NO810702L - Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme heterocykliske forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hetrocykliske forbindelser som kan brukes medisinsk, fremstillingen av slike forbindelser, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt deres anvendelse i medisinen.

Man har funnet at pyrasolidinoner slik disseker definert nedenfor ved hjelp av formel I, og deres tilsvarende syre addisjons salter, har anorektiske egenskaper og kan brukes for kontroll og regulering av appetitten hos pattedyr,^-heri inngår mennesker.

De anorektiske egenskaper hos nevnte pyrazodili-doner er vist ved deres evne til å undertrykke en vektøkning som vanligvis skjer hos normale rotter, og i visse tilfeller frambrakt en nedsettelse av kroppsvekten av slike rotter.

En ulempe ved amphetamin og amphetamin-lignende anorektiske midler som brukes nå for tiden, er deres stimulerende effekt på det sentrale nervesystem, noe som resulterer i uøskede side-effekter så som nærvøshet og søvnløshet. I til-legg til dette har enkelte amphetamin-lignende forbindelser så som dexamphetamin og phenmetrazine vist seg å frembringe euphori og en følgelig tendens til avhengighet av nevnte midler hos brukeren. Pyrazolidinoner i følge foreliggende oppfinnelse er strukturelt forskjellig fra amphetåmin.;. og har ikke vist en lignende stimulerende virkning på det sentrale nervesystem. Den anorektiske effekten av nevnte pyrazolidinoner er også mer vedvarende og mindre utsatt for toleranse enn det man f.eks. finner i fenfluoramin.

I følgende formel

er R en rettkjedet alkylgruppe med fra 8 til 1H karbonatomer, f.eks. n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tri-decyl eller n-tetradecyl.

Foreliggende oppfinnelse angår baser med formel I og deres syre addisjons salter, og i det etterfølgende er disse kollektivt kalt forbindelser med formel I. De farma-kologiske egenskaper for forbindelser med formel I ligger i basegruppen, og det er følgelig slik at det er bare hensikts-messighets grunner som ligger bak bruken av et salt. Skjønt en base med formel I kan tilføres et pattedyr som et anorekt-isk middel, så er det foretrukket at det tilføres i form av et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjons salt. Slike salter kan f.eks. fremstilles ved hjelp av saltsyre, hydrojod syre, hydrobrom syre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, p-toluen sulfon syre, metan-sulfon syre, malein syre, melke-syre, sitron-syre, p-klorbenzen-sulfonsyre, isethionin syre, glukoronin syre, pantothenin syre og lactobionin syre.

Spesielt virksomme er forbindelser med formel I er l-n-nonylpyrazolidin-3-one, l-n-decylpyrazolidin-3-one og deres syre-addisjons salter.

Forbindelser med formel I kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente for syntese av analoge forbindelser.

En fremgangsmåte for deres fremstilling er at man reduserer en tilsvarende umettet forbindelse med formel II:

hvor R<1>er en rettkjedet alkyl gruppe med fra 7 til 13 karbonatomer. Passende reaktanter og reaksjonsbetingelser for å redusere en forbindelse med formel II, vil være kjent i den org-aniske synteseindustrien, og innebefatter katalyttisk.hydrogen-ering ved f.eks. å bruke Raney nikkel eller en edel metall kata-lysator så som platina eller palladium. Hvis det er ønskelig kan hydrogenet brukes ved et trykk som ligger over det atmos-færiske trykk for å lette reaksjonen, og reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved å bruke et inert oppløsningsmiddel. Egnete oppløsningsmidler innebefatter hydrokarboner så som hexan eller toluen, eller lavere alkanoler så som metanol eller etanol.

Alternativt kan forbindelser med formel II reduseres ved hjelp av vanlige kjente reduksjonsmidler så som natrium, cyano-bor-hydrid eller med hydrogen som f.eks. kan fremstilles ved å reagere jern, sink eller tinn i en syre så som saltsyre eller eddiksyre, eller natrium i etanol.

Mellomproduktene med formel II kan lett fremstilles ved å reagere 3-pyrazolidone, eller fortrinnsvis et syre addisjons salt av denne, så som hydroklorid, med et passende aldehyd med formel III:

hvor R"*" har samme betydning som angitt ovenfor. Skjønt alde-hydet og 3-pyrazolidon kan reagere direkte, så lettes reaksjonen ved et nærvær av et dehydreringsmiddel så som fosfor pent-oksyd i eter eller ved å bruke axeotropisk destillasjon eller molekylære sieler.

Det er ikke nødvendig og isolere forbindelser

med formel II, og hensiktsmessig kan denne forbindelsen fremstilles in situ, hvoretter reaksjonsmediet kan brukes direkte for reduksjon slik at man får den forønskede forbindelse med formel I.

Pyrazolidinoner med formel I kan også fremstilles ved en alkylering av pyrazolidon ringen. Dette betyr at pyrazo-lidinon eller et syre addisjons salt av denne, kan reageres med alkyleringsmiddel som kan være utformet som en reaktiv ester av en alkohol R.OH hvor R har samme betydning som angitt i formel I. Egnete reaktive esterderivater innebefatter halogenider (f.eks. klorid, bromid eller iodid) og sulfonatestere så som p-toluensulfonat, metansulfonat, benzensulfonat og naftalensulfo-natestere. Reaksjonen kan utføres i et fravær av et oppløsnings-middel, men fortrinnsvis bør man bruke et inert oppløsningsmiddel så som en alkanol,(f.eks. 'metanol), eller et aromatisk hyd-rokarbon (f.eks. benzen eller toluen), et alifatisk keton (f.eks. aceton eller metyl etyl keton), dioxan, tetrahydrofuran, di-metylsufoksyd, acetonitril eller dimetylformamid. Skjønt reaksjonen skjer uten oppvarming, så kan man også bruke for-høyede temperaturer opp til kokepunktet for reaksjonsmediet, og eventuelt et overtrykk.

Andre fremgangsmåter for fremstilling av de for-ønskede forbindelser med formel I innebefatter dannelsen av pyrazolidinone ringen, f.eks. ved at man cycliserer en karbok-sylsyre med formel IV:

hvor R er som definert i formel I, eller et reaktivt derivat av en slik syre, f.eks. et syre halogenid, da spesielt syre-klorid eller syre bromid, et syre anhydrid, en lavere alkyl ester eller en lavere alkyl thio ester hvor alkyl gruppen har fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl eller etyl, eller andre aktiverte estere så som en ester av N-hydroksysuccinamid eller en aryl ester,f.eks. en med p-nitrofenol eller thiofenol.

Egnede reaksjonsbetingelser er av den type som

brukes fcjr analog fremstilling av et amid, og slike betingelser er velkjente i industrien. F.eks. kan reaksjonen utføres under sure eller nøytrale betingelser, fortrinnsvis og ønskelig under oppvarming og i nærvær av et inert oppløsningsmiddel av den

type som er nevnt ovenfor. Reaksjonen kan fremmes ved hjelp av et koplingsmiddel så som dicyklohexylkarbodiimid.

Hensiktsmessig kan reaksjonsbetingelsene for fremstilling av forbindelse med formel IV velges slik at man får en spontan cyklisering uten isolering på forhånd. F.eks. kan en forbindelse med formel IV fremstilles ved at man reduserer en forbindelse med formel V:

hvor R har samme betydning som angitt i formel I, eller et tilsvarende reaktivt derivat. Man kan bruke et hvert reduk-sjonsmiddel som er passende for denne type reaksjon, f.eks. de typer som er nevnt ovenfor for reduksjon av forbindelser med formel II, eller surt tinnklorid i et egnet oppløsnings-middel, så som en alkanol.] f.eks. etanol, eller en aluminium amalgam som kan brukes i nærvær av en alkanol eller benzen-alkanol oppløsningsmiddel. Reaktantene må selvsagt velges slik at de er forenelige med forbindelsen med formel V, f.eks. så vil aluminium amalgam være lite passende for reduksjon av foreldresyren, og må bare brukes for reduksjon av et tilsvarende reaktivt derivat.

De•intermediære forbindelser med formel V kan hensiktsmessig fremstilles ved å reagere salpetersyre med et sekundært amin med formel VI:

hvor R er som definert i formel II, eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse, og reaksjonen utføres ved avkjøling ved temperaturer som ikke overstiger 5°C.

De sekundære aminer med formel VI oppnås lett ved å reagere en passende akrylat ester med et primært amin med formel RNH2-

Mellomprodukter med formel IV kan også fremstilles ved at man reagerer et akrylatsalt eller en ester med en forbindelse med formel VII:

hvor R er som definert i formel I. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en alkoholisk oppløsning og ved temperaturer som ikke overstiger 10°C.

Som et ytterligere eksempel kan angis at 3-pyrazolidinoner med formel I kan fremstilles ved en hydrolyse av et tilsvarende 3-iminopyrazolidin eller et tautomerisk 3-amino-pyrazolin med formel VIIIA og VIIIB henholdsvis:

hvor R er som definert i formel I. Hydrolysen kan oppnås ved hjelp av oppvarming i nærvær av en fortynnet mineralsyre eller ved hjelp av dampdestillasjon.

Forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge t-il de som er beskrevet ovenfor for fremstilling av pyrazolidinoner med formel I, ved at man reduserer en forbindelse med formel II eller ved at man reagerer akrylonitril med en forbindelse med formel VII.

En forbindelse med formel I kan isoleres som basen eller som et tilsvarende syre addisjons salt, og det er innlysende at en fremstilt base kan omdannes til et syre addisjons salt eller vis-a-verså ved hjelp av vanlig kjent teknikk.

Forbindelser med formel I kan brukes for å regu-lere eller kontrollere appetitten eller kroppsvekten hos pattedyr så som mus, rotter, hunder og katter, og mer viktig også hos mennesker. De er spesielt verdifulle for å kontrollere eller å redusere overvekt, og som sådan kan de brukes i pro-phylaksen i forbindelse med de uhelige tilstander som ofte er forbundet med overvekt, som ved forskjellige hjertelidelser, høyt blodtrykk og forskjellige typer av sukkersyke.

Den effektive anorektiske dose i en spesiell situasjon vil være avhengig av den valgte forbindelse, pasienten, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles, men vanligvis vil dosen ligge i området fra 10 til 200 mg/kg kroppsvekt pr. døgn. En hensiktsmessig intravenøs dose er fra 10

til 30 mg/kg, og en oral dose fra 25 til 125 mg/kg kroppsvekt. Tilførsel av den forønskede daglige dose bør fortrinnsvis skje

i tre oppdelte doser. En hensiktsmessig form for tilførsel kan således innebefatte tabletter som hver inneholder fra 100 til 500 mg av forbindelsen med formel I.

Por bruk i medisinen kan forbindelser med formel

I tilføres som et rent kjemisk stoff, men bør fortrinnsvis opparbeides med et akseptabelt bærestoff eller fortynningsmidde. Bærestoffet må selvsagt være akseptabelt i den forstand at det

er forenelig med de andre ingrediensene i preparatet og heller ikke skader pasienten. Bærestoffet eller fortynningsmiddelet kan være fast eller flytende eller en blanding av faste og flytende stoffer, og det opparbeides fortrinnsvis med en forbindelse med formel I i form av en enhetsdose, f.eks. som en

tablett, en kapsel for oral tilførsel eller et suppositorium for rectal tilførsel. Andre farmasøytisk aktive forbindelser kan også være tilstede i preparatet i følge foreliggende oppfinnelse, og preparatet kan fremstilles ved hjelp av velkjent teknikk i den farmasøytiske industrien, og en slik teknikk be-står i alt vesentlig at man blander komponentene. Enhetsdose for oral, rectal eller parenteral tilførsel kan hensiktsmessig inneholde en forbindelse med formel 1 i mengder varierende fra 10 til 500 mg.

For oral tilførsel kan fine pulvere eller granulater av forbindelser inneholde fortynningsmiddel eller dis-pergerende midler eller overflate-aktive midler, og kan opparbeides i vann eller i en sirup, i kapsler kan de forefinnes i tørr tilstand eller i en vanndig eller ikke-vanndig suspensjon, og et suspenderende middel kan tilsettes, mens man i tabletter fortrinnsvis fremstiller disse fra granulater, av de aktive ingred-ienser ved hjelp av et fortynningsmiddel, hvoretter det skjer en kompresjon eller sammentrykning ved hjelp av bindemidler og smøremidler. Man kan også fremstille suspensjoner i vann eller i sirup eller en olje i en vann/olje emulsjon, foruten at man da kan tilsette smaksstoffer, konserveringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler og emulgeringsmidler. Granulatene eller tablettene kan belegges, og tablettene kan merkes hvis dette er ønskelig.

For parenteral tilførsel (ved intramuskulær eller intraperitonal injeksjon) kan forbindelsene være i form av enhetsdoser eller flerdose beholdere i vanndige eller ikke-vanndige injeksjonsoppløshinger som kan inneholde anti oksyd-asjonsmidler, buffere, bakteriostatiske midler og oppløsnings-midler som gjør forbindelsene isotoniske med blodet, eller de kan befinne seg i vanndige eller ikke-vanndige suspensjoner ved hjelp av suspenderingsmidler og fortykningsmidler, mens extemporære injeksjonsmidler eller suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granulater eller tabletter som kan inneholde fortynningsmidler, dispergeringsmidler og overflate-aktive midler, foruten bindemidler og smøremidler.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 1-( n- undecyl)- 3- pyrazolidon-hydroklorid.

3-pyrazolidon hydroklorid (12,12 g) ble nøytrali-sert med natrium metylat, og den resulterende oppløsningen av 3-pyrazolidon i 150 ml metanol ble tilsatt 25,5 g undecanal. Blandingen som inneholdt 1-(n-undecylidene)-3-pyrazolidone betain ble hydrogenert ved hjelp av hydrogen under 2 atmosfær-ers trykk i nærvær av platina (fra 50 mg Pt02) med røring i 25 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og opp-løsningsmiddelet fjernet ved fordampning under redusert trykk, hvoretter den gjenværende oljen ble ekstrahert med eter og kloroform (300 ml, 1:1). Etter at oppløsningsmiddelet var fjernet ved fordampning, fikk man en olje som ble tilsatt etanolisk hydrogenklorid, hvoretter eter ble tilsatt, noe som ga utfelling av et hvitt fast stoff. Sistnevnte ble omkrystal-lisert fra metanol og eter og ga 1-(n-undecyl)-3-pyrazolidone-

hydroklorid, smeltepunkt l85-l87°C.

Eksempel 2

Ved hjelp av fremgangsmåte som er analog med

den som er beskrevet i eksempel 1, fremstilte man følgende forbindelser: l-(n-octylidene)-3-pyrazolidone betain,

1-(n-nonylidene)-3-pyrazolidone betain,

1-(n-decylidene)-3-pyrazolidone betain, og

1-(n-tetradecylidene)-3-pyrazolidone betain,

som ble hydrogenert til de følgende forbindelser: 1-(n-octyl)-pyrazolidone hydroklorid, sm.p. l8l-l83°C, 1-(n-nonyl)-3-pyrazolidone hydroklorid, sm.p. 182,5-l8335°C, 1-(n-tetradecyl)-3-pyrazolidone hydroklorid, sm.p. l87-l88°C, 1-(n-decyl)-3-pyrazolidone hydroklorid, sm.p. l86-l88°C.

Eksempel 3

Fremstilling av 1-( n- decyl)- 3- pyrazolidone hydroklorid.

3-pyrazolidone hydroklorid (18,38 g) ble nøy-tralisért med 8,10 g natrium metylat i 75 ml metanol. Blandingen ble rørt i 5 minutter, hvoretter man tilsatte 175 ml dietyleter, og det utfelte natrium klorid ble fjernet, ved filtrering. Filtratet ble fordampet til ca. 20 ml under redusert trykk ved 40°C, hvoretter man tilsatte 31,26 g decanal. Metanol ble tilsatt til et volum på 250 ml, og den resulterende oppløsningen som inneholdt 1-(n-decylidene)-3-pyrazolidone betain ble hydrogenert ved hjelp av hydrogen under et trykk på

2 til 3 atmosfærer i nærvær av platina (fra ca. 75 mg PtØ^)

i 1 time og et kvarter. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning under redusert trykk. Den residuale olje ble oppløst i dietyleter, og eteroppløsningen ble tørket over vannfritt natrium sulfat. Behandling med tørr hydrogenklorid/etanol ga 1-(n-decyl)-3-pyrazolidone hydroklorid. Dette ble vasket og ekstrahert med kokende hexan og omkrystal-

lisert fra 2-propanol/dietyl eter, "hvorved man fikk rent 1-(n-decyl)-3-pyrazolidone hydroklorid, sm.p. l86-l88°C.

Eksempel 4

Farmasøytiske preparater.

I de følgende eksempler dekker begrepet "aktiv ingrediens" enhver forbindelse med formel I som base, og en passende justering av den angitte dose må gjøres hvis man bruker et syreaddisjons-salt.

Eksempel 3

Effekt av pyrazolidinoner på kroppsvekten av

■ rotter.

Forbindelser med formel I fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1 og 2, ble oralt tilført rotter i doser som tilsvarer 0,22 m mol/kilogram kroppsvekt. To dager etter tilførselen ble vekten av de be- handlede rotter sammenlignet med kontrollrotter, og forskjellen uttrykt i % av vekten på kohtrolldyrene.

Eksempel 6

Effekten av varierende doser av 1- n- decyl-pyrazolidin- 3- one på . kroppsvekten hos rotter.

Hannlige Sprague-Dawley rotter ble akklimatisert til laboratoriebetingelser i ca. 4 uker før eksperimentet ble utført. Rottene ble holdt i en syklus på 12 timer lys og 12 timer mørke, og hadde kontinuerlig tilgang på vann og mat. Rottene som veide ca. 575 g var 4 rotter i hver bur, og hver rotte ble daglig behandlet med oral injeksjon enten av en saltoppløsning eller en av tre doser av 1-n-decylpyrazolidin-one oppløst i saltoppløsning. Saltoppløsningen ble fremstilt ny hver dag. Resultatene er vist i tabell 1.

t-test .

Eksempel 7

Effekt av 1- n- decyl pyrazolidin- 3- one på rottenes kroppsvekt og mat- forbruk.

Hannlige Sprague-Dawley rotter ble akklimatisert som beskrevet i eksempel 6. Rottene som veide ca. 300 g ble holdt individuelt i bur? slik at man kunne måle både matforbruket og kroppsvekten. Dyrene ble undersøkt en gang daglig, både med hensyn til kroppsvekt og matforbruk, og de ble behandlet en gang daglig ved hjelp av et oralt rør hvor man tilførte enten saltoppløsning eller saltoppløsning med 1-n-decyl-pyrazolidin-3-one (25 mg/kg kroppsvekt). Effekten på kroppsvekt og matforbruk er vist i tabellene 2 og 3 henholdsvis. Måling av kroppsvekt og matforbruk ble også forsøkt i dagene etter at behandlingen med den aktive ingrediens var stoppet.

Eksempel 8

LDr-n hos mus

50

LDp-Q for forbindelser med formel I ble bestemt ved hjelp av vanlig kjent teknikk, dvs. intraperenteral til-førsel til mus. Resultatene er vist i tabell 4.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I)

hvor R er en rettkjedet alkyl gruppe med fra 8 til 14 karbonatomer*, eller et syre addisjons-salt av en slik forbindelse, karakterisert ved at man:(a) reduserer en forbindelse med formel (II)

hvor R' er en rettkjedet alkyl gruppe med fra 7 til 13 karbonatomer; eller(b) sykliserer en forbindelse med formel (IV)

hvor R er som definert i formel (I)', eller (c) hydrolyserer en forbindelse med formel (VIIIA) eller en tautoamer av denne

hvor R er som definert i formel (I).

<2.> Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at Ri forbindelsen med formel (I) har 9 eller 10 karbon atomer.

3. Fremgangsmåte, i følge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-n-decylpyra-zolidin-3-one eller et syre addisjons-salt av denne forbindelsen.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater som innebefatter en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse sammen med farmasøytisk akseptable for-tynnings-stoffer eller bæremidler, karakterisert ved at man frembringer en assosiasjon mellom forbindelsen med formel (I) eller et salt av denne og nevnte bærestoff eller nevnte fortynningsmiddel.

5. Fremgangsmåte i følge krav 4, karakterisert ved at det farmasøytiske preparatet er i form av en enhetsdose.