær av en base så som et alkalimetallhydroksyd -(f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv.), et alkalimetal la 1koksyd (f.eks. natriummetoksyd, kaliummetoksyd osv.) , eller et organisk amin (f.eks.-trietylamin, étylamin osv.).

Fremgangsmåtevariant 9

Sluttforbindelsen med den generelle formel.Io og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel In eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII.

Omsetningen utføres vanligvis i et i n-e r t oppløsningsmiddel så som metylenklorid, tetraklormetan, benzen, toluen, xylen og lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan vanligvis utføres under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under oppvarmning.

Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base-så som et organisk amin (f.eks. trietylamin, pyridin osv.), en uorganisk base (f.eks. natriumhydrid osv.) og lignende Fremgangsmåte 10

Sluttforbindelsen med den generelle forinel Iq og dens sult kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel lp en elimineringsreaksjon av karbamoylgruppen.

Elimineringsreaksjonen utføres i overensstemmelse med en konvensjonell metode så som hydrolyse. Hydrolysen kan utføres under anvendelse av en base (f.eks. dirne tylamin , trietylamin osv.) eller en syre (f.eks. p-toluensu .1 f onsy re osv.), fortrinnsvis under oppvarmning i et oppløsningsmiddel (f.eks. xylen, toluen osv.) eller uten oppløsn ingsmidde.1 .

Sluttforbindelscne med den generelle formel I, oppnådd ved de ovennevnte fremgangsmåtevarianter 1-10, kan isoleres og renses på konvensjonell måte, f.eks. ved eks tråksjon, utfeining, fraksjonert kromatografi, fraksjonert krystallisasjon, om-krystallisasjon og lignende.

De således fremstilte forbindelser med den generelle formel I kan, hvis det ønskes, omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt på konvensjonell måte.

I tilfelle av at forbindelsen T. er en blanding av optiske isomerer, kan optisk spaltning even tue 1.1 utføres på konvensjonell måte.

De følgende antihypertensivdata og testdata vedrørende hemmende virkning på blodplateaggregasjon viser at forbindelsen med den generelle formel I fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppviser en langvarig. antihypertens iv virkning og hemmende virkning på blodplateaggregasjon, og at de er nyttige som antihypertensive midler for behandling av hypertensjon og også som antitrombotiske midler for behandling av trombose hos dyr og mennesker.

Testmetode A

Fem uker gamle tvister-hannrotter ble uninephrectomisert under anestesi. Deoksycorticosteronacetat (DOCA) (30-mg/kg) suspendert i jordnøttolje ble injisert subkutant to gonger i uken, og drikkevannet ble erstattet av 1 ?> sal toppløsning. Dyr med et gjennomsnittlig blodtrykk på 150-200 mm Hg ble anvendt for eksperimenter mellom 5 og 7 uker efter det kirurgiske inngrep.

Testforbindelsene ble administrert intraperitonealt eller oralt. Blodtrykket ble målt ved femoralarterien ved hjelp av en trykk-transduser og ble nedtegnet som elektrisk integrerte verdier av det gjennomsnittlige arterielle blodtrykk.

Testresultater A

Middelverdiene av de maksimale fall (uttrykt i %) i blodtrykket (målt i mm Hg) er vist i den følgende tabell.

Det kunne dessuten observeres at den ovenfor nevnte anti-hyper tens ive virkning av disse for!) i n del sur fortsatte f iner enn 6 timer.

Testmetode B

B.lodplaterikt plasma (PRP) som inneholder 5,5-7,5 x 10g blodplater/ml ble fremstilt fra kaninblod. 200 yl PRP ble tilsatt suksessivt 5 pl kalsiumklorid (1 millimol) og 50 ul av en tris-acetatoppløsning (5 millimol) med en pH-verdi på 7,4 og inneholdende 120 millimol NaCl og testforbindelse, og det ble omrørt i 2 minutter ved 37°C. Oppløsningen ble tilsatt 5 ul adenosindifosfat (ADP) (2,5 uM) eller kollagen (2,5 ug/ml) sem aggregasjonsinduktor. Aggregasjonen ble målt under anvendelse av et aggregometer (NKK HEMA TRACER .1). ID5Q er vist i tabell 2.

Testresultater B

Som det klart fremgår av ovenstående testresultater e-r forbindelsene med den generelle formel I, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, nyttige som antihypertens ive og antitrombotiske medikamenter.

Den aktive bestanddel kan vanligvis administreres i en dose på mellom 0,01 mg/kg og 500 mg/kg, 1-4 ganger om dagen i preparater som tabletter, granuler, pulvere, kapsler, siruper, injeksjoner, suppositorier og lignende. Den ovennevnte dosering kan likeveløkes eller senkes alt efter pasientens alder, vekt eller tilstand, eller efter administreringsmetoden.

Det farmasøytiske preparat kan fremstilles på konvensjonell måte.

Oppfinnelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Eksempel 1

1) En blanding av 5-mety 1-3-mety 1tio-6-feny1-1,2,4-1riazin (2,17 g) og N,N-diety 1etylendiamin (2,99 g) ble oppvarmet til 150-160°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og saltvann og derefter tørret over natriumsulfat som var behandlet med- si 1 ikagel, og filtrering ble foretatt ved sugning.

Filtratet ble inndampet til tørrhet, og det resulterende residuum ble omkrystallisert med diisopropyle ter under is-avkjøling. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørret, hvilket ga 3-(2-dietylaminoetylamino)-5-metyl-6-feny1-1,2,4-triazin (1,83 g). NMR-spektrum (CDC13) : 6 (ppm) = 1,04 (6H, t, j=7Hz) , 2,4.1 (311, s), 2,57 (4H, q, J=7Hz), 2,70 (2H, t, J=5,8Hz), 3,58 (2H, q, J=5,8Hz), 5,91 (1H, bred s) , 7,46 (511, mK

2) . Til en omrørt oppløsning av den ovenfor oppnådde 3-(2-dietylaminoetylamino)-5-mety 1-6-feny1-1,2,4-triazin (3,14 g) i metanol (15 ml) ble det satt pors jcnsvis "natriumborhydrid (2,13 g ) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved sugning og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnckromatograf i på silikagel (50 g) under anvendelse av en blanding av benzen og metylamin (40% i metanol) (100:1) som elueringsmiddel. Eluatet ble konsentrert og residuet oppløst i benzen. Oppløsningen ble ekstrahert med IN saltsyre og ble derefter gjort basisk med en vandig oppløs-ning av na triumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga,en olje, som var 3-(2-dietylaminoety 1-amino)-5-metyl-6-feny1-2,5-dihydro-1,2,4-tr iazin (0,69 g) .

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,04 (6H, t, J=7,lHz), 1,25 (3H, d, J=5,8Hz), 2,5-2,7 (2H, m), 2,55 (4H, q, j=7,lHz), 3,17-3,4 (2H, ra), 4,68 (1H, q, J = 5,8Hz), 6,6 (111, tnj , 7,25-7,5 (311, m) , 7,46-7,9 (2H, m) .

Analyse:

Eksempel 2

1) 3- [4- (2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]-5-metyl-6-feny1-1,2 ,4-triazin (2,11 g) ble fremstilt ved å omsette 1-(2-hydroks.y-etyl)piperazin (2,8 g) med 5-mety 1-3-mety 11io-6-feny 1-1, 2 , 4-triazin (2,17 g) på samme måte som angitt i eksempel 1-1).

(Omkrystallisert fra dietyleter).

NMR-spektrum (CDC1'3) : <5 (ppm) = 2,45 (3!1, s), 2,63 (6H, t, J=5,4Hz), 3,70 (2H, t, J=-5,4Hz), 4,00 (4H, t, J = 5 , 4Hz) , 7 , 4 7 (5H , m) .

2) Til en omrørt oppløsning av 3-[ 4 - ( 2-hydroksyety1)-1-piperazinyl]-5-mety1-6-feny1-1,2,4-triazin (3,6 g) i metanol (15 ml) ble det porsjonsvis satt natriumborhydrid (2,72 g) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved sugning og filtratet inndampet. Det resulterende residuum ble ekstrahert med etylacetat efter tilsetning av vann, og ekstrakten ble

vasket med saltvann, tørret over natriumsulfat og konsentrert til et lite-volum. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropy1 eter og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleterhvilket ga 3-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]-5-mety1-6-fenyl-2,5-dihydro-1,2,4-triazin (2,28 g), smp. 103-105°C.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) =1,25 (311, d, J-6,8Hz), 2,45-2,75 (6H, m), 3,36 (4H, t, J=5Hz), 3,68 (2H, t, J=5,3Hz), 4,81 (1H, q, J=6,8Hz), 7 , 35-7 , 62 (3!I, m) , 7,73-7,98 (2H, m) .

Analyse:

Eksempel 3

1) En blanding av 5-mety 1-3-mety 11io-6-feny1-1,2,4-triazin (4,15 g) og p-kloranilin (4,22 g) ble oppvarmet til 150-160°C i 18 timer. Efter avkjøling ble det resulterende faste stoff vasket suksessivt med etylacetat, kloroform og metanol og derefter tørret, hvilket ga 3-(4-klo ran i 1ino)-5-mety1-6-fenyl-1,2,4-triazin (4,26 g).

NMR-spektrum (dimety1 sul foksyd -dg): (ppm) = 2,49 (3H, s), 7,39 (211, d, J=9Hz) , 7,61 (5H, m), 7,93 (2H, d, J = 9Hz), .10,25 (1H, bred s).

2) 3-(4-kloranilino)-5-mety 1-6-feny1-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (3,60 g) ble fremstilt ved å omsette 3-(4-klorariilino)-5-metyl-6-fenyl-1,2,4 - triazin (4,25 g) med na triumborhydrid (4,3 g) på lignende måte som den i eksempel 2-2) beskrevne. Smp. 178,5-180°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og • vann) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=7Hz) , 4,70 (1H,. q, J = 7!lz), 7,15-7,69 (711, m) , 7,69-7,93 (2H, m), 8,74 (2H, m).

Eksempel 4

1) En blanding av 5-me ty 1-3-me ty 11 io-6-f eny .1 - 1 , 2 , 4 -1 r iaz in (9 g) og N-(2-furoyl)piperazin (10 g) ble oppvarmet til 150-16O°C i 89 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppløst i benzen (300 ml) og underkastet kromatografi på silikagel (300 g) under anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat (3:2) som elueringsmiddel. Eluatet ble inndampet til tørrhet, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og diisopropyleter, hvilket ga krystaller av 3-[4 - (2-furoyl)-1-piperazinyl]-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (4,20 g), smp. 141,5-142,5°C.

NMR-spektrum (CDCl3) 6 (ppm) = 2,50 (3H, s), 4,05 (8H, s), 6,55 UH, d,'d, J=2 og 3,5Hz), 7,14 (1H, d, J=3.5Hz), 7,57-7,78 (611, m).

An a 1 y s e:

2) Det ble fremstilt 3-[4 - ( 2- furoy1)-1-piperaziny1]-5-metyl-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin ved å omsette 3-[4-(2-furoyl)-1-piperaziriyl]-5-mety 1- 6-feny1-1,2,4-triazin (3,47 g) med natriumborhydrid (3,81<g>) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på.basisk aluminiumoksyd (140 g) under an vendelse av en blanding av kloroform- og metanol (20:1) som elueringsmiddel. Eluatet ble konsentrert til et lite volum, og det dannede bunnfall ble filtrert fra ved sugning. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100 g) med metanol og derefter på nøytral aluminiumoksyd med etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga sluttforbindelsen som en olje (2,2 g) .

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,24 (311, d, j = 6,7Hz), 3,25-3,54 (4H, m) , 3,67-4,0 (411, m) , 4,76 (1H, q, J = 6,7Hz), 6,48 (lii, d, d, J=l,8 og 3,4Hz), 7,04 (lH,.d, J = 3,4!lz) , 7,3-7,55 (4H, m) , 7,65-7,9' (2H, m).

Eksempel 5

1) Det ble fremstilt 5-metyl—3-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,9 g) ved å omsette N-mety1-piperazin (8,17 g) med 5-mety1-3-mcty1tio-6-feny1-1,2,4-1riazin (5,37 g) på en måte.i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-1). NMR-spektrum (CDC1 ): <5 (ppm) = 2,36 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,53 (4H, bred t, J=5Hz)., 4,01 (4H, bred t, j = 5Hz), 7,52 (5H, m) .

2) Det ble fremstilt 5-mety.l-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-feny1-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,31 g) ved å omsette 5-metyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-feny1-1,2,4-triazin (4,12 g) méd natriumborhydrid (2,43 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Smp. 124-125°C (omkrystallisert fra etylacetat).

NMR-spektrum (CDC13): 6 Cppm) =1,21 (3H, d, J=6,9Hz), 2,27 (3H, s) , 2,41 (4H, t, J=4,9Hz), 3,33 (4H, t, J=4,9Hz), 4,75 (1H, q, J=6,9Hz), 7,25-7,53 (311 , m) , 7,6-7,9 (2H,.m), 8,26 (IM, m) . Analyse:

Eksempel 6

1) En blanding av 5-me ty 1-3-me ty 1 tio-6-f eny 1-1-, 2 , 4-tr iaz in (3 g) og etanolamin (3 g) ble oppvarmet til 150-160°C i 5,25 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i etylacetat, vasket-med vann og saltvann, tørret over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en liten mengde dietyleter, og derefter ble det tilsatt diisopropyleter. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyl eter og tørret, hvilket ga 3-(2-hydroksyetylamino)-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (2,82 g).

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,44 (311, s), 3,5-4,05 MM, m>, 4,35 (1H, bred m), 7,49 (6H, m). 2) Det ble fremstilt 3- ( 2-hydroksyetylamino)-5-mety 1-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin•(1,40 g) ved å omsette 3-(2-hydroksyetylamino)-5-metyl-6-fenyl^1,2,4-triazin (2,75 g) med natriumborhydrid (1,8 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2).

Smp. 138-139°C (omkrystallisert fra etanol og vann (1:3)). NMR-spektrum (dimetyl sul f oksyd -dg) : <S (ppm) = 1,04 (3H, d, J=7Hz), 3,04-3,36 (2H, m), 3,38-3,70 (2H, m), 4,57 (1H, q, J=7Hz), 5,6 (2H, m), 7,30-7,53 (3H, m), 7,64-7,85 (2H, m). Analyse:

Eksempel 7

• 1) Det ble fremstilt 3-N,N-bis(2-hydroksyetyl)amino-5-metyl-6-f enyl-1, 2 , 4-triazin «(4 ,13 g) ved å omsette N,N-bis(2-hydroksyetyl) amin (6,63 g) med 5-rnety 1-3-me ty 1 tio-6-f eny 1-1, 2 , 4-triazin (6,8 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-1). Rensningen ble utført ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (85 g) under anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat som elueringsmiddel.

NMR-spektrum (CDCl-j) : <5 (ppm) = 2,41 (3H, s) , 3,93 (811, s), 4,33 (2H, bred s), 7,46 (5H, m).

2) Det ble fremstilt 3-[N,N-bis(2-hydroksyetyl)amino]-5-metyl-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (0,85 g) ved å omsette 3- [N, N-bis (2-hydroksyetyl) amino] - 5-rnety 1-6-fenyl-1,2, 4-triazin (4 g) med natriumborhydrid (2,78 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Rensningen ble utført ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (50 g) under anvendelse av en blanding av etylacetat og metylamin (40% i metanol)

(10:1)., og derefter på nøytralt aluminiumoksyd (120 g) under anvendelse av en blanding av benzen, kloroform og metanol (10:5:1) som elueringsmiddel.

NMR-spektrum (CDCl-j): 5 (ppm) = 1,18 (3(1, d, J=6,9Hz), 2,97-3,9 (8H, m) , 4,63 (1H, q, J=6,9Hz), 6,83 (3H, s), 7 , 2 7 - 7 , 51 ( 3H , m) , 7,61-7,85 (2H, m).

Eksempel 8

1) Det ble fremstilt 5-mety1-3-morfolino-6-feny1-1, 2 , 4-triazin (2,40 g) ved å omsette N-aminomorfolin (3 g) med 5-metyl-3-metyltio-6-fenyl-l,2,4-triazin (3,1 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-1). NMR-spektrum (CDC13) : 6 (ppm) = 2,46 (3H, s), 3,90 (811, m) , 7,54 (5H, m) . 2) 5-metyl-3-morfolino-6-feny1-1,2,4-triazin (2,32 g) ble oppløst i etanol (40 ml) inneholdende vannfritt hydrogenklorid og ble hydrogenert over 10% palladium på kull (0,33 g) ved atmosfærisk trykk og ved romtemperatur. Efter at den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren frafiltrert,

og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Det faste residuum ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga krystaller av 5-mety1-3-morfolino-6-feny1-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-hydroklorid, smp. 213-215,5°C.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,27 (3H, d, J=6,9Hz), 3,70 (8H, m) , 4,92 (1H, q, J = 6,9Hz), 7,44-7,7 (311, m) , 7,8-8,03 (2H, m), 11,5 (2H, bred m).

Analyse:

Eksempel 9

1) En blanding av 5-mety1-3-mety 1tio-6-feny1-1,2,4 - triazin (20 g) og metylhydrazin (15,3 g) i etanol (30 ml) - ble oppvarmet, under tilbakeløpskjøling i 66 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble suksessivt vasket med. vann og saltvann, tørret over natriumsulfat og-derefter inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter, vasket med dietyleter og tørret, hvilket ga 5-mety1-3-(1-mety1-hydrazino)-6-f eny 1-1 , 2 , 4 - t r i-a z in (13,91 g).

NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppn) = 2,47 (311, s), 3,47 (3H, s), 4,59 (2H, bred s), 7,50 (511, m) .

2) 5-mety1-3- (1-metylhydrazino)- 6-feny1-1,2,4-triazin

(2,9 g) ble oppløst i etanol (50 ml) inneholdende vannfritt hydrogenklorid og ble hydrogenert over 5%ig palladium på kull (0,3.3 g) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Efter at den teoretiske mengde hydrogengass var absorbert, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriurn-karbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørret over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det faste residuum ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga farve-løse krystaller av 5-mety1-3-(1 - metylhydrazino)-6-feny1-2,5-dihydro-1,2,4-triazin, smp. 139,5-141°C.

NMR-spektrum (CDC13) : 6 (ppm) = 1,23 (311, d, J = 6,8Hz), 3,17 (3H, s), 3,64 (2H, bred m), 4,75 (IM, q, J=6,8Hz), 7,28-7,53 (3H,.m), 7,65-7,9 (2H, m), 9,0 (1H, bred m).

Analyse:

3) Til en omrørt oppløsning av 5-metyl-3-(1-metylhydrazino) - 6-fenyl-l,2,4-triazin (0,71 g) og 4-cyanobenzaldehyd (0,44 g) i metanol (5 ml) ble det ved romtemperatur satt 6M-saltsyre

(1 dråpe), og omrøringen ble fortsatt i 5 minutter. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, residuet utgnidd med dietyleter og bunnfallet oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 3- [ 2- (4 - cyanobenzyliden)-l-metylhydrazino]-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (0,9 5 g).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 5 (ppm) = 2,50 (3H, s), 3,76 (3H, s) , 7/43-8,1 (911, m) , 8,12 (Ul, s). 4) Det ble fremstilt 3-[2-(4-cyanobenzy1 iden)-1-mety 1-hyd raz ino]-5-mety1-6-feny1-2,5-d ihydro-1,2,4-triaz in fra den erholdte forbindelse i ovenstående trinn 3 på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-2).

Eksempel 10

1) Det ble fremstilt 5-mety 1-6-feny1-3-piperidino-1,2,4-triazin' (1,52 g) ved å omsette N-aminopiperidin (3 g) med 5-metyl-3-metyltio-6-fenyl-l , 2 , 4-tr:i av. in (3 g) på en mate i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-1) .. Rensning ble utført ved kolonnekromatograf i på silikagel (100 g) under anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat (20:1) som elueringsmiddel.

NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 1,71 (6H, m), 2,43 (3H,s), 3,92 (4H, m), 7,47 (5H, m). 2) 5-metyl-6-fenyl-3-piperidinc-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (0,79g) ble fremstilt ved reduksjon av den tilsvarende triazinforbindelse (1,52 g) med I0%ig palladium på kull (0,3 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 9-2).

Smp. 131-132°C (omkrystallisert fra benzen).

NMR-spektrum (CDC13) : 5 (ppm) = 1,2.2 (3H, d, J = 7Hz) , 1,59 (6H, m) , 3,26 (4H, m) , 4,69 (1H, q, J = 7Hz), 7,2-7,5 (311, m) , 7,6-7,85 (2H , m) .

Analyse:

Eksempel 11

1) Til en omrørt oppløsning av 5-mety1-3-mety1tio-6-feny1-1,2,4-triazin (20 g) i kloroform (600 ml) ble det satt m-klorperbenzoesyre (20 g) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørret over natriumsulfat og derefter konsentrert. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra dietyleter, krystallene oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, hvilket ga 5-metyl-3-metylsulfiny1-6-feny1-1,2,4-tri azin (19,0 g) . NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,79 (3H, s), 3,13 (3H, s), 7,65 '(5H, m) .

2) Det ble fremstilt 5-mety1-3-mety1 sul fony1-6-feny1-1, 2 , 4-triazin (9,27 g) ved å omsette 5--me ty 1-3-me ty lsul f iny 1-6-feny1-1,2,4-triazin (10<g>) med m-klorperbenzoesyre (9,6 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 11-1) . NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,77 (3H, s), 3,51 (3H, s), 7,64 (5H, m).

3) Til en omrørt oppløsning av n-aminopiperidin (4,12 g)

i tetrahydrof uran (40 ml) ble dråpevis satt n-bu ty 11 i t iurn (2 5 g/2 50 ml oppløsning i heksar,) (28,5 ml) ved -78°C, og om-røringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur.

I løpet av en periode på 70 minutter ble det derefter til ovennevnte oppløsning ved -78°C dråpevis satt en oppløsning av 5-metyl-3-metylsulfony1-6-fenyl-1,2,4-triazin (5 g) i tetrahydrofuran (100 ml), og omrøringen ble fortsatt i'30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann dg saltvann, og den ble derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltvann, tørret over na triumsulfat

og inndampet. Det resulterende residuum ble oppløst i kloroform og ekstrahert med en vandig oppløsning av 6N saltsyre. Ekstrakten ble gjort basisk med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat og ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet. Det således oppnådde råprodukt (3,82 g) ble renset ved kromatografi på silikagel (100 g) under anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat (2:1) som elueringsmiddel og omkrystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga krystaller av 5-metyl-6-feny1-3-piperidinoamino-1,2,4-triazin (2,25 g).

NMR-spektrum (CD'C1.3) : 6 (ppm) = 1,34-2,06 .(6H, m) , 2,49 (311, s), 2,94 (4H, bred t, J=5,lHz), 6,32 (1H, bred. sl, 7,53 (5H, m) . 4) 5-metyl-6-fenyl-3-piperidinoamino-l,2,4-triazin (2,25 g) ble oppløst i etanol (50 ml) inneholdende van ufritt hydroge-n-klorid og hydrogenert over 5%ig palladium på kull (0,38 g) ved atmosfærisk trykk og ved romtemperatur. Efter at den teoretiske mengde hydrogengass var nbsorbert, ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørret ever iratrium-sulfat, konsentrert under redusert trykk, og det faste residuum ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga farveløse krystaller av 5-metyl-6-fenyl-3-piperidinoamino-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,46 g), smp. 188,5-189,5°C.

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 1,28 ( 311 , d, J = 6,5llz), 1,40-1,94 (6H, m), 2,70 (4H, bred t, J=5Hz), 4,66 (Ul, q, J=6,5Hz), 7,30-7,56 (3H, m), 7,57-7,90 (2H, m). Analyse:

Eksempel 12

Til en omrørt oppløsning av 5-mety 1-3-mety11io-6-feny1-1,2,4-triazin (10 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble det porsjonsvis satt natriumborhydrid (3,4 g). Til reaksjonsblandingen ble satt etylacetat, og blandingen ble vasket suksessivt med IN saltsyre, vann og saltvann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann-, hvilket ga 5-mety 1-3-metyltio-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (3,46 g),,smp. 159-160°C. NMR-spektrum (CDC13) : 6 (ppm) = 1,27 (311, d, J=7Hz), 2,50 (311, s) , 4,92 (1H, q, J = 7Hz)-, 7 , 2 6-7,5 3 (311 , rn), 7,64- 7 , 84 ( 211, m) . Analyse:

Eksempel 13

1) En oppløsning av 5-mety 1-1-me ty11io-6-feny1-1 ,2 , 4-triazin (7 g) og hydrazinhydrat (5 ml) i etanol (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og det resulterende residuum ble vasket med vann, tørret, og omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (5:3), hvilket ga krystaller av 3-hydrazino-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,76 g), smp. 136,5-137,5°C. NMR-spektrum (dimety lsul f oksyd : 5 (ppm) = 2,40 (3!1, s), 4,44 (2H, s), 7,55 (5H, m), 8,65 (1H, si.

Analyse:

2) En blanding av 3-hydrazino-5-mety 1-6-feny1-1,2,4-triazin (6,6 g) , trietylamin (5,4 g) , 2-te rt.-butoksykarbony1-oksyimino-2-fenylacetonitril (9,76 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble oppvarmet til 63°C i 5,5 timer under omrøring og fikk derefter stå ved romtemperatur i 61 timer. Blandingen ble behandlet med di isopropy let er (40 ml), og det: rc su 1 Lo rende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, v a r-; kot suksessivt med di isopropyl- . eter, metanol og di isopropy le te r. og tirret, Ivilket ga 3- (2-tert. -bu tok sy ka rbony 1 hyd ri z i no) -5-ire ty 1-6-f: ony 1 -.1 ,2,4-triazin (8,92 g).

NMR-spektrum (dimety lsul foksyd -r^): rPPn,> = 1 / 48 O", s)'2,43 (3H, s) , 7,56 (5H, m) , 9,04 (1H, bred s), 9,36 (III, bred s).

3) 3- (2-tert.-butoksykarbonylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (8,09 q) ble fremstilt ved reduksjon av den tilsvarende triazinforbindelse (8,92 g) på en måte i likhet' med den som er beskrevet i eksempel 2-2). (Omkrystallisert fra metanol. )

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6,7Hz), 1,42 (9H, s), 4,54 (1H, q, J=6,7Hz), 7,36 (3H, m)', 7,67 (2H, m), 8,2 (3H, m).

■ 4) 3-(2-tert.-butoksykarbonylhydrazino)-5-metyl-6-feny1-2,5-dihydro—1, 2 , 4-triazin (5,27 g) ble oppløst i en mettet metanolisk oppløsning av hydrogenklorid (40 ml), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og det faste residuum ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga farveløse krystaller av 3-hydraz ino-5-mety1-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-hydroklorid (3,99 g), smp. 214-215°C.

NMR-spektrum (dimety lsul f oksyd -dg): 6 (ppm) = 1,28 (311, d, J=7,9Hz), 4,6 (2H, m) , 4,93 (1H, q, J = 7,9llz), 7,4-7,67 (311, m) , 7,7-8,03 (2H, m) , 9,6 (211, m) , 11,96 (Ul, m) .

Analyse:

Eksempel 14

1) Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-5-mety 1-6-feny1-1,2,4-triazin (3,68 g) i metylenklorid (40 ml) ble det i løpet av en periode på 15 minutter og under isavkjøling dråpevis satt en oppløsning av etylklorformiat (1,98 g) i metylenklorid (5 ml), og reaksjonsblandingen ble behandlet med en oppløsning av trietylamin (1,8 g) i metylenklorid (10 ml) under isavkjøling. Reaksjonsblandingen.ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat efter tilsetning av vann. Ekstrakten ble vasket mecl 5% saltsyre og vann, tørret over ma-gnesiumsulf at, konsentrert under redusert trykk, cg residuet ble pulverisert med dLisopropyletcr. Det resu1 te rende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørre't,' hvilket ga 3- (2-c toksyka rbon<y>1h<y>drazino)- 5-mo ty 1-6-fenyl-1,2,4-triaz in (3,2 3 g) .

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 1,30 (3H, t, J=7,.tHz), 2,50 (3H, s) , 4,26 (2H, q, J = 7 , lllz ) , 7,03 f 1H, m) , 7,54 (5H, s).

2) Det ble fremstilt 3-(2-ctoksykarbonylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-2 , 5-dihydro-l , 2 , 4-triazin (1,02 cj) ved å omsette 3-(2-etoksykarbonylhydrazi.no)-5-mety 1 -6-fenyl-1 , 2 , 4-t riazin (1,9-3 g) med natriumborhydrid (0,47 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel. 2-2) . Smp. 186,5-187°C (dekcmp.) (omkrystallisert fra etanol).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 5 (ppm) = 1,17 (3H, d,

J=6,9Hz), 1,18 (3H, t, J=7Hz) , 4,05 (2H, q, J=7llz), 4,55 (1H, q,

■ J=6,9Hz), 7,31-7,53 (3H, m) , 7,61-7,85 (211, m) , 8,6' (2H, bred m) . Analyse:

Eksempel 15

1) Eddiksyreanhydrid (1,6 g) ble dråpevis satt til en om-rørt oppløsning av 3-hydrazino-5-mety 1-6-feny1-1,2,4- triazin (3 g) i metylenklorid (30 ml) under isavkjøling, og omrøringen ble derefter fortsatt i 15 minutter. Oppløsningen ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av • metylenklorid og diisoprcpyleter, hvilket ga 3-(2-acetyl-hydrazino)-5-mety1-6-feny1-1,2,4-triazin (3,37 g).

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,14 (3H, s), 2,48 (311, s), 7,52 (5H, s), 7,94 (1H, bred s), 9,20 (1H, bred s).

2) Til en omrørt oppløsning av 3-( 2-acety1hydrazino)- 5-metyl-6-fenyl-T,2,4-triazin (3,29 g) i metanol (30 ml) ble det satt natriumborhydrid (1,11 g) ved romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann, metanol og diisopropyleter og omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann, hvilket ga farveløse krystaller av 3-(2-acetylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,39 g), smp. 204,5-205°C (dekomp.). NMR-spektrum (dimetylsulfcksyd -d&): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6,7Hz), 1,84 (3H, s), 4,56 (1H, q, J=6,7llz), 7,34- 7,56 ( 311, in), 7,63-7,87 (2H, m).

Analyse:

Eksempel 16

1) Maursyre (5 ml) ble dråpevis satt til eddiksyreanhydrid (10 ml) under omrøring og isavkjøling, og det ble omrørt ved 50°C i 15 minutter. Til oppløsningen ble satt 3-hydrazino-5-mety1-6-fenyl - 1,2,4-triazin (5 g) under omrøring og is-avkjøling, og omrøringen ble fortsatt i- 50 minutter under is-avkjøling. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det således oppnådde faste stoff ble oppløst i metanol (100 ml), oppløsningen ble behandlet rned 28% ammoniumhydroksyd (14 dråper) og inndampet, hvilket ga 3-(2-formylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (4,505 g) som et hvitt pulver. IR-spektrum (Nujol) : vrnaks= 3220 og 1685 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,4 2 (3H, s), '7,4-7,6 (5H, m) , 8,18 (1H, s), 9,5 (111, bred s), 10,1 (1H, bred s).

2) En oppløsning av 3-(2-formylhydrazino)- 5-me ty 1-6-feny1-1,2,4-triazin (2,71 g) i eddiksyre (60 ml) ble hydrogenert over 5%ig palladium på kull (2 g) under atmosfærisk trykk og ved.romtemperatur. Efter at den teoretiske mengde hydrogengass var absorbert, ble katalysatoren frafiltrert, vasket med metanol, og filtratet ble derefter inndampet. Residuet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble vasket med kloroform, nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiurnsulfat og derefter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga farveløse krystaller av 3- (2-formylhydrazino)-5-mety 1-6-fenyl-2,5-dihydro-1,2,4-triazin (0,59 g), smp. 216-219°C (dekomp.).

NMR-spektrum '(dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,7Hz), 3,33 (1H, bred m) , 4,58 (IM, q, J = 6,7!Iz), 7,35-7,6 (3H, m) , 7,6-7,83 (2H, m) , 7,87 (Ul, s), 9,40 (2H, bred ni) . Analyse:

Eksempel 17

1) En oppløsning av etylklorformiat (1,628 g) i metylenklorid (6 ml) ble i løpet av en periode på 3 minutter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av acetoksyeddiksyre (1,77 g) og trietylamin (1,515 g) i metylenklorid (30 ml) under is-avkjøling, og omrøringen ble. fortsatt i 10 minutter under is-avkjøling. Til blandingen ble det hurtig satt en oppløsning av 3-hydrazino-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (2,01 g) i kloroform (28 ml) under omrøring og under isavkjøling, og omrøringen ble fortsatt i 20 minutter. 0pp.l øsningen ble'.-asket med vann, tørret over natrium su.!, t og kons:. n re-!... ' Oet resulterende residuum ble oppløst i metandi (50 ml) og en oppløsning av natriumhydroksyd (0,8 g) i vann (10 ml ble tilsatt under is-avkjøling. Efter omrøring i 0,5 time ble oppløsningen inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i vann. Oppløsningen ble tilsatt tørris og derefter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med koldt vann og tørret. Filtratet derimot ble utsaltet.og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga et fast residuum. Residuet ble forenet med den ovenfor oppnådde substans og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol, hvilket ga farveløse krystaller av 3-(2-hydroksyacetylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-l,2,4-triazin (1,852 g).

IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>^ maks<=><3>200, 3100 (skulder), 3050 (skulder) og 1675 cm \

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : <$ (ppm) = 2,41 (311, s), 4,04 (2H, d, J=6Hz), 5,53 (1H, t, J=5Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 9,4 (1H, bred s), 9,86 (1H, bred s). 2) En omrørt oppløsning av 3-(2-hydroksyacety.lhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (1,684 g) i metanol (30 ml) ble i løpet av 10. minutter og under isavkjøling porsjcnsvis tilsatt natriumborhydrid (0,494 g), og omrøringen ble fortsatt i 1,5 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet oppløst i vann. Oppløsningen ble ført gjennom en kolonne av "Diaion" HP-20 (fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (80 ml) og eluert, først med vann og derefter med metanol. Metanol-eluatet ble inndampet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga farveløse krystaller av 3-(2-hydroksyacety1-hydrazino)-5-mety1-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (0,644 g), smp. 167-168°C (dekomp.).

IR-spektrum (Nujol): v k = 3200 og 1640 cm"1.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) = 1/20 (3H, d, J=6,5Hz)', 3,92 (2H, s), 4,59 (1H, q, J=6,5Hz), 7,3-7,6- (3H, m) , 7,6-7,9 (2H, m).

Analyse:

Eksempel 18

1) Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-5-mety1-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,224 g) og trietylamin (1,784 g) i metylenklorid (40 ml) ble det satt dråpevis under isavkjøling en oppløsning av n-va lery lklorid (1,93 g) i metylenklorid ('3 ml), og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og det resulterende residuum ble ekstrahert med etylacetat efter tilsetning av vann. Ekstrakten ble vasket suksessivt med 5% saltsyre, vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann, tørret over magnesiumsu1 fat og konsentrert derefter til et lite volum under redusert trykk. Det resulterende residuum ble omkrystall*isert fra dietyleter, oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret, hvilket ga 5-metyl-6-fenyl-3-(2-valerylhydrazino)-1 , 2,4-triazin (3,406 gj . IR-spektrum (Nujol):^maks<=><3>250,3200 (skulder) og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,89 (3H, t, J=6Hz), 1,5 (4H, bred m), 2,2 (2H, t, J=6Hz), 2,38 (3H, s), 7,35-7,73 (5H, m), 9,26 (1H, s), 9,78 (1H, s). 2) Det ble fremstilt 5-mety1-6-fenyl-3-(2-valerylhydrazino)-• 2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,176 g) ved reduksjon av den tilsvarende triazinforbindelse (2,714 g) med 10%ig palladium på kull (0,5 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 11-4). Smp. 178-179°C (omkrystallisert fra isopropylalkohol). IR-spektrum (Nujol): v k = 3230,3050, 1625 og 1610 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 0,88 (311, t, J=7Hz) , ca. 1,0-1,72 (411, m) , 1,17 (3H, d, J = 6,5Hz), 2,11 (2H, t, J=7Hz), 4,54 (1H, q, J = 6,5Hz), 7,12-7,52 (311, m) , 7,52-7 , 78 (211, m), ca. 8,4 (2H, bred s).

Eksempel 19

1) Til en omrørt oppløsning av N-ctoksykarbonylglycin (4,998 g) og trietylamin (3,434 g) i metylenklorid (60 ml) ble det i løpet av 5 minutter og under avkjøling dråpevis satt en oppløsning av etylklorformiat (3,689 g) i metylenklorid (10 ml), og omrøringen ble fortsatt i 5 minutter under avkjøling. Til oppløsningen av det blandede anhydrid ble satt en oppløsning av 3-hydrazino-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,417 g) i kloroform (40 ml) og omsetning ble utført på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 17-1). Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol (50 ml), og til opp-løsningen ble det i løpet av 5 minutter dråpevis satt en oppløs-ning av natriumhydroksyd (1,6 g) i vann (10 ml under avkjøling med is. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble opp-løsningen inndampet, og residuet ble oppløst i et lite volum vann. Oppløsningen ble utsaltet og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i kloroform inneholdende en liten mengde etanol, og oppløsningen ble kromatografert på silikagel (50 g). Det ble eluert med en blanding av kloroform og etanol (30:1), hvilket ga 3-[2 - (N-etoksykarbony Iglycy1)hydra zino1 -5-me ty 1-6-feny1-1,2 , 4-triazin (1,872 g) som et farve løst, fast stoff. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): o" (ppm) = 1,17 (3M, t, J = 7Hz) , 2,41 (3H, s) , 3,76 (2H, d, J = 6Hz), 4,03 (211, q, J = 7Hz), 7,2-7,8 (6H, m) , 9,43 (Ul, bred s) , 10,02 (111, bred s).

2) En oppløsning av 3-[2-(N-etoksykarbonylg 1ycy1)-hydrazino]-5-metyl-6-feny1-1,2,4-triazin (1,815 g) i etanol (32 ml) inneholdende vannfritt hydrogenklcrid ble omrystet med 5%ig palladium på kull (0,4 g). under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur. Efter at den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppløst i vann og gjort basisk med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat under isavkjøling. Det resulterende bunnfall, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga farveløse krystaller av 3- [2- (N-e toksy ka rbony 1 g ly cy 1 )■ hyd r a.z ino ] -5-metyl- 6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,198 g) , smp. 144,5-145,5°C. IR-spektrum (Nujol): v ' = 3600, 3400, 3220, 1710, 1665, 1625 _ ina K s og 1610 cm

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,17 (3n, t, J=7Hz), 1,18 (3H, d, J=6,5Hz), ca. 3.3 (1H, bred s), 3,64 (2H, d, J=6Hz) , 4,01 (2H, q, J = 7llz), 4,54 (lii, q, J=6,5Hz), 7,3-7,53 (3H, m) , 7,53-7,8 (211, m) , ca. 7,1 (1H, bred s), ca. 9,0 (211, bred s) .. Analyse:

E ksempel 20

1) Reaksjonen mellom etylklorformiat (2,441 g) og N-tert.-butoksykarbonylglycin (3,938 g) i metylenklorid under is-avkjøling ga en oppløsning inneholdende det blandede syre-anhydrid, som ble omsatt med 3-hydrazino-5-mety 1-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,015 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 17-1), hvilket ga 3-[2- (N-tert.-butoksykarbony1-glycyl)hydrazino]-5-metyl-6-fenyl-l,2,4-triazin (4,068 g). Rensningen ble utført ved kolonnekromatograf i på silikagel (80 g) under anvendelse av en blanding av metylenklorid og metanol (30:1) som elueringsmiddel.

NMR-spektrum (CDC13.) : 6 (ppm) = 1,45 (911, s) , 2,43 (311, s),

4,03 (2H, d, J=6Hz), 5,79 (1H, t, J=6Hz), 7,4-7,6 (5H, m), 8,0 (1H, bred s), 9,45 (1H, bred s).

2) 3-[ 2-(N-tert.-butoksykarbony Iglycy 1.) hydraz ino.] - 5-mety 1-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,58 g) ble omsatt med natriumborhydrid (0,494 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2), hvilket ga en oppløsning inneholdende den tilsvarende 2,5-dihydro-l,2,4-triazinforbindelse. Reaksjonsblandingen bie konsentrert under redusert trykk efter tilsetning av tørris. Residuet ble oppløst i kloroform.. Oppløsningen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende cljeaktige residuum (3,71 g) ble oppløst i etanol (30 ml). Oppløsningen ble tilsatt en mettet etanolisk oppløsning av hydrogenklorid (30 ml) under avkjøling med is, cg omrøringen ble fortsatt i 2,5 timer ved samme temperatur. • Reaksjonsblandingen ble inn dampet. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra 10%ig saltsyre, hvilket qa farvelose krystaller av 3-(2-glycyl-hydrazino)-5-mety1-6-feny1-2,5-dihyd ro-1,2,4 - tria zin-dihydro-klorid (2.,054 g) , smp. 251-253°C (dekomp.).

IR-spektrum (Nujol): v ^ 2800-3200 (bred) og 1650 orn-1. NMR-spektrum (D20) : 6 (ppm) =1,37 (3H, d, J = 6,5llz), 4,21 (2H, s) , 4,91 (1H, q, J = 6,5llz), 7,4-7,8 (5H, m) .

Analyse:

Eksempel 21

1) Det ble fremstilt 3- (2-benzoylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,58 g) ved å omsette 3-hydrazino-5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin (2,45 g) med benzoylklorid (1,i7 g) i nærvær av trietylamin (1,23 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 14-1). Stoffet ble omkrystallisert fra

diisopropyleter.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) =' 2,45 (3H, s), 7,61 (8H, m), 8,06 (2H, m), 9,66 (1H, s), 10,69 (1H, s).

2) Natriumborhydrid (1,98 g) og 3-(2-benzoylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-l,2,4-triazin (3,45 g) ble omsatt med hverandre

på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diisopropyleter, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vaskét suksessivt med vann,

metanol og diisopropyleter og omkrystallisert fra en blanding av etanol, kloroform og vann, hvilket ga farveløse krystaller av 3-(2-benzoylhydrazino)-5-metyl-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,76 g), smp. 217,5-218°C (dekomp.).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,23 (311, d, J=6,5Hz), 4,63 (1H, q, J=6,5Hz), 7,33-7,62 (6H, m), 7,67-8,06 (4H, m) .

Analyse:

Eksempel 22

1) Til en omrørt oppløsning av 3-hydrazino-5-mety1-6-feny1-1,2,4-triazin (3 g) i metylenklorid (20 ml) ble det ved romtemperatur dråpevis satt en oppløsning av metylisocyanat (0,92 g) i metylenklorid (3 ml). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diisopropyleter (30 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 5-mety 1-3-(4-metylsemikarb-azido)-6-fenyl-1,2,4-triazin (3,8 g) som et fast stoff. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,43 (3H, s), 2,62 (3H, d, J=5Hz), 6,46 (1H, bred q, J=5flz), 7,6 (5H, m), 8,06 (1H, s), 9,24 (1H, s). 2) 5-mety1-3-(4-metylsemikarbazido)- 6-feny1-1,2,4 -triazin (3,8 g) ble omsatt med natriumborhydrid (1,5 g) i metanol. Bunnfallet i reaksjonsblandingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og med metanol, og derefter oppløst i dimetylsulfoksyd. Denne oppløsning ble tilsatt vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og etanol og derefter tørret, hvilket ga 5-mety 1-3-(4-mety1semikarbazido)-■ 6-f enyl-2 , 5-dihydro-l ,2 , 4-triazin (2,48 g) som et blekgult pulver, smp. 214°C (dekomp.).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 5 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,8Hz), 2,65 (3H, d, J=4,5Hz), 4,57 (ln, q, J=6,8Hz), 6,01 (1H, bred d, J = 4,5Hz), 7,4 8 (3H, m) , 7,7 (211, ni), 9,1 (211, rn). Analyse:

Eksempel 23

1) Det ble fremstilt 5-mety 1-6-feny1-3-(4 - feny1 semikarb-azido)-1,2,4-triazin (2,88 g) ved h omsette 3-hydrazino-5-mety 1-6-fenyl-1,2,4-triazin (1,87 g) med fenylisocyanat (1,13 g) på en

■ måte i likhet med den som er beskrevet L eksempel. 22-1). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 2,45 (3H, s), 6,95-7,80 (10H, m), 8,34 (1H, s), 8,87 (Ul, s), 9,37 (1H, s). 2) Det ble fremstilt 5-mety 1-6-feny1-3-(4 - fenylsemikarb-azido)-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,63 g) ved reduksjon av den tilsvarende triazin forbinde!se '2,86 g) på en måte.i likhet, med den- som er beskrevet i eksempel 2-2). Smp. 17 5"C. (dekomp.).

tOink ry s t,i 1 l i se r l Ira ^n i: 1r.d i r.cj av etanol og d i i sopropy le te r . ) liMR-spekt rum (d i mo ty lsul fok syd -1 i 6) : 5 (ppm) = 1,21 (3H, d,

J=6,3Hz), 4,56 (III, g, J = f.. 3!iz) , 6,6-7,56 (8H, m) , 7,57-7,78 "~"(2H,~ rn; , 7 ,6-8 , -J T2h, urecT sj ~ cJ,'~ t ( o'red"'s)'. Ana lyse:

Ek sempe 1 2 4

1) Til en omrort oppløsning av 3-hydrazino-5-mety1-6-feny1-1, 2 , 4 - r. r i a z in (4,12 gi cg propionaldehyd (4 ml) i metanol (15 ml) ble det ved romtemperatur satt konsentrert saltsyre (1 dråpe;, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 5 minutter,

r.eaksjonsblanei ngor. ble inndampet, cg det resulterende residuum ble utgnidd med dietyleter. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket y:, 5-me ty]- 6-feny1-3-(2-propy1idenhydrazino) - 1 , 2 , 4 - t r i a ?. i n (3,89 g ; .

NMR-spektrurn (CDCK): c (ppm) = 1,33 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,40 (2H, r. ) , 2,57 (311, s), 7,50 (6H, m) , 11,4 (1H, bred s) .

2) Det ble fremstile 5-mety 1-6-feny1-3-(2-propy1iden-hydrazino)- 2,5-dihyurc-1 ,2,4-tr iazin (1,98 g) ved reduksjon av den tilsvarende t r ia z ir, f orb i ndel se (2,85 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 11-4). Smp. 171-173°C (omkrysL-il 1 isert fra etanol).

NMR-spektrum (CDC1.J: 5 (ppm) = 1,12 (3H, t, J=6,8Hz), 1,36 (311, d, J = 8,8llz), 2,32 (2H, d, q, J=6,0 og 6,8Hz), 4,60 (1H, q, J = 8,8llz), 6,60 (111, bred m) , 7 , 24- 7 , 44 ( 3H, m) , 7, 52- 7, 87 ( 3H, m) , 9 , 64 UH, bred m) .

Ana lyse:

Ek sernpe 1 2_5

li En blanding -,v i ' - k 1 or-2-hyd roksy lmmopropio f enon (252,3 g), tiosemikarbazid (151,3 g), metanol (650 ml), vann (300 ml) og eddiksyre (9 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 31timer under omrørjng. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, •.asket suksessivt med metanol, vann og metanol, og- dere f uer tørret', hvilket ga 4 '-klor-2-hydroksy immo-propi-., fe non-r i osen i k .: i ba ,?cr. (296,88 y) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,16 (311, s) , 7,26 (2H, d, J=8,3Hz), 7,60 (2H, d, J=8,3Hz), 8,30 (III, bred s), 8,62 (1H, bred s), 8,78 (1H, s), 11,77 (1H, s).

2) En blanding av 4 '-klor-2-hydroksyiminoprop.io fonon- tiosemikarbazon (113,21 g) , ka 1iumkarbonat (128,71 g) og vann (990 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 25 timer under omrøring, og reaksjonsblandingen ble derefter behandlet med aktivt kull og filtrert ved sugning. Til filtratet ble det dråpevis satt metyljodid (76 g) under omrøring, og omrøringen ble fortsatt i 15 minutter ved romtemperatur. Det resulterende faste stoff

ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og oppløst i kloroform. Oppløsningen ble behandlet med silikagel og filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med diisopropyleter cg tørret, hvilket ga 6-(4-klorfenyl)-5-mety1-3-mety1tio-1,2,4- triazin (61,1 g) som et fast stoff.

NMR-spektrum (CDCl-j): 5 (ppm) = 2,56 (3H, s) , 2,73 (3H, s), 7,56 (4H, s). 3) En oppløsning av 6-(4-klor feny1)-5-mety1-3-mety1tio-1,2,4-triazin (32,4 g) og hydrazinhydrat (40,8 g) i etanol (110 ml) ble oppvarmet i 2 timer. Efter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol, tørret og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 6-(4-klorfenyl)-3-hydrazino-5-mety1-1,2,4-triazin (4,54 g).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): o (ppm) = 2,37 (3H, s), 4,38 (2H, m) , 7,57 (4H, s), 8,66 (1H, ni). 4) 6- (4-klorfenyl)-3-hydrazino-5-mety1-1,2,4-triazin (4,36 g) ble- oppløst i etanol .(70 ml) inneholdende vannfritt hydrogenklorid, og derefter hydrogenert over 5%ig palladium på kull (0,73 g) under atmosfærisk trykk og ved romtemperatur. Efter at.den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren filtrert fra. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga et fast residuum, som ble omkrystallisert fra fortynnet saltsyre, hvilket ga farveløse krystaller av 6- (4-klorfeny.l) - 3-hyd r a z ino-5-me ty 1 - 2 , 5-d.Lhyd ro-1 , 2 , 4-triazin-hydroklorid (2,04 g), smp. 207-208°C. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,26 (311, d, J=7Hz), 4,88 (1H, q, J=7Hz), 7,52 (2H, d, J=9Hz), 7,83 (2H, d, J — 9 H z) , 9,7 (1H, bred s), 10,9 (III, bred s).

Analyse:

Eksempel 2 6

1) En blanding av 6-(4-klorfenyl)-3-hydrazino-5-metyl-1,2,4-triazin (7 g), 2-jodmety 11io-2-imidazolin (8,11 g) og n-butanol (50 ml) ble tilbakeløpshehandlet i 3 timer under om-røring. Efter avkjølLnq ble blandingen inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i i ti saltsyre. Oppløsningen ble vasket med etylacetat og gjort basisk med en vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert, først fra metanol og derefter fra etanol, hvilket ga mørkerøde krystaller av 6-(4-klorfenyl)-3-[2-(2-imidazolin-2-yl)hydrazino]-5-metyl-l,2,4-triazin (1,53 g), smp. 230-231°C (dekomp.). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,32 (3H, s), 3,34 (4H, s) , 7,58 (411, s) .

Analyse:

2) Det ble fremstilt 6-(4-klor feny1)- 3-[2-(2-imidazolin-2-yl)hydrazino]-5-mety1-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-dihydroklorid (2,18 g) ved reduksjon av den tilsvarende triazinforbindelse

(2,53 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-4). Smp. 263-267°C (dekomp.) (omkrystallisert fra etanol). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dfi): <5 (ppm) = 1,32 (311, d, J=6,7Hz), 3,68 (4H, s), 4,98 (Ul, q, J=6,7Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,7Hz), 9,04 (211, bred m) , 11,0 (3H, bred m).

An a 1 y s e :

Eksempel 27

1) Det ble fremstilt 2-hydroksyimino-41-metoksypropio-fenon-tiosemikarbazon (80,31 g) ved å omsette 2-hydroksyimino-4'-metoksypropiofenon (92 g) med tiosemikarbazid (50 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-1). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd "dg): 5 (ppm) = 2,15 (3H, s), 3,80 (3H, s) , 7,10 (4H, m) , 8,06 (IM, bred s),.8,42 (lH,'bred s), 8,57 (1H, bred s) , 11,66 (1H, s) . 2) En blanding av 2-hydroksyimino-4<1->metoksypropiofenon-tiosemikarbazon (5,32 g) , ka 1iumkarbonat (6,35 g) og vann (50 ml) ble behandlet på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-2), og derefter behandlet med aktivt kull. Til filtratet ble det satt.met<y>ljodid (6 g), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, behandlet med silikagel og filtrert. Filtratet ble inndampet tiltørrhet, hvilket ga et residuum. som ble omkrystallisert fra diisopropylete r. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørret, hvilket ga 6-(4-metoksyfenyl)-5-mety1-3-mety1-tio-1,2,4-triazin (2,42 g).

NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 2,53 (3H, s), 2,67 (3H., s),

3,84 (3H, s), 6,96 (2H, d, J=9Hz),. 7,53 (211, d, J = 9Hz). 3) Det ble fremstilt 3-hydrazino-6-(4-metcksyfenyl)-5-metyl-1,2,4-triazin (5,65 g) ved å omsette hydrazinhydrat (8,5 g) med 6-(4-metoksyfenyl)-5-mety1-3-mety 1tio-1,2,4-triazin (7,1 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-3). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 2,40 (3H, s), 3,84 (3H, s) , 4,29 (211, bred s), 7,03 (211, d, J=8,6Hz), 7,53 (2H, d, J=8,6Hz), 8,47 (1H, bred s). 4) Det ble fremstilt 3-hydrazino-6-(4-metoksyfeny1)-5-metyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-hydroklorid (2,38<q>) ved reduksjon av den tilsvarende triazinforbindelse (3,0 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-4) .

Smp. 112,5-115°C (omkrystallisert fra vann).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) --- - 1,27 (3H, d, J=6,7Hz), 3,86 (3H, s), 4,91 (111, q, J=6,7||z), 7,05 (2H, d, J=8,3Hz), 7,80 (2H, d, J=8,3Hz), 11,85 (IM, bred m).

Eksempel 28

1) En blanding av 5-me ty 1-3-me ty 1.1 io-6-f eny 1-1, 2 , 4 - tr ia z in (2,17 g) og' ka1iumhydroksyd (1,04 g) i vann (3 ml) ble oppvarmet til 50-53°C i 45 minutter. Efter tilsetning av metanol (4,5 ml) ble blandingen oppvarmet til 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med aktivt kull ef te r. ti Isetning av vann, og derefter filtrert ved sugning. Filtratet ble inndampet til

tørrhet, og det faste residuum ble omkrystallisert fra metanol,, hvilket ga krystaller av kaliumsaltet av 5-metyl-6-fenyl-1,2,4-triazin-3 (2H)-on (2,-22 g) . En blanding av den ovenfor erholdte kaliumsaltforbindelse (6 g), n-butylklorid (4,04 g) og kalium-jodid (6,64 g) i metanol (60 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble ekstrahert med kloroform efter tilsetning av vann. Ekstrakten ble kromatografert på silikagel (30 g) under anvendelse av suksessivt en blanding av diisopropyleter og benzen (1:20), diisopropyleter og kloroform som elueringsmidler. Eluatene ble samlet, inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra diiso-pr"opyleter, hvilket ga krystaller av 2-n-buty 1-5-mety 1-6-f eny 1-1,2,4-triazin-3(2H)-on (1,13 g).

NMR-spektrum (CDCl3): 5 (ppm) = 0,75-2,20 (7U, m), 2,47 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=7,3Hz), 7,50 (5H, s). 2) Det ble fremstilt 2-h-bu ty 1 - 5-rne ty 1-6-f eny 1-4 , 5-d ihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (0,69 g) ved å omsette den i det ovenstående fremstilte triazinfoirbindelse (0,9.1 g) med natriumborhydrid (0,54 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Smp. 90-91,5°C (omkrystallisert fra dietyleter). NMR-spektrum (CDC1.J: 6 (ppm) = 1,80-2,05 (10H, in), 3,67-4,03 (2H, m), 4,68 (1H, d, q, J=3,3 og 6,7Hz), 6,37 (1H, bred m), 7,30-7,53 (3H, m), 7,60-7,85 (2H, m).

Analyse:

Eksempel 29

1) Kaliumsaltet av 5-me ty 1-6-fenyl-.1, 2 , 4 - tr iaz in-3 (2H)-on (20 g) ble oppløst i metanol (200 ml). Metyljodid (37,8 g) ble tilsatt, og oppløsningen■ble tilbakeløpsbehandlet i 2,5 timer og derefter inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble vasket med vann og oppløst i kloroform. ■ Oppløsningen ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med etylacetat og tørret, hvilket ga 2,5-d ime ty 1- 6-feny1- 1,2,4-t r i a z in-3(2 H j-on (12,11 g).

NMR-spektrum (CDC13): -S fppm) = 2,48 (3H, s), 3.86 ( 3H , sl, 7,50 (5H, s) .

2) Det ble fremstilt 2,5-dime ty 1-6-feny1-4,5-dihydro-1. , 2 , 4 - t r i a 7 in-3 ( 2II) -on (2,31 a) ■•ed a omsette natriumborhydrid (0,72 g) mod 2 , 5-d ime ty 1 ■ 6-f eny 1 - 1 , 2 , -I • ■ - i a ?. i w - 3 ( 2!!) -on (3,83 g) pn en mote i likhet re ' >'. r:- n som oi v* t i. •.■'." enpc l 2-2) Smp. 99 , 5- 101°C (omk r y s ta 11 i se r t fra di i ?;op ropy leter) . NMR-spektrum (CDC1-J: 6 (ppm) = 1,37 (311, d, J=6,7llz), 3,46

(3H, s) , 4,72 (111, d, q, J=3,5og 6,7Hz), 7,02 (IM, bred s), 7,26-7,55 (3H, m), 7,63-7,86 (2H, m).

Analyse:

Eksempel 30

En varm oppløsning av 2,5-dime ty 1-6-feny1- 1,2,4-tr iazin-3(2H)-on (5 g) i benzen (60 ml) ble ved romtemperatur dråpevis satt til en omrørt oppløsning av mety lrnagnes lumjodid fremstilt fra metyl jodid (17,5 et) og magnes i umspon (3 g) i dietyleter (80 ml). Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 40 minutter og fikk derefter henstå i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningen ble behandlet med en mettet vandig oppløsning av ammonium-klorid for å dekomponere overskudd av Grignard-reagens. Den organiske fase ble skilt fra, tørret over magnesi umsu1 fat, behandlet med aktivt kull og inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av diise-propylcter og kloroform, hvilket ga 6-feny1 - 2,5,5-tr i me ty 1-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (4,21 g), smp. 128,5-130°C. NMR-spektrum (CDC1.J: 6 (ppm) = 1,46 f6H, s), 3,40 (311, s), 6,58 (1H, bred s), 7,39 (5H, s).

Eksempel 31

2,5-dimetyl-6-fenyl-1,2,4-triazin-3(2H)-on (3,2 g) ble ved romtemperatur satt til en omrørt oppløsning av benzylmagnesium-klorid fremstilt fra benzylklorid (9,99 g) og magnesiumspon (1,92 g) i dietyleter (48 ml).Reaksjonsblandingen ble behandlet på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 30, hvilket ga 5-benzyl-2,5-dimetyl-6-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 (2H)-on (2,6 g) , smp. 174,2-175,3°C. (Omkrystallisert ■fra en blanding av kloroform og diisopropyleter.)

NMR-spektrum (CDC13): <5 (ppm) = 1,36 (3H, s), 2,86 (ln, d, J = 13,2Hz) , 3,21 (3H, s), 3/23 (1H, d, J = 13, 2 R z) , 5,77 .(1H, bred s), 7,27 (5H, s) , 7,47 (5H, s) •.

Analyse:

Eksempel 32

1) En blanding av 4'-brom-2-hydroksyiminopropiofenon

(31 g) , tiosemikarbazid (15,13 g) , metanol (67 ml), 'vann (31 ml) og eddiksyre (1,1 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 31 timer under omrøring. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med metanol, vann og metanol og derefter tørret, hvilket ga 4'-brom-2-hydroksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon (isomerb1 and ing, 37,88 g) som et fast stoff.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): f> (ppm) = 1,92 (ca. 0,85H, s) , 2,15 (ca. 2,15H, s), 7,12 (2H, d, J-8llz), .7,62 (2H, d, J = 8Hz) , 7,'5-8,6 (2H, kompleks), 8,69 (ca. 0,7211, s), 10,74

(ca. 0,2.8H, s) , 11,53 (ca. 0,7211, s), 12,03 (ca. 0,28.H, s). 2) En blanding av 4'-brom-2-hyd roksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon (37 , 73 g) og ka 1iumkarbonat (36,89 g) i vann (296 ml) ble tilbakeløpsbehandlet 1 dag under omrøring. Efter avkjøling ble blandingen filtrert.ved sugning, og til. filtratet ble derefter dråpevis satt metyljcdid (22,1 g) ved romtemperatur og under omrøring.. Efter 15 minutter ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 6- (4-brom feny1)-5-mety 1-3-mety 11Lo-1,2,4-triazin (18,3 g) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 2,5 (3H, s), 2,66 (3H, s) , 7,67 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (211, d, J=8Hz).

3) En blanding av 6-(4-bromfeny1)-5-mety1-3-mety1tio-1,2,4-triazin (4,94 g) , en 20%ig vandig oppløsning av ka 1iumhydroksyd (10,8 ml), vann (20 ml og metanol (61 ml) bie oppvarmet til 60°C i 4 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i metanol (100 ml). Til oppløsningen ble

det porsjonsvis satt natriumborhydrid (0,946 g) under omrøring og isavkjøling. Efter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur ble blandingen behandlet med 10~;.ig saltsyre for å destruere overskudd av natriumborhydrid, og derefter ble blandingen konsentrert til et lite volum. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret, hvilket ga 6-(4-brom-fenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (4,46 g).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,8Hz), 4,61 (1H, d, q, J=3,4og 6,3Hz), 7,41 (1H, breds), 7,60 (4H, irt) , 10,0 (1H, bred s).

Eksempel 33

1) Det ble•fremstilt 2'-klor-2-hydroksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon (24,59 g) ved å omsette 2'-klo r-2-hydroksyiminopropiofenon (23,24 g) med tiosemikarbazid (13,93 g) i metanol (57 ml), vann (26 ml) og eddiksyre (1 mi) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): <5 (pprn) 2,17 (3H, s), 7,16-7,59 (4H, m) , 8,08 (1H, bred s), 8,58 (2!!, bred s), 11,79 (1H, s) . 2) En blanding' av 2'-klor-2-hydroksyiminopropiofenontiosemikarbazon (21,25 g) og kaliumkurbonat (23,87 g) i vann (200 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 23,5 timer' under omrøring. Efter avkjøling ble blandingen filtrert ved sugning, og til filtratet ble derefter•satt metyl jodLd (14,5 g) ved romtemperatur og under omrøring. Efter 15 minutter ble det fraskilte oljeaktige lag ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsu1 fat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 6-(2-klo r feny1)-5-mety1 -3-mcty11io-1,2,4-triazin (14,52 g) som en mørkebrun olje.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) - 2,3 (311, s), 2,66 (3H, s) , 7,53 (4H, in) . 3) 6-(2-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (0,73 g) ble fremstilt fra 6-(2-klo rfenyl)-5-mety1-3-metyltio-1,2,4-triazin (1,52 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3), og stoffet ble omkrystallisert fra etanol.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,08 (3H, d, J=6,5Hz), 4,38 (1H, d, q, J=2 og 6,5Hz), 7,2-7/6 (5H, m), 9,89 (1H, bred s) .

Eksempel 34

5,6-dimetyl-3-metyltio-1,2,4-triazin (2,48 g) ble omsatt med kaliumhydroksyd (1,792' g), og reaksjonsblandingen ble redusert med natriumborhydrid (0,907 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3). Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble behandlet med 10%ig saltsyre og derefter inndampet under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble ekstrahert med en blanding av kloroform og metanol. Ekstrakten ble inndampet, og det resulterende.residuum ble opp-løst i en liten mengde vann. Oppløsningen ble ført gjennom en kolonne av "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.)

(100 ml) under anvendelse av først vann og derefter en blanding av metanol og vann (1:1) som elueringsmidler. Det vandige metanol-eluat ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i aceton under tilbakeløpskjøling. Oppløsningen ble behandlet med aktivt kull og filtrert. Filtratet ble inndampet., og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 5,6-dimety1-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (0,719 g), smp. 200-201,5°C.

IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>'<*>>maks = 3220, 3080 og 1685 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=7Hz) , 1',85 (3H, s) , 3,30 (1H, d,. q, J = 2 og 7Hz), 7,0 (1H, bred s), 9,36 (1H, bred s).

A.n a 1 y s e :

Eksempel 35

1) En blanding av 2-hydroksyiminopropiofenon (150 g) og tiosemikarbazid (90 g) i eddiksyre (500 ml) ble oppvarmet til 60°C i 60 timer under omrøring. Efter avkjøling ble reaksjons blandingen tilsatt vann. Det resulterende,bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann, metanol og diisopropyleter og tørret, hvilket ga 2-hydroksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon (188,2 g).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,17 (3H, s), 7,15-7,40 (2H, m), 7,40-7,70 (3H, m), 8,16 (Ul, bred.s), 8,37 (1H, s), 8,66 (1H, bred s), 11,68 (1H, s). 2) En blanding av 2-hydroksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon (42 g) og natriumhydroksyd (14 g) i vann (150 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble behandlet med aktivt kull og filtrert ved sugning. Filtratet ble gjort surt med fortynnet saltsyre, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Det således erholdte råprodukt (6,59 g) ble oppløst i metanol (150 ml), og oppløsningen ble filtrert ved sugning. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra diisopropyleter, oppsamlet ved filtrering, vasket med en blanding av metanol og diisopropyleter og tørret, hvilket ga '5-rnety 1-6-f enyl-1, 2 , 4-triazin-3(2H)-tion med krys talImetanol.

NMR-spektrum (GDC13): 6 (ppm) = 1,64 (3H, s), 3,3.1 (3H, s), 7,34-7,56 (3H, m), 7,56-8,00 (3H, m), 9,83 (1H, bred s). 3) Natriumborhydrid (0,71 g) og 5-mety1-6-feny1-1,2,4-triazin-3(2H)-tion med krystallmetanol (4,03 g) ble omsatt i tetrahydrofuran på eri måte i likhet med den sont er beskrevet i eksempel 2-2). Reaksjonsblandingen ble behandlet med en blanding av IN saltsyre og vann-og derefter ekstrahert med etylacetat-. Ekstrakten ble vasket suksessivt med IN saltsyre, saltvann, en vandig oppløsning av natriumkarbonat og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble vasket med diisopropyleter og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 5-mety1-6-feny1-4,5-dihydfo-1,2,4- triazin-3 (2H)-tion (1,48 g) , smp. 213-214,5°C.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=6,5Hz), 4,64 (1H, d, q, J= 3, 6 cg 6,5Hz), 7,38-7,60 (311, m) , 7, 60-7 ,92 (2H, m) , 9,20 (III, bred s), 11,43 (11! , bred s). Analyse: 4) Til en oppløsning av 5-mety 1-6-f eny 1-4 , 5-dih.y d ro- 1, 2 , 4-triazin-3(2H)-tion (1,26 g) og natriummefcoksyd (0,4 g) i metanol (18ml) ble det satt me ty1-5-brom-4-oksopentanoat (1,29 g) , og det ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silikagel (50 g) og eluert med en blanding av benzen og etylacetat (4:1). Eluatet ble inndampet til tørrhet, og det faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter, hvilket ga krystaller av 3-(4-metoksykarbonyl-2-oksobutyltio)-5-metyl-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (0,75 g) , smp. 128 , 5-129,5°C.

NMR-spektrum .(CDC1.J: 6 (ppm) = 1,27 (3H, d, J=7Hz), 2,56 (4H, m) , 3 , 23, 3,50 (2H-, ABq , J = 12,5Hz), 3,73 (3H, s), 4,85 (1H, q, J=7Hz), 7,3-7,6 (3H, m), 7,73-7,93 (2H, m).

Analyse:

Eksempel 36

1) En oppløsning av trietylamin (15 g) i kloroform (15 ml) ble ved isbadtemperatur og i løpet av en periode på 10 minutter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-amino-propiofenon-hydroklorid (12 g) og kloroform (65fol) . Til den omrørte blanding ble det dråpevis satt en oppløsning av etylklorformiat (8 g) i kloroform (20 ml) under de samme betingelser, og om-røring ble derefter fortsatt i 4 timér ved isbadtemperatur. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann.'Den organiske fase ble fraskilt, vasket suksessivt med en mettet vandig opp-løsning av natriumbikarbonat, vann, 5%ig saltsyre og vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en olje inneholdende sluttforbindelsen. Det således erholdte produkt ble renset ved kolonnekromato<g>ra f i på silikagel (200 g) under anvendelse av en blanding av diisopropyleter og kloroform (1:4) som elueringsmiddel, hvilket ga 2-etoksykarbony1-aminopropiofenon (10,4 8 g) som en olje.

NMR-spektrum (CDC13): 5 (ppm) = 1,26 (3H, t,.J=7,2Hz), 1,45 (3H, d, J=7,2Hz), 4,16 (211, q, J-7,2llz), 5,36 (Ul, kvintett, J=7,2Hz), 5,83 (1H, bred d, J=7,2Hz) , 7,6 (311, m) , 8,03(211, m) . 2) En blanding av 2-etoksykarbonylaminopropiofenon (5 g) og hydrazinhydrat (3,5 g) i n-butanol (40 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet,- og residuet ble kromatografert på silikagel (400 g) under anvendelse -av -en blanding av kloroform og metanol (100:1) som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble inndampet og ga 2-etoksykarbonylaminopropiofenon-hydrazon (4,5 g) .

NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) =1,24 (3H, d, J=7,lHz), 1,24 (3H, t, J=7,lHz), 4,11 (2H, q, J=7,lHz), 4,55 (1H, kvintett,J=7,lHz), 5,20 (2H, bred m), 5,77 (1H, bred d, J=7,lHz), 7,4-7,6 (5H, m).

Den annen fraksjon derimot ga efter inndampning til tørrhet 5-me ty 1-6-fenyl-4 , 5-dihydro- 1, 2 , 4 - tr i a z in- 3 ( 2 fl) - on (0,,2 2 g) . ' NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd " d 6' : <5 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,4Hz) , 4,68 (1H, d, q, J=3,3 og 6,4!!z), 7,3-7,6 (4H, m) , 7,6-7,9 (2H, m), 10,07 (1H, bred s). 3) En blanding av 2-e'toksykarbony laminopropiof enon-hydrazon (4,05 g) og hydrazinhydrat (7,27 g) i n-butanol (48 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 72 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble vasket med diisopropyleter, oppløst i etylacetat og inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og etanol, hvilket ga 5-metyl-6-f eny 1-4 , 5-d ihydro-1 , 2 , 4 -1 r iaz in-3 ( 211)-cn (0,72 g) ,

smp. 213,5-214°C. NMR-data for denne forbindelse var identiske med dem fra den ved 2) fremkomne forbindelse.

Analyse:

E ksempel 37

1) 4 '-brom-2-etoksykarbonylaminopropiofenon (4,49 g) ble fremstilt fra 4<1->brom-2-aminopropiofenon-hydroklorid (8,76 g)

på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 36-1) . Smp. 102-104, 5°C (omkrystallisert. fra diisopropyleter). NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) =1,23 (3H, t, J=7,lHz), 1,38 (3H, d, J = 7,3Hz), 4,11 (211, q, J-7,lHz), 5,24 (Ul, kvintett, J = 7,3Hz), 5,67 (1H, bred d, J=7,3Hz), 7,59 (2M, d, J = 9llz), 7,84 (2H, d, J=9Hz). 2) En blanding av 4'-brom-2-etcksykarbonylaminopropiofenon (4,49 g), hydrazinhydrat (8 g) og n-butanol (50 ml) ble tilbake-løpsbehandlet i 68 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørr-het, og det resulterende residuum ble oppløst i en blanding av kloroform og metanol. Oppløsningen ble vasket med vann, og vaske-fasene ble ekstrahert med kloroform. De samlede organiske faser ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det resulterende residuum ble vasket med diisopropyleter og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga farveløse krystaller av 6-(4-bromfenyl)-5-mety1-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (1,68 g), smp. 213,5-215°C.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - cl 6) : <$ (ppm) = 1,18 (3H , d, J=6,8Hz), 4,61 (1H, cl, q, J=3,4 og 6,8Hz), 7,41 (III, bred s), 7,60 (4H, m), 10,0 (1H, bred s).

Analyse:

Eksempel 38

Til en omrørt oppløsning av 2-amino-4'-metoksypropiofenon-hydroklorid (4,57 g) i kloroform (50 ml) ble det under is-avkjøling dråpevis tilsatt trietylamin (4,33 g), og derefter dråpevis tilsatt etyl klorformiat (2,33 g) . Efter omrøring i 1,5 time ble oppløsningen suksessivt vasket med vann, IN saltsyre og saltvann, tørret over natriumsu1 fat og inndampet til tørrhet. Til residuet ble satt en blanding av hydrazinhydrat

(11 g) og n-butanol (50 ml), og blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 91 timer. Efter avkjøling ble blandingen inndampet, og residuet ble oppløst i kloroform. Oppløsningen bie vasket med vann og saltvann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble vasket med diisopropyleter, tørret og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 6-(4-metoksy-fenyl)-5-mety1-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (2,68 g),

smp. 216,5-218°C.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd — riG) : ,<<>5 (ppm) = 1,21 (311, d, J=7Hz) , 3,80 (3H, s), 4,64 (1H, d, q, J-3,3 og 7ilz), 7,01 (2H, d., J = 9Hz) , 7,44 (1H, bred s) , 7,74 (2H, cl, J = 9Hz), 10,66 (1H, bred s).

An a 1 y s e :

Eksempel 39

1) 4 '-klor-2-etoksykarbonylom inopropiofenon (4,3 g) ble fremstilt fra 2-am ino-4 ' - k lo rprop io f enon-hyd rok 1 o r ici (9,07<g>)

på en måte i likhet med clen som er beskrevet i eksempel 36-1) . Smp. 94-96°C (omkrystallisert fra diisopropyleter).

NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 1,23 (3H, t, J = 7,2iiz), 1,40 ! 3H , d, J=7,2Hz), 4,12 (2H, q, J=7,2Hz), 5,25 (1H, kvintett, J=7,2Hz), 5,68 (III, bred d, J = 7,2llz), -7,45 (2H, d, J-8,8Hz), 7,93 (2H, d, J=8,8Hz). 2) Det ble fremstilt 6-(4-klo r feny1)-5-mety 1-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (3,01 g) ved å omsette 4'-k1or - 2-etoksykarbonylaminopropiofenon (5,42 g) med hydrazinhydrat (11 g) i n-butanol (65 ml) på en måte i likhet med den sc<p>> er beskrevet i eksempel 37-2). Smp. 221-222°C (omkrystallisert fra etanol). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): t (ppm) = 1,18 (3H, d, J = 6,5Hz), 4,64 (III, d, q, J=3,2 og 0,5IIz), 7,43 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,5 (1H, bred s) , 7,74 (2H, d, J=8,9Hz), 10,04 (111, bred s). Analyse:

Eksempel 40

1) 2-etoksykarbony1amino-4'-me ty 1propiofenon (8,64 g) ble fremstilt fra 2-amino-4'-metylpropiofencn-hydrok lo r id (7,83 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 36-1). Smp. 79-81°C (omkrystallisert fra dr i sopropy 1 ote r) . NMR-spektrum (CDC13): o (ppm) = 1,2 1 (311, t, J<=>7,2llz), l , 40 (311, d, J = 7,2Hz), 2,41 (311, s) , 4,13 (2!1, :j, ;y- 1 , 2\\ ?.) , 5,29 (111, kvintett, J=7,2Hz), 5,70 (Ul, bred s». 7,30 (211, d, J = 8,lHz), 7,90 (2H, d, J=8, lllz) . 2) Det ble fremstilt 5-me ty l - 6- N - t'-> ly l) - 4 , 5-d i hyd rc-1,2 ,4-tr iaz in-3 (2U) -on (4,22 g) '••od ,1 omsette 2-etoksykarbony1-amino-4 '-mety lpropiofonon (7,96 g) w.- O. hyd r-1-/i :i!iy d ra t (16,9 gl på en måte i likhet nod den son er be-• k r"•■■• t i <-ksonpel 37-2). Smp. 245, 5-246 , 5°C (omkrystallisert fra el mol).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd- -d ) :6(ppm) 1,19 (3H, d, J=6,7Hz), 2,32 (3H, s), 4,61 (1H, d, q, J=l,6 og 6,7Hz), 7,18 (2H, d, J=8,2Hz), 7,3(1H, bred s), 7,59 (2H, d, J=8,2Hz), 9,88 (1H, bred s).

Analyse:

Beregnet for c11H13N30: C 65,00 H 6,45 N 20,68 Funnet: C 64,88 H 6,38 N 20,62.

Eksempel 41

1) Til en oppløsning av 2-nminopropiofenon-hydroklorid (0,93 g) og dimetylcyanoditioimidokarbonat (0,73 g) i metanol (3 ml) ble det satt trietylamin (1 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter og derefter inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, og oppløsningen ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og kon-sentrer t . under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en liten mengde etylacetat og fortynnet med diisopropyleter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørret, hvilket ga 2-(3-cyano-2-metyl-1-isotio-ureido)propiofenon (0,99 g) .

NMR-spéktrum (CD'C13): 5 (ppm) =1,55 (311, d, J = 7Hz), 2,67 (3H, s), 5,57 (1H, q,J=7Hz), 7,15 (1H, bred s), 7,66 (3H, m), 8,0 (2H, m). 2) Til en oppløsning av 2 -(3-cyano-2-mety 1-1-isotio-ureido)propiofenon (5,43 g) i metanol (20 ml) ble det satt hydrazinhydrat (4,55 g), og blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 1 time. Efter tilsetning av en katalytisk mengde natriummetoksyd til oppløsningen, fikk blandingen henstå ved romtemperatur i 2 timer under periodisk omrystning. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket suksessivt med metanol, vann og metanol og tørret. Det resulterende produkt ble oppløst i dimetylformamid (25 ml), oppløsningen ble filtrert ved sugning, og vann (25 ml) ble derefter tilsatt litt efter litt. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med etanol, vann og etanol og tørret, hvilket ga 3-cyanoamino-5-metyl-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (2,37 g), smp. 244,5-245°C (dekomp.).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -c1g): S (ppi'1' = 1,27 (311, d, J = 6,8Hz) , 4,75 (1H, q, J = 5,8llz), 7,40-7,67 (311, m) , 7,67-7,90

(2H, m) , 9,0 (1H, bred s), 11,0 (Ul, bred s).

Ana lyse:

Eksempel 42

1) En oppløsning a-'trietylamin (5,455 g) i kloroform (5 ml) ble under isavkjøling og i løpet av 5 minutter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-amino-1-(2-tieny1)- 1-propanon-hydroklorid (2 , 585 g) . Til blandingen lale drape-Ls satt en opp-løsning av etylklorformiat (2,929 u) i kloroform (7 ml), og omrøringen ble fortsatt i 2 timer under de samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann. Den organiske fase ble skilt fra, vasket suksessivt med en mettet -.'åndig oppløsning av natriumbikarbonat, vann, 5% saltsyre og vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 2-(2-etoksykarbony1-aminopropiony1)tiofen (2,752 g) som en olje.

NMR-spektrum (CDCl-j): -5 (ppm) = 1,25 (3H, t, J = 7llz), 1,48 (3M, d, J = 7Hz) , 4,14 (2H, q, J = 7Hz), 5,16 (Ul, kvintett, J = 7l!z), ca. 5,6 (1H, bred s), 7,1-7,3 (1H, m) , 7,6-7,9 (2H, m) . 2) Det ble fremstilt 5-mety1-6- (2-tieny1)- 4,5-dinydro-1,2 , 4 - triazin-3(2H)-on (0,83 g) ved å omsette 2 - (2-etoksykarbony1-aminopropiony 1 ) t io f en (2,724 g) med hy d ra z i nhyd r :j t (6 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 37-2). Smp. 213-214,5°C (dekomp.) (omkrystallisert fra etanol). IR-spektrum (Nujol): v , = 3200, 310O (skulder), 3070, 1690 og ^ maks 1665 cm

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): * (ppm) - 1,27 (31), d, J = 6Hz) , 4,58 (111, oktett, J = 4 og 61Iz), 7,0-7,12 (111, m) , 7,32-7,6 (3H, m), 9,92 (1H, bred s).

/un a 1 y s e :

Eksempel 4 3

1) Det ble fremstilt 6- ( 4-br om f eny1) - 5-me t y 1 - .3- (1 -me ty 1 - h<y>drazino)-1,2,4-triaz.i n (3,85 .0 fra 5-me Ly 1 - 3-me ty 1 tio-6- (4-bromfeny1)- 1,2,4-tr i azin (4,7 g) pa en n A'o i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): -5 (ppm) = 2,37 ( 3H , s), 3,3 (3H, s) , 5,02 (211, s! , 7,48 (21!, d, J = 8llz), 7,63 (211, d, J=8Hz). 2) Det ble fremstilt 6-( 4-brom feny1)- 5-me ty 1-3-(1-mety 1-hydrazino)-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,77 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (3,85 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 11-4). Smp. 144,5-146,5°C (omkrystallisert fra benzen).

NMR-spektrum (CDC1.J: 5 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6Mz), 3,17 (311, s) , 3,63 (2H, bred s), 4,66 (1H, q, J=6Hz), 7,54 (4H, m) , 9,23 (1H, bred s).

Analyse:

Eksempel 44

1) Det ble fremstilt 6-(4-brom feny1)-3-hyd razino-5-me ty 1-1,2,4-triazin (3,13 g) fra 6-(4-bremfeny1)-5-mety 1-3-mety 11io-1,2,4-triazin (4 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2 5-3).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg):'5 (ppm) -- 2,37 (3H, s), 4,38 (2H, bred s), 7,54 (2H, d, J = 8,5hz), 7,71 (2!!, d, J = 8,5llz), 8,68 (1H, bred s) . 2) Det ble fremstilt 6-(4-brom feny1)-3-hydrazino-5-me ty 1-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-hydroklor id (1,65 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (3,07 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-4). Smp: 207-2o9°C '. omk ry s ta 11 i se r t fra etanol).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dr)): 5 (ppm) = 1,26 ( 3H, d, J = 6,9Hz), 3,31 (2H, bred s), 4,85 (1H, q, J-6,9Hz), 7,68 (4H, bred s), 8,1-10,0 (2H, bred s), 10,2-12,2 (1H, bred s).

Ana lyse:

Eksempel 4 5

1) Det ble frenisti.lt 3-( 2-te r t. - bu toksy ka r bony lhyd r az ino) - 6-(4 - klorfenyl)-5-metyl-1 ,2 , 4-triazin (19, 38 g) fra 6- (4-klcr-feny1)-3-hydrazino-5-mety 1- 1,2,4-tr iazin (16,23 g) pa en måte

i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-2) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : (ppm) =1,41 (911, s) , 2,37 (311, s) , 7,57 (411, m) , 8,95 (1H, bred s), 9,30 (lH, bred s) . 2) Det ble fremstilt 3-(2-tert.butoksykarbonylhydrazino)-6-(4-klorfeny1)-5-mety1-2,5-dihydro-1,2,4-tr iazin (3,61 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (19,38 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Smp. 213,5°C (dekomp.) (omkrystallisert fra en blanding av etanol og kloroform) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,13 (3H, d, J=7Hz) , 1,41 (9H, s) , 4,52 (1H, q, J-7Hz), 7,43 (2H, d, J = 9llz), 7,73 (2H, d, J=9Hz).

Analyse:

Eksempel 4 6

1) Det ble fremstilt 3-(2-acety lhydrazino) - 6-( 4-klor.f eny 1) - 5-metyl-l,2,4-triazin (3,15 g) fra 6- ( 4-klorfenyl)-3-hydrazino-5-metyl-l,2,4-triazin (3 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 15-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,92 (3.H, s), 2,38 (311, s) , 7,55 (4H, m) , 9,31 (IK, bred s), 9,85 (lH, bred s). 2) Det ble fremstilt 3-(2-acetylhydrazino)- 6-(4-klorfenyl)-5-metyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (2,04 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (3,11 g) på en må te i likhet med den som er beskrevet i eksempel 15-2). Smp. 208^0 (dekomp.).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d<g>):6(<pp>m) = 1,35 (311, d, J=6,5Hz), 1,81 (3H, s), 3,3 (2H, bred s), 4,52 (1H, q, J=6,5Hz), 7,42 (211, d, J = 9Hz) , 7,73 (2H, d, J--9HZ), 9,0 (1H, bred s). Analyse:

Eksempel 4 7

1) Til en blanding av 6-(4-klo r feny1)-3-hyd razino-5-me ty 1-1,2,4-triazin (4,94 6 g) og eddiksyre (3 dråper) i metanol (20 ml) ble det satt en oppløsning av acetylaceton (2,415 g) i metanol (10 ml), og oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer under omrøring og fikk henstå ved romtemperatur. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kold metanol og tørret, hvilket ga 6-( 4-klor feny1)- 3-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)-5-metyl,1,2,4-triazin (5,354 g),

smp. 151-152,5°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>ma)<s = 159 6, 1 576 og 1525 cm<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,23 (3H, s), 2,58 (6H, s) , 6,21 (111, s), 7,57 (2H, d, J-8llz), 7,77 (211, d, J=8Hz).

Analyse:

2) Det ble fremstilt rå 6-(4-klorfeny1)-3-(3,5-dimetyl-pyrazol-l-yl) - 5-metyl-2 ,5-d.ihydro-l,2,4-triazin-hydroklorid (2,27 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (2,396 g) på en måte i likhet med den.som er beskrevet i eksempel 2-2). Det oljeaktige råprodukt ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og 10% saltsyre, hvilket ga hvite krystaller av sluttforbindelsen.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 1,46 (311, d, J=7Hz) , 2,32 (3H, s) , 2,72 (3H, s) , 5,31 (Ul, q, J = 7Hz) , '6,47 (1H, s) , 7,67 (2H, d, J=8,5Hz), 8,07 (211, d, J=8,5Hz).

E ksempel 4 8

1) 2-hydroksyimino-4'-nit ropropio fenon-tiosemikarbazon (3,3 g) ble fremstilt som en blanding av syn- og anti-isomerene ved å omsette 2-hydroksyimino-4'-nitropropiofenon (5,2 g) med tiosemikarbazid (2,9 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel' 25-1). Forholdet mellom isomerene A og B er ca. 1:2.

Isomer A: 1,92 (s) , 7,86 (d, J=8llz), 8,13 (d, J=3Hz), 10,92 (bred s), 12,07 (bred s).

Isomer B: 2,16 (s), 7,43 (d, J=3llz), 8,2- (d, J = 8llz), 9,17 (bred s) , 11,53 (s) .

2) En blanding av 2-hy d roksy im. ino-4 '-n i t rop rop io f encn-tiosemika rbazon (15,8 g) og ka 1 Lumka rbona t (.17,09 g) i. vann (145 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter under omrøring. Efter avkjøling ble blandingen filtrert ved sugning, og til filtratet ble derefter ved romtemperatur satt metyljodid

(10,37 g) dråpevis og under omrøring. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (100 g) med metylenklorid sorn elueringsmiddel , hvilket ga 5-metyl-3-metyltio-6-(4-nitrofenyl)-1,2,4-triazin (6,49 g) som et gult pulver.

NMR-spektrum (CDC13') : 5 (ppm) = 2,59 (311, s), 2,73 (3H, s) , 7,84 (211, d, J=8Hz) , 8,37 (2H, d, J=8Hz). 3) Det ble fremstilt rå 5-mety1-6-(4-nitrofenyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (1,18 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (5,43 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel' 32-3). Det rå produkt ble suksessivt omkrystallisert fra acetonitril og aceton, hvilket ga krystaller av sluttforbindelsen. Smp. 257,5-259,5°C.

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ks 3260, 1715 og 1680 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -cl^) : 5 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=6,4Hz), 4,74 C1H, d, q, J=2,8 og 6,4Hz), 7,57 (1H, bred s), 7,8-8,4 (4H, m) , .10,34 (lH, s).

Analyse:

Eksempel 49

1) Det ble fremstilt 6- (2-hydroksyimino-1-tiosemikarbazon-propyl)-1-mety1-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (0,34 g) fra 6-(2-hydroksyiminopropiony1)-1-me ty1- 2-okso-1,2,3,4 - te trahyd ro-kinolin (1 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2 5-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 2,14 (3H, s), 2,4-3,1 (4H, m) , 3,25 (3H, s), 7,0-7,3 (311, m) , 8,07 (1H, bred s), 8,47 (1H, s) , 8,5 (1H, bred s), 11,68 (1H, s). 2) Det ble fremstilt 5-me ty 1-6-(1-me ty 1-2-okso-1, 2 , 3.,' 4 - tetrahydrokinolin-6-yl)-3-mety1tio-1,2,4-triazin (26,05 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (56,53 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-2).

NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) 2,58 (311, s), 2,69 (3H, s), ca. '2,5-3,2 (411, rn), 3,4 (311, s), 7,1 (1H, d, J-9llz), 7,4-7,68

2H, m).

3) Kaliumsaltet av 5-me ty 1-6- (].-mc ty 1-2-okso- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahydrokinolin-6-yl) -l,2,4-triazin-3{2"H)-on ble. f rems til t fra den ovenfor fremstilte forbindelse (6 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 28-1). Den således fremstilte kaliumsaltforbindelse ble oppløst i vann (30 ml), og "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Chemical Ind. Ltd.) (20 ml) ble tii-satt. Efter omrøring i 1,5 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert ved sugning, og det ble vasket med vann. Filtratet ble konsentrert til det halve volum under redusert trykk, og natriumborhydrid (3,168 g) ble porsjonsvis satt til den omrørte oppløsning efter tilsetning av metanol (55 ml). Efter at reduksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen behandlet med .10% saltsyre for å ødelegge overskudd av natriumborhydrid, og derefter ble reaksjonsblandingen konsentrert til et lite volum.

Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 5-metyl-6-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)-4,5-d ihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on. Smp. 240-242,5°C.

NMR-spektrum (CDC1.J : 6 (ppm) = 1,41 (311, d, J=G,9Hz), 2,46-3,15 (4H, m), 3,34 (3H, s), 4,70 (lH, d, q, J-3,2 og 6,9Hz), 5,79

(1H, bred s), 6,95 (IM, d, J=9,5Hz), 7,51 (1H, d, d, J=2,5 og 9,5Hz), 7,56 (1H, d, J=2,5Hz), 8,65 (lH, d, J=3,2Hz).

Analyse:

Eksempel 50

1) Det ble fremstilt 2-(2-hydroksy imi.nopropiony 1) py r id in-tiosemikarbazon (58,3 g) fra 2-(2-hydroksyimincpropionyl)pyridin (43,2 g) på en måte i likhet med den som er besk. revet i eksempel 25-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 5 (ppm) = 2,23 (3H, s), 7,3-7,7 (2H, m) , 7,8-8,2 (211, m) , 8,5-8,8 (211, m) , 11,5 (lH, s), 11,6 (1H, s).

2) Det ble fremstilt rå 5-mety1-3-mety 1tio-6-( 2-pyridy1)-1,2,4-triazin fra den ovenfor fremstilte forbindelse (57,64 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-2). Det rå produkt ble renset veri kolonnek roma tog ra f i på silikagel (700 g) under anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat (10:1) som elueringsmiddel, hvilket ga gule krystaller (33,09 g) av sluttforbindelsen.

NMR-spektrum (CDC1.J: 5 (ppm) = 2,67 (3H, s), 2,76 (311, s.) , 7,16-7,46 (1H, m), 7,63-8,23 (211, m), 8,56-8,74 (lH, m). 3) Fra den ovenfor fremstilte forbindelse (5,09 g) ble det fremstilt en oppløsning av kaliumsaltet av 5-metyl-6- (2-pyridyl)-1,2,4-triazin-3(2H)-on i vandig metanol på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3). Den således fremstilte oppløsning ble fortynnet med vann (65 ml) og behandlet med natriumborhydrid (0,78 g) under omrøring og isavkjøling. Efter omrøring i 1,5 time ble oppløsningen inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i fortynnet saltsyre. Oppløsningen ble vasket- med etylacetat og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble gjort alkalisk med en vandig oppløsning av ka1iumkarbonat. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga krystaller av 5-mety1-6-(2-pyridyi)- 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (2,1 g). Smp. 212-213,5°C. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,7Hz), 4,86 (lH, d, q,J=3 og 6,7Hz), 7,2-7,53 (2H, m), 7,62-8,05 (2H, m) , 8,54 (lH, bred d, J = 5Mz), 10,12 (111, bred s). Analyse:

Eksem pel 51

1) Det ble fremstilt 5-mety 1-3-(1-metylhydrazino)- 5-(2-pyridyl)-1,2,4-triazin (4,3 g) fra sluttforbindelsen fra eksempel 50-2) (5 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-1) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): 6 (ppm) = 2,57 (311, s),

3,34 (3H, s), 5,1 (2H, bred s), 7,25-7,58 (Ul, m), 7,8-8,06 (2H , ■ m) , 8 , 53-8 , 73 (III, m)'.

2) Det ble fremstilt 5-mety 1-3-(1-metylhydrazino)-6-(2-pyridyl)-2 , 5-dihydro-l , 2 , 4-triazin (1,26 g.) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (3,36 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Smp. 152-i54°C (fra benzen). NMR-spektrum '(CDC13): 6 (ppm) = 1,25 (311, d, 6, 711 z) , 3 , 17

(3H, s) , 5,08 (lH, q, J = 6 , 711 z) , 7 , 04 - 7 , 3 5 (111, m) , 7,63 (lH, m) ,

7,99 (1H, m) , 8,54 (111, m) .

Analyse-:

Eksempel 52

1) Det ble fremstilt 3-hydrazi no-5-mety 1-6-(2-py ridyL ) - 1,2,4-triazin (3,8 q) fra sluttforbindelsen fra eksempel 50-2)

(5 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1.3-1) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d(.): 6 (ppm) -- 2,58 (311, s) , 4,45 (2H, bred s), 7,36-7,56 (Ul, m) , 7,8-3,1 (211, m) , 8,6-8,9 (1H, m), 8,8 (1H, bred s). 2) Det ble fremstilt 3-(2-te rt.-butoksyka rbony1 hydrazino)-5-mety1-6-(2-pyridy1)- 1,2,4-triazin (5 q) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (4,3 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-2).

NMR-spektrum (CDCl-j): 6 (ppm) = 1,49 (911, s), 2,71 (311, s), 6,99 (1H, bred s), 7 , 4 7- 7 , 24 (211, m) , 7,7-7,9 (1H, m) , 8,0-8,1 (1H, m) , 8,6-8 , 7 (1H, m) . 3) Det ble fremstilt 3- (2 - te rt.-bu tok sykarbony1 hyd razino)-5-mety1-6-(2-pyridy1)-2,5-di hyd ro-1,2,4-tr i azin (4,35 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2).

Smp. 197°C (dekomp.) (fra metanol).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,16 (311, d,

J = 6,5Hz), 1,40 (911, s) , 4,81 (lH, q. ,) = 6,5l!zi, 7,2-7,4 UH, r), 7,7-8,0 (2H, m) , 8,4-8,6 UH, m) .

Ana lyse:

Eksempel 53

1) Det ble fremstilt 3 '-k lor-2-h.yd roksy imi nopropio f enon-tiosemikarbazon (51,6 q) fra 3 1-k 1 o r-2-hyd oksy j.n Lncprop j.of enon (58,36 g) på en måte i lik. hot med den som cr beskrevet i eksempel 25-1) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d-i: <S (ppm) = 2,17 (311, s), 7,1-7,6 (4H, m) , 8,02 Ull, bred s), 8,54 (111, bred s) , 8,79 UH, s) , 11,68 (IM, s) .

2) Det ble fremstilt rå 6-(3-klor feny1)-5-mety1-3-mety 1-tio-1,2,4-triazin fra den ovenfor fremstilte forbindelse

(51,27 g) på en måte i likhet med den som er .beskrevet i eksempel 33-2). Råproduktet fremstilt på denne måte ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (900 g) under anvendelse av benzen som elueringsmiddel, hvilket ga sluttforbindelsen som en olje (25,89 g).

NMR-spektrum (CDC1.J: 5 (ppm) = 2,51 (311, s), 2,66 (3H, s), 7 , 2-7 , 6 (4H , m) . 3) Kaliumsaltet av 6- ( 3'-klorfcny1)-5-metyl-l,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra den ovenfor fremstilte forbindelse (5,05 g') på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-2). Kaliumsaltet ble oppløst i vann (2.10 ml) , og til oppløsningen ble satt "Diaion" IIP.-20 (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (20 ml). Efter omrøring i 1,5 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert ved sugning og vasket med vann. Filtratet ble konsentrert til det halve volum under redusert trykk, og til den omrørte oppløsning ble det, efter .tilsetning av metanol (55 ml), porsjonsvis satt natriumborhydrid (1,324 g). Efter at reduksjonen var ferdig, ble blandingen behandlet med 10% saltsyre for å destruere overskudd av natriumborhydrid og derefter konsentrert til et lite volum. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga hvite krystaller av 6- ( 3-k lor fenyl) - 5-mety 1-4 , 5-dihydro- 1 ,2 , 4 - triazin - 3 (21!) -on (1,98 g). Smp. 206,5-208°C. IR-spektrum (Nujol): v . = 3210, 3090 oa 1695 cm"<1.>^ -J -maks NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -«g); - (ppm) = 1,22 (311, d, J=6,8Hz), 4,68 (1H, d,q,J = 3,2 og 6,8ilz), 7,3-7,8 (5H, ra), 10,12 (1H, bred s).

Analyse:

Eksempel 54

1) Det ble fremstilt 6-(3-klor feny1)-5-mety 1-3-(1-metyl-hydrazino)-1,2,4-triazin (5,0 g) fra sluttforbindelsen fra eksempel 53-2) (7,31 g) på en måte i likhet med den sem.er beskrevet i eksempel 9-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~"dg): <5 (ppm) = 2,42 (311, s), 3,36 (3H, s) , 5,09 (211, bred s) , 7,5-7,76 (4H, nr). 2) Det ble fremstilt 6-( 3-k.lor f eny 1) - 5-me ty 1 - 3-(1-me ty 1-hydrazino)-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,74 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (5 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 11-4). Smp. 115-117°C (fra.benzen). NMR-spektrum (CDC13): S (ppm) = 1,21 (3H, d, J=7Hz), 3,15 (3H, s), 3,63 (2H, bred s), 4,65 (1H, q, J=7Hz), 7,2-7,8 (4H, m), 9,0 (1H, bred s).

Analyse:

Eksempel 55-

1) Det ble fremstilt 6-(3-klo r feny1)-3-hydrazino-5-mety1-1,2,4-triazin (3,65 g) fra sluttforbindelsen fra eksempel 53-2) , (6,34 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-1)

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,37 (3H, s), 4,4 (2H, bred s) , 7 , 48-7,75 (4H, m),'8,67 (lu, bred s). 2) Det ble fremstilt 6-(3-klorfenyl)-3-hydrazino-5-metyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-hydroklorid (1,84 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (3,63 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 25-4). Smp. 207-203,5 oC (fra en blanding av etanol, diisopropyleter og tetrahydrofuran). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,26 (31-1 , d, J=6,5Hz), 3,5 (2H, bred s), 4,92 (1H, q, J=6,5Hz), 7,43-7,95 (4H, m), 9,7 (1H, bred s), 11,8 (1H, bred s).

Analyse:

Eksempel 56

1) Til en oppløsning av 3-hydrazino-5-me ty 1 - 6-f eny 1-.1 , 2 , 4-triazin (3,52 g) i metanol (20 ml) ble dot satt on oppløsning av dimety1-N-cyanoditioimidokarbonat (2,65 g) i metylenklorid (15 ml), og omrøring ble fortsatt i 40 timer ved romtempo ra tu r. Det resulterende bunnfall, ble oppsamlet vevl filtrering, vasket med metanol og tørret, hvilket'ga 3-(5-amino-3-mety11io-1,2 , 4 - triazol-l-yl)-5-mety1-6-fenyl-1,2,4-triazin (4,67 g) . NMR-spektrum (CDClj):6(ppm) = 2,64 (311, s), 2,75 (3H, s), 7,41 (2H, bred s), 7,59 (5H, m).

2) Det fremstilles 3-(5-amino-3-mety 1tio-1,2,4-triazol-l-yl)-5-mety 1-6-f eny 1-2 , 5-dihydro-l, 2 , 4 -1 r ia zin fra den i ovenstående 1) fremstilte forbindelse på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-2).

Eksempel 57

1) Det ble fremstilt 5-me ty 1-3-( 4-me ty J. tiosemikarbaz ido) - 6-fenyl-1,2,4-triazin (280 mg) fra 3-hydrazino-5-mety 1-6-feny1-1,2 ,4-triazin (211 mg) på en måte i likhet med. den som er beskrevet i eksempel 22-1). NMR-spektrum (CDCl3- dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,45 (3H, s) , 2,99- (3H, d, J=4Hz) , 7,50 (511, s), 7,85 (III, q, J = 4Hz), 9,21 (2H, bred s).• 2) Til en blanding av 5-mety 1-3-(4-me ty 11iosemikarbazido)-6-fenyl-1,2,4-triazin (0,25 g) og 0,5N natriumhydroksydoppløs-ning (4 ml) ble satt metyljodid (0,39 g), og omrøring ble. fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnes iumsul fa t og inndampet i vakuum.. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (15 g) med etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga krystaller av 3-(4,S-dime ty 1 i sotio-semikarbazido)-5-mety1-6-feny1-1,2,4-triazin (0,14 g) . NMR-spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 2,46 (6H, s), 2,95 (3H, bred s), 7,49 (5H, s). 3) Det fremstilles 3-(4,S-dime tylisotiosemikarbazido)-5-mety1-6-feny1-2,5-dihydro-1,2,4-triazin fra den i ovenstående 2) fremstilte forbindelse på. en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel L-2).

Eksempel 58

1) Det ble fremstilt 6-( 4-klo r feny 1)-3- ( 2-hydroksyety 1-amino)-5-metyl-l,2,4-triazin (4,99 g) fra 6-(4-klor feny1)-5-metyl-3-metyltio-l, 2 , 4-t r iazitr ■ ( 6 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 6-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) - 2,33 (311, s), 3,28 (111, s) , 3,4-3,7 (411, m) , 4,67 (l!I, t, J = 5Hz), 7,53 (4H, s).

2) Det ble fremstilt rå 6-( 4-klor feny1)-3-[N-formyl-N-(2 - f ormy loksyetyUamino]-5-mety 1 - 1 , 2 , 4 - t r ia z in fra den ovenfor fremstilte forbindelse (4,88 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 16-1), Det rå produkt ble oppløst i en liten mengde benzen og kromatografert på silikagel. (80 g) og eluert med en blanding av benzen og etylacetat (10:1)-. Eluatet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble utgnidd med en blanding av dietyleter og diisopropyleter, hvilket ga krystaller (3,27 g) av sluttforbindelsen. NMR-spektrum (CDC1.J: 6 (ppm) = 2,60 (3H, s),. 4,50 (411, s) , 7,54 (4H, s), 8,0 (1H, s), 9,92 (lH, s). 3) Det blir fremstilt 6-( 4-klo r feny1)- 3-(N-formy1-N-(2-formyloksyety1)amino]-5-mety 1-2,5-dihydro-l,2,4-triazin fra den i ovenstående 2) fremstilte forbindelse på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-2).

Eksempel 59

1) Det ble fremstilt 6-(4-klorfeny1)-5-mety1-3-(2-(mety1-amidino)-hydrazino]-1,2,4-triazin (0,06 g) fra sluttforbindelsen fra eksempel 25-3) (1,198 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 26-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):- 5 (ppm) = 2,26 (3M,'s), 2,65 (3H, s), 7,5 (4H, s). 2) Det blir fremstilt 6-(4-klor f eny 1)-5-me ty 1-3-[ 2-(rnety 1-amidino)hydrazino]-2,5-dihydro-1,2,4-triazin fra den i ovenstående 1) fremstilte forbindelse på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-2).

Eksempel 60

Det ble fremstilt 3- ( 2-amid.i.nohyd ra z ino) - 6-( 4-k lor f eny 1) - 5-metyl-l,2,4-triazin (0,39 g) fra sluttforbindelsen fra eksempel 25-3) (1 , 52 g) og mety 1 tioamidin jodhyd rogensy re (.1,75 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 26-1). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): (ppm) 2,27 (3H, s), 7,57(4H,s).

Ekse mpel 6.1

1) Det ble fremstilt 6-(4-klorfenyl)-3-(2 - formylhydrazino)-5-metyl-l,2,4-triazin (3,16 g) fra s1u11forbinde1 sen fra eksempel 25-3) (5,64 g) på en måte i likhet-'med den som er beskrevet i eksempel 16-1). Smp. 208-20.9, 5°C (fra vandig alkohol). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) 2,37 (311, s), 7,55 (4H, s) , 8,13o(lH, s), 9,77 (211, bred s) .

Analyse:

Beregnet for C1;LH10C1N50: C 50,11 H 3,82 N 26,56 Cl 13,45 Funnet: C 49,85 H 3,93 N 26,73 Cl .13,32. 2) Det fremstilles 6-( 4-kl.or f eny 1) - 3-( 2-f ormy lhyd raz ino)-5-mety1-2,5-dihydro-l,2,4-triazin fra den i ovenstående 1) fremstilte forbindelse på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-2).

Eksempel 62

1) Det ble fremstilt rå 5-mety1-3-(1-metylhydrazino) -6-(l-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahyd rok i no 1 in-6-y1) -1,2,4 -1riaz in fra sluttforbindelsen fra eksempel 49-2) (0,5 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-1). Det rå produkt ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (10 g) under anvendelse av en blanding av etylacetat, kloroform og metanol (10:10:1) som elueringsmiddel, hvilket ga sluttforbindelsen (0,05 g) .

NMR-spektrum (CDC1.J: <5 (ppm) = 2,44 (311, s), ca. 2,4-3,13 (4H, m) , 3,34 (311, s) , 3,4 2 (311, s), ca. 4,1 (211, bred s), 7,01 (1H, d, J = 9,5Hz), 7,3-7,55 (211, m) . 2) Det fremstilles 5-mety1-3- (1-me tylhydrazino)-6-(1-me ty 1-2-okso-1, 2 , 3 , 4- te t rahy dr ok ino 1 Ln - 6-y 1) - 2 , 5- d i hy dro- 1,2,4-triazin fra den i ovenstående,1) fremstilte forbindelse på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-2).

Eksempel 63

1) Det ble fremstilt 3-hydrazino-5-mety 1-6-(1-mety1-2-okso-1, 2 , 3 , 4-tetrahydrokino.l. in-6-y1) -1 , 2 , 4 - tr ia z in (7,3 g) fra sluttforbindelsen fra eksempel 49-2) (8,25 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-1).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg)': c (ppm) 2,4 (31!, s), ca. 2,5-2,72 (2H, m) , 2,84-3,06 (2!!, m) , 3,32 (311, s), 4,37 (2H, bred s) , 7,20 (ln, d, J = 8llz), 7,4-7,6 (211, m) , 8,58 (Ul, bred s).

2) Det ble fremstilt rå 3-(2 - te rt.-butoksykarbony1-hydrazino)-5-mety 1-6- (1-mety1-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-

6-yl)-1,2,4-triazin fra den ovenfor fremstilte forbindelse (7,2 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-2). Det rå produkt ble renset ved kolonnekroma tog ra fi på silikagel (150 g) med etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga blekgule krystaller av sluttforbindelsen (6,83 g). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dfi) : 5 (ppm) = 1,40 (911, s), 2,40 (3H, s), ca. 2,5-3,1 (4H, m), 3,26 (3H, s), 7,07-7,61 (3H, m), 8,91 (1H, bred s), 9,2 (lH, bred s). 3) Det fremstilles 3-(2-tert.-butoksykarbonylhydrazino)-5-metyl-6- (l-metyl-2-okso-l ,2,3, 4- te trahydrokinol in-6-y.1) -2 , 5-dihydro-1,2,4-triazin fra den i ovenstående 2) fremstilte forbindelse på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 1-2).

Eksempel 64

1) Det ble fremstilt 41-me ty 1-2-hydroksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon (3,28 g) ved å omset te 4'-me ty1-2-hydroksyiminopropiofenon (2,66 g) med tiosemikarbazid.(1,78 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 35-1).

IR-spektrum (Nujol) : v a. = 3420,3330, 3250, 3150, 1600, 1490 og 14 60. cm 2) Det ble fremstilt 5-mety1-6-(p-tolyl)-1,2,4-triazin-3(2H)-tion (3,71 g) ved å behandle den ovenfor fremstilte forbindelse (5 g) med kaliumkarbonat (6,1 g) i vann (44 ml) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 35-2). IR-spektrum (Nujol): v = 3150 (skulder), 3.1 LO, 1660 (bred) ^ m a K s 3150 og 1625 cm 3) Det ble. fremstilt 4,5-dihydro-5-mety 1-6-(p-toly1)-1,2,4-triazin-3 (2H)-tion (1,32 g) ved å .behandle den ovenfor fremstilte forbindelse (3 g) med natriumborhydrid (0,5 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 35-3) .

Smp. 278-284°C (dekomp.).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - å^) : 6 (ppm) = 1,20 (311, d, J=8Hz) , 2,35 (311, s) , 4,65 (Ul, m) , 7,31 (211, d, J=8llz)-, 7,72 (2H, d, J=8Hz) , 9,24 (1H, rn), 1.1,37 (ln, s).

Analyse:

Eksempel 65

1) Det ble fremstilt 6- ('1 - k 1 or f eny 1) - 5-me ty 1 - 1 , 2 , 4 - t r i a z in-3(2H)-tion (2,6 g) ved å behandle 4'-klo r-2-hydroksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon (4 g) med kaliumkarbonat '4,5 g) i vann (33 ml) på en måte i likhet med den son. et beskrevet i eksempel 35-2).

IR-spektrum (Nujol): S) v = 3150, 1560, 1460, 1 375 og 1 24 5 cm"1. 2) Det ble fremstilt 6- ( 4-klo r feny1)- 4,5-dihydro-5-mety 1-1,2,4-triazin-3(2H)-tion (1,12 g) ved å behandle den ovenfor fremstilte forbindelse'( 2 , 5 g) med na t r i umbo rhyd r' id (0,4 g) i metanol (125 ml) på en måte i likhet med den sem er beskrevet i eksempel 35-3). Smp. 254-260°C (dekomp.) (omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol (]:.!;).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J = 6,5Hz), 4,65 (1H, ni), 7,49 (2H, d, J-9Hz),<7>,80 (2H, d, J=9Hz), 9,28 (1H, m), 11,36 (1H, m).

Analyse:

Eksempel 66

1) Det ble fremstilt 6-(4-metoksyfeny1)-5-mety 1 - 1,2,4 - triazin-3(2H)-tion (3,97 g) ved " behandle 2-hydroksyimino-4'-metoksypropiofenon-tiosemi karbazon (5,32 g) med ka 1iumkarbonat (6,1 g) i vann (44 ml) pa en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 35-2).

IR-spektrum (Nujol): v , =■• 3150, 1605, 1510 oa 1 4 55 cm"1c Jmaks

2) Det ble fremstilt 4,5-di hydro-6 - <4-netok sy feny1)-5 - metyl-1,2,4-triazin-3(2H)-tion (1,5 g) ved å behandle den ovenfor fremstilte forbindelse (3,85 g) med natriumborhydrid (0,63 gl på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 35-3). Smp. 232-235°C (dekomp.) (omkrystallisert fra en blanding av dimety1 formamid og etanol) .

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d .) : ' (ppn.) 1,22 ( 3!l, d, ,l = 7Hz) , 3,78 (3H,.s), 4 , 60 fill, m) , 6,95 (211, d, J=8,5llz), 7,68 (211, d, J = 8, 5l!z) , . 9 , IO (Ul, m) , 11,20 (IM, s).

Ana lyse:

Eksempel 67

1) Det ble fremstilt 6- ( 2-hy d rok sy iminc - .1 - t losemi ka r ba ;ron-propyl)-2-okso- 1 , 2 , 3 , -1-tctruhydrok Liv.il in (8,02 g) fra 6-(2-hydroksyiminopropiony 1) - 2- okso-l , 2 , 3 .4 - te t rahyd rok inoi in (7,9 1 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-1). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -df): (ppm) 2,1-3,1 (4H, in), 7,0-7,8 (3H, m), 10,23 (1H, bred s), 1,97 (s) og 2,17 (s) (3H), 8,16 (bred s) og 8,53 (bred s) (2H), 8,6 (bred s) og 10,54 (s) (III) , 11,73 (s) og 12, 17 (s) (111) . 2) Det ble fremstilt 5-mety 1-3-me ty 1tio-6-(2-okso-1,2,3,4 - te t rahydrokinol in-6-y 1)-1 , 2 , 4 - t r i a z i. ii (6,15 u) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (7,91 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-2).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -<Jg) : <$ (ppm) = 2,3-3,1 (4H, m) , 2,53 (3H, s) , 2,63 (311, s), 7,0 (Ul, d, .7 = 8llz), 7,38-7,61 (2H, m) , 10,26 (1H, bred s) . 3) Det ble fremstilt 5-mety 1-6-'2-okso-1,2,3,4 - tetrahydro-k inol in-6-y 1)-4 , 5-d ihyd ro- 1 , 2 , 4 - t r ia z in-3 ( 211) -on (2,1 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (6 o) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3). Smp. >300~) C (omkrystallisert fra eddiksyre).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): c (ppm) - 1,19 (3H, d, J = 7Hz) , ca. 2,6 (2H, t, ,T = 7!lz), 2,92 '211, t, J = 7Hz), 4,62 (1H,

d, q, J = 4 og 7Hz), 6,89 (lH, d, J = 8liz), 7,3-<7>,7 (3H, m) , 9,92 (111, bred s), 10,21 (Ul, bred s).

Ana lyse:

Eksempel 68

1) Det ble fremstilt 1-bu ty 1-6- (2 - hydroksyimino-1-tiosemi - karbazonpropy 1)-2-okso- 1 , 2 , 3 , 4-te t rahyd rok mol in f 8 , 5 4 g) fra l-butyl-6-(2-hydroksyiminopropiony1)-2-okso-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin (8,61 g) på en måte i. likhvt m-jd den som or beskrevet i eksempe132-1).

NMR-spektrum (d ime ty 1 su 1 f ok.-.yd -d^ : (pp:;') 0, 90 Hil, t, J = 6Hz) , 1,46 (4H, bred s), ca. 2,5-3,1 (411, m) , 3,92 (211, bred s), 7,1-7,8 (311, m) , 1,98 (s) oa 2,18 (s) Hil), 8,1 (bred s) og 8,58 (bred s) (2H), 8,7 og 10,62 (s) (1H), 11,71 (s) og 12,10 (s) (1H) .

2) Det ble fremstilt 6-(1-bu ty 1 - 2-okso-.1. , 2 , 3 , 4 - te trahyd ro-kinolin-6-yl)-5-m.et<y>l-3-metyltio-1,2,4-triazin (4,16 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (8,30 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-2) . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) ■= 0,92 .(311, t, J=6Hz), ca. 1,2-1,7 (4H, m), ca. 2,5-2,8 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,65 (3H, s) , 2,8-3,1 (2H, m) , 3,95 (211, t, J = 6,5llz), 7,25 (1H, ■ d, J = 9Hz) , 7,5-7,73 (2H, m) . 3) Det ble f rems til t 6-(1-b'u ty 1 - 2-okso- 1, 2 , 3 , 4 - te t rahydro-kinolin-6-yl) -5-me tyl-4 , 5-dihydro-l ,2,4-triazin-3(2ll)-on (2,32 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (4 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3).

Smp. 132-134°C (omkrystallisert fra 50% vandig etanol).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,92 (311, t, J=7,2Hz), 1,29 (3H, d, J = 7,2Hz) , ca. 1,2-1,8 (4H, m) , ca.. 2,4-2,8 (2H, m) , 2,8-3,1 (211, m) , 4,77 (Ul, d, q, J=3,2 og 7,2Hz), 3,8-4,1 (2H, m) , 7,25 (lH, d, J = 10Hz), 7,5-7,8 (3H, m) , 10,15 (1H, bred s).

Eksempel 69

1) Det ble fremsti 11.7-(2-hyd roksy imi no-1-tiosemikarbazon-propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (9,81 g) fra 7-(2-hydroksyiminopropionyi)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-ben za zepin-2-on (9,59 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-1).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v rn 3 k s<3>400, 3210, 3140 og 1670 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,96 (s) og 2,17 (s) (3H) , ca. 2,0-2,4 (411, rn), ca. 2,6-2,9 (211, m) , 6,86-7,73 (311, m) , 8,08 (1H, bred s), 8,5 (211, bred s), 10,55 (s) og 9,58 (s) (1H) , 12,12 (s) og 11,74 (s) (111). 2) Det 'ble fremstilt 5-mety 1-3-mety 11io-6-(2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-7-y.l)-1 , 2 , 4-triazin (2,06 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (9,57 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-2).

IR-spektrum (Nujol): v , 31.70 og 1690 cm 1. ^ J maks

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dr): a; 'rpm) ca. 2,0-2,36 (411, m) , 2,53 (311, sl, 2,64 (3!!, s), -_•. 2,^-2,<:>J7 (2!l, m) , 7,11 UH, d, J = 9l!z) , 7,45-7,6° (211, m), ^,67. Ml!, s).

3) Det ble fremstilt 5-mety 1-6- f 2-okse-.1. ,3,4, 5-te t raliyd ro-211- 1-benzazepin-7-y 1 ) -4-5-dihydt o- 1,3,4- ti iaz Lu- 3 (211) -011

(1,06 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (1,95 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3).

Smp.<>>300°C (fra vandig eddiksyre).

IR-spektrum (Nujol): v = 3230, 3100, 1690 og 1650 (skulder) _ ^ maks cm

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d<g>):,s (ppm) 1,21 (311, t, J = 7Hz) , 2,0-2,38 (4H, m) , ca. 2,5-3,0 (21!, 111), 4,62 (lH, d, q, J=3 og 7Hz), 6,98 (1H, d, J = 9Hz), 7,38 UH, bred s), 7,56 UH, d, d, J = 2 og 8Hz) , 7,63 UH, d, J = 2Hz), 9,53 UH, bred s), 9,92 UH, bred s) .

Analyse:

Eksempel 70

1) Det ble fremstilt 6-( 4-klo r feny1) -3-hydrazino-5-mety 1-2 , 5-dihydro-l,2,4-triazin-hydrcklor id (5,96 g) fra 3-(2-tert.-butoksy ka rbony lhyd raz ino) - 5-me ty 1 - 6 - ( 4 -1; lo r f eny 1) - 2 , 5-di hyd r o-1,2,4-triazin (14,1 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 13-4). Denne forbindelse ble ifølge fysiske data bekreftet å være identisk med sluttforbindelsen fra eksempel 25-4). Smp. 206-208°C.

Eksempel 71

Det ble fremstilt 2,5-dimety 1-6-(1-me ty 1-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)-4,5-dihyd ro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (0,42 g) fra 5-mety 1-3-me ty 11io-6-U-me ty 1-2-okso-1,2,3,4 - tetra-hydrokinolin-6-yl)-1,2,4-triazin (2,38 g) på en måte1likhet med den som er beskrevet i eksempel 28-1) og 23-2) , med unntag-else av at alkylerIngen ble- utført ved hielp av mr-ty l jod i d . Smp. 196-198°C (omkrystallisert fra aceton).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d6» : 6 (ppm) = 1,17 (311, d, J = 6,8Hz), ca. 2,4-3,1 (411, rn), 3,23 (611, s), 4,61 Ull, d, q, J = 4.og 6,8Hz), 7,02 UH, d, J = 9,2!!z), 7,3-7,7 (3!1, m) .

Ana lyse:

Eksempel 72

Det ble fremstilt 3 -(2 - te rt.-butoksykarbonylhydrazi no)- 5-metyl-6- ( 1-me ty 1-2-okso-1 ,2,3,4- te t rahy d ro'-, i no 1 in-G-yl )-2,5-dihydro-1,2,4-triazin (4,72 g) fra 3- ( 2 - te rt.-butoksykarbonyl-hydrazino) -5-me ty 1-6- (1-mety 1-2-okso - 1, 2,3, 4-tet raliyd ro kinolin-6-y1)-1,2,4-triazin (6,77 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 2-2). Smp. 196,5°C (dekomp.) (omkrystallisert fra metanol).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -<Jr):'■ (ppm) 1,15 '311, d,

J = 6,5Hz), 1,40 (9H, s), 2,37-3,10 (411, m) , 3,24 (3H, s), 4,53 (1H, q, J = 6,5Hz), 7,06 (1H, d, J=9llz), 7,4-7,7 (211, m) , 8,2 (211, bred s) .

Analyse:

Eksempel 73

En blanding av 5-mety1-6-(1-mety 1-2-okso-1,2,2,4-tetra-hydrokinolin-6-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (81,6 mg), metylisocyanat (0,5 ml) og trietylamin fl ml) i metylenklorid (lOml) ble omrørt i 18 timer ved cmq i ve 1 ses t emp.c r a tu r og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (5 g) , og k 1 o ro f o rine 1 u a t e t ble inndampet, hvilket ga 2,4-bis(mety1ka rbamoy1)-5-mety 1-6-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetra-hydrokinolin-6-yl)-4,5-dihyd ro- l , 2 , 4 - t r i a z in - 3 (211) -on (71 mg) . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): i (ppm) = 1,31 (3H, d,. J = 7Hz) , ca. 2,5 til 3,0 (411, m) , 2,78 '611, d, J-5llz), 3,28 (3H, s) , 5,82 (1H, q, J = 7Hz}, 7,18 (111, d, J=8llz), 7,7-7,95 (2H, m) , 8,16 (1H, q, 7 = 5Hz), 8,52 'III, q, J-5llz).

Eksempel 74

En blanding av 5-mcty1-6- (1 - mety1- 2-ok so-l,2,3,4 - tetra-hydrokinolin-6-yl) -4 , 5-d.i'iydro- 1 , 2 , 4- tr iaz in- 3 (2li) -on (1 ,088 g) , R-a-metylbenzy1isocyanat (2 ml) og trietylamin (4 ml) i metylenklorid (100 ml) ble omrørt •/ed romtemperatur i 87 timer og inndampet under redusert trykk. Pes iduet ble oppløst i et lite volum kloroform og renset ved kolonnekromatograf i på silikagel (20 g), først med kloroform og derefter med en blanding av kloroform og metanol (50:1 til 10:1) som elueringsmiddel, hvilket ga en diastereomer blanding av sluttforbindelsen (1,16 g) som en olje.

Adskillelsen av de ovennevnte isomerer ble foretatt ved hjelp av preparativ HPLC (Waters Prep-LC500, si 1ikagelkolonne, oppløsningsmiddel: 7,5% tetrahydrofuran i metylenklorid, strømningshastighet: 150 ml/min., UV-detektor X = 254 nm).

Den første fraksjon ble inndampet under redusert trykk og ytterligere renset ved hjelp av preparativ tynnskiktskromato-grafi på silikagel (oppløsningsmiddel: en blanding av kloroform og metanol = 50:1), hvilket ga (+)- 2,4-bis ( R-a-metylbenzy1-ka rbamoy 1 )-5-metyl-6-(l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tet r ahyd rok'i no 1 in-6-yl)-4 , 5-dihydro-l ,2 , 4-triazin-3 (211)-on (0,231 g).

[a)D=<+>164,9° (c = 1,0 i C!!C13).

NMR-spektrum (CDC1.J: 6 (ppm) = 1,34 (311, d, J=7liz), 1,52 ( 3H , d, J = 7Hz) , 1,63 (3H, d, J = 7llz), 2,5-3,1 (4H,. m) , 3,36 (3H, s), 4,89-5,33 (2H, m), 5,98 (1H, q, J=7Hz), 7,02 (1H, d, J=9Hz), 7 ,25-7, 54 (10H, bred s), 7,6-7,9 (211, m) , 8,09 (lii, d, J = 8l!z), 9,1 (1H, d, J = 8Hz) .

Den annen fraksjon ga (-)-isomeren, nemlig (-)-2,4-bis(P-a-metylbenzy1karbamoy1)-5-me ty 1-6-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetra-hyd rok ino 1 in-6-y 1) -4 , 5-d lhyd ro- 1 , 2 , 4 - t r i. a z i n - 3 ( 2 il) -on (0,188 g) ved behandling på samme måte som ovenfor.

[a]D= -110,1° (c = 1,0 i CI!C13) .

NMR-spektrum (CDC1-J: 6 (ppm)' = 1,39 (3H, d, J=7ilz), 1,57 (311, d, J = 7Hz) , 1,64 (3H, d, J = 7ilz), ca. 2,5-3,1 (4H, m) , 3,36 (3H, s) , 4,89-5 , 35 (2H, m) , 5,89 (lH, q, J " 7il x) , 6,97 (lH, d, J = 9!lz), 7, 23-7, 53 (10H, m) , 7,54-7 , 83 (211, m) , 8,07 (lH, d, J = 7Hz), 9,07 (Ul, d, J = 7llz) .

IR-spektrum (NaCl. , fil<m>)<:>v rn 3 , K s = 3300, 1735 (skulder), 1725, 1705 oq 1670 cm" .

Eksempel 75

(-)-2,4-bis(R-a-me ty 1 ben zy1kj rbamcy1)-5-me ty L- 6- (1-me ty 1-2-okso-1,2,3,4-tetrahyd rok i no 1 in-6-y1)-4,5-d i hyd ro-1,2,4 - tr iazin-3(2H)-on (168 mg) ble oppvarmet til 220°C i 20 minutter under

en argonatmosfære. Efter avkjøling ble det resulterende produkt oppløst i kloroform og kromato<g>rafert på silikagel (5 g). Eluering ble utført med en blanding av kloroform og metanol (50:1 til 20:1), eluatet ble inndampet, og residuet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga krystaller av (-)-5-mety 1-6-(1-me ty 1-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)- 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 (2H)-on (66 mg) .

Massespektrum: m/e 272 (M<+>).

[<x]D= -280,3° (c = 1,0 1 C!l30H).

NMR-spektrum (CD30D): 5 (ppm) = 1,34 (311, d, J = 7llz), 2,46-3,23 (4H, m) , 4,73 (lH, q, J = 7Hz), 4,75 (311, s), 7,15 (1H, d, J=9Hz), 7,56-7,79 (2H, m).

Eksempel 7 6

Det ble fremstilt (+ )-5-mety1-6-(1-mety 1-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl) - 4 ,5-dihydro-l ,2 ,4- triazin.-3 (2H) -on ■

(81 mg) fra ( +)-2,4-bis(R-a-metylbenzy1 karbamoy1)-5-me ty 1-6-(1-me tyl-2-okso-.1,2,3,4-tetrahydrokin oli n- 6- y l)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (211 mg) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 75.

Massespektrum: m/e 272 (M<+>).

[a)D= +283,6° (c = 1,0 i CH30H).

NMR-spektrum (CD30D): <S (ppm) = 1,33 (3H, d,J=7Hz), 2,45-3,16 (4H, m), 4,72 (lH, q, J=7Hz), 4,75 (3H, s), 7,13 (1H, d,

J = 9Hz) , 7 , 53-7 , 78 (211, m) .

Eksempel 77

1) Det ble fremstilt 3-karbeksyrne tyJtio-5-mety 1-5- ( l-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrok mol in-6-y1)- 1, 2 ,4-triazin (4,76 g) ved å omsette 6-( 2 - hyd rok sy i m i n-^-1 - t i osem i k a rba zon-propy 1)-1-mety 1-2-okso- 1 , 2 , 3 , 4-t e t rahyd rok mo 1 in (5,65 g) med kaliumkarbonat og derefter omsette med natr iumkloracctat (3,09 g) istedenfor metyl jodid på on måte i 1 iklv-t med ilen som er beskrevet i eksempel 32-2).

IR-spektrum (Nujol)<:>v ma , K s3050 (bred), 1740og 1 64 5 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - -J ^ ^ : <r. (ppm) = 2,53 ( 311 , sl, ca. 2,5-2,79 (2H, m) , 2,83-3,1 (211, m) , 3,31 (311, s), 4,11 (211, s), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,59 (lH, d,.J=2Hz), 7,64 (lH, d, d, J=2 og 8Hz).

2) Det ble fremstilt 5-metyl-6-(l-metyl-2-okso-l,2 , 3 , 4-tetrahydrokinolin-6-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on

(0,31 g) ved å behandle den ovenfor fremstilte forbindelse (0,7 g) med kaliumhydroksyd og derefter natriumborhydrid på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3).

Denne forbindelse ble ifølge fysiske data bekreftet- å være identisk med sluttforbindelsen fra eksempel 49-3).

Smp. 242-243°C.

NMR-spektrum- (dimetylsulfoksyd -dg)': «5 (ppm) = 1,43 (3H, d, J=6Hz), 2,4-3,1 (4H, m), 3,23 (3H, s), 4,63 (lH, d, q, J=3og 6Hz), 7,06 (lH, d, J=9,5Hz).

Eksempel 78

1) Det ble fremstilt 7-(2-hydroksyimino-1-tiosemikarbazon-propyl)-1-metyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (9,37 g) fra 7-(2-hydroksyiminopropionyl)-1-metyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (7,42 g) på en måte i likhet med. den som er beskrevet i eksempel 32-1).

IR-spektrum (Nujol): v , = 3350, 3220, 3150, 1650 og

1600 cm" . NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : <S (ppm) = 1,9-2,4 (4H, m) , 2,17 (3H, s), ca. 2,5-2,9 (2H, m), 3,25 (3H, s), 7,1-7,7

(3H, m), 8,08 (bred s) og 8,83 (bred s) (1H), 8,61 (bred s) og 10,66 (bred s) (2H), 1.1,71 (s) og 12,1.1 (s) (Ul).

2) En blanding av den ovenfor fremstilte forbindelse

(9,18 g), natriumbikarbonat (13,86 g), vann (100 ml) og metanol (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer under omrøring og derefter filtrert ved sugning . Filtratet ble tilsatt metyljodid (3,9 g) under omrøring, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved- romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform efter tilsetning av vann. Ekstrakten ble kromatografert på silikagel (100 g) under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Eluatet ble inndampet, og residuet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga krystaller av 5-mety 1 -6-(1-mety 1-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazep in-7-y1)-3-me ty 11io-1,2,4 -triazin (4,89 g) . NMR-spektrum (CDC1.J: 6 (ppm) = 2,0-2,4 (411, m) , 2,60 (3H , s), 2,70 (3H, s), ca. 2,6-3,0 (2H, m), 3,40 (3H, s), 7,2-7,7 (3H, m). 3) Det ble fremstilt 5-mety1-6-(1-mety1-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-7-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (1,56 g) fra den i ovenstående 1) fremstilte forbindelse (3,0 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3). Smp. 162-168°C (omkrystallisert fra etanol). IR-spektrum (Nujol): v k = 3550 (skulder), 3460, 3200, 3070,

1695, 1640 og 1620 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 -(ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 1,9-2,4 (4H, bred m), 2,5-2,9 (2H, bred m), 4,68 (1H,

d, q, J=3 og 7Hz), 7,33 (1H, d, J=8;8Hz), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,6-7,9 (2H, m) , 10,02 (1H, d, J=2llz).

Eksempel 79

1) Det ble- fremstilt l-butyi-7-(2-hydroksyimino-l-tio- ■semikarbazonopropyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (6,81 g) fra l-n-butyl-7-(2-hydroksyiminopropicny1)-1,3,4,.5-tetrahydro-2H-l-benzazep.in-2-on (7,' 5 q) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-1).

IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3250,3160, 1645, 1615 og 1600 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 0,83 (3H, t, J=6Hz) , ca. 1,0-1,7 (4H, m) ; i,9-2,4 (411, m) , 2,17 (3H, s), ca. 2.5- 3,0 (2H, m), 3,6-4,1 (2H, m), 7,1-7,8 (3H, m), 8,13 og 8,69 (1H, bred s), 8,56 og 10,66 (2H, bred s), 11,69 og 12,08 (1H, s).<:>2) Det ble fremstilt 6-(1-buty1-2-okso-1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-7-yl)-5-metyl-3-metyltio-l,2,4-triazin (4,96 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (6,7 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 78-2).

IR-spektrum (film): vmaks= 1660 og 1605 cm 1.

NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm) = 0,89 (311, t, J-6Hz), 1,1-1,8

(4H, m) , 2,1-2,5 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,69 (311, s), ca.

2.6- 3,0 (2H, m) , 3,7-4,1 (211, m) , 7,2-7,7 (3H, m).

3) Det ble fremstilt en rå olje av 6-(l-butyl-2-okso-. 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-7-y1)-5-mety 1-4,5-d ihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on fra den ovenfor fremstilte forbindelse (4,78 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-3) . Rensningen ble foretatt ved hjelp av kolonnekromatograf i på silikagel (20 g) under anvendelse av en blanding av kloroform og etylacetat (10:1) som elueringsmiddel, hvilket ga den rene forbindelse (1,62 g).

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,81 (3H, t, J=5,6Hz), ca. 1,0-1,7 (4H, m) , 1,25 (311, d, J = 6l!z), 1,8-2,4 (411, bred m) , ca. 2,5-3,0 (2H, bred m) , 3,6-4,1 (211, m) , 4,67 (lH, d, q, J = 3,2 og 6Hz), 7,35 (Ul, d, J=10Hz), ca. 7,4 (lH, bred s), 7,5-7,9 (2H, m), 10,03 (lH, bred s).

Eksempel 80

1) En blanding av 5-mety1-3-mety 11io-6-feny1-1,2,4-triazin (2,17 g) og 3-[3-(1-pyrrolidinyIme ty1) fenoksy]propylamin (3,04 g) ble oppvarmet til 150°C i 33 timer og ble efter avkjøling opp-løst i et lite volum kloroform. Oppløsningen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100 g) under anvendelse av først kloroform og derefter en blanding av kloroform, og metanol (20:1) som elueringsmidler, hvilket ga 3-[3-[3-(1-pyrrolidinylmetyl) f enoksy ] propy lamino ] - 5-mety 1 - 6 - f eny 1- .1 , 2 , 4 - tr iaz in-

(2,57 g).

IR-spektrum (film): v k = 3230, 3050, 2920 og 2770 cm"<1>. NMR-spektrum (CDCl-j): 5 (ppm) = 1,77 (411, m) , 2,16 (2H, t, t, J=6 og 6Hz) , 2,39 (3H, s), 2,52 (41!; m) , 3,60 (211, s), 3,77 (2H, d, t, J=6 og 6Hz), 4,12 (2H, t, J=6Hz), 5,80 (1H, m), 6,9 (3H, m) , 7,2 (1H, ,m) , 7,4 6 (5!I, m) . 2) Til en oppløsning av den ovenfor fremstilte forbindelse (2,57 g) og natriumcyanoborhydrid (0,8 g) i metanol (50 ml) ble det dråpevis satt en 10% metanolisk oppløsning av hydrogenklorid (20 ml) i løpet av en periode på 40 minutter og under omrøring. Omrøringen ble derefter fortsatt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt natriumbikarbonat (4,5 g), og blandingen ble omrørt i 30 minutter, behandlet med aktivt kull og filtrert ved sugning. Filtratet ble inndampet, og residuet ble kromatografert på silikagel (70 g) under anvendelse først av kloroform og derefter en blanding av kloroform og metanol (50:1 til 100:7) som elueringsmidler. Eluatet med en blanding av kloroform og metanol (100:7) ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 3- [3- [3- (1-pyrrolidinylmetyl) fenoksy] p r opy 1 amino ] -5-mety .1-6-fenyl-2,5-dihydro-l,2,4-triazin (1,47 g) som en olje.

IR-spektrum (fil<m>)<:>v m ei , K s = 3300 (bred), 2950, 1670, 1600, i450,

1340, 1260, 1175 og 1050 cm"<1.>

NMR-spektrum (CDCL.J: 6 (ppm) = 1,35 (3H, d, J=6Hz), 2,10 (6H,

m) , 3,31 (4H, m) , 3,72 (2H, m) , 4,21 (2H, m) , 4,33 (2H, s),

4,90 (1H, m) , 6,9-7,8 (9H, ni) ....

Eksempel 81

1) Det ble fremstilt 2-hydroksyimino-3<1->metylpropiofenon-tiosemikarbazon (24,2 g) fra 2-hydroksyimino-3'-metylpropiofenon (17,7 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-1). Smp. 210-215°C (dekomp.) (omkrystallisert; fra metanol). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ks<=>3400, 3330, 3230 og 1610 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,12 (3H, s), 2,30 (3H, s) , 7,0 (2H, m) , 7,3 (2H, m), 8,08 (111, bred s), 8,30 (lH, s), 8,57 (1H, bred s), 11,68 (1H, s). 2) Det ble fremstilt 5-mety1-3-mety1tio-6-(m-to ly1)-1,2,4-triazin (4,2 g) i form av en olje fra den ovenfor fremstilte forbindelse (10 g) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 32-2).

IR-spektrum (NaCi , film): v^^g = 2900, 1675, 1600, 1585, 1490, 1420 og 1350 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC1.J: 6 (ppm) = 2,34 (3H, s), 2,51 (3H, s),

2,68 (3H, s)., 7,34 (4H, m) . 3) Det ble fremstilt 5-mety1-6-(m-tolyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (0,92 g) frå den ovenfor fremstilte forbindelse (4 g) på en måte i likhet med den serber beskrevet i eksempel 32-3). Smp. 20l-204°C (omkrystallisert fra en blanding av dimetyl formamid og etanol).

IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3200,3o70, 1700og 1670 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): <5 (ppm) = 1,26 (311, d, J=7Hz), 2,39 (3H, s), 4,73 (1H, m), 7,3-7,7 (5H, m), 10,15 (1H, s).

Analyse:

Eksempel 82

1) En blanding av 2-hydroksy irnino-3 1 -mety lpropiof enon-tiosemikarbazon (5 g) og kaliumkarbonat (6,1 g) i vann (44 ml) ble tilbakeløpskjølt i 4 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble behandlet med aktivt kull og- filtrert ved sugning. Filtratet ble gjort surt med fortynnet saltsyre, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret. Det således fremstilte råprodukt

ble oppløst i metanol (150 ml), og oppløsningen ble filtrert ved sugning. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra diisopropyleter, oppsamlet ved filtrering, vasket med en blanding av metanol og diisopropyleter og tørret, hvilket ga 5-m'etyl-6-(m-tolyl)-1 , 2 , 4-triazin-3 (2H)-tion (5 g).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maRs = 3170, 1670og 1620 cm"<1>.

2) Det ble fremstilt 5-metyl-6~(m-tolyl)-4,5-dihydro-1, 2 , 4-triazin-3 (211) - tion (1,12 g) fra den ovenfor fremstilte forbindelse (3,42 g) ved reduksjon med natriumborhydrid (1,16 g) i en blanding av metanol (17 ml) og 'tetrahydrofuran (17 ml) på en måte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 35-3). Smp. 186-191°C (omkrystallisert fra etanol).

IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3180dg 1570 cm"<1>.

NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^): o (ppm) = 1,22 (3H, d, J = 7Hz) , 2,35 (3H, s), 4,66 (lH, ml, 7,50 (2H, m) , 7,60 (211, m) , 9,23 (1H, m), 11,38 (lH, s).

Analyse:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R1 er aryl, pyridyl, tienyl, 1,2,3 ! 4 - te trahydrokinoly1 eller l,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin"yl, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, ha logen, nitro eller okso; R 2er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl, substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl; og Z er en gruppe valgt fra klassen bestående av

hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl eller ar-lavere alkyl, 4 R er lavere alkyl, R"* er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl, X er 0 eller S og Y er amino eller hydrazino, eventuelt substituert med cyano, halogenaryl, lavere alkyl, lavere alkyliden, hydroksy-lavere . alkyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, pyrrolidinylmetylfenoksypropy1, formyloksy-lavere alkyl, amidino, metylamidino, 1-mety1tio-1-(metylamino)-metylen, cyanobenzyliden, acyl eller N-holdig heterocyklisk gruppe, hvor to lavere alkyl-og/eller lavere alkylidengrupper på amino eller hydrazino sammen med nitrogenatomet kan danne en N-holdig heterocyklisk gruppe; eller lavere alkyltio, eventuelt -substituert med acyl, og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at 1) det foretaes reduksjon av en forbindelse med den generelle formel II

1 2 hvor R og R er som ovenfor definert og Za' er en gruppe valgt blant

i hvilke R , X og Y hver er som ovenfor definert, og X er lavere alkyltio, eventuelt substituert med karboksy, eller dens salt, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Id 1 2 hvor R og R hver er som ovenfor definert, Za er en gruppe valgt blant

i hvilke R 4, X og Y hver er som ovenfor definert, eller dens salt; eller2) det foretaes eliminering av acylgruppen på en forbindelse med den generelle formel Ie

hvor R 1 og R 2hver er som ovenfor definert, Zb' er en gruppe med den generelle formel

i hvilken Y 2 er amino eller hydrazino, som bærer minst én acylgruppe, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel I f 12 i. hvor R og R hver er som ovenfor definert, Zb er en gruppe med den generelle formel

i hvilkenY<1> er fri amino eller hydrazino, eller amino eller hydrazino med en substituent/substituenter forskjellig fra acyl, eller dens salt, eller 3) det foretaes alkylering av eh forbindelse med den generelle formel lg 12 hvor R , R og X hver er som ovenfor definert, eller dens salt, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Ih

12 hvor R , R og X hver er som ovenfor definert, 3 Ra er lavere alkyl eller ar-lavere alkyl, eller dens salt, eller 4) det foretaes alkylering av en forbindelse med den generelle formel III

hvor R <1> og R^ hver er som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel li

14 hvor R og R hver er som ovenfor definert, og 2 R aer lavere alkyl, eller dens salt, eller5) det foretaes cyklisering av en forbindelse med den generelle formel IV

hvor R1 er som ovenfor definert, Ra er karboksy, tiokarboksy eller et salt derav; lavere alkoksykarbonyl; lavere alkoksytiokarbonyl; eller cyano, hvilket gir en forbindelse ined den. generelle formel Ij

hvor R1 og X hver er som ovenfor definert, eller dens salt, eller 6) det foretas cyklisering av en forbindelse med den generelle formel V 1 4 hvor R og R hver er som ovenfor definert, R15 er en lett avspaltbar gruppe, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel lk

hvor R1 og R^ hver er som ovenfor definert, eller dens salt, eller7) det foretas cyklisering av on forbindelse med den generelle formel VI

hvor R og R hver er sorn ovenfor definert, R c er en lett avspaltbar gruppe, R er acyl eller cyano, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel II

1 4 d hvor R , R og R hver er som ovenfor definert, eller dens salt, eller 8) det foretas alkylering av en forbindelse med den generelle formel VII

hvor R1 er som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Im

hvor R <1> er som ovenfor definert, Re er lavere alkyl, eventuelt substituert med acyl, elle] 9) en forbindelse med den generelle formel In 13 5 hvor R , R , R og X hver er som ovenfor definert, eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII 2 hvor R^ er lavere alkyl eller ar-lavere alkyl, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Io 1 3 9 hvor R , R , X og Rr hver er som ovenfor definert, 5 ' ' 'v f ■ Rg er lavere alkyl eller karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl, eller dens salt, eller 10) det foretas eliminering av karbamoylgruppen på en forbindelse med den generelle formel lp 13 5 2 hvor R , R , R , X og R^ hver er som ovenfor definert, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel Iq 13 hvor R , R og X hver er som ovenfor definert, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den generelle formel Ia

hvor R <1> er aryl, pyridyl, tienyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl eller 1,3,4,5-tetrahydro-2Hl-benzazepinyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, nitro eller okso; R 2 er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl; R 3 er hydrogen, lavere alkyl eller ar-lavere alkyl; R er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl; og X er 0 eller S, særlig hvor a) R er aryl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller nitro, 2 R er hydrogen eller lavere alkyl, og R^ er hydrogen; b) R <1> er pyridyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller nitro; 2 3 5 R , R og R hver er hydrogen, og X er okso; c) R <1> er tienyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller nitro, 2 3 5 R , R og R hver er hydrogen, og X er okso; d) R <1> er 1, 2 , 3 , 4-tetrariydrokinoiyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, nitro eller okso,. spesielt usubstituert eller 1,2,3,4 - tetrahydrokinoly1 substituert med lavere alkyl eller okso, og 3 R er særlig hydrogen og X er særlig okso; e) R <1> er 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepinyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, nitro eller okso, spesielt usubstituert eller substituert med lavere alkyl og okso, og farmasøytisk godtagbare salter derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 5-metyl-6-(1-metyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokino1in-6-yl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, særlig (-)-isomeren eller (+)-isomeren; eller 5-mety1-6-(1-butyl-2-okso-l,2,3,4-tetrahydrokinolih-6-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den generelle formel Ib

hvor R <1> er aryl, pyridyl, tienyl, 1, 2,3 , 4-tetrahydrokinolyl eller 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepinyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, nitro eller okso, særlig aryl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller nitro; R 2 er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl; særlig hydrogen eller lavere alkyl; 4 R er lavere alkyl, særlig metyl; og X er 0 eller S, og farmasøytisk godtagbare salter derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse, med den generelle formel Ic

hvor R <1> er aryl, pyridyl, tienyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyi eller 1,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepinyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, nitro eller okso; R 2er hydrogen, lavere alkyl eller karbamoyl substituert med lavere alkyl eller ar-lavere alkyl; 4 R er lavere alkyl; og Y er amino eller hydrazino eventuelt substituert med cyano, halogenaryl, lavere alkyl, lavere alkyliden, hydroksy-iavere alkyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, pyrrolidiny1-mety1-fenoksypropy 1, formyloksy-la'vere alkyl, amidino, metylamidino, 1-mety'ltio-l- (metylamino) metylen , cyanobenzyl iden , acyl eller N-holdig heterocyklisk gruppe, hvor to lavere alkyl- og/eller lavere alkylidengrupper på amino eller hydrazino sammen med et nitrogenatom kan danne en N-holdig heterocyklisk gruppe; eller lavere alkyltio eventuelt substituert med acyl, og farmasøytisk godtagbare salter derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R <1> er aryl, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, nitro eller okso.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R 2 er hydrogen; og 4 R er metyl.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved atYer amino eller hydrazino, eventuelt substituert med cyano, halogenaryl, lavere alkyl, lavere alkyliden, hydroksy-iavere alkyl, lavere alkylamino-lavere alkyl, pyrrolidinylmetylfenoksypropy1, formyloksy-lavere alkyl, amidino, metylamidino, 1-metyltio-l-(metylamino)-metylen, acyl eller en N-holdig heterocyklisk gruppe; særlig amino eller hydrazino substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, helt spesielt piperidinoamino eller imidazolinylhydrazino; eller særlig en N-holdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som er bundet til N-atomet, helt spesielt piperidinO/ 1-piperazinyl, morfolino, 1-pyrazolyl eller 1-triazolyl.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R <1> er pyridyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R1 er 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy; halogen, nitro eller okso, særlig med lavere alkyl og okso.