NO784298L - Spectinomycinderivater for fremstilling av terapeutisk aktive 4-spectinomycylamin - Google Patents
Spectinomycinderivater for fremstilling av terapeutisk aktive 4-spectinomycylaminInfo
- Publication number
- NO784298L NO784298L NO784298A NO784298A NO784298L NO 784298 L NO784298 L NO 784298L NO 784298 A NO784298 A NO 784298A NO 784298 A NO784298 A NO 784298A NO 784298 L NO784298 L NO 784298L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- general formula
- methyl
- Prior art date
Links
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 4-chloro- benzyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BOVISBAPSYSQPI-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 BOVISBAPSYSQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UJQDRPLHEPIIAC-FDYZEBBJSA-N 2-[(z)-[(3z)-3-(diaminomethylidenehydrazinylidene)cyclopenta[b]naphthalen-1-ylidene]amino]guanidine Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=N/N=C(N)N)\C\C(=N\N=C(N)N)C3=CC2=C1 UJQDRPLHEPIIAC-FDYZEBBJSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl VYGSFTVYZHNGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
• "Spectinomycinderivater for fremstilling
av terapeutisk aktivt 4- spectinomycylamin"
Denne oppfinnelse angår■nye spectinomycylaminderivater med den generelle formel I
og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, hvis forbindelsene med den generelle formel I inneholder basiske rester, og fremgangsmåte for fremstilling derav.
Forbindelsene med den generelle formel I er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av den sterkt antimikrobielt aktive forbindelse 4-spectinomycylamin.
I den ovenstående generelle formel I betyr
X en organisk gruppe som er kjent fra peptidkjemien og som lett kan avspaltes ved behandling med syrer, baser eller ved reduksjon, f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en 4-brom- eller 4-nitro-eller 4-klor-benzyloksykarbonylgruppe, en 4-metoksy- eller 3,4-dimetoksy- eller 3,4-metylen-dihydroksy- eller 3,4,5-trimetoksy-eller 4-decyloksy- eller 4-acetoksy- eller 4-etoksykarbonyloksy-benzyloksykarbonylgruppe, en mettet eller umettet alkoksykarbonylgruppe med 1 til 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en furyl-(2)-gruppe, en p-tolylsulfonylgruppe, ett eller flere halogenatomer, en alkoksy- eller alkoksyalkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyIdelen og 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, f.eks. en furyl-(2)-metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 2- (p-tolylsulfonyl)-etoksykarbonyl-, 2-brom-etoksykarbonyl-, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl-, 2-(2-metoksyetoksy)etoksykarbonyl-, 3- metyl-pentyl-(3)-oksykarbonylgruppe, særlig tert.butyloksy-karbonyl, en cykloalkyloksykarbonylgruppe med 5 til 12 karbonatomer, så som en cyklopentyloksykarbonyl- eller cykloheksyloksykarbonylgruppe som begge kan være substituert med en metyl-,
etyl- eller tert.butylgruppe, en isobornyloksykarbonyl- eller adamantyl-(1)-oksykarbonylgruppe, en fenyl- eller bifenylalkoksy-karbonylgruppe som i fenylresten kan være substituert med 1 til 3 metyl- eller metoksygrupper og hvis alkylengruppe, som kan være lineær eller forgrenet, inneholder 2 til 4 karbonatomer, som f.eks. en a,a-dimetyl-3,5-dimetoksy-benzyloksykarbonyl- eller 2-[bifenylyl-(4)]-propyl-(2)-oksykarbonylgruppe, en difenylmetoksykarbonyl-gruppe, en fenyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe, en dialkylaminooksykarbonylgruppe så som en dimetylaminooksykarbonylgruppe eller en piperidinooksykarbonylgruppe, en alkyltiokarbonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, en benzyltiokarbonyl-gruppe, en formylgruppe eller en annen alifatisk acylgruppe med
1 til 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med
1 til 3 halogenatomer, hydroksygrupper, acylrester eller med en nitrogruppe, f.eks. en trifluoracetyl-, acetoacetyl-, 2-nitrofenoksyacetyl-, monokloracetyl-, 3-klor-butyroyl-, 3-hydroksy-isbkaproylgruppe, o.g dessuten kan X bety en benzoyl-, 2-nitrobenzoyl-, 4-toluensulfonyl-, benzylsulfonyl- eller p-metoksybenzensulfonylgruppe, eller også en benzyl- eller tritylgruppe.
Forbindelsene med den generelle formel I kan frem-
stilles som følger:
1) Fra forbindelser med den generelle formel
hvor X har de ovenfor angitte betydninger, ved omsetning med ammoniumsalter i nærvær av metallborhydrider.
Omsetningen foretas i vann eller i organiske oppløsnings-midler, fortrinnsvis i alkoholer, eller i blandinger av de angitte oppløsningsmidler, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 50°C. Som ammoniumsalter kan f.eks. anvéndes saltene av ammoniakk med halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre, som metallborhydrider fortrinnsvis alkalicyanborhydrider.
2) Ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel
hvor X<1>har de følgende betydninger:
en mettet eller umettet alkoksykarbonylgruppe med 1 til 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en furyl-(2)-gruppe, en p-tolylsulfonylgruppe, ett eller flere halogenatomer, en alkoksy- eller alkoksy-alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen og 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, f.eks. en furyl-(2)-metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 3-(p-tolyl-sulfonyl)-etoksykarbonyl-, 2-brometoksykarbonyl-, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl-, 2-(2-metoksyetoksy)-etoksykarbonyl-, 3-metyl-pentyl-(3)-oksykarbonylgruppe, særlig tert.butyloksykarbonyl,
en cykloalkyloksykarbonylgruppe med 5 til 12 karbonatomer så som en cyklopentyloksykarbonyl- eller cykloheksyloksykarbonylgruppe,. som begge kan være substituert med en metyl-, etyl-,eller tert.-butylgruppe, en isobornyloksykarbonyl- eller adamantyl-(1)-oksy-karbonylgruppe , en fenyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe, en formylgruppe eller en annen alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer, hydroksygrupper, acylrester eller med en nitrogruppe, så som en trifluoracetyl-, acetoacetyl-, 2-nitro-fenoksy-acetyl-, monokloracetyl-, 3-klor-butyroyl-, 3-hydroksyisopropylgruppe og dessuten kan X' bety en benzoyl-, 2-nitrobenzoyl-, 4-toluensulfohyl-, benzylsulfonyl- eller p-metoksybenzensulfonylgruppe,
og Y betyr en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 10
karbonatomer, en fenalkoksygruppe med ialt 7 til 12 karbonatomer,
eller gruppen med formelen
hvor og R2betyr hydrogenatomer, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, fenalkylgrupper med ialt 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, hvor også kan bety en alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer eller en benzoylgruppe hvis R2 har en av de andre ovenfor angitte betydninger, eller en gruppe med formelen
hvor R3og R^
betyr hydrogenatomer, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, fenalkylgrupper med 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, hvor R^og R^sammen med det mellomliggende karbonatom også kan danne en 5- til 8-leddet karbocyklisk ring.
For reduksjonen anvendes hensiktsmessig katalytisk hydrogenering i nærvær av metallkatalysatorer så som platina-, palladium- eller platinadioksyd-katalysatorer. Hydrogeneringen foretas i vann, i organiske oppløsningsmidler så som alkoholer, karboksylsyrer, dioksan, tetrahydrofuran eller i blandinger av de angitte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 50°C, og ved trykk mellom 1 og 100 atm.
Fordelaktig foretas hydrogeneringen i nærvær av en uorganisk eller organisk syre så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller triklormetansulfonsyre.
Hvis forbindelsene med den generelle formel I inneholder en basisk rest, kan de overføres til sine syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer ved kjente metoder. Som syrer anvendes hensiktsmessig f.eks. klorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyr-e, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre eller vinsyre.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II er
kjent fra litteraturen (kfr. P.F. Wiley, A.D. Argoudelis og H. Hoeksema, J. Am. Chem. Soc' 85, 2652-2659 [1963]) eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III fremstilles ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel II med forbindelser med den generelle formel NH^-Y, hvor Y har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen foretas i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, så som etanol, metanol,
isopropanol, iseddik, forskjellige estere eller etere så som dioksan, eller i blandinger av slike oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Spectinomycinderivatene med den generelle formel I er mellomprodukter for syntese av forbindelser med verdifulle biologiske egenskaper. Således kan forbindelsene med den generelle formel I ved avspaltning av resten X f.eks. omdannes til 4-spectinomycylamin med formelen
Denne forbindelse er i besittelse av meget gode
antimikrobielle egenskaper.
4R-spectinomycylamin med formel IV ble sammenlignet med det kjente spectinomycin med hensyn til virkningen mot Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Escherichia Coli ATCC 96 37, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031, Proteus mirabilis og Proteus vulgaris og med hensyn til den aktutte toksisitet.
For undersøkelsene ble metoden med rekkefortynningstest
i mikrotitersystem anvendt. Undersøkelse av forbindelsene på bakteristase ble foretatt i flytende medium. Bakteriostase-virkningen ble undersøkt ved følgende konsentrasjoner: 80, 40,
20, 10, 5, 2,5,1,25, 0,6 og 0,3 yg/ml. Som næringsmedium tjente en buljong av 5 g pepton, 3 g kjøttekstrakt, fortynnet med destillert vann til et volum på 1000 ml, pH-verdi 6,7. Primær-kulturens alder var 24 timer. Innstilling av kimsuspensjonen ble foretatt på fotometer (ifølge "Eppendorf") (reagensglass-tverrsnitt 14 mm, filter 546 nm) ved hjelp av uklarheten i en bariumsulfat-sammenligningssuspensjon oppnådd med en bariumsulfat-oppslemning som ble dannet ved tilsetning av 3,0 ml l%ig bariumklorid-oppløsning i 97 ml l%ig svovelsyre. Efter innstillingen ble Streptococcus Aronson fortynnet videre i forholdet 1:150 og de øvrige pr.øvekim i forholdet 1:1500 med en koksaltoppløsning. 16 mg av den aktuelle forbindelse ble veiet inn i 10 ml målekolber og fortynnet med oppløsningsmiddel til merket. Den videre fortynningsrekke ble fremstilt med destillert vann eller det passende oppløsningsmiddel.
Fordypningene i mikrotiterplatene ble fyllt med 0,2 ml næringsmedium,.0,01 ml av den ønskede fortynning av prøve-forbindelsene og 1 dråpe kimsuspensjon, og det hele ble dyrket i 18 til 20 timer ved 37°C. En oppløsningsmiddelkontroll ble alltid tatt med.
Avlesningen ble foretatt makroskopisk, idet grense-konsentrasjonen (= laveste, ennu ikke bakteriostatisk aktive konsentrasjon) ble funnet.
I den følgende tabell er de fundne konsentrasjoner resp. minimale hemmende konsentrasjoner for begge ovennevnte forbindelser angitt.
Verdiene i parentes betyr de konsentrasjoner hvor man kunne se en vekstreduksjon, men ingen fullstendig vekststillstand.
Den akutte toksisitet ble bestemt ved peroral og subkutan administrering av begge forbindelser til hvite laboratoriemus i stigende doser. LD5q er ^en dose som fører til at 50% av dyrene dør i løpet av 8 dager efter administrering. Begge forbindelsene viste en LD^^ over 5 g/kg, idet ved 5 g/kg døde ingen dyr med noen av forbindelsene. Efter subkutan injeksjon har begge forbindelser en LD^0 på over 1000 mg/kg, hvilket betyr at de i praksis er fullstendig ugiftige.
Eksempel på fremstilling av utgangsproduktene:
6 , 8- bis-( 3, 3 , 3- trikloretoksykarbonylspectinomycin- benzyloksim
6 g (0,008 mol) 6 ,8-bis-3 ,3 ,(3-trikloretoksykarbonylspectinomycin og 1,5 g (0,01 mol) O-benzylhydroksylamin-hydroklorid oppløses i 40 ml dioksan og 40 ml vann. Ved tilsetning av 4N natronlut innstilles pH-verdien på 3 til 4. Efter 18 timers omrøring ved romtemperatur røres blandingen inn i 150 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørres og inndampes. Man får 6 g farveløst produkt (93% av det teoretiske).
Rf: 0,30 (silikagel, kloroform/metanol = 9:1)
NMR (oppløsningsmiddel:deuterokloroform)
ppm: 1,35 dublett 2H (2-CHg)
3,15 dublett 6H (-N-CH3)
4.7 singlett lH(10aH)
4.8 diffus singlett (-CH2~CC13)
.5,2 singlett 2H (benzyl-CH2)
7,4 singlett 5H (fenyl)
Utgangsmaterialet 6,8-bis-p,3,Ø-trikloretoksykarbonylspectinomycin kan fremstilles ved'den metode som er angitt i J. Antibiotics XXVIII, s. 140 (1975) for 6,8-bisbenzyloksykarbonyl-4-dihydro-spectinomycin, fra spectinomycin og klormaursyre-3,3,3-triklor-etylester.
Rf: 0,26 (silikagel, kloroform/metanol (11:1).
På samme måte ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin-oksim fra 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin og hydroksylamin.
Rf: 0,32 (silikagel, kloroform/metanol = 11:1)
Utgangsmaterialet 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin ble, som angitt ovenfor, erholdt fra p-metoksybenzensulfoklorid og spectinomycin.
Rf: 0,40 (silikagel, kloroform/metanol =9:1)
b) 6,8-bis-3/3,3-trikloretoksykarbonylspectinomycin-metyloksim fra 6,8-bis~3,3?3_trikloretoksykarbonylspectinomycin og 0-metyl-hydroksylamin,
Rf: 0,27 (silikagel,. kloroform/metanol = 11:1).
c) 6,8-bis-3,3, 3-trikloretoksykarbonylspectinomycin-benzhydrazon fra 6,8-bis-Ø,0,3-trikloretoksykarbonylspectinomycin
og benzhydrazid.
Rf: 0,26 (silikagel, kloroform/metanol =11:1)
d) 6 , 8-bis-(3 , 3 / Ø-trikloretoksykarbonylspectinomycin-acethydrazon fra 6,8-bis-Ø,3,3~trikloretoksykarbonylspectinomycin
og acethydrazid.
Rf: 0,25 (silikagel, kloroform/metanol = 11:1).
e) 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycin-benzyloksim fra 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycin og 0-benzyl-hydroksylamin .
Rf: 0,55 (silikagel, kloroform/metanol = 10:1),
Smeltepunkt: 120°C (spaltning) .
Utgangsmaterialet ble, som angitt ovenfor, fremstilt fra spectinomycin og isobornyloksykarbonylklorid.
Rf: 0,42 (silikagel, kloroform/metanol = 10:1).
Eksempler på fremstilling av sluttproduktet:
Eksempel 1
6, 8- bis- benzyloksykarbonylspectinomycylamin
1,85 g. (0,003 mol) 6,8-bis-benzyloksykarbonylspectinomycin og 2,4 g.ammoniumnitrat oppløses i 15 ml absolutt metanol og omrøres i 15 minutter ved 40°C. Derefter tilsettes prosjonsvis 0,131 g natriumcyanborhydrid i løpet av 3 minutter ved 20°C.
Efter 30 minutter ved romtemperatur foretas avsugning, filtratet røres inn i 70 ml av en mettet koksaltoppløsning, ekstraheres med etylacetat, ekstrakten tørres og inndampes. Residuet utgnies med eter og avsuges. Dette residuum (1,2 g) kromatograferes på silikagel (kloroform/metanol = 5:1) . Man får 0,-6 g av et f arveløst pulver med spaltningsområde 110-130°C.
<C>30<H>39<N>3°10 ra°lekylvekt.601,66 '
Beregnet: C 58,89, H 6,53, N 6,57
Funnet: 5 9,10 6,9 9 6,76
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 817 = 601 + 3x72 (3 silylrester)
745 = 601 + 2x72 (2 silylrester)
Rf: 0,47 (silikagel, kloroform/metanol = 5:1)
På samme måte ble fremstilt:
a) 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin, ammoniumnitrat og
natriumcyanborhydrid.
Rf: 0,55 (silikagel, kloroform/metanol = 9:1)
b) 6 ,8-bis-Ø ,0 , Ø-trikloretoksykarbonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-Ø,0,Ø-trikloretoksykarbonylspectinomycin, ammoniumnitrat
og natriumcyanborhydrid.
Rf: 0,41 (silikagel, kloroform/metanol = 9:2)
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
•M<+>: 969 = 681 + 4x72 (4 silylrester)
Beregnet molekylvekt: 6 84,18.
c) 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-isobornyloksykarbonylspectinomycin, ammoniumnitrat og
natriumcyanborhydrid.
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 909 = 693 + 3x72 (3 silylrester)
837 = 693 + 2x72 (2 silylrester)
693 = beregnet molekylvekt
Smeltepunkt: 160°C (spaltning)
d) 6,8-bis-4-metoksybenzyloksykarbonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-4-metoksybenzyloksykarbonylspectinomycin, ammoniumnitrat
og natriumcyanborhydrid.
Rf: 0,29 (silikagel, kloroform/metanol 5:1)
Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>: 877 = 661 + 3x72 (3 silylrester)
Beregnet molekylvekt: 661,6.
Utgangsmaterialet 6,8-bis-4-metoksybenzyloksykarbonyl-spectinomycin kan fremstilles ved den metode som er beskrevet i J. Antibiotics XXVIII, s. 140 (1975) for 6,8-bisbenzyloksykarbonyl-4-dihydrospectinomycin, fra spectinomycin og klormaursyre-4-metoksybenzylester.
Rf: 0,32 (silikagel, kloroform/metanol (11:1).
Klormaursyre-4-metoksybenzylesteren fremstilles fra 4-metoksy-benzylalkohol og fosgen i tetrahydrofuran ved -15°C og omsettes videre ved denne temperatur i oppløsning på grunn av sin ustabilitet.
Eksempel 2
6, 8- bis- isobornyroksykarbonyl- spectinomycylamin
7,98 g (0,01 mol) 6,8-bis-isobornyloksykarbonyl-spectinomycylbenzyloksim, oppløst i 150 ml 3%ig etanolisk saltsyre, reduseres i nærvær av 8 g platinaoksyd med hydrogen ved 25°C.
(hydrogentrykk: 5 atmosfærer; reaksjonstid: 6 2 timer eller 50 atmosfærer ved en reaksjonstid på 30 timer).
Efter avsluttet reduksjon frafiltreres katalysatoren, og etanolen avdestilleres i vakuum. Man oppløser det gjenværende, faste residuum i vann, innstiller oppløsningens pH-verdi på 3,5
og fraskiller biproduktene ved ekstraksjon med eter. Derefter
■forhøyes oppløsningens pH-verdi til 7, og den ekstraheres påny
med eter. Efter tørring med natriumsulfat og avdrivning av eteren får man det ønskede produkt i form av et hvitt pulver.
Utbytte: 4,1 g (59% av det teoretiske),
Sm.p.: 160°C (spaltning)
<C>36<H>59<N>3°10(6",97)
Beregnet: C 49,41, H 6,12, N 8,23
Funnet: 49,29 6,25 8,37
Hydrokloridet kan fremstilles ved at man behandler den etanoliske oppløsning av den frie base med eterisk saltsyre. Smeltepunkt: 182-185°C (spaltning).
På samme mate ble fremstilt:
a) 6,8-bis-3,3,3-trikloretoksykarbonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-3,3/3_trikloretoksykarbonylspectinomycin-benzyloksim
og platinadioksyd.
Rf: 0,41 (silikagel, kloroform/metanol = 9:2)
Massespektrum for den silylerte forbindelse:'
M<+>969 = 681 + 4x72 (4 silylrester)
897 = 681 + 3x72 (3 silylrester)
825 = 681 +.2x72 (2 silylrester)
Beregnet molekylvekt: 684,18.
b) 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-p-metoksybenzensulfonylspectinomycin-oksim og platinadioksyd.
Rf: 0,55 (silikagel, kloroform/metanol = 9:1).
c) 6 ,8-bis~3,3,3~trikloretoksykarbonylspectinomycylamin fra 6,8-bis-3,3/3~trikloretoksykarbonylspeetinomycin-metyloksim
og platinadioksyd.
I henhold til blandingskromatogram er produktet identisk 'med det under a) erholdte produkt.
d) 6,8-bis-3/3 13-trikloretoksykarbonylspeGtinomycylamin fra 6,8-bis~3,3,3~trikloretoksykarbonylspectinomycin-benzhydrazon
og platinadioksyd.
I henhold til blandingskromatogram er produktet identisk med
det under a) erholdte produkt.
e) 6,8-bis-3 , 3/3_trikloretoksykarbonylspectinomycylamin fra 6 ,8-bis-3,3,3~trikloretoksykarbonylspectinomycin-acethydrazon
og platinadioksyd.
I henhold til blandingskromatogram er produktet identisk med det under a) erholdte produkt.
Eksempel på fremstilling av farmakologisk verdifulle produkter:
Eksempel 3
4- R- spectinomycylamin- trihydroklorid
500 mg 6,8-bisbenzyloksykarbonylspectinomycylamin (R-form) hydrogeneres i 25 ml 3,4%ig etanolisk saltsyre med
500 mg 20%ig palladiumkull i 2 timer ved romtemperatur i et ristekar. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes til 5 ml, og residuet tilsettes 100 ml eter. Man får 230 mg (65% av det teoretiske) farveløst pulver med smeltepunkt 189-194°C.
Rf: 0,5 (silikagel,. kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 40/40/15) Massespektrum for den silylerte forbindelse:
M<+>693 = 333 + 5x72 (5 silylrester)
621 = 333 + 4x72 (4 silylrester
549 = 333 + 3x72 (3 silylrester)
477 = 333 + 2x72 (2 silylrester)
Beregnet molekylvekt for den frie base 333.
Claims (7)
1. Nye spectinomycylaminderivater for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin, karakterisert ved at de har den generelle formel I
hvor X betyr en fra peptidkjemien kjent, ved behandling med syrer, baser eller ved reduksjon lett avspaltbar organisk gruppe,
og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer.
2. Nye spectinomycylaminderivater som angitt i krav 1 og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at de har den generelle formel I hvor X. betyr en benzyloksykarbonylgruppe, en 4-brom-^ eller 4-nitro- eller 4-klor-benzyloksykarbonylgruppe, en 4-metoksy--eller 3,4-dimetoksy- eller 3,4-metylen-dihydroksy- eller 3,4,5-trimetoksy- eller 4-decyloksy- eller 4-acetoksy- eller 4-etoksy-karbonyloksy-benzyloksykarbonylgruppe, en mettet eller umettet alkoksykarbonylgruppe med 1 til 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en furyl-(2)-gruppe, en p-tolylsulfonylgruppe, ett eller flere halogenatomer, en alkoksy- eller alkoksyalkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen og 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, f.eks. en furyl-(2)-metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 2-(p-tolylsulfonyl)-etoksykarbonyl-, 2-brom-etoksykarbonyl-, 2,2,2-triklor-etoksykarbony1-, 2-(2-metoksy-etoksy)etoksykarbonyl-, 3-metyl-pentyl-(3)-oksykarbonylgruppe, særlig tert.butyloksykarbonyl, en cykloalkyloksykarbonylgruppe med 5 til 12 karbonatomer, så som en cyklopentyloksykarbonyl- eller cykloheksyloksykarbonylgruppe som begge kan være substituert med en metyl-, etyl- eller tert.butylgruppe, en isob <p> rnyloksykarbony1-eller adamantyl-(1)-oksykarbonylgruppe, en fenyl- eller bifenyl-alkoksykarbonylgruppe som i fenylresten kan være substituert med 1 til 3 metyl- eller metoksygrupper og hvis alkylengruppe, som kan være lineær eller forgrenet, inneholder 2 til 4 karbonatomer,
som f.eks.en a,a-dimetyl-3,5-dimetoksy-benzyloksykarbonyl- eller 2-[bifenylyl-(4)]-propyl-(2)-oksykarbonylgruppe, en difenyl-metoksykarbonylgruppe, en fenyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe,
en dialkylaminooksykarbonylgruppe så som en dimetylaminooksykarbonylgruppe eller en piperidinooksykarbonylgruppe, en alkyltiokarbonylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, en benzyl-tiokarbonylgruppe, en formylgruppe eller en annen alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med .1 til 3 halogenatomer, hydroksygrupper, acylrester eller med en nitrogruppe, f.eks.en trifluoracetyl-, acetoacety1-,
2- nitrofenoksyacetyl-, monokloracety1-, 3-klor-butyroyl-,
3- hydroksy-isokaproylgruppe, og dessuten kan X bety en benzoyl-, 2-nitrobenzoyl-, 4-toluensulfonyl-, benzylsulfonyl- eller p-metoksybenzensulfonylgruppe, eller også en benzyl- eller tritylgruppe.
3. Nye spectinomycylaminderivater som angitt i krav 1,
og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at de har den generelle formel I, hvor X betyr en benzyloksykarbonyl-, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl-, isobornyloksykarbonyl- eller p-metoksybenzensulfonylgruppe.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av nye spectinomycylaminderivater med den generelle formel I i henhold til krav 1, 2 og 3, og salter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved „ ata) forbindelser med den generelle formel II
hvor X er som ovenfor angitt, omsettes med ammoniumsalter i nærvær av metallborhydrider i vann eller i organiske opplø snings-
midler ved temperaturer mellom. 0 og 100°C, ellerb) forbindelser med den generelle formel III
hvor X <1> har de følgende betydninger:
en mettet eller umettet alkoksykarbonylgruppe med 1 til 12 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en furyl-(2)-
gruppe, en p-tolylsulfonylgruppe, ett eller flere halogenatomer,
en alkoksy- eller alkoksy-alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkyldelen og 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, f.eks. en furyl-(2)-metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 3-(p-tolyl-sulfonyl)-etoksykarbonyl-, 2-brometoksykarbonyl-, 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl-, 2-(2-metoksyetoksy)-etoksykarbonyl-, 3-metyl-pentyl-(3)-oksykarbonylgruppe, særlig tert.butyloksykarbonyl,
en cykloalkyloksykarbonylgruppe med 5 til 12 karbonatomer så som en cyklopentyloksykarbonyl- eller cykloheksyloksykarbonylgruppe,
som begge kan være substituert med en metyl-, etyl- eller tert.-butylgruppe, en isobornyloksykarbonyl- eller adamantyl-(1)-oksy-karbonylgruppe , en fenyloksykarbonylgruppe som eventuelt kan være substituert med en nitro-, metoksy- eller metylgruppe, en formylgruppe eller en annen alifatisk acylgruppé med 1 til 10 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer, hydroksygrupper, acylrester eller med en nitrogruppe, så som en trifluoracetyl-, acetoacety1-, 2-nitro-fenoksy-acetyl-, monokloracetyl-, 3-klor-butyroyl-, 3-hydroksyisopropylgruppe og dessuten kan X' bety en benzoyl-, 2-nitrobenzoy1-, 4-toluensulfonyl-,
benzylsulfonyl- eller p-metoksybenzensulfonylgruppe,
og Y betyr en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med 1 til 10 karbonatomer, en fenalkoksygruppe med ialt 7 til 12 karbonatomer,
eller gruppen med formelen
hvor og R2 betyr hydrogen atomer, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, fenalkylgrupper med ialt 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, hvor R-^ også kan bety en alifatisk acylgruppe med 1 til 10 karbonatomer eller en benzoylgruppe hvis R2 har en av de andre ovenfor angitte
betydninger, eller en gruppe med formelen
hvor R^
og R^ betyr hydrogenatomer, alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer,
fenalkylgrupper med 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe,
hvor R^ og R^ sammen med det mellomliggende karbonatom også kan danne en 5- til 8-leddet karbocyklisk ring,
hydrogeneres katalytisk i vann eller i et organisk oppløsnings-middel eller i blandinger av disse oppløsningsmidler, fordelaktig i nærvær av en organisk eller uorganisk syre, ved temperaturer mellom 0 og 100°C ved et trykk på 1 til 100 atm.,
og eventuelt overføres de således erholdte forbindelser med den generelle formel I til sine salter ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4a, karakterisert ved at det som ammoniumsalter anvendes salter av ammoniakk med halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre, som metallborhydrider alkalicyanborhydrider ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4b, karakterisert ved at det for katalytisk hydrogenering anvendes platina-,•palladium- eller platinadioksyd-katalysatorer, og som oppløsningsmidler anvendes vann, alkoholer, karboksylsyrer, dioksan, tetrahydrofuran eller blandinger av disse.
7. Anvendelse av en forbindelse med den generelle- formel I i henhold til krav 1 for fremstilling av antibakterielt virksomme 4-spectinomycylaminer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772756913 DE2756913A1 (de) | 1977-12-21 | 1977-12-21 | Spectinomycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784298L true NO784298L (no) | 1979-06-22 |
Family
ID=6026672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784298A NO784298L (no) | 1977-12-21 | 1978-12-20 | Spectinomycinderivater for fremstilling av terapeutisk aktive 4-spectinomycylamin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT362063B (no) |
| CA (1) | CA1105458A (no) |
| DE (1) | DE2756913A1 (no) |
| DK (1) | DK572778A (no) |
| ES (1) | ES476163A1 (no) |
| FI (1) | FI783899A (no) |
| GR (1) | GR65311B (no) |
| NO (1) | NO784298L (no) |
| PT (1) | PT68953A (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4465848A (en) * | 1981-10-23 | 1984-08-14 | The Upjohn Company | Spectinomycin compounds |
| US4523022A (en) * | 1983-07-07 | 1985-06-11 | The Upjohn Company | Analogs of the antibiotic spectinomycin |
| US4603212A (en) * | 1983-10-18 | 1986-07-29 | The Upjohn Company | Analogs of the antibiotic spectinomycin |
-
1977
- 1977-12-21 DE DE19772756913 patent/DE2756913A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-12-04 AT AT862978A patent/AT362063B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 GR GR57884A patent/GR65311B/el unknown
- 1978-12-19 FI FI783899A patent/FI783899A/fi unknown
- 1978-12-20 CA CA318,316A patent/CA1105458A/en not_active Expired
- 1978-12-20 PT PT68953A patent/PT68953A/pt unknown
- 1978-12-20 ES ES476163A patent/ES476163A1/es not_active Expired
- 1978-12-20 NO NO784298A patent/NO784298L/no unknown
- 1978-12-20 DK DK572778A patent/DK572778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-21 AT AT912478A patent/AT362066B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1105458A (en) | 1981-07-21 |
| ES476163A1 (es) | 1979-05-01 |
| PT68953A (de) | 1979-01-01 |
| AT362063B (de) | 1981-04-27 |
| AT362066B (de) | 1981-04-27 |
| ATA862978A (de) | 1980-09-15 |
| DK572778A (da) | 1979-06-22 |
| ATA912478A (de) | 1980-09-15 |
| FI783899A (fi) | 1979-06-22 |
| GR65311B (en) | 1980-08-02 |
| DE2756913A1 (de) | 1979-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3518306A (en) | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| TW442490B (en) | Tricyclic erythromycin derivatives | |
| DE69623745T2 (de) | Derivate von DC 107 | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| NO784299L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin | |
| DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| EP0009670A1 (en) | Aminoglycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0190709A1 (en) | Benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and anti-bacterial agent containing the same | |
| US4965261A (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative and antibacterial agent containing the same | |
| NO784298L (no) | Spectinomycinderivater for fremstilling av terapeutisk aktive 4-spectinomycylamin | |
| DE68921719T2 (de) | Amphotericin B Derivate. | |
| SU1054352A1 (ru) | N-гликозиловые производные даунорубицина,про вл ющие антибиотическую активность | |
| CN106565731A (zh) | 一种具有抗菌活性的双螺靛红呋喃衍生物及其合成方法和应用 | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| KR810001504B1 (ko) | 스펙티노 마이신 유도체의 제조방법 | |
| THOMAS et al. | SPECTINOMYCIN MODIFICATION III. SPECTINOMYCIN ANALOGS WITH C-3'-BRANCHED CHAIN SUGARS | |
| SU1074405A3 (ru) | Способ получени производных уразола | |
| SU1039445A3 (ru) | Способ получени производных циклофосфатиазенового р да | |
| KR820001126B1 (ko) | 4-스펙티노마이실아민의 제조방법 | |
| CN110885313B (zh) | 一种抗菌活性四苯基吡唑化合物及其制备方法与应用 | |
| JPH07108909B2 (ja) | 新規な２▲’▼−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕−リフアマイシンＳＶ誘導体 | |
| KR820001163B1 (ko) | 4-스펙티노마이실아민의 제조방법 | |
| KR790001020B1 (ko) | 항균물질인 2-데옥시 스트렙타민-아미노 배당체류의 제조방법 | |
| SU929642A1 (ru) | Способ получени @ , @ '-дизамещенных производных селенофена |