NO822838L - Fremgangsmaate for fremstilling av antigen-protein-kompleks for blokkering av allergireaksjoner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av antigen-protein-kompleks for blokkering av allergireaksjonerInfo
- Publication number
- NO822838L NO822838L NO822838A NO822838A NO822838L NO 822838 L NO822838 L NO 822838L NO 822838 A NO822838 A NO 822838A NO 822838 A NO822838 A NO 822838A NO 822838 L NO822838 L NO 822838L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glutathione
- quercetin
- procedure
- complex
- protein
- Prior art date
Links
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title description 18
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 claims description 3
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 claims description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 claims 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 4
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940046528 grass pollen Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- XQDQRCRASHAZBA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-thiocyanatobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(SC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 XQDQRCRASHAZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000209082 Lolium Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101000894412 Mycolicibacterium paratuberculosis (strain ATCC BAA-968 / K-10) Bacterioferritin Proteins 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940074608 allergen extract Drugs 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011850 initial investigation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
- A61K39/36—Allergens from pollen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
- A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/805—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving IgE or IgD
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Metoder til behandling av allergier<p>g allergiske
reaksjoner har hittil innebåret at man til vedkommende individ administrerer et antigen som igangsetter dannelse av antistoffer som konkurrerer med de. antistoffer som fremkalles av allergenet/hvorved man demper eller nedsetter allergireaksjonen. -
Den måte man hittil vanligvis har gått frem på ved behandling av allergipasienter, involverer fremstilling av en'rå ekstrakt av den allergifremkallende substans, i en bufret vandig oppløsning... Pasientene behandles derefter med først ganske små., senere efterhvert stigende doser av den rå ekstrakt over- en lang tidsperiode'. Ofte er tre eller flere års behandling, nødvendig. før det konstateres vesentlig varig forbedring. Efterhvert som .be-handlingen skrider frem-økes gradvis-den mengde rå ékstrakt som en pasient mottar. Omfanget åv øket 'dosering og hyppigheten derav-avhenger av pasientens, individuelle følsomhet og graden av reaksjon på forutgående doseringer.
Injeksjon av den hele rå ållergenekstrakt gjennom-lang
tid fremkaller dannelse av'blokke rende' eller konkurrerende antistoffer., Teorien går utpå at de blokkerende antistoffer konkurrerer-med allergiantistoff for antigenet og gir beskyttelse til. allergip.asienten.
Detknytter seg mange .og åpenbare ulemper til denne
• kostbare og tidskrevende fremgangsmåte for'desensibilisering av
den allergiske pasient. Meget ofte. resulterer administreringen av den rå ekstrakt'i en alvorlig allergireaksjon hvis doseringen ikke er blitt omhyggelig overvåket og administrert. Dessuten er pro-sessen med- desensibilisering . en lang o.g tidskrevende og meget ofte kostbar prosess. Dessuten resulterer dannelse, av konkurrerende antistoffer, i allergipasienten meget ofte i bivirkninger som kan være mer skadelige for pasienten enn den allergiske reaksjon i
seg seiv..
Av større betydning er det at den metode til desensibiliseri som hittil har vært anvendt ved kjent teknikk, ikke har vært helt vellykket. I mange tilfeller resulterer den- tidskrevende de-sensibiliseringsprosedyre ikke i tilstrekkelig grad av beskyttelse for den allergiske pasient, som stadig fortsetter å. lide under 'allergien når han eller hun blir utsatt for det kritiske antigen .
Det er den foreliggende oppfinnelses formål å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks som egner seg- til administrering.hos en allergipasient og som nøytraliserer eksisterende antistoffer og fullstendig blokkerer dannelse av antistoffer, enten de er konkurrerende eller.spesifikke for'det allergeriiske antigen.-Ved fremstilling av'slike komplekser som blokkerer den allergiske reaks jon tilveiebringes'det .en.-fremgangsmåte tii behand-. iing av allergiske individer til blokkering av allergireaksjonen. Det omhandlede kompleks kan opparbeides til et
. injisertbart preparat til administrering tii en allergipasient -for blokkering- av allergireaksjoner. Oppfinnelsen angår således ehfremgangsmåte for- fremstilling.av et multivalent kompleks egnet til blokkering av
allergireaksjoner og inneholdende .(1) et konjugat med strukturen
eller (2) et konjugat inneholdende'minst ett konjugat' med '. strukturen
kovalent bundet til et protein eller peptid ved hjelp av en peptidbinding over glutationdeleri. Det har vist seg at det frembringes lignende resultater
med et konjugat med strukturen
i
eller.et konjugat inneholdende minst ett quercetinglutation-kon j uga t'kovalen t bundet til et protein eller peptid ved hjelp av-
en peptidbinding gjennom glutåtiondelen . Administrering av disse komplekser eller konjugater resulterer også i fullstendig hemning av dannelse av allergi—antistoffer,•det være.seg spesifikke
■for antigenet eller konkurrerende antistoffer og fullstendig blokkering av allergireaksjonen.
De ovenfor beskrevne quercetin-glutation- og quercetin-glutation-protein-ko-njugater er også kraftige ailergireaksjon-blokkerlngsmidler.
Quercetin-giutation-konjugatet dannes ved en oks.yclasjons-addisjonsreaksjon under utnyttelse av AgO eller ' andre passende oksydasjonsmidler:
Det resulterende konjugat- kan derefter konjugeres med et peptid eller .protein ved aktivering av karboksyigruppene i glutationdelen med f .eks. Woodwards reagens, karbodilmider eller lignende stoffer, efterfulgt av konjugasjon med protein- eller peptidmolekylet• Quercetln-glutation bindes .til proteinet via en peptidbinding over enten glutaminsyre- eller glycindelen av
■glutationdelen.
Det peptid eller protein som konjugeres til".q.uercetin--glutation-kb-n jugatet kan være. et hvilket som helst peptid eller
.. protein som. egner seg til administrering, til en allergipasient. Foretrukne proteiner og peptider er humant sérumalbumin, en d-aminosyrekopolymer ' av lycin og glutaminsyre (d'-GL)-, humant. IgG eller andre homologe proteiner eller d-aminosyrekopolymerer. Det er klart at quercet.in-glutationmolekylet kan bindes til- protein- eller peptidmolekylet på flere forskjellige steder på sistnevnte. Generelt foretrekkes det å binde fra ca. 2,0 til ca. 30 mol, fortrinnsvis 5-20 mol av antigen D-fragmentet eller quercetln-glutation-forbindelsen til 1 mol protein eller peptid. Molforholdet kan varieres ved. at man
varierer det molare mengdeforhold mellom reaktantene under frem-stillingen
De foran beskrevne antigen-proteinkomplékser kan inkorporeres i et hvilket som helst passende medium så som bufret saltoppløsning, f.eks, bufret fysiologisk saltoppløsning for administrering til en allergipasient. .1 preparater for injeksjon kan det inngå konvensjonelle additiver, adjuv.anter og andre stoffer, det vil imidlertid forstås at de ikke er nødvendige.
I almindei.ighet vil preparater bli injisert, subkutant,
ihtramuskulært eller intravenøst.
I almindeiighet er doseringer i området fra ca. 0,01 til ca. 0,25 mg,, fortrinnsvis 0,025 til 0,1 mg -pr. kg legemsvekt av komplekset i preparatet passende, til injeksjon for frem-bringelse av en passende grad av allergireaks jonsblok.keringsevne .
Det vil forstås at de forskjellige parametre ved doseringen bestemmes av hvor lenge komplekset er i sirkulasjon, antistofftiteren hos den pasient som er til behandling, immunitetskarakt.eristikken hos pasienten og varigheten av under-trykkelsen av IgE-respbnsén.
' Kompleksene, og fremgangsmåten ifølge -oppfinnelsen
er nyttige til behandling åv gress.f ølsomme pasienter f or å ned-
sette deres allergi symptomer'. Kompleksene undertrykker . dannelse a<y>aliergi-antistoffer mot gresspollehantigener<p>g virker dessuten til å nøytralisere eksisterende antistof f f er. i pasientens system. Det. skal forstås at de beskrevne komplekser er nyttige til å: blokkere'ikke bare timoteifremkalte aliergireaksjoner, ' men også allergireaksjoner fremkalt av raiegresspollen<p>g annet gresspollen som kry.ssreagerer, f.eks., engirappgress .
Noen eksempler tjener til nærmere beslytning^ av fremgangsmåten' ifølge oppfinnelsen.
E ksempel 1
Fremstilling av quercetln- glutation
1,5 g AgCl ble..blandet med lo ml 4N NaOH i 2Q minutter.
AgO-bunnfallet ble filtrert på en Buchner trakt.
0,2 g glutation ble oppløst' i 4 nvl 0-,25N NaOH. og anbragt i e-t isbad. 0,2 g quercetin ble'oppløst i 8. ml 0,25N NaOH.
1,2 g av det ny-fremstilte AgO ble satt til sistnenvte, og blandingen ble omrørt 15-20 minutter på et isbad.
Glutationoppløsningen ble tilsatt og blandingen .ornrør t i 1 time. i et isbad. Overskytende AgO ble fjernet ved filtrering.
Den. resulterende oppløsnings pH-verdi ble regulert til 1:2,5
med HC1 og oppløsningen'ble omrørt i 30 minutter.
Oppløsningen ble filtrert for å fjerne ubundet quercetin' o.g ;pH ble regulert på ny til 7 med NaOH. Fritt glutatipri- bie béstemt- ved DNTB-met<p>den (Anal. Bipchem. 48,' 1557, 19 7 2).
'• Eksetnpel 2
Fremstilling av quercetin- glutation- proteinkonjugat
40 mg quercetin-glutatlon ble satt til 100 mg Woodwards reagens og blandet i 10. minutter ved romtemperatur. pH ble regulert til 6,2 med 0,3M cocodylatbuf f er- (pH 6,8).. -Det ble tilsatt 100 mg HSA mens pH bie holdt pver 6,2. Blandingen sto ved romtemperatur i 10-15 minutter og derefter natten over ved-4°C.- Oppløsningen ble konsentrert under.negativt'trykk. Ved dialyse■ble ubundet quercetin-glutation fjernet fra konjugatet derav med protein.
Et kon jugat ■ med- andre proteiner og- peptider kan fremstilles på heit samme måte.
Eksempel, 3 1
Dette eksempel belyser de■hemningsegenskaper overfor allergireaksjoner som de her omhandlede komplekser er- i besittelse av. Histaminavgivelsen fra apelungevev som er passivt sensibilisert med serum fra allergipasienter ble bestemt i overens-stemmelse med den metode som er beskrevet av Malley et al-, J. Immunoi. 100, 915. (1968)... De sera som ble brukt til å sensibilisere apeiungevevet var fra en pulje av.sera fra -20 timotei følsomme pasienter med en gjennomsnittlig aliergi-antistof ftiter på 1:750. Apeiungevevet ble deretter inkubert i 2.timer ved 37°C med serumet. Før påvirkningen med allergenet ble det sensibiliserte vev inkubert i 10 minutter ved 37°C med det hemmende middel. Antigenpåvirkni.ngen ble utført ved inkubering
med den optimale konsentrasjon av rå pollenekstrakt (WST) i
■15 minutter ved 37°C.
' Resultatene fremgår av tabell 1, hvor
WST angir en vandig . eks trakt.av helt timoteipollen
dialysert for å fjerne lavmolekylære fragmenter,
HSA angir'humant serumalbumin,
dGL angir en. d-aminosyrekopolymer, med glutaminsyre og lysin og med en molekylvekt på ca. -40.000, og .
Rhlg betegner rhesus-Ig'G.
Som det fremgår av resultatene i tabell- 1 er de omhandlede kom<p>lekser kraf tig virkende inhibitorer - for allergireaksjoner . '
E k- sémpel 4
Dette eksempel belyser ytterligere kompleksenes allergireaks jons- inhiber ings egenskaper . • Den passive overførings-hudreaktivitet av de-omhandlede komplekser sammenlignes her med de antigener som er til stede- i timoteipolle.n. såvel som komplekser fremstilt ved konjugering av peptidet -eller proteinet til antigenfragmenter over andre deler,
enn' glukosedelen. 0,1 ml sera inneholdende al lergi-antis.tof f er (fra en pulje av sera fra 20 timotei følsomme pasienter; gjennomsnittlig P-K-titer . på .750) ble injisert' intradermalt i huden av en ikke-allergisk forsøksperson.. 4 8 timer -senere ble hvert sted', som på forhånd' -.var.
sensibilisert, med sera, påvirket med forskjellige antigener. og komplekser. Aliergi-antistoffene i de implanterte sera reagerer med allergenisk. antigenmateriale for å fremkalle en. lokalisert, allergireaksjon. Hvis det antigeniske. materiale ikke fremkaller allergireaksjoner', vil det ikke bli konstatert noen lokalisert reaksjon.
Resultatene, fra forskjellige forsøk med de her beskrevne komplekser såvel som med ' antige-nma teriale 1 timoteipollen fremgår av tabell 2.
Resultatene i tabell 2 viser at de omhandlede komplekser ikke bevirker allergireaksjoner.
Eksempel :5> '•
Dette eksempel belyser de omhandlede kompleksers evne til å undertrykke dannelse av aliergi-antistoffer.
Innledende .undersøkelser viste at LAF^-mus utviklet god.
IgE (aliergi-antistoffer.) respons mot timoteipollen.
I dyrene ble det injisert intraperitonealt 10 pg WST i alun, og 3 uker senere mottok de en annen intraperitoneal injeksjon av 10 \ ig WST. i alun.. Titere av IgE efter. den opp-rinnelige 'immunisering- stiger til titere mellom 1/100 til 1/200, •målt ved PCÅ. IgE-titere stiger eftér den annen injeksjon av antigen til verdier mellom 1/600 og 1/800, målt ved PCA.
Passiv kutan anafylakse (PCA) måles, ved injeksjon av 0,025 ml serumfortynning i siden på en mus eller rotte. 72 timer (mus) eller 3 timer (rotte) senere, påvirkes dyrene av WST i Evans blått farve injisert intravenøst. Innbyrdes reaksjon mellom det sirkulerende antigen og vevets "fikserte IgE resulterer i en lokalisert allergireaksjon, og stedet gjøres synlig av utsivning av det blå f arvestoff et i det reagerte område.. IgE-titeren. defineres som den laveste fortynning som gir positiv PCA-reaksjon.
Muse-IgE i disse dyr fremstilles mot den -samme anti-,
geniske determinant som uttrykt på antigen D-f ragrnentene.
Det kompleks fremstilt ifølge oppfinnelsen som ble valgt for forsøksformål var: .Qercétin-glutat.iori-dGL (Q-G-dGL) : fremstilt ved konjugering av quercetin-glutation til dGL med et gjennomsnitt på 12-2 9 Q-G-grupper/mol. dGL.
Administrering av Q-G-dGL eller D2~dGL ad den intraperitoneale vei og gitt 3 dager før den. annen immunisering av WST.
Resultater: Kontrolldyr. som fikk fysiologisk saltoppløsning på •dag 18 har følgende IgE titer-600; gjennomsnittlig reaksjon hos • 18 dyr
Dy r behandlet med Q- G- dGL:
Disse data viser at begge konj ugater reduserer- IgE-nivået betydelig når de administreres 3 dager før den sekundære antigeninjeksjon,-hvilket viser nøytralisasjon og undertrykkelse av-antistoff. Lignende forsøk hår vist at administrering opptil 7 dager før den sekundære antigen injeksjon vil gi i det vesentlige de samme resultater'.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et. konjugat for blokkering av allergireaksjoner og med strukturen
eller samme struktur kovalent bundet til e-t protein eller peptid ved hjelp ay en peptidbinding via glutationdelen,
karakterisert ved at quercetin, som. har formelen
omse.ttes med glutation i nærvær av et oksydasjonsmiddel,
hvoretter' det. dannede produkt om ønsket underkastes aktivering
av glutat.ion-delen og deretter konjugeres med et protein eller peptid..
2.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at dét som oksydasjonsmiddel ved omsetning av quercetin med glutation anvendes sølvnitrat..
3. Fremgangsmåte'ifølge krav 1,
karakterisert ved . at karboksylgruppene i glutation-delen av guercetin-glutatio.ri-komplekset aktiveres ved hjelp av Woodwards reagens.
4. 'Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3,. karakterisert ved at quercetin-giutation-komplekset efter aktiveringen konjugeres med humant serumalbumin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at "quercetin-glutation-komplekset efter aktiveringen konjugeres med humant IgG.
6. Fremgangsmåte ifølge.krav 1 eller 3,- karakterisert ved ' at quércetin-glutation-kpmplekset efter aktiveringen konjugeres med d-aminosyrekopolymer av lysin og glutaminsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/731,414 US4140679A (en) | 1976-10-12 | 1976-10-12 | Antigen-protein complex for blocking allergic reactions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822838L true NO822838L (no) | 1978-04-13 |
Family
ID=24939399
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773465A NO147860C (no) | 1976-10-12 | 1977-10-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et multivalent antigen-proteinkompleks egnet til blokkering av allergireaksjoner |
| NO822838A NO822838L (no) | 1976-10-12 | 1982-08-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av antigen-protein-kompleks for blokkering av allergireaksjoner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773465A NO147860C (no) | 1976-10-12 | 1977-10-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et multivalent antigen-proteinkompleks egnet til blokkering av allergireaksjoner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4140679A (no) |
| JP (1) | JPS5347516A (no) |
| AU (1) | AU510639B2 (no) |
| BE (1) | BE859620A (no) |
| CA (1) | CA1099258A (no) |
| CH (1) | CH636524A5 (no) |
| DE (1) | DE2744983A1 (no) |
| DK (1) | DK448677A (no) |
| ES (1) | ES463124A1 (no) |
| FI (1) | FI58501C (no) |
| FR (2) | FR2382458A1 (no) |
| GB (2) | GB1552056A (no) |
| LU (1) | LU78273A1 (no) |
| NL (1) | NL7711026A (no) |
| NO (2) | NO147860C (no) |
| SE (2) | SE427419B (no) |
| ZA (1) | ZA775742B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4256732A (en) * | 1978-08-15 | 1981-03-17 | Research Corporation | Modified grass pollen antigens |
| US4220565A (en) * | 1979-01-18 | 1980-09-02 | Scripps Clinic & Research Foundation | Immunochemical conjugates: method and composition |
| JPS5639022A (en) * | 1979-09-05 | 1981-04-14 | Hayashibara Biochem Lab Inc | Preparation of vaccine |
| WO1981001145A1 (en) * | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
| US4469677A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-04 | Michael J Gabriel | Polypeptide active immunosuppressant fraction |
| JPS57501848A (no) * | 1980-10-08 | 1982-10-14 | ||
| FR2502786B1 (fr) * | 1981-03-24 | 1985-06-21 | Stallergenes Laboratoire | Procede de fixation d'antigenes et d'anticorps sur support de polysaccharides, et utilisation du produit ainsi obtenu pour les dosages immunologiques |
| US6022544A (en) | 1983-01-24 | 2000-02-08 | The John Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
| US5126131A (en) * | 1983-01-24 | 1992-06-30 | The Johns Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of antigen-competitive conjugates. |
| US5370871A (en) * | 1983-01-24 | 1994-12-06 | The Johns Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
| SE8303401D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Beredning och dess anvendning |
| US4702907A (en) * | 1983-08-09 | 1987-10-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Process for inducing selective immunosuppression of antibodies |
| US5447722A (en) * | 1983-12-12 | 1995-09-05 | University Of Manitoba | Method for the suppression of an immune response with antigen-MPEG conjugates in nonsensitized individuals |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| US5026545A (en) * | 1984-09-17 | 1991-06-25 | Baxter International, Inc. | Treatment of allergy and composition therefor |
| US4740371A (en) * | 1984-09-17 | 1988-04-26 | International Institute Of Cellular And Molecular Pathology | Treatment of allergy |
| US5543145A (en) * | 1984-09-17 | 1996-08-06 | Baxter International, Inc. | Pharmaceutical composition and method for the suppression of factor VIII inhibitor production |
| US4946945A (en) * | 1987-06-23 | 1990-08-07 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
| US5116612A (en) * | 1987-06-23 | 1992-05-26 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
| US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| CA2015515C (en) | 1990-01-03 | 1999-12-07 | Jean-Marie Saint-Remy | Pharmaceutical compositions containing antigen-antibody complexes and uses therefor |
| US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| US5191066A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-02 | Abbott Laboratories | Site-specific conjugation of immunoglobulins and detectable labels |
| US5948443A (en) * | 1996-02-23 | 1999-09-07 | Medical Doctor's Research Institute, Inc. | Acetylsalicylic acid and micronutrient supplementation for nutritional losses and coronary heart disease |
| US5976568A (en) * | 1997-02-21 | 1999-11-02 | Medical Doctors' Research Institute, Inc. | Modular system of dietary supplement compositions for optimizing health benefits and methods |
| US6656488B2 (en) * | 2001-04-11 | 2003-12-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Bioabsorbable bag containing bioabsorbable materials of different bioabsorption rates for tissue engineering |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO132132C (no) * | 1968-10-10 | 1975-09-24 | David George Marsh | |
| GB1282163A (en) * | 1969-08-06 | 1972-07-19 | Beecham Group Ltd | Modified allergens and a process for their preparation |
| GB1578348A (en) * | 1976-08-17 | 1980-11-05 | Pharmacia Ab | Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic |
-
1976
- 1976-10-12 US US05/731,414 patent/US4140679A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-09-26 ZA ZA00775742A patent/ZA775742B/xx unknown
- 1977-09-27 AU AU29158/77A patent/AU510639B2/en not_active Expired
- 1977-10-06 FI FI772945A patent/FI58501C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 DE DE19772744983 patent/DE2744983A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-07 CA CA288,312A patent/CA1099258A/en not_active Expired
- 1977-10-07 NL NL7711026A patent/NL7711026A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-10 DK DK448677A patent/DK448677A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-10 GB GB42048/77A patent/GB1552056A/en not_active Expired
- 1977-10-10 GB GB46106/78A patent/GB1552057A/en not_active Expired
- 1977-10-10 LU LU78273A patent/LU78273A1/xx unknown
- 1977-10-11 FR FR7730521A patent/FR2382458A1/fr active Granted
- 1977-10-11 CH CH1237477A patent/CH636524A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 ES ES463124A patent/ES463124A1/es not_active Expired
- 1977-10-11 NO NO773465A patent/NO147860C/no unknown
- 1977-10-11 SE SE7711422A patent/SE427419B/xx unknown
- 1977-10-12 BE BE181650A patent/BE859620A/xx unknown
- 1977-10-12 JP JP12290977A patent/JPS5347516A/ja active Pending
-
1978
- 1978-06-09 FR FR7817302A patent/FR2382460A1/fr active Granted
- 1978-07-05 US US05/922,222 patent/US4158705A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-08-20 NO NO822838A patent/NO822838L/no unknown
- 1982-09-16 SE SE8205313A patent/SE8205313L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK448677A (da) | 1978-04-13 |
| SE8205313D0 (sv) | 1982-09-16 |
| NO773465L (no) | 1978-04-13 |
| US4140679A (en) | 1979-02-20 |
| US4158705A (en) | 1979-06-19 |
| FR2382460B1 (no) | 1982-11-19 |
| LU78273A1 (no) | 1978-01-23 |
| FR2382458B1 (no) | 1982-11-19 |
| SE427419B (sv) | 1983-04-11 |
| GB1552056A (en) | 1979-09-05 |
| FI772945A (fi) | 1978-04-13 |
| CA1099258A (en) | 1981-04-14 |
| SE8205313L (sv) | 1982-09-16 |
| NL7711026A (nl) | 1978-04-14 |
| CH636524A5 (fr) | 1983-06-15 |
| NO147860B (no) | 1983-03-21 |
| NO147860C (no) | 1983-06-29 |
| FR2382460A1 (fr) | 1978-09-29 |
| JPS5347516A (en) | 1978-04-28 |
| FI58501C (fi) | 1981-02-10 |
| DE2744983A1 (de) | 1978-04-13 |
| ZA775742B (en) | 1978-08-30 |
| SE7711422L (sv) | 1978-04-13 |
| ES463124A1 (es) | 1978-07-01 |
| GB1552057A (en) | 1979-09-05 |
| FI58501B (fi) | 1980-10-31 |
| AU2915877A (en) | 1979-04-05 |
| BE859620A (fr) | 1978-02-01 |
| AU510639B2 (en) | 1980-07-03 |
| FR2382458A1 (fr) | 1978-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO822838L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antigen-protein-kompleks for blokkering av allergireaksjoner | |
| JPH09505031A (ja) | 外来ｔ−細胞エピトープを補助として用いた、自己タンパク質に対する抗体応答の誘発 | |
| JPH0557999B2 (no) | ||
| CN1984676A (zh) | 免疫原性肽载体结合物及其生产方法 | |
| JP2002518038A (ja) | アレルギー治療用免疫原としてのペプチド組成物 | |
| EP0652764B1 (en) | Use of synthetic peptides to induce tolerance to pathogenic t and b cell epitopes of autoantigens | |
| CA2363641A1 (en) | Epitopes or mimotopes derived from the c-epsilon-3 or c-epsilon-4 domains of ige, antagonists thereof, and their therapeutic uses | |
| EP2121763B1 (en) | Anti-idiotype monoclonal antibodies as mimotopes of the hiv gp120 antigen | |
| JP2001501579A (ja) | 抗体の産生、及び抗体を含む医療的使用 | |
| US5750332A (en) | Peptomers with enhanced immunogenicity | |
| EP3003363A1 (en) | Immunogenic composition for use in therapy | |
| US20030022826A1 (en) | Use of synthetic peptides to induce tolerance to pathogenic T and B cell epitopes of autoantigens or infectious agents | |
| US20040030106A1 (en) | Novel compounds and process | |
| JP2004538238A (ja) | ＩｇＥのＣ−イプシロン−２ドメインから由来のエピトープまたはミモトープ、そのアンタゴニストおよびその治療的使用 | |
| Sharma et al. | Co-dominant and reciprocal T-helper cell activity of epitopic sequences and formation of junctional B-cell determinants in synthetic T: B chimeric immunogens | |
| JP2001506578A (ja) | 複合ペプチド、それを含む免疫製剤および免疫疾患を処置するためのそれらの使用 | |
| WO2003092714A2 (en) | Peptide variants of ige constrained by beta-lactam bond | |
| US20040115220A1 (en) | Vaccine | |
| RU2548802C1 (ru) | Иммуноген для лечения и профилактики зависимости от опиатов | |
| US20030147906A1 (en) | Epitopes or mimotopes derived from the C-epsilon-3 or C-epsilon-4 domains of lgE, antagonists thereof, and their therapeutic uses | |
| WO2024111633A1 (ja) | タンパク質に対する抗体の作製 | |
| US20030170229A1 (en) | Vaccine | |
| AU2017221070B2 (en) | Amyloid conjugate and uses and methods thereof | |
| FI60568B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett konjugat foer blockering av allergiska reaktioner | |
| CN107849119A (zh) | 用于治疗和预防IgE介导的疾病的疫苗 |