FI58501C - Foerfarande foer framstaellning av ett antigenkomplex foer blockering av allergiska reaktioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett antigenkomplex foer blockering av allergiska reaktioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI58501C FI58501C FI772945A FI772945A FI58501C FI 58501 C FI58501 C FI 58501C FI 772945 A FI772945 A FI 772945A FI 772945 A FI772945 A FI 772945A FI 58501 C FI58501 C FI 58501C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- antigen
- peptide
- fragment
- threonine
- protein
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
- A61K39/36—Allergens from pollen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
- A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/805—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving IgE or IgD
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
RSSr^l M <11)KUU.LUTUSJULKA,SU CO cm
Ka 1 j ' * uTLÄccNi NCJSKmPT o o o U1 1¾¾¾ ^4¾ ^ v :'2 ' nl ^ (51) Kv.ik?/int.a3 C 07 G 7/00, A 61 K 39/36 SUOMI—FINLAND (21) Pwwttlhskeniw—rwwtwweimlng 7729^5 (22) H*k«ml*pllv« —An*ekBlnf«d** 06.10.77 ' (23) Altapuvt-Gihijheed·* 06.10.77 (41) Tullut |ulklMlul — BIMt off«ntllg ^ ^ g
Patentti· ja rakisterlhallltut (44) NlhttvitolpMW(,,. kuuL,ttltolwl,
Patent· och regitterttyrelten AmMon utitgd oeh utukrifun pubiiemd g1 1Q gQ
(32)(33)(31) Pyyd*«y «uolkeu*—i*f»rd prlorlttt 12 >10 76 USA(US) 731^1^ Toteennäytetty-Styrkt "" (71) Research Corporation, U05 Lexington Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Arthur Malley, Portland, Oregon, USA(US) (71*) Ruska & Co (5I*) Menetelmä antigeenikompleksin valmistamiseksi allergiareaktioiden estämistä varten - Förfarande för framställning av ett antigenkomplex för blockering av allergiska reaktioner Tämä keksintö koskee menetelmää multivalenttisen antigeenikompleksin valmistamiseksi allergiareaktioiden estämistä varten, joka kompleksi on ainakin yhden timotei-antigeeni D-fragmentin ja proteiinin tai peptidin kompleksi ja jolla on yleinen kaava
OH
ΗΟ_τ**-γ°νΓχ/3-°H
L^JvJLo-G ' -G"-0-T
missä G* ja G” tarkoittavat glukoosia ja missä ainakin yhteen glukoosi-yksiköistä G* ja G" on kovalenttisesti sitoutunut farmaseuttisesti hyväksyttävä peptidi tai proteiini, ja T tarkoittaa treoniinia tai peptidiä, joka on sitoutunut rakenteen loppuosaan treoniinimolekyylin välityksellä.
Menetelmät allergioiden ja allergisten reaktioiden käsittelemiseksi ovat tähän saakka käsittäneet sen, että henkilölle annetaan antigeeniä, joka aloittaa vasta-aineiden muodostuksen, jotka kilpailevat niiden vasta-aineiden kanssa, joiden muodostumisen herkiste aiheuttaa, jolloin hillitään tai vähennetään allergiareaktioita.
58501 2 Tähän saakka tavallinen tapa allergiapotilaiden käsittelyssä käsittää allergiaa aiheuttavan aineen raa’an uutteen valmistuksen vesipitoisessa puskuriliuoksessa. Sitten potilaita käsitellään raa’an uutteen ensin pienillä ja sen jälkeen kasvavilla annoksilla pitkänä aikana. Tavallisesti kolmen tai useamman vuoden käsittely on välttämätön, ennen kuin todetaan huomattavaa pysyvää paranemista. Käsittelyn edistyessä potilaalle annettavan raa'an uutteen määrää lisätään vähitellen. Lisätyn annoksen määrä ja annostelun tiheys riippuu potilaan yksilöllisestä herkkyydestä ja r e akti oas teestä aikaisempiin annoksiin.
Koko raa’an herkisteuutteen ruiskutus pitkien aikajaksojen aikana saa aikaan estävien tai kilpailevien vasta-aineiden muodostumisen. On esitetty teorioi ta,että estävät vasta-aineet kilpailevat allergiavasta-aineen kanssa antigeenistä ja antavat suojan allergiapotilaalle.
Kalliiseen ja aikaa vievään menetelmään herkkyyden poistamiseksi potilaalta liittyy monia selviä epäkohtia. Hyvin usein raa’an uutteen antamisesta on seurauksena vakava allergiareaktio, jos annokset eivät ole olleet huolellisesti valvottuja ja annosteltuja. Edelleen kilpailevien vasta-aineiden muodostuminen allergiapotilaassa aiheuttaa hyvin usein sivuvaikutuksia, jotka voivat olla potilaalle vahingollisempia kuin itse allergiareaktio.
Erittäin merkityksellistä on se, että tähän saakka käytetty aikaisemmin tunnettu menetelmä herkkyyden poistamiseksi potilaalta ei ole ollut kokonaisuudessaan menestyksellinen. Monissa tapauksissa aikaa vievästä herkkyyden poistomenetelmästä ei ole tuloksena riittävää suojaa potilaalle, joka vielä jatkuvasti kärsii allergiasta joutuessaan antigeenin vaikutuksen alaiseksi.
Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada kompleksi, joka soveltuu annettavaksi allergiapotilaalle ja joka neutraloi olemassa olevat vasta-aineet sekä täydellisesti estää sellaisten vasta-aineiden muodostuksen, jotka joko kilpailevat allergeenisen antigeenin kanssa tai ovat sille ominaisia.
Valmistettaessa tällaisia komplekseja, jotka estävät allergisen reaktion on aikaansaatu menetelmä allergisten henkilöiden käsittelemiseksi aLler- 3 58501 giareaktioiden estämistä varten. Kysymyksessä oleva kompleksi voidaan valmistaa ruiskutettavaksi valmisteeksi sen antamiseksi allergiapoti-laalle allergiareaktioiden estämistä varten.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on pääasiallisesti tunnusomaista se, että timotei-antigeeni D-fragmentti»jolla on antigeeninen determinant-tikaava
OH
HO—T^0yO~°H ^JLJ-O-G-G-O-T
missä G tarkoittaa glukoosia ja T:llä on sivulla 1 mainittu merkitys, saatetaan reagoimaan aktivoimisaineen, esimerkiksi syanhalogenidin kanssa ja saatetaan näin muodostunut aktivoitu välituote reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän peptidin tai proteiinin, esimerkiksi ihmisen seerumalbumiinin, lysiinin ja glutamiinihapon d-aminohappokopoly-meerin tai ihmisen IgG:n kanssa.
Viime aikoina on timotein siitepölystä eristetty ja kuvattu erilaisia allergeenisia antigeenifragmentteja, katso Malley et ai, Immunochemistry 1975, osa 12, sivut 551 - 55**. Erittäin tärkeä monivalenttinen allergeeni, joka sisältyy timotein siitepölyyn, on aikaisemmin tunnettu , antigeeninä B. Antigeenin B yksivalenttinen antigeeninen determinantti-rakenne, jota tavallisesti nimitetään antigeeniksi D, on:
XrjrÖ-
|| O-G-G-O-T OH O
jossa G tarkoittaa glukoosia ja T tarkoittaa treoniinia tai peptidiä sidottuna mainittuun ra -kenteeseen treoniinimolekyylim välityksellä.
Antigeenin D fragmentit, jotka tunnetussa tekniikassa on identifioitu antigeeniksi D^, antigeeniksi ja antigeeniksi Dy eroavat antigeenisen determinanttirakenteen glukoosiosaan treoniinimolekyyIin välityk- 4 58501 sellä sidotun peptidi-"hännän" koon suhteen (katso J. Immunology 99, 825, 1967; Immunochemistry, 1, 237, 1964; 12, 551, 1975; WHO Symposium on Allergen Standardization, toim. P.T. Perkins, Geneve, 1974; Develop. Biol. Standard 29, 29, 1975). Antigeenin molekyyli-paino on noin 5000. Antigeenin molekyylipaino on noin 2500. Antigeeni Dj on fragmentti, jossa glukoosiosaan sidottuna molekyylinä on yksinään treoniini. Eräissä tapauksissa treoniinin sijasta seriini on liitetty glukoosiosaan johtuen sen koodin "väärin lukemisesta", joka määrää erityisten aminohappojen lisäyksen proteiinisynteesin aikana.
Antigeenin rakennekaavan kversitiinifraktiot on sidottu glukoosiosiin vastaavien molekyylien OH-ryhmistä muodostetuilla eetterisidoksilla. Treoniinisidos glukoosiosaan on myöskin sellobioosifraktion OH-ryhmän ja treoniinin OH-ryhmän välittämä eetterisidos. Stökiometristen huomioiden perusteella oletetaan, että aktivoiminen tapahtuu ensisijaisesti kversitiinimolekyylin vieressä olevassa glukoosimolekyyIissä. Kuitenkin on ymmärrettävää, että keksinnön mukaan valmistetut kompleksit muodostuvat glukoosin aktivoimismekanismilla riippumatta aktivoitumisen tarkasta paikasta sellobioosifraktiossa. Tarkkaan ei tiedetä, mikä OH-ryhmä sellobioosifraktiossa käsittää sidospaikan.
Kuten edellä olevasta rakenteesta käy selville, molekyyli on avoin eri kohdissa konjugoituakseen hyvin erilaisten reagoivien aineiden kanssa. Voidaan valmistaa monia monivalenttisia konjugaatteja, joiden voidaan odottaa rakenteensa ansiosta aloittavan allergiset reaktiot.
On todellakin huomattu, että proteiinien tai peptidien liittäminen molekyylin muihin kohtiin kuin glukoosi- tai hiilihydraattiosiin johtaa konjugaatioihin, jotka aloittavat allergiset reaktiot.
Termiä "monivalenttinen" käytetään allergologiassa konjugaatin yhteydessä ilmoittamaan, että molekyylissä on käytettävissä useita kohtia allergiareaktion estämiseen.
Termi1lä"konjugaatti" tarkoitetaan konventionaalista kemiallista yhdistettä, missä kyseiset reagenssit ovat kemiallisesti sitoutuneet toisiinsa -‘ vastakohtana kompleksille, missä reagenssit ovat sitoutuneet vain löysästi toisiinsa vetysidoksien ym. avulla.
Yllättäen on huomattu, että peptidin tai proteiinin sitoutuminen antigeeni D-fragmenttiin glukoosiosan välityksellä johtaa kompleksiin, joka ei aloita allergisia reaktioita, vaan pikemminkin täydellisesti neutraloi 5 58501 allergia-vasta-aineen ja estää tai ehkäisee allergia-vasta-aineiden muodostumisen.
Niinpä näitä komplekseja voidaan antaa allergia- potilaalle allergiareaktion täydelliseksi estämiseksi tarvitsematta pitkää ja aikaavievää sekä kallista, edellä esitettyä herkkyyden poistomenetelmää. Koska kompleksien antaminen estää täydellisesti allergia-vasta-aineiden muodostumisen, estetään itse allergiareaktio samoin kuin mitkä tahansa sivuvaikutukset, jotka aiheutuvat niiden kilpailevien vasta-aineiden muodostumisesta, joita muodostuu tavallisen herkkyyden poistomenetelmän mukaan.
Timotei-antigeeni D-fragmentti voi olla kovalenttisesti sidottu ainakin' yhden glukoosiosan välityksellä mihin tahansa sopivaan peptidiin tai proteiiniin. On ymmärrettävää, että mikä tahansa peptidi tai proteiini, joka soveltuu annettavaksi allergiapotilaalle, voi olla kovalenttisesti sidottu antigeenifragmenttiin. Edullisia peptidejä ja proteiineja ovat ihmisen seerumalbumiini, lysiinin ja glutamiini-hapon d-aminohappokopolymeeri (d-GL), ihmisen IgG sekä muut homologiset ja samantapaiset proteiinit tai d-amiiiohappokopolymeerit.
Kuten edellä on mainittu, on olennaista, että peptidi tai proteiini on sidottu antigeeni D-fragmentin glukoosiosaan. Proteiinin tai peptidin liittäminen molekyylin mihin tahansa muuhun osaan johtaa kompleksiin, joka aloittaa pikemmin kuin estää allergiareaktion. Kovalenttinen sidos voidaan aikaansaada aktivoimalla antigeeni D-fragmentti syanhalo-genidilla. Tätä menetelmää on kuvannut yksityiskohtaisesti Axen et ai julkaisussa Nature, 214, 1302-1304 (196.7) ja Cuatrecasas et ai julkaisussa Proc. Natl. Acad. Sei., US, 6l, 636-643 (1968). Syanhalogenidi reagoi glukoosiryhmän hydroksyyliryhmän kanssa syanaattiestereiden muodostamiseksi. Reaktio tapahtuu nopeimmin pH-arvossa 10 - 12. Syanaatti voi reagoida edelleen lisähydroksyyliryhmien kanssa imido-karbonaatti-välituotteen muodostamiseksi. Syklinen imidokarbonaatti, jota muodostuu päätuotteena syanhalogenidin reagoitua glukoosiosan kanssa, on hyvin reaktiokykyinen amiinien kanssa, niin että saadaan N-imidokarbonaatteja, isokarbamideja tai N-karbonaatteja. Proteiinin ja syanhalogenidilla aktivoidun glukoosiosan välisen sidoksen tarkka luonne on tuntematon. Kuitenkin riippumatta tarkasta mekanismista välituote, joka muodostuu syanhalogenidin reagoidessa antigeeni D-fragmentin kanssa, on hyvin reaktiokykyinen muodostamaan peptidien ja proteiinien kanssa kompleksin, jossa peptidi tai proteiini on kovalenttisesti sidottu glukoosiosan välityksellä antigeenin D-fragmenttiin.
6 58501
Antigeeni D-fragmentin sellobioosifraktio voidaan aktivoida myöskin sidoksen muodostumiseksi proteiiniin tai peptidiin menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Immunol. 20, 1061, (1971): ch2oh ch2oh { \r~ ®— hapetus ^ \/* " V—O —
-oJm» J NaI0< -°Λη J
1—r n n OH 0 0 ch2oh J— 0 proteiini^ |/ yo- pelkistys, esim. .
-o-Kh aA liSiΓ. » /\N/\
HO | OH
R
ch2oh /CH2 n'
R
Kun antigeeni D-fragmentin karboksyyliryhmät aktivoitiin Woodwardin reagenssilla K, jättäen kversitiini-glukoosi-glukoosiosa koskemattomaksi,aiheutti saatu konjugaatti esimerkiksi ihmisen seerumalbumiinin kanssa antigeenin aikaansaamia histamiinin vapautumisreaktioita, kuten on todettu välittömillä ihokokeilla. Niinpä on ilmeistä, että kompleksin ominaisuudet allergiareaktion estämiseksi riippuvat peptidin tai proteiinin konjugaatiosta antigeeni D-fragmentin kanssa glukoosiosan välityksellä.
7 58501
On selvää, että antigeeni D-fragmentti. voidaan liittää proteiini- tai peptidimolekyyIin eri kohtiin. Tavallisesti on edullista sitoa noin 2,0 - 30 moolia, s-opivimmin 5 - 20 moolia antigeeni D-fragmenttia 1 mooliin proteiinia tai peptidiä. Moolisuhdetta voidaan vaihdella vaihtelemalla reagoivien aineiden moolisuhdetta valmistusmenetelmässä.
Edellä selostetut antigeeni-proteiinikompleksit voidaan sisällyttää mihin tahansa sopivaan väliaineeseen, kuten puskuroituun suolaliuokseen allergiapotilaalle antamista varten.
Tavallisia lisäaineita, apuaineita ja muita aineita voidaan lisätä valmisteeseen ruiskutusta varten. Kuitenkin on ymmärrettävää, että ne eivät ole välttämättömiä.
Tavallisesti valmisteet ruiskutetaan ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti.
Tavallisesti ruiskutettavat annokset, jotka sisältävät valmistekomplek-sia noin 0,01 - 0,25 mg, sopivimmin 0,025 - 0,1 mg/kg kehon paino, ovat riittäviä aikaansaamaan allergiareaktion estokyvyn hyväksyttävän tason.
On ymmärrettävää, että annoksen suuruuden määräävät eri tekijät, kuten kompleksin kestoaika verenkierrossa, hoidossa olevan potilaan vasta-ainetiitteri, potilaan vastustuskyvyn tila ja IgE-vasteen hillinnän kestoaika.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tuotteet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä ruoholle herkkiä potilaita allergiaoireiden vähentämiseksi. Kompleksit ehkäisevät allergiavasta-aineiden muodostumisen ruohon siitepölyantigeeneja vastaan ja neutraloivat lisäksi potilaan elimistössä olemassa olevat vasta-aineet. On ymmärrettävää, että keksintö on käyttökelpoinen estettäessä ei ainoastaan timotein aiheuttamia allergiareaktioita, vaan myöskin pyörtänölusteen ja muiden ruohojen siitepölyjen, jotka ristireagoivat, aiheuttamia allergiareaktioita.
Seuraava esimerkki havainnollistaa keksinnön mukaista valmistusmenetelmää.
8 58501
Esimerkki
Antigeeni D-proteiinikompleksin valmistus 90 mg antigeeni fragmenttia (mol.paino noin 5000) pantiin hauteeseen ja pH säädettiin arvoon 10,5 natriumhydroksidiliuoksella. Seokseen tuotiin moottorikäyttöinen sekoitin ja lisättiin 2 g CNBr. pH pidettiin arvossa 10,5 - 0,25 lisäämällä NaOH seuraavan kymmenen minuutin aikana. Sen jälkeen lisättiin 15 ml 0,1 M HaHCO^ puskuriainetta (pH 9), joka sisälsi 0, 15 M NaCl. Sitten lisättiin 45 mg ihmisen seerum-albumiinia (HSA) ja seosta sekoitettiin 4°C:ssa 24 tuntia. Seos väke-vöitiin alipaineessa, jolloin saatiin tuotetta, jossa antigeenin D.^ ja proteiinin suhde oli noin 5:1· Reagoimaton antigeeni poistettiin dialyysin avulla.'
Seuraavat kokeet havainnollistavat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kompleksien esto-ominaisuuksia allergiareaktioita vastaan.
Biologisia kokeita Koe 1
Histamiinin vapautuminen apinan keuhkokudoksesta, joka oli passiivisesti herkistetty allergiapotilaiden seerumilla, määrättiin menetelmän mukaan, jonka Malley et ai on esittänyt julkaisussa J. Immunol. 100, 915 (1968). Verihera, jota käytettiin herkistämään apinan keuhkokudosta, oli saatu 20:n timoteille herkän potilaan ryhmästä, joiden potilaiden keskimääräinen allerginen vasta-ainetiitteri oli 1:750. Sitten apinan keuhkokudosta inkuboitiin kaksi tuntia 37°C:ssa seerumin kanssa. Ennen herkisteellä vaikuttamista kudosta inkuboitiin 10 minuuttia 37°C:ssa estoaineen kanssa. Antigeeninen vaikutus aikaansaatiin inku-boimalla raa'an siitepölyuutteen (WST) optimiväkevyydellä 15 minuuttia 37°C:ssa.
Tulokset on esitetty taulukossa 1, jossa: WST tarkoittaa koko timoteisiitepölyn vesiuutetta, joka. on dialysoitu pienen molekyylipainon omaavien fragmenttien poistamiseksi; tarkoittaa timotei-antigeeni D-fragmentteja, joiden molekyyiipaino on noin 5000; 58501 9 HSA tarkoittaa ihmisen seerumalbumiinia; dGL tarkoittaa glutamiinihapon ja lysiinin d-aminohappokopolymeeria, jonka molekyylipaino on noin 40 000; ja
Rhlg tarkoittaa reesus-IgGrtä.
Kuten taulukossa 1 esitetyistä tuloksista käy selville, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kompleksit ovat tehokkaasti vaikuttavia estoaineita allergiareaktioita vastaan.
10 58501 o
•P
» γλ m γ~ W I ΙΓ» Ον 00 d
• > -H B d C •Ό +> O +» +» o •P 3 M
h ή r» -a· »r» ΗΉ V tä N N H Π rt d C 3. “ » · · > > d— n r- o o c
•H
c o o id
•H
E-· +» a ω
Ifl CM 1 o ooo i* d >— -a· pr -a· -a· c
•H
+> d to so to
d E E E
oa
3 OOO
•r> · Ό 00 O
C rt CM »rv m o rt . « ·
id > I OOO
H | Ή O +» rt c
rt -H
3 O
H I»0 3 3 0 ctf T~i -j ι~* ·*» f· fs c S3 " '·· 0 3 es >λ sr « » r vo 1-1
•H
P
c rt h E o H
ba o 3 +» •o o u cc m o o z
id E i G
e 0 -t-> bo
« < H J
•H (Λ S3 a a k ci ό <-> gs | | | d (f) - T- r-
> rt Q Q Q
58501 11
Koe 2
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kompleksien passiivista siirtoihoreaktiivisuutta verrattiin niihin antigeeneihin, jotka ovat läsnä timotein Siitepölyssä sekä niihin komplekseihin, jotka on valmistettu konjugoimalla peptidiä tai proteiinia antigeenifragmentteihin muilla kuin glukoosiosalla.
0,1 ml veriheraa, joka sisältää vasta-aineita (20:n timoteille herkän potilaan ryhmän herasta keskimääräisen P-K tiitterin ollessa 750) ruiskutettiin ihonsisäisesti ei-allergisen vapaaehtoisen ihoon.
48 tuntia myöhemmin jokaista kohtaa, joka aikaisemmin oli herkistetty ko. veriheralla, käsiteltiin erilaisilla antigeeneillä ja komplekseilla. Annetussa veriherassa olevat allergiavasta-ai.neet reagoivat aller-geenisten antigeeniaineiden kanssa paikallisena allergiareaktiona.
Ellei antigeeniaine aloittanut allergiareaktioita, mitään paikallista reaktiota ei todettu.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla komplekseilla sekä timotein siitepölyssä olevalla antigeeniaineella suoritettujen eri kokeiden'tulokset on esitetty taulukossa 2,missä WST, D1, HSA, dGL
ja Rhlg tarkoittavat samaa kuin taulukossa 1; D2 tarkoittaa timotei-antigeeni D-fragmenttia, jonka molekyylipaino on noin 2500; tarkoittaa timotei-antigeeni D-fragmenttia, jonka molekyylipaino on alle 1000 ja sisältää edellä esitettyä kompleksia, jossa T on treoniini;' ; 12 0 58501
•H
P.
J* cd • Q) *····! ti + bO bO bO hO bO bO + + +
O) OI <D φ <U <D
^ ^ CCCCCCCM^r^r
(XI
3!' std >
bO bOMbOtflbObfl bObObD
•H 3. 33333.3. 333
C
01 I—I O O O O O O LTi Lf\ O
01 OOCOOOO OJCMO
bO ia in m in in in rH
•γΗ p
C
<c 01 Ό
JC
3
tO
•H
P
C
•H
O
bO
3 iHiHr-IiHiHH <—I <—| <—( •<~> ............ ......
C I cxj^roojaoin O ^ CM λ ii n it
i*J VO C— CM CVJ i-H
I—f
% -H -H
« CO OI
'"d CO OI
cc ί-» ai ai ai bo bo C cd Cd φ a> ai ε cc •h cd cd p £ C C C. C xd
** cd ·Η -h cd E
•H .r-, T3 Ό O
O- -Hl C C -H >, «» o -h cd cd o c =» > C S S > t.
·*? c -H ai T3 Ό -H K
c CQp^JcdOOPO
O I Ϊ2 3i O to O O^niO
« O < tn O Γ2 5:<o
CM
o ai o o
P ω bO
-¾ W < t-J M M iJ < < < <ζ 2 -h coox:o:cjcocococo ^ e KOKccOÄKacac: 2 ·—· e-* i i i i i i iii <d cd CO r-l i—( iH CM CM KV <—( rH ΚΛ
£~< > 3: QQQQQQQQQ
13 58501 ·
Taulukossa 2 esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kompleksit eivät Aloita allergiareaktioita. Lisäksi huomataan, että antigeeni D-fragmenttien ne kompleksit, jotka on konjugoitu proteiinin kanssa muiden osien kuin glukoosiosan välityksellä, ovat voimakkaita allergiareaktioiden aikaansaajia, mikä osoittaa, että antigeeni D-fragmentin konjugoiminen glukoosiosan välityksellä on oleellista.
Seuraava koe havainnollistaa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen kompleksien kykyä ehkäistä allergiavasta-.aineiden muodostumista.
Koe 3 /
Alustavat tutkimukset osoittivat, että LAF.^ hiiret kehittivät hyvän IgE:n(allergiavasta-aineet) timotein siitepölyä vastaan.
Eläimiin ruiskutettiin vatskakalvon sisäisesti 10 yg WST:ä alunassa ja kolmen viikon kuluttua ne saivat toisen vatsakalvon sisäisen ruiskeen 10 yg WST:ä alunassa. IgE tiitterit kohosivat alkuimmunoinnin jälkeen arvoihin välillä 1/100 ja 1/200 mitattuna PCA:na. IgE tiitterit antigeenin toisen ruiskeen jälkeen kohosivat arvoihin välillä 1/600 ja 1/800 mitattuna PCArna.
Passiivinen ihon anafylaksia (PCA) mitattiin ruiskuttamalla 0,025 ml laimennettua seerumia hiiren tai rotan kylkeen. 72 tuntia (hiiri) tai 3 tuntia (rotta) myöhenlmin eläimiin vaikutettiin WST:llä Evansin sinisessä väriaineessa ruiskuttamalla sitä niihin laskimonsisäisesti. Kiertävän antigeenin ja kudoksen kiinnittyneen IgE:n välinen reaktio aikaansai paikallisen allergiareaktion ja tämä kohta tuli näkyväksi sinisen värin tihkumisesta reagoivaan alueeseen. IgE tiitteri määrättiin alimpana laimennuksena, joka antaa positiivisen PCA-reaktion.
Hiiri-IgE näissä eläimissä tehdään samaa antigeenistä determinanttia vastaan kuin mikä on ilmaistu antigeeni D-fragmenteilla.
Se keksinnön mukainen kompleksi, joka valittiin koetarkoituksia varten,oli:
Antigeeni D2~dGL (D2~dgL): d-glutamiinihaoon ja d-lysiinin (moiekyy-
Upai.no *40 000) ei vastustuskykyä aiheuttava kopolymeeri, jossa oli 14 58501 keskimäärin 2,8 antigeeni Dj-ryhmää/mooli dGL. Konjugoiminen tapahtui muuttamalla sokeriosa CNBr:n kanssa ennen lisäystä dGL:ään.
D2~dGL annettiin vatsakalvon sisäisesti Ja 3 päivää ennen WST:n toista immunisointia.
päivä 0 18 21 28 ruiske WST D2«dGL WST tihkuminen alunassa alunassa
Tulokset: Kontrollieläimillä, jotka saivat suolaliuosta 18 päivänä, on seuraava IgE tiitteri-600j keskimääräinen reaktio 18 eläimessä.
D2~dGL:llä käsitellyt eläimet: PCA tiitteri Eläinryhmä
Pieni annos (0,12 mg
AgD2) 350 6
Keskikokoinen annos (0,6 mg AgD2) 300 6
Suuri annos (1,2 mg
AgD2) <100 6 Nämä arvot osoittavat, että konjugaatti alentaa huomattavasti IgE-tasoa, kun antaminen tapahtuu 3 päivää ennen toista antigeeni-ruisketta, mikä osoittaa vasta-aineen neutralointia ja häviämistä. Samanlaiset kokeet ovat osoittaneet, että antaminen vieläpä 7 päivää ennen toista antigeeniruisketta antaa pääasiallisesti samat tulokset.
Claims (4)
1. Menetelmä multivalenttisen antigeenikompleksln valmistamiseksi allergiareaktioiden estämistä varten, joka kompleksi on ainakin yhden timotei-antigeeni D-fragmentin ja proteiinin tai peptidin kompleksi ja jolla on yleinen kaava ^,ΟΗ HO—-°H O-G1-G "-O-T missä G' ja G” tarkoittavat glukoosia ja missä ainakin yhteen glukoosiyksiköistä G’ ja G" on kovalenttisesti sitoutunut farmaseuttisesti hyväksyttävä peptidi tai proteiini,ja T tarkoittaa treoniinia tai peptidiä, joka on sitoutunut rakenteen loppuosaan treoniinimolekyylin välityksellä, tunnettu siitä, että timotei-antigeeni D-fragmentti, jolla on antigeeninen determinant tikaava OH ^JL^JLo-g-g-o-t missä G tarkoittaa glukoosia ja T:llä on edellä mainittu merkitys, saatetaan -reagoimaan aktivoimisaineen, esimerkiksi syanhalogenidin kanssa ja saatetaan näin muodostunut aktivoitu välituote reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän peptidin tai proteiinin, esimerkiksi ihmisen seerumalbumiinin, lysiinin ja glutamiinihapon d-aminohappokopoly-meerin tai ihmisen IgG:n kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että T on treoniini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että T on sellainen treoniinipitoinen peptidi, että fragmentin molekyylipaino on noin 5000.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että T on sellainen treoniinipitoinen peptidi, että fragmentin molekyylipaino on noin 2500.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI800292A FI60568C (fi) | 1976-10-12 | 1980-01-31 | Foerfarande foer framstaellning av ett konjugat foer blockering av allergiska reaktioner |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/731,414 US4140679A (en) | 1976-10-12 | 1976-10-12 | Antigen-protein complex for blocking allergic reactions |
US73141476 | 1976-10-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI772945A FI772945A (fi) | 1978-04-13 |
FI58501B FI58501B (fi) | 1980-10-31 |
FI58501C true FI58501C (fi) | 1981-02-10 |
Family
ID=24939399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI772945A FI58501C (fi) | 1976-10-12 | 1977-10-06 | Foerfarande foer framstaellning av ett antigenkomplex foer blockering av allergiska reaktioner |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4140679A (fi) |
JP (1) | JPS5347516A (fi) |
AU (1) | AU510639B2 (fi) |
BE (1) | BE859620A (fi) |
CA (1) | CA1099258A (fi) |
CH (1) | CH636524A5 (fi) |
DE (1) | DE2744983A1 (fi) |
DK (1) | DK448677A (fi) |
ES (1) | ES463124A1 (fi) |
FI (1) | FI58501C (fi) |
FR (2) | FR2382458A1 (fi) |
GB (2) | GB1552057A (fi) |
LU (1) | LU78273A1 (fi) |
NL (1) | NL7711026A (fi) |
NO (2) | NO147860C (fi) |
SE (2) | SE427419B (fi) |
ZA (1) | ZA775742B (fi) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4256732A (en) * | 1978-08-15 | 1981-03-17 | Research Corporation | Modified grass pollen antigens |
US4220565A (en) * | 1979-01-18 | 1980-09-02 | Scripps Clinic & Research Foundation | Immunochemical conjugates: method and composition |
JPS5639022A (en) * | 1979-09-05 | 1981-04-14 | Hayashibara Biochem Lab Inc | Preparation of vaccine |
WO1981001145A1 (en) * | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
US4469677A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-04 | Michael J Gabriel | Polypeptide active immunosuppressant fraction |
WO1982001132A1 (en) * | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Res Foundation Inc Cornell | Lower allergenicity and lower thrombogenicity foodstuff and process for preparing the same |
FR2502786B1 (fr) * | 1981-03-24 | 1985-06-21 | Stallergenes Laboratoire | Procede de fixation d'antigenes et d'anticorps sur support de polysaccharides, et utilisation du produit ainsi obtenu pour les dosages immunologiques |
US5370871A (en) * | 1983-01-24 | 1994-12-06 | The Johns Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
US6022544A (en) | 1983-01-24 | 2000-02-08 | The John Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
US5126131A (en) * | 1983-01-24 | 1992-06-30 | The Johns Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of antigen-competitive conjugates. |
SE8303401D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Beredning och dess anvendning |
US4702907A (en) * | 1983-08-09 | 1987-10-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Process for inducing selective immunosuppression of antibodies |
US5447722A (en) * | 1983-12-12 | 1995-09-05 | University Of Manitoba | Method for the suppression of an immune response with antigen-MPEG conjugates in nonsensitized individuals |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5543145A (en) * | 1984-09-17 | 1996-08-06 | Baxter International, Inc. | Pharmaceutical composition and method for the suppression of factor VIII inhibitor production |
US5026545A (en) * | 1984-09-17 | 1991-06-25 | Baxter International, Inc. | Treatment of allergy and composition therefor |
US4740371A (en) * | 1984-09-17 | 1988-04-26 | International Institute Of Cellular And Molecular Pathology | Treatment of allergy |
US4946945A (en) * | 1987-06-23 | 1990-08-07 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
US5116612A (en) * | 1987-06-23 | 1992-05-26 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
CA2015515C (en) | 1990-01-03 | 1999-12-07 | Jean-Marie Saint-Remy | Pharmaceutical compositions containing antigen-antibody complexes and uses therefor |
US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
US5191066A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-02 | Abbott Laboratories | Site-specific conjugation of immunoglobulins and detectable labels |
US5948443A (en) * | 1996-02-23 | 1999-09-07 | Medical Doctor's Research Institute, Inc. | Acetylsalicylic acid and micronutrient supplementation for nutritional losses and coronary heart disease |
US5976568A (en) * | 1997-02-21 | 1999-11-02 | Medical Doctors' Research Institute, Inc. | Modular system of dietary supplement compositions for optimizing health benefits and methods |
US6656488B2 (en) * | 2001-04-11 | 2003-12-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Bioabsorbable bag containing bioabsorbable materials of different bioabsorption rates for tissue engineering |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO132132C (fi) * | 1968-10-10 | 1975-09-24 | David George Marsh | |
GB1282163A (en) * | 1969-08-06 | 1972-07-19 | Beecham Group Ltd | Modified allergens and a process for their preparation |
GB1578348A (en) * | 1976-08-17 | 1980-11-05 | Pharmacia Ab | Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic |
-
1976
- 1976-10-12 US US05/731,414 patent/US4140679A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-09-26 ZA ZA00775742A patent/ZA775742B/xx unknown
- 1977-09-27 AU AU29158/77A patent/AU510639B2/en not_active Expired
- 1977-10-06 FI FI772945A patent/FI58501C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 DE DE19772744983 patent/DE2744983A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-07 NL NL7711026A patent/NL7711026A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-07 CA CA288,312A patent/CA1099258A/en not_active Expired
- 1977-10-10 GB GB46106/78A patent/GB1552057A/en not_active Expired
- 1977-10-10 DK DK448677A patent/DK448677A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-10 LU LU78273A patent/LU78273A1/xx unknown
- 1977-10-10 GB GB42048/77A patent/GB1552056A/en not_active Expired
- 1977-10-11 NO NO773465A patent/NO147860C/no unknown
- 1977-10-11 SE SE7711422A patent/SE427419B/xx unknown
- 1977-10-11 CH CH1237477A patent/CH636524A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 ES ES463124A patent/ES463124A1/es not_active Expired
- 1977-10-11 FR FR7730521A patent/FR2382458A1/fr active Granted
- 1977-10-12 BE BE181650A patent/BE859620A/xx unknown
- 1977-10-12 JP JP12290977A patent/JPS5347516A/ja active Pending
-
1978
- 1978-06-09 FR FR7817302A patent/FR2382460A1/fr active Granted
- 1978-07-05 US US05/922,222 patent/US4158705A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-08-20 NO NO822838A patent/NO822838L/no unknown
- 1982-09-16 SE SE8205313A patent/SE8205313L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2744983A1 (de) | 1978-04-13 |
SE8205313D0 (sv) | 1982-09-16 |
FI772945A (fi) | 1978-04-13 |
AU2915877A (en) | 1979-04-05 |
US4158705A (en) | 1979-06-19 |
BE859620A (fr) | 1978-02-01 |
FR2382458A1 (fr) | 1978-09-29 |
DK448677A (da) | 1978-04-13 |
AU510639B2 (en) | 1980-07-03 |
NL7711026A (nl) | 1978-04-14 |
US4140679A (en) | 1979-02-20 |
NO147860C (no) | 1983-06-29 |
NO773465L (no) | 1978-04-13 |
SE427419B (sv) | 1983-04-11 |
CH636524A5 (fr) | 1983-06-15 |
ZA775742B (en) | 1978-08-30 |
NO822838L (no) | 1978-04-13 |
SE7711422L (sv) | 1978-04-13 |
FR2382458B1 (fi) | 1982-11-19 |
SE8205313L (sv) | 1982-09-16 |
NO147860B (no) | 1983-03-21 |
FR2382460A1 (fr) | 1978-09-29 |
GB1552056A (en) | 1979-09-05 |
FR2382460B1 (fi) | 1982-11-19 |
CA1099258A (en) | 1981-04-14 |
GB1552057A (en) | 1979-09-05 |
LU78273A1 (fi) | 1978-01-23 |
FI58501B (fi) | 1980-10-31 |
ES463124A1 (es) | 1978-07-01 |
JPS5347516A (en) | 1978-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI58501C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett antigenkomplex foer blockering av allergiska reaktioner | |
Unanue et al. | The immunogenicity of antigen bound to the plasma membrane of macrophages | |
US8318171B2 (en) | Neurotoxic oligomers | |
CA2352765A1 (en) | Hapten-carrier conjugates for treating and preventing nicotine addiction | |
KR100293017B1 (ko) | 그룹b스트렙토코쿠스ii형및v형다당류-단백질결합백신 | |
US20100015172A1 (en) | Method to reduce the physiologic effects of drugs on mammals | |
Fell et al. | Histamine-Protein Complexes: Synthesis and Immunologic Investigation: I. Histamine-Azoprotein | |
Adelmann et al. | The structural basis of cell-mediated immunological reactions of collagen: Characteristics of cutaneous delayed hypersensitivity reactions in specifically sensitized guinea-pigs | |
Nachtigal et al. | Immunological unresponsiveness to protein antigens in rabbits exposed to X-irradiation or 6-mercaptopurine treatment | |
Klaus | B cell tolerance induced by polymeric antigens IV. Antigen‐mediated inhibition of antibody‐forming cells | |
US20050158339A1 (en) | Vaccines against Escherichia coli O157 infection | |
Curtis et al. | Antibody stimulation of benzo (a) pyrene carcinogenesis | |
Dailey et al. | Induction of Cell-Mediated Immunity to Chemically Modified Antigens in Guinea Pigs: I. Characterization of the Immune Response to Lipid-Conjugated Protein Antigens | |
Ahlstedt et al. | The primary and secondary antibody response to Escherichia coli O6 lipopolysaccharide analysed at the humoral and cellular level: Amount and avidity of the antibodies in relation to protective capacity | |
US5447722A (en) | Method for the suppression of an immune response with antigen-MPEG conjugates in nonsensitized individuals | |
Lee et al. | Suppression of Reaginic Antibody Formation: III. Relationship Between Immunogenicity and Tolerogenicity of Hapten-Carrier Conjugates | |
Norman et al. | Immunologic responses to conjugates of antigen E in patients with ragweed hay fever | |
Senyk et al. | The immune response to glucagon in conjugated form | |
Marusić-Galesić et al. | Cellular immune response to the antigen administered as an immune complex in vivo. | |
Fairchild et al. | Induction of mouse homocytotropic antibodies to timothy pollen antigens | |
WO2001032207A1 (en) | Methods for conferring active/passive immunotherapy | |
JPS6118699B2 (fi) | ||
FI60568C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett konjugat foer blockering av allergiska reaktioner | |
Gurvich et al. | Induction of abundant antibody formation with a protein-cellulose complex in mice | |
RU2205661C2 (ru) | Аллерготропин для лечения полинозов и способ лечения полинозов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: RESEARCH CORPORATION |