NO783908L - 1,2-benzisoksazoloksyeddiksyrer og beslektede forbindelser samt fremgangsmaate til disses fremstilling - Google Patents
1,2-benzisoksazoloksyeddiksyrer og beslektede forbindelser samt fremgangsmaate til disses fremstillingInfo
- Publication number
- NO783908L NO783908L NO783908A NO783908A NO783908L NO 783908 L NO783908 L NO 783908L NO 783908 A NO783908 A NO 783908A NO 783908 A NO783908 A NO 783908A NO 783908 L NO783908 L NO 783908L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- formula
- chloro
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 208
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 269
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- -1 tricycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 240
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 239
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 184
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 129
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 127
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 94
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 84
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 54
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 45
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 43
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 24
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 24
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 22
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- HFEASCCDHUVYKU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1Cl HFEASCCDHUVYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DWFDQVMFSLLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 6
- UZVLJTGFCKYUBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1Cl UZVLJTGFCKYUBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- BWQOPMJTQPWHOZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1F BWQOPMJTQPWHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUWJDSBTEXMATG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2-fluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F FUWJDSBTEXMATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAMMKUPKZPTRMZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F QAMMKUPKZPTRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGRPDLFAXRFSFX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F JGRPDLFAXRFSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCQZXJPWAFFLPF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-pyridin-2-yl-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=N1 WCQZXJPWAFFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXYXTCJDWHHCBW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;toluene Chemical compound CC#N.CC1=CC=CC=C1 HXYXTCJDWHHCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SMTHZJUIZFGFHU-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(2,3-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=C(Cl)C(O)=CC=2)Cl)=C1C SMTHZJUIZFGFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNLOGKKTXBGZGM-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 FNLOGKKTXBGZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJBNGDHMKPZILA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OJBNGDHMKPZILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISNVWQRBUPBGSC-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ISNVWQRBUPBGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJCCLJFVMSHEBN-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 RJCCLJFVMSHEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFRNIAXGPNTGEG-UHFFFAOYSA-N (2,4-dihydroxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F PFRNIAXGPNTGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZTAUTJKOXWYTA-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F AZTAUTJKOXWYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZTIUUYYJHEOBZ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl SZTIUUYYJHEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKGKXGQVRVAKEA-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CKGKXGQVRVAKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKMNFFSBZRGHDJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl QKMNFFSBZRGHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUISGHMCOXSUFL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-(N-hydroxy-C-naphthalen-1-ylcarbonimidoyl)phenol Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=NO)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1Cl KUISGHMCOXSUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAQQFEYBKXTDAE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-(N-hydroxy-C-phenylcarbonimidoyl)phenol Chemical compound C=1C=C(O)C(Cl)=C(Cl)C=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 DAQQFEYBKXTDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXQBQZJDHPISHU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-[C-(2,3-dimethylphenyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]phenol Chemical compound CC1=CC=CC(C(=NO)C=2C(=C(Cl)C(O)=CC=2)Cl)=C1C GXQBQZJDHPISHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URWFDOCYSJLXKP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-[C-(4-fluorophenyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C(Cl)=C(Cl)C=1C(=NO)C1=CC=C(F)C=C1 URWFDOCYSJLXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGVZZXAFLMJEJV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzoxazol-3-yloxy)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(OCC(=O)O)=NOC2=C1 ZGVZZXAFLMJEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIAINSIGWHGEA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F MBIAINSIGWHGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTUJABQTKKCAQR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-methyl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(C)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F MTUJABQTKKCAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQBOCSKCSABPFG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-7-iodo-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(I)C(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F RQBOCSKCSABPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZOHAAZZFMXAY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-7-methyl-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC=2C(C)=C(O)C=CC=2C=1C1=CC=CC=C1F FOZOHAAZZFMXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REYOHTMEPVOOHY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1Cl REYOHTMEPVOOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQEFMLYKSSJTBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,7-trichloro-3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C(Cl)=C2C=1C1=CC=CC=C1F PQEFMLYKSSJTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVRIFYICBGLUIZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(OC)=CC(Cl)=C2C=1C1=CC=CC=C1F PVRIFYICBGLUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEPMUISTSRBSMY-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F JEPMUISTSRBSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UESMUMHIFHCWTN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2ON=C1C1=CC=CC=C1F UESMUMHIFHCWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBJJSXDFPLKTJR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,3-difluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC(F)=C1F MBJJSXDFPLKTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTGRNPVLHJQPAK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,4-difluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1F QTGRNPVLHJQPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEGVRHSHMSNCNA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,5-difluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=CC(F)=CC=C1F VEGVRHSHMSNCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNLAIFXCOJBFSX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,5-difluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC(F)=CC=C1F SNLAIFXCOJBFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZWDHHNCXHQGBT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,6-difluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=C(F)C=CC=C1F XZWDHHNCXHQGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWYMAHAOZKGAJP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,6-difluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=C(F)C=CC=C1F QWYMAHAOZKGAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYMGVSAWHDHSKA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC(F)=C1 UYMGVSAWHDHSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBVHAXOJRBRI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound COC1=CC=C2C=NOC2=C1Cl XFJBVHAXOJRBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTDSXAZFRXTNJH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-3-(3-methylthiophen-2-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C=1SC=CC=1C DTDSXAZFRXTNJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBLJFLLSUVLDE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-3-pyridin-2-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=N1 MUBLJFLLSUVLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- JZRZBACNXHKAFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,3-dichloro-4-(2-hydroxybenzoyl)phenoxy]acetate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1O JZRZBACNXHKAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LVXIVXXIBIUZJG-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F LVXIVXXIBIUZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYOIAFIWZWVKTP-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(3,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DYOIAFIWZWVKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREVCRQXVQZQNQ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(3-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 RREVCRQXVQZQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWXWKWJLQEVSP-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1Cl ZAWXWKWJLQEVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTNNABYHQWLOSS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(furan-3-yl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=COC=C1 LTNNABYHQWLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGRCAJOMSIXIB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)-(2,6-difluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(F)C=CC=C1F GHGRCAJOMSIXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOAPUBJMFGAZOU-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1OC YOAPUBJMFGAZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHPCIBSNDDVPB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C JLHPCIBSNDDVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGBFDOXUSLXMU-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ANGBFDOXUSLXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMDVGSODVVWMI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=CC=N1 AOMDVGSODVVWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBGMYXCZRRLAHV-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichloro-4-methoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F CBGMYXCZRRLAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCKJPVCAQXUIT-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4,6-dimethoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F LBCKJPVCAQXUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBGCBMFGKLWGM-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-hydroxy-4-methoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ROBGCBMFGKLWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLHVPJMIHPQGEU-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(2,3-dichloro-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl OLHVPJMIHPQGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMNGAKGHFAIRN-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(2-hydroxy-4-methoxy-3-methylphenyl)methanone Chemical compound OC1=C(C)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F AVMNGAKGHFAIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMWLMPNHASDBE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F GSMWLMPNHASDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSZCLQEXRDUPP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound OC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F SLSZCLQEXRDUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSZDVDXNVEDKQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=NOC2=C1 OBSZDVDXNVEDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEUDBGJAVKAEE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C FPEUDBGJAVKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 1-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTVZYYZELYRGL-UHFFFAOYSA-N 1-diazo-2h-thiazine Chemical compound [N-]=[N+]=S1NC=CC=C1 OQTVZYYZELYRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBGMQXDWRMSFPP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-[C-(3-fluorophenyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C(Cl)=C(Cl)C=1C(=NO)C1=CC=CC(F)=C1 WBGMQXDWRMSFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROYVDJBXTWVOD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-[N-hydroxy-C-(4-methylphenyl)carbonimidoyl]phenol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=NO)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1Cl KROYVDJBXTWVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBXTAQHZUDYOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-methoxy-3-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CSC(Cl)(C=O)C1(C)Cl YVBXTAQHZUDYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGXHVUVCWTIDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1Cl UMGXHVUVCWTIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCFERWURRNLLA-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1F CDCFERWURRNLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNKMVDATNLZBX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1C WFNKMVDATNLZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBJIGQRZLITQJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RBJIGQRZLITQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPDZNDQLNBKLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-phenyl-1,2-benzoxazol-4-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1=2C(OCC(=O)O)=CC=CC=2ON=C1C1=CC=CC=C1 HUPDZNDQLNBKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKACBJBLFQZYSX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-phenyl-1,2-benzoxazol-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=CC(OCC(=O)O)=CC=C2ON=C1C1=CC=CC=C1 MKACBJBLFQZYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPYALOVDBCRLL-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-dichloro-4-(2-fluorobenzoyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ONPYALOVDBCRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBNWPSOLQYPLN-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-chloro-3-(cyclopentylmethyl)-1,2-benzoxazol-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C2C=1CC1CCCC1 HCBNWPSOLQYPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPMBYRSXTTZLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 KGPMBYRSXTTZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRFLIOTUXVHNIB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 XRFLIOTUXVHNIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitroaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl KWIXNFOTNVKIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJPPPRDMHLJGH-LGMDPLHJSA-N 2-chloro-6-[(E)-C-(2-fluorophenyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]-3-methoxyphenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1\C(=N/O)C1=CC=CC=C1F CJJPPPRDMHLJGH-LGMDPLHJSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFHLNMFBHBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(F)=CC1=CC=CC=C1 OMFHLNMFBHBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBPKWMJNHYYHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-7-iodo-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(I)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F QDBPKWMJNHYYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWCSKPPTSIOOA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1Cl XBWCSKPPTSIOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSVPEVDFBYRCH-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1C(Cl)=O AJSVPEVDFBYRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHFJLCMUCFYRQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)=O PWHFJLCMUCFYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMXEWJGQRNJAA-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3-(2-fluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F HXMXEWJGQRNJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDIMAMYKUTSCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 VVDIMAMYKUTSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQUCNTZXHGMVGS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(O)=CC=2ON=C1C1=CC=CC=C1F CQUCNTZXHGMVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWQLQOHVRAYBD-VKAVYKQESA-N 6-[(E)-C-(2-fluorophenyl)-N-hydroxycarbonimidoyl]-3-methoxy-2-methylphenol Chemical compound OC1=C(C)C(OC)=CC=C1\C(=N/O)C1=CC=CC=C1F LKWQLQOHVRAYBD-VKAVYKQESA-N 0.000 description 1
- DHTPXCQXINQCAQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-(2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Br)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1F DHTPXCQXINQCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKZLSPHBHMQOJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,3-difluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC(F)=C1F NWKZLSPHBHMQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATMXVSJIFLZFP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2,4-difluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1F MATMXVSJIFLZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNZYWXLUUPGWJP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(2-fluorophenyl)-1,2-benzoxazole-6-thiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NOC2=C(Cl)C(S)=CC=C12 NNZYWXLUUPGWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZYFQSSVXHIEG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-fluorophenyl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC(F)=C1 AHZYFQSSVXHIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRSFWLRHJODMC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(3-methylthiophen-2-yl)-1,2-benzoxazol-6-ol Chemical compound C1=CSC(C=2C3=CC=C(O)C(Cl)=C3ON=2)=C1C GHRSFWLRHJODMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKRBWWORAFLPT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=C(Cl)C(OC)=CC=C2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1F FVKRBWWORAFLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100028325 Streptomyces rimosus oxyT gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XGLFLAZZZMRJDC-KNTRCKAVSA-N [(E)-[(2-chloro-6-hydroxy-4-methoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methylidene]amino] acetate Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(O)=C1\C(=N\OC(C)=O)C1=CC=CC=C1F XGLFLAZZZMRJDC-KNTRCKAVSA-N 0.000 description 1
- QYUVVZOIOIDTAP-MNDPQUGUSA-N [(E)-[(2-fluorophenyl)-(2-hydroxy-4-methoxy-3-methylphenyl)methylidene]amino] acetate Chemical compound OC1=C(C)C(OC)=CC=C1\C(=N/OC(C)=O)C1=CC=CC=C1F QYUVVZOIOIDTAP-MNDPQUGUSA-N 0.000 description 1
- OTDYTNLEMHZWSS-HKWRFOASSA-N [(E)-[(3-chloro-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-(2,3-difluorophenyl)methylidene]amino] acetate Chemical compound OC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1\C(=N/OC(C)=O)C1=CC=CC(F)=C1F OTDYTNLEMHZWSS-HKWRFOASSA-N 0.000 description 1
- BCWLOVXPYRMXPB-HMMYKYKNSA-N [(E)-[(3-chloro-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-(2,5-difluorophenyl)methylidene]amino] acetate Chemical compound OC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1\C(=N/OC(C)=O)C1=CC(F)=CC=C1F BCWLOVXPYRMXPB-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- BSHATSGHNROHLK-CYVLTUHYSA-N [(E)-[(3-chloro-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-(2-fluorophenyl)methylidene]amino] acetate Chemical compound OC1=C(Cl)C(OC)=CC=C1\C(=N/OC(C)=O)C1=CC=CC=C1F BSHATSGHNROHLK-CYVLTUHYSA-N 0.000 description 1
- VFPYPEPGLJEIFU-ZPHPHTNESA-N [4-[(E)-N-acetyloxy-C-(2-fluorophenyl)carbonimidoyl]-3-hydroxyphenyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(=N/OC(=O)C)/C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1O VFPYPEPGLJEIFU-ZPHPHTNESA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N furan-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=COC=1 BTUIFMCWPFMNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical class OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N tienilic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000356 tienilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2-benziSoksazoloksyeddiksyrer og.
derivater.
Oppfinnelsen vedrorer 1,2-benzioksazoloksye'ddik-syrer og derivater som er virksomme som diuretika, urikosorer, og antihypertensiver, fremgangsmåte til deres fremstilling,
og farmasoytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser som aktive stoffer.
Forbindelsene fremstillet ifolge oppfinnelsen har den generelle formel
hvori R betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, bicykloalkyl, tricykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, cykloalkenyllaverealkyl, haftyl, tienyl, furyl, pyryl, pyridyl, eller pyridyl-N-oksyd; R"*" betyr en fri eller forestret karboksylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer, -COZ, -CON^o , -CH9OH-, -CHO, -CHfOR9) -CN,
2 3 4-
R , RJ og R^" er like eller forskjellige og betyr hver hydrogen, halogen eller laverealkyl; X betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkyltio, laverealkyloksy, hydroksy, trifluormetyl, nitro, araino eller acylamino; R^, R^, R?, R0g R^ er like eller forskjellige og hver kan bety hydrogen eller laverealkyl; A og A'
er like eller forskjellige og kan bety 0 eller S; Z er klor,
brom eller fluor; og m og n er like eller forskjellige og kan hver bety et helt tall 1,2 eller 3. Innen oppfinnelsens ramme er også de fysiologisk tålbare salter av de ovennevnte forbindelser.
Noen forbindelser innen oppfinnelsens ramme har storre farmasøytisk aktivitet enn andre. Noen av de sistnevnte, som de hvori R"*" betyr en forestret karboksylgruppe CN, CE^OH
eller CHO er mellomprodukter for fremstilling av de mere aktive forbindelser. Som angitt ovenfor kan R være en heterocyklisk gruppe som tienyl, furyl, pyrryl eller pyridyl, såvel som en alifatisk eller karboksylgruppe. En foretrukket forbindelses-gruppe er de hvori R betyr en aromatisk ring, spesielt fenylrin, med en ortosubstituent, spesielt et halogenatom, fortrinnsvis fluor i forhold til stillingen av den naboplaserte ringstruktur. En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser er de hvori R"*"
er en karboksylgruppe som kan være forestret med en laverealkoksy-eller benzylgruppe. Også foretrukket er forbindelser hvori A
og A' hver representerer'oksygen.
I det foregående og folgende har folgende uttrykk visse betydninger: "Tienyl, furyl, pyrryl eller pyridyl" betyr usubstituerte og substituerte grupper hvori substituentene er halogen eller laverealkyl;
"lavere" betyr fra 1 til 4 karbonatomer;
"cykloalkyl" betyr en mettet karbocyklisk ring
fra 3 "til 8 karbonatomer;
"bicyklo- og tricykloalkyl", respektiv, betyr
bi- og .trikarboksylringsystem inneholdende fra 7 "til 10 karbonatomer; og
"cykloalkenyl" betyr en umettet karbocyklisk ring med fra 5 "til 8 karbonatomer.
De fysiologisk tålbare salter av forbindelsene ifolge oppfinnelsen omfatter disse dannet med et alkali eller jordalkalimetallsalt eller med en ikke-toksisk organisk base som etanolamin, dietylamin eller N-metylglucamin.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en av de folgende fleretrinns fremgangsmåter, hvori hvis ikke annet er angitt R, R til R..':, X, m og n er som ovenfor angitt; Y er klor eller fluor og ved værelsetemperatur betyr fra 20-25°C.
a-^. Et fenol eller alkoksybenzen med formel
hvori R"^ betyr hydrogen eller laverealkyl, omsettes under Friedel-Crafts-betingelser med en syrehalogenid med formel
RCOZ
hvori R har ovennevnte betydning og Z betyr klor, brom eller fluor for fremstilling av forbindelser med formel
En foretrukket utforelsesform omfatter bruk
av 1,2-dikloretan som et opplosningsmiddel og aluminiumklorid som Friedel-Crafts-katalysator.
aQ. En forbindelse med formel R-H
hvori R betyr
v.
, tienyl, pyrryl eller furyl, omsettes . under Friedel-Crafts-betingelser med et syrehalogenid med formel hvori Y, Z og R<10>har ovenfor nevnte betydning i sequensen A, for å danne forbindelser med formel
En foretrukket utforelsesform inbefatter bruk av 1,2-dikloretan som opplosningsmiddel og aluminiumklorid som Friedel-Crafts-katalysator.
aq. En forbindelse med formel
hvori R"^ betyr laverealkyl, omsettes med en forbindelse med
formel R-MgZ eller R-Li hvor R ikke betyr hydrogen etterfulgt av hydrolyse for å danne en forbindelse med formel III a.
Foretrukne betingelser omfatter bruk av tetrahydrofuran som opplosningsmiddel ved en temperatur på -70°C til værelsetemperatur.
aA. En forbindelse med formel Illa, hvori R betyr hydrogen og R betyr laverealkyl omsettes ifolge ovennevnte alternativ a^) til en forbindelse med formel
hvor R ikke betyr hydrogen.
a^. En forbindelse fremstillet ifolge alternativ a^) oksyderes for å tilveiebringe en forbindelse med formel Illa, hvori R ikke betyr hydrogen. En slik metode omfatter bruk av kromtrioksyd i iseddik.
a^. En forbindelse med formel III eller Illa, hvori R betyr laverealkyl, kan dealkyleres ved i og for seg kjente fremgangsmåter for å oppnå tilsvarende forbindelse III eller Illa, hvori R~^ betyr hydrogen. En slik fremgangsmåte inbefatter behandling med aluminiumklorid i benzen.
sltj. En forbindelse med formel III eller Illa behandles med hydroksylaminhydroklorid i et opplosningsmiddel som pyridin for å danne forbindelse med formel
ag. En forbindelse med formel VI cykliseres ved behandling med en base i nærvær av et opplosningsmiddel ved en temperatur fra værelsetemperatur til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur for å danne en tilsvarende bicyklisk forbindelse med formel
En foretrukket fremgangsmåte for å cyklisere benyttes av basen natriumhydrid i opplosningsmiddel dimetylformamid-benzenblanding ved tilbakelopstemperatur.
a^. Et difenol eller dialkoksybenzen med formel
2 3 Æ 10 hvori R , RJ , IT" og R har ovennevnte betydning, omsettes etter ovennevnte fremgangsmåte a-^) for å danne en forbindelse med formel a1Q. En forbindelse med formel R-H hvori R betyr
tienyl, pyrryl eller furyl omsettes under Friedel-
Crafts betingelser med et syrehalogenid med formel
9 QA] 0
hvori Z og R , RJ, R^" og R har ovennevnte betydning for å danne en forbindelse med formel
a-Q. En forbindelse med formel hvori R"^ betyr laverealkyl, omsettes ifolge alternativ a^) for å danne tilsvarende forbindelse med formel XI. a-i 9 . En forbindelse med formel XI, hvori R betyr 10 hydrogen og R betyr laverealkyl omsettes ifolge alternativ a^) for å danne en forbindelse med formel hvori R er forskjellig fra hydrogen. a-j^« En forbindelse fremstillet ifolge alternativ a-^2 oksyderes for å danne en forbindelse med formel XI hvori R er forskjellig fra hydrogen. Dette inbefatter bruk av kromtrioksyd i iseddik. a-^- En forbindelse med formel XI, hvori R^~ ® betyr laverealkyl kan selektivt dealkyleres for å danne en forbindelse tilsvarende forbindelse V, hvori R"^ i ortostilling til karbonylgruppen er hydrogen eller fulldialkylert for å danne en forbindelse som angitt med formel XI, hvori begge formler R^^grupper betyr hydrogen. Ovennevnte fremgangsmåte kan utfores ved hjelp av en ekvivalent aluminiumklorid, sistnevnte ved to ekvivalenter, begge fremgangsmåtealternativer utfores i slike opplosningsmidlerosom benzen. a-^. En forbindelse med formel XI, hvori i det minste R"^ som er i ortostilling til karbonylgruppen' er hydrogen, behandles ifolge alternativ g) for å danne en forbindelse med formel a-^g. En forbindelse med formel XIV acyleres for å danne en forbindelse med formel
hvori R"^ betyr hydrogen, laverealkyl eller acetyl.
En foretrukket fremgangsmåte hvori det anvendes eddiksyreanhydrid som reaksjonskomponent og opplosningsmiddel.
sljtj . En forbindelse med formel XV cykliseres ved behandling med en base i nærvær av opplosningsmidlet ved temperatur fra værelsetemperatur til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur for å danne den tilsvarende bicykliske forbindelse
a-^g. En forbindelse med formel VII, hvori R~^ betyr laverealkyl, kan dealkyleres for å tilveiebringe tilsvarende forbindelse, hvori R^~ ® betyr hydrogen. En foretrukket metode er behandling med pyridinhydroklorid ved 170-200°C.
a1Q. En forbindelse med formel VII, hvor R<10>'betyr
^ 11 hydrogen omsettes med en forbindelse med formel Z-C-R, hvori R
R?K
betyr en fri eller forestret karboksylgruppe, CN, CHo0H eller CH(OR27)2 og Ry betyr laverealkyl i nærvær av en base eller opplosningsmiddel for å danne en forbindelse med formel
hvori R har ovennevnte betydning.
Fortrinnsvis anvendes natriumhydrid som base og dimetylformamid som opplosningsmiddel.
b-^. En fenoksyalkansyreester eller nitril med formel.
omsettes ifolge ovennevnte alternativ a-^) for å danne en forbindelse med formel
Ved en foretrukket utforelsesform anvendes aluminiumklorid som. katalysator og karbondisulfid som opplosningsmiddel .
b0. En forbindelse med formel III eller Illa, hvori
i0
R betyr hydrogen, omsettes ifolge ovennevnte alternativ a-^q til en forbindelse med formel
hvori R"*" betyr en fri eller forestret karboksylgruppe, CN, CH2OH eller CH(OR<9>)2. b^• En forbindelse med formel XVIII eller XIX behandles ifolge ovennevnte alternativ a^for å danne en forbindelse med formel b^. Forbindelser med formel XIX cykliseres ifolge ovennevnte alternativ ag) for å danne tilsvarende forbindelser ifolge oppfinnelsen med formel Ia. c-^. En forbindelse med formel IX hvori R^ ® betyr H behandles ifolge ovennevnte alternativ a-^q) for å danne forbindelser med formel Cg. En forbindelse med formel XX behandles ifolge alternativ a^) for å danne en forbindelse med formel c^. En forbindelse med formel XXII behandles ifolge alternativ a-^g) for å danne en forbindelse med formel c^. En forbindelse med formel XXII cykliseres ifolge alternativ a]_y) f°r å danne en forbindelse med formel Ia. d-^. En forbindelse med formel XI, fremstillet ifolge alternativ a-^)) hvori R betyr hydrogen behandles med hydroksylamin-o-sulfonsyre i et opplosningsmiddel som vann for å danne en forbindelse med formel 711.
dg. En forbindelse ifolge XX, hvori R betyr hydrogen behandles ifolge ovennevnte metode BB for å danne en forbindelse med formel Ia. e-^. En forbindelse med formel VII, hvori R^ betyr hydrogen og X er forskjellig fra hydroksy eller amino, behandles med dialkyltiokarbamoyl-halogenid i nærvær av en base for å
danne en forbindelse med formel
7 o
hvori R' og R hetyr laverealkyl.
En foretrukket fremgangsmåte omfatter bruk av dimetyltiokarbamoylklorid i dimetylformamid som opplosningsmiddel og natriumhydrid som base.
eg. En forbindelse med formel XXIII omdannes termisk til en forbindelse med formel
ved oppvarmning som smelte.
. En forbindelse med formel XXIV hydrolyseres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for å danne en forbindelse med formel
I denne fremgangsmåte kan fortynnet natriumhydroksyd benyttes som hydrolyseringsstoff.
e^. En forbindelse med formel XXV behandles ifolge fremgangsmåten ifolge alternativ a-j_q) for å danne en forbindelse med formel
f-^. En forbindelse med formel som angitt i alternativ a-^) > hvor R^betyr laverealkyl og X er forskjellig fra amino eller hydroksyl, behandles suksessivt ifolge alternativ e-^) , e^) og e^) for å danne forbindelse med formelen f2- En forbindelse med formel XXVII behandles suksessivt ifolge alternativ a^) , a-^g) , a-^y) og a-^g) for å danne en forbindelse med formel f^. En forbindelse med formel XXVIII behandles ifolge alternativ a-^q) for å gi en forbindelse med formel g-p En forbindelse med formel XXVIII behandles suksessivt i henhold til alternativ e-^) , e^) og e^) for å danne forbindelser med formel g2'En forbindelse med formel XXIX behandles ifolge alternativ a-^q) for å gi en forbindelse med formel
h. En forbindelse fremstillet ifolge oppfinnelsen med formel Ia, Ib, Ic eller Id, hvori R"*" betyr en karboksylsyreester eller CN omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvori R<1>betyr COOH.
Dette kan også utfores ved hydrolyse med en base som natriumhydroksyd.
i. En forbindelse ifolge oppfinnelsen med formel
1 / 9\
Ia, Ib, Ic eller Id, hvori R betyr CR[ 0RJ) o omdannes til en
1d-
tilsvarende forbindelse hvori R betyr CHO.
Dette kan utfores med hydrolyse ved hjelp av fortynnet mineralsyre.
2 3
j. En forbindelse med formel Ia, hv ori X, R , R
og R^" er forskjellig fra laverealkyl, hvori R"*" betyr CELOH eller som angitt i alternativ i), hvori R i betyr CHO omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvori R"*" betyr COOH.
Oksyderingen kan utfores med kaliumpermanganat.
1. En forbindelse ifolge oppfinnelsen med formel I
hvori R"*" betyr COOH, overfores rett en forbindelse, hvori R"*" betyr COZ, ved behandling med SOZ^.
m. En forbindelse med formel
hvori R"'" betvr COZ. overfores til den tilsvarende forbindelse. hvori R^" betyr
— ____ _ — — _ . — — __ — _ j
CONHOH eller CONHC-NH? ved behandlingtrc-
MTI
/IL/ 1M11
respektive med N o, NH90H eller NH„C-NH5 i nærvær eller fravær
NH
av en syreopptager.
n. En forbindelse ifolge oppfinnelsen med formel
hvori R betyr CN, omdannes til den tilsvarende forbindelse hvori R"*" betyr
Dette kan foregå ved behandling
med HN^i dimetylformamid.
o. En forbindelse med formel
hvori R1 betyr COZ,
eller en ikke-spesifisert gruppe som kan overfores ved hydrolyse til en COOH-gruppe overfores til en forbindelse ifolge oppfinnelsen hvori R"^~ betyr COOH ved hjelp av en sur eller basisk hydrolyse.
p. En forbindelse med formel
hvori R^ betyr COOH overfores til et salt ved behandling i et egnet opplosningsmiddel med tilsvarende organisk eller alkaliske/ og jordalkalibase.
q. En forbindelse med formel
hvori betyr laverealkyl og X er forskjellig fra hydroksy eller amino, behandles med en sterk base etterfulgt av elektrofil behandling for å danne forbindelse med formel
p
hvori R betyr halogen eller laverealkyl. En foretrukket base er n-butyllitium og foretrukket elektrofil omfatter brom, jod, klor, N-halogensuccinimid og alkylhalogenider.
r. En forbindelse med formel
hvori R 2 betyr hydrogen eller halogen, R 10 betyr hydrogen eller laverealkyl, R betyr <C> og X betyr halogen, omsettes med
x m
elementært halogen i opplosningsmiddel som eddiksyre for å danne en forbindelse med formel
hvori R J og R^ kan være halogen. s. En forbindelse ifolge oppfinnelsen med formel hvori m betyr 1 eller 2 og X er forskjellig fra NCv, nitreres ved behandling med salpetersyre i eddiksyre for å danne tilsvarende forbindelse med formel t. En forbindelse ifolge oppfinnelsen med formel hvori R betyr
og X betyr alkoksy dealkyleres for å danne én tilsvarende forbindelse ifolge oppfinnelsen hvori X betyr hydroksy.
Et alternativ kan utfores med bortribromid.
u. En forbindelse som angitt ovenfor for utgangs-material med alternativ t) unntatt X betyr nitro reduseres ved i og for seg kjent metode for å danne tilsvarende forbindelse
hvori X betyr amino. En fremgangsmåte omfatter bruk av jernspon i vandig etanolisk saltsyre. v. En forbindelse som angitt som utgangsmåterial for alternativ t), unntatt når X betyr amino, acyleres ved i og for seg kjent fremgangsmåte for å danne tilsvarende forbindelse ifolge oppfinnelsen, hvori X betyr acylamino. Acyleringen foretas fortrinnsvis med et anhydrid. w. En forbindelse med VII, hvori R betyr pyridyl omsettes med et oksyderende stoff for å danne tilsvarende forbindelse med formel VII, hvori R betyr
, idet
det som foretrukket oksydasjonsmiddel benyttes 3-klorperbenzosyre.
Det er klart at reaksjonstiden og noyaktige reaksjonsbetingelser for ovennevnte fremgangsmåtealternativ er avhengig av de spesielle reaksjonskomponenter og anvendte opplosningsmidler.
Alle utgangsmaterialer nevnt ovenfor er enten kjente forbindelser eller kan lett fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra lett tilgjengelige stoffer.
Eksempelvis, er et utgangsmåterial anvendelig
i alternativ ag), a^), a^) , a-^) og a-^) for å danne en forbindelse ifolge oppfinnelsen hvori O-CHg-R^-gruppen inntar 5-stillingen av en 2-klor-5-metoksybenzosyre. En slik forbindelse kan fremstilles fra det lett tilgjengelige 2-klor-5-nitroanilin via i og for seg kjente metoder, f.eks. diazotiazin og behandling med CuCN for å danne 2-klor-5-nitrobenzonitril; etterfulgt av reduksjon med jernspon i vandig etanolisk saltsyre til 5_amino-2-klorbenzonitril; etterfulgt av diazotéring for å danne 2-klor-5-hydroksybenzonitril; etterfulgt av metyllering med dimetylsulfat for å danne 2-klor-5-metoksy-benzonitril; etterfulgt med hydrolyse for å danne 2-klor-5-metoksybenzosyre. Det er klart at andre nodvendige substituerte alkoksy-orto-halogenbenzosyrer, alkoksy(hydroksy)orto-alkoksy-(hydroksy)benzosyrer, -aldehyder, og -nitriler, og forskjellige halo-alkoksy(hydroksy)-, og dialkoksy(hydroksy)-benzener kan lett oppnås ved tilsvarende reaksjoner eller vanlige kjente reaksjoner.
Som forbindelse ifolge oppfinnelsen og anvendelig som diuretika. Diuretisk aktivitet måles på mus ved en fremgangsmåte omtalt av CM. Kagawa og M.J.'Kalm, Arch. Intern, Pharmacodyn. 137, 241 (19&2). Forbindelsene doseres oralt til
en gruppe på 6 mus og gjennomsnittsvolumet av urin utskilt sammenlignes med (divideres med) gjennomsnittsvolumet av utskilt av en positiv kontrollgruppe på 6 mus dosert oralt med 1000 mg/kg urinstoff, et kjent diuretisk stoff. Den resulterende forbindelse/ urinstofforhold er hvis det er storre enn 1 indikasjon på diuretiskaktivitet. Den diuretiske aktivitet i denne.prove med noen av forbindelsene ifolge oppfinnelsen og en tienylsyre og etakrylsyre, standard diuretika,angis i tabell 1.
En slik virkning utoves når forbindelser ifolge oppfinnelsen administreres til en pasient som krever gjennomsnitlig behandling ved en oral, parenteral eller intravenos dose fra 0,1-500 mg/kg av legemsvekt pr. dag, fortrinnsvis 1,0-200 mg/kg av legemsvekt pr. dag.
Forbindelsene fremstillet ifolge oppfinnelsen
er også anvendelige som antihypertensive midler på grunn av deres egenskap til å nedsette blodtrykket. Antihypertensivitet måles i dens spontane hypertensive grad ved indirekte hale-avkutningsmetode omtalt av A. Schwartz, Ed., Methods in Pharmacology,
Vol. I, side 135>Appleton-Cenury-Crofts, New York, New York 1971- Ved denne fremgangsmåte behandles en gruppe av 5 dyr oralt med forbindelsen i 3 dager i forhold til en kontrollgruppe med samme antall. Fallet i blodtrykk måles på 3. dag etter- administrering. Den antihypertensive aktivitet uttrykkes som mm okning i det hovedarterielle blodtrykket i proven av noen forbindelser ifolge oppfinnelsen som angitt i tabell II.
En slik virkning utoves når forbindelsen ifolge oppfinnelsen administreres til en pasient som trenger gjennom snitlig behandling ved oral, parenteral eller intravenos dose fra 0,1-500 mg/kg legemsvekt pr. dag. Fortrinnsvis område ligger innen området 1,0-200 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Forbindelsene fremstillet ifolge oppfinnelsen er videre nyttige som uricosuricstoffer på grunn av deres egenskap til å bevirke oket urinsyreekskresjon hos pattedyr. Uricosur-aktivitet måles ved en fremgangsmåte hvor grupper
av seks Wistar-rotter doseres oralt med proveforbindelsen suspendert eller opplost i et tilstrekkelig destillert vann slik at dosisvolumet tilsvarer 25 ml/kg. En tilsvarende kontrollgruppe doseres med bare vann i like stor mengde. Urinen samles over fem timer og urinsyreinnholdet bestemmes idet det benyttes en Abbott Biochromatic Analyzer som benytter "Uricosquarit". Resultatet for hver gruppe uttrykkes som gjennomsnitlig mg av urinsyre utskilt/kg rotte. Behandlede grupper sammenlignes med kontrollgrupper for statistisk opp-stilling. Gjennomsnittlig antas verdier på 2,5 mg U.A./kg eller hoyere å angi uricosur-aktivitet. Representative data angis i tabell III.
En slik virkning, utoves når en forbindelse fremstillet ifolge oppfinnelsen administreres til en pasient som krever gjennomsnittlig behandling ved en oral, parenteral eller intravénos dose fra 0,1-500 mg/kg legemsvekt pr. dag. Foretrukket område omfatter 1,0-200 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Forbindelsene fremstillet ifolge oppfinnelsen
kan med fordel benyttes som diuretika og uricosuri. Som kjent har mange pasienter en okning i urinsyrekonsentrasjonen i blodet under behandling med de mest kjente og markerte diuretika. Forhoyet urinsyrenivå er et meget alvorlig problem ved pasienter med alvorlig arthritis. I tillegg, ansees forhoyet urinsyrenivå som en risikofaktor i kardiovasculare sykdommer. Folgelig må •egenskapene av forbindelsene fremstillet ifolge oppfinnelsen for å danne diurese og oke urinsyreekskresjonen være en meget stof fordel.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen omfatter: [/7~klor-3-( l-buten-2-yl)-l, 2-benzisoksazol-6-yl7oksy y edd-iksyre; /j7-klor-3-etyl-l,2-benzisoksazol-6-yl)oksy/eddiksyre; /T7-klor-3-cyklopropyl-l> 2-benzisoksazol-6-yl)oksy7-eddiksyre; /I"7-klor-3-cykloheksyl-l, 2-benzisoksazol-6-yl) oksy_7-eddiksyre ; ^/7-klor-3-( 2-norbornyl)-l ,2-benzisoksazol-6-yl7oksyy-ed'diksyre; [/ 3~ (l-adamantyl) -7-klor-l, 2-benzisoksazol-6-yl7oksy} -eddiksyre; ^/7-klor-3- (1-cykloheksen-l-yl )-l, 2-benzisoksazol-6-yl7:>-'oks£}- - eddiksyre;
/T7-klor-3-cyklopropylmetyl-l ,2-benzisoksazol-6-yl)-oksy_7eddiksyre;
/7-klor-3-cyklopentylmetyl-l,2-benzisoksazol-6-yl)oksy^ eddiksyre; |</7>-klor-3-(2-c<y>klo<p>enten-l-met<y>l)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oks<y>| eddiksyre;
/J"7-klor-3-propargyl-l, 2-benzisoksazol-6-yl) oksj/eddiksyre ; ^/7-klor-3-(4-me'toksypentyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy\ - eddiksyre; ...,.,„,.. |^/7-klor-3- (4-hydroksy-2-f luorf enyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-eddiksyre;
^/7-klor-3-(3-trifluormetylfenyl)-1^-benzisoksazol-yl/oksy^-eddiksyre ;
£/7-klor-3-(4-nitrofenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-
eddiksyre;
(/7-klor-3-( 4-aminof enyl)-l, 2-benzisosksazol-6-yl/oksy}-eddiksyre ;
^/7-klor-3-(4-acetamidofenyl)-1,2-b enzis oksazol-6-yl7oksyJ-eddiksyre;
{/ A ,5-diklor-3-(2-f luorf enyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl/oksy^-eddiksyre;
^/4,7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-eddiksyre;
^("4-'me'tyl-3-;f,enyl-l >2-benzisoksazol-6-yl) oksyT"eddiksyre ; /f5-metyl-3-f enyl-1,2-benzisoksazol-6-yl) oksy_7 eddiksyre; £/7-klor-3-(2-pyrryl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}eddiksyre<y>/ J3-f enyl-l, 2-benzisoksazol-4-yl) oksy_/eddiksyre ; / j3- f enyl-l, 2-benzisoksazol-5-yl) oksyJ7eddiksyre ;
/ j3- fenyl-l,2-benzisoksazol-7-yl)oksy7eddiksyre;
benzyl/7-klor-3- (2-fluorfenyl) -1,2-benzis oksazol-6-yl oksy_/ acetat; n-propyl(_3- (2-tienyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl7 oksyj- acetat; t-butyl/T3-f enyl-l, 2-benzisoksazol-7-yl)oksy_7acetat;
^/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-acetylklorid; ^/7-brom-3-(2-fluor-4-hydroksyfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7-oksy} eddiksyre; ^/7-klor-3- (2-f luorf enyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl/oksyjj- ac et amid N, N-diet.yl-|_i/7-klor-3- (2-f luorf enyl) -1,2-benzisoksazol- 6-yl/- oksyj-acetamid;
2-{/7-brom-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-etanol; 1,1-dietoksy-2-(/~7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy)etan;
{/7-klor-3- (2-f luorf enyl) -1,2-b enzis oksazol-6-yl/oksyj- -ac et aldehyd; l/ j- hrom- J-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}—acetonitril; N-hydroksy- \ Jj-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-ylj-oksy}acetamid; N-amidino-{/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy} - acetamid; 5- (/7-klor-3- (2-f luorf enyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl7oksymetyl}-tetrazol;
\ Jj-brom-5-klor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl/oksy}-eddiksyre;
{Z7-brom-5-metyl-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy>-eddiksyre;
glyceryl(/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl/oksy>-acetatI
£/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisotiazol-6-yl7tio) -eddiksyre; [ Jj- brom- 3- (2-f luorf enyl) -1,2-benzisotiazol-6-yl7"tio}--eddiksyre ; ^/7_rnetyl-3-(2 , 5-dif luorf enyl)-1,2-benzis oksazol-6-yl/oksyj-eddiksyre;
^_Z7-brom-3-(2,3-dif luorf enyl)-1,2-benzisoksåzol-6-yl7oksy}-eddiksyre;
$ Jj-brom-3- (2,5-dif luorf enyl) -1,2-b enzis oksaz ol-6-yl/oksyj- - eddiksyre;
^/7~klor-3- (2-f luorf enyl) -1,2-benzisotiazol-6-yl7oksy)--eddiksyre; \_Z7-brom-3- (2-f luorf enyl) -1,2-benzis otiazol-6-yl7oksy}- eddiksyre;
£/7-klor-3-/~4- (metyltio)f enyl7-l, 2-benzisoksazol-6-yl7-oksyj--eddiksyre;
[^/ j- f luor-3- (2-f luorf enyl) -1,2-benzis oksazol-6-yl7oksy) - eddiksyre;
og, \ Jj-klor-3-(3-fluor-2-tienyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl/oksy} - eddiksyre.
Virksomme mengder av forbindelsene fremstillet ifolge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved hjelp av forskjellige metoder, eksempelvis oralt som kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile opplosninger eller suspensjoner, og i noen tilfelle intravenost i form av sterile opplosningsmidler. Sluttproduktene i form av frie syrer, når de er effektive i og for seg, kan formuleres og administreres i form av deres farmasoytiskcgodtagbare syreaddisjonssalter på grunn av stabilitet, lett krystallisering, okning i opploseligheten og lignende.
De aktive forbindelser ifolge oppfinnelsen kan administreres oralt, eksempelvis ved hjelp av et inert fortynningsmiddel eller ved et fordoyelig bæremiddel, eller kan innelukkes i gelatinkapsler eller kan presses til tabletter.
For oral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelser, ifolge oppfinnelsen inkorporeres med hjelpemidler og benyttes i form av tabletter, drageer, kapsler, eliksider, suspensjoner, sirup, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater bor inneholde minst 0,5% av det aktive stoff, men innholdet kan varieres avhengig av den spesielle form og ligger vanligvis mellom /[% til ca. ^ 0% av enhetsvekten. Mengden av aktivt stoff i slike forbindelser er slik at egnede doser oppnås. Foretrukne preparater ifolge oppfinnelsen fremstilles således
at en oral dosisenhet inneholder mellom 1,0-300 milligram aktivt stoff.
Tabletter, piller, kapsler, drageer og lignende kan også inneholde folgende stoffer: ■■ bindemidler som mikro-krystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin; og hjelpe-stoffer som stivelse eller laktose, sprengmiddel som alginsyre, "Primogel", kornstivelse og lignende; smoremiddel som magnesium-stearat eller "Sterotex"; glidemiddel som kolloidalt silisium-dioksyd; og sotningsmiddel som sucrose eller saccharin kan tilsettes eller et smaksmiddel som peppermynte, metylsalicylat, eller appelsinsmak. Når dosisenheten er en kapsel, kan den inneholde et tillegg til ovennevnte stoffer, en flytende bærer som fet olje. Andre dosisenheter kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av dosisenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk, eller andre entriske belegningsstoffer.
En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelser, sucrose som sotningsmiddel og visse konserveringsmidler, farver og smaksstoffer. Materialer som benyttes til fremstilling av disse forskjellige sammensetninger må være farmasoytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral terapeutisk administrering kan
de aktive forbindelser ifolge oppfinnelsen inkorporeres i en opplosning eller suspensjon. Disse preparater bor inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse, men kan varieres til mellom 0,5 og ca. 30vektsprosent herav. Den mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en egnet dose oppnås.
Foretrukkede sammensetninger av preparater ifolge oppfinnelsen fremstilles således at en parenteral doseenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg aktivt stoff.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også om-fatte folgende stoffer: sterilt fortynningsmiddel som vann for injeksjon, saltopplosning, faste oljer, polyetylenglykoler, glycerol, glycerin, propylenglykol eller andre syntetiske opplosningsmidler; antibakterielle stoffer som benzylalkohol eller metylparaben; antioksydanter som ascorbinsyre eller natriumbisulfit; gelatinerende stoffer som etylendiamintetra-eddiksyre; puffere som acetater, citrater eller fosfater og stoffer for justering av tosmotiske trykk som natriumklorid eller dekstrose. De parenterale preparater kan foreligge i ampuller, engangssproyter eller hetteampuller fremstillet av glass eller plastikk.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp
av folgende eksempler.
Eksempel 1
a. Til en opplosning av 31 > 6 g 2-fluorbenzoylklorid i 100 ml dikloretan settes langsomt 26,5 g aluminiumklorid i lopet av 30 minutter. Etter avslutning av tilsetningen blir blandingen gul og morkner deretter. Deretter settes det til denne morke blanding dråpevis en opplosning av 32 g 2,3-dikloranisol i 50 ml 1,2-dikloretan. Etter avslutning av tilsetningen omrores blandingen i 2 timer og helles deretter over en blanding av 100 ml konsentrert saltsyre og 100 ml knust is.
Den organiske fase av den to-fasede blanding fordampes under vakuum og den vandige blandin ekstraheres med eter. De kombinerte eterekstrakter vaskes suksessivt med en 10% kaliumkarbonatopplosning, vann og torkes og eteren fordampes til torrhet og det hvite faste residuum omkrystalliseres fra en eter-heksanblanding for å gi 2'-fluor-4-metoksy-2,3-diklorbenzofenon med smeltepunkt.74° til.77°C
b. En blanding av 38,5 g 2f<->fluor-4-metoksy-2,3-diklorbenzofenon og 34>7g aluminiumklorid i 250 ml benzen tilbakelopkokes i 5 timer, helles deretter på en blandin av 100 ml konsentrert saltsyre og 100 ml is.
Den to-fasede blanding ekstraheres med etylacetat og de kombinerte ekstrakter inndampes til torrhet. Residuet tritureres med heksan og det faste stoff omkrystalliseres fra en eter-heksanblanding for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-2'-fluor-benzofenon med et smeltepunkt på 128 til 131°C. c. En opplosning av 31,8 g 2,3-diklor-4-hydroksy-2f<->fluor-benzofenon og 15,3 g hydroksylaminhydroklorid i 150 ml pyridin tilbakelopkokes i 64 timer. Deretter avdampes pyridin under vakuum og det tilsettes en 5% vandig saltsyreopplosning. Den sure opplosning ekstraheres med etylacetat og de kombinerte ekstrakter torkes for de inndampes til torrhet. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra en vandig etanolisk opplosning for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-2T<->fluorbenzofenonoksim med smeltepunkt 168 til 175°C d. En opplosning av 18,4 g 2,3-diklor-4-hydroksy-2'-fluorbenzofenonoksim og 3>6 g natriumhydrid i 120 ml dimetylformamid og 120 ml benzen holdes ved en temperatur på 80-85°C i 3 timer. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen til værelsetemperatur, hvoretter det dråpevis tilsettes 11,0 g etylbromacetat i 20 ml dimetylformamid. Etter avsluttet tilsetning omrores blandingen i 30 minutter og deretter tilsettes vann for å spalte overskudd av natriumhydrid. Blandingen ekstraheres med etylacetat og de kombinerte ekstrakter torkes og fordampes til torrhet og etterlater et fast residuum. Residuet omkrystalliseres flere ganger fra 95$ etylalkohol
og gir det rene produkt etyl£/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}acetat med smeltepunkt 102 til 104°C.
analyse:
Beregnet for C^H-^CIFNO^:58,38^0; 3,75%H; 4,01N.
Funnet: 58,11%C; 3,62%H; 3,86%N.
Eksempel 2
En blanding av 10,0 g etyl('/7-klor-3-(2-fluor-f enyl-l, 2-benzisoksazol-6-yl7oksy]f acetat, 100 ml 10% natriumhydroksyd og 35O ml etylalkohol tilbakelopskokes i 3,5 timer. Deretter avdampes etylalkoholen under vakuum og residuet surgjores med en 5% saltsyreopplosning som gir en fast utfelling. Utfellingen oppsamles på filtret og torkes. Det torkede produkt omkrystalliseres fra 95% etylalkohol for å gi produktet ^/7-klor-3- (2-f luorf enyl )-l, 2-benzisoksazol-6-yl7oksy/-eddiksyre med smeltepunkt 190 til 191°C.
Eksempel 3
a. Til en blanding av 12,5 g aluminiumklorid- og 45 ml karbondisulfid settes dråpevis 7>1 g 2-fluorbenzoylklorid
under opprettholdelse av temperaturen under 0°C. Denne, temperatur opprettholdes i 1,5 timer. Under opprettholdelse av denne temperatur, tilsettes langsomt 5 g 2,3-diklor-fenoksyeddiksyre.' Etter avsluttet tilsetning opprettholdes reaksjonsblandingen ved denne temperatur i 30 minutter og oppvarmes deretter til værelsetemperatur, hvoretter den tilbakelopkokes i 28 timer. Karbondisulfid dekanteres fra den tilbakelopkokte opplosning
og etterlater et morkt orange residuum som helles på en blanding av 500 ml is/vann og 100 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende lyserode utfelling frafiltreres, vaskes med 300 ml varmt vann (50°C) og torkes i vakuum. Det torkede produkt omkrystalliseres to ganger fra vandig etylalkohol for å danne
2,3-diklor-4-(2-fluorbenzoyl)fenoksyeddiksyre med smeltepunkt 153 til 156°C.
b. En blanding av 1,0 g 2,3-diklor-4-(2-fluor-benzof enoksyeddiksyre og 1 g hydroksylaminhydroklorid ig 10 ml pyridin tilbakelopkokes i 2 timer. Deretter fordampes opplosningsmidlet i vakuum og residuet omrores i 16 timer med 5% saltsyre. Produktet frafiltreres og det samlede faste stoff omkrystalliseres vra vandig etylalkohol for å gi 2,3-diklor-4-(2-fluorbenzohydroksimoyl)fenoksyeddiksyre med smeltepunkt 91 til 36°G. c. En blanding av 0,3 g 2,3-diklor-4-(2-fluorbenzo-hydroksimoyl ) f enoksyeddiksyre og 0,05 g natriumhydrid i 5 ml benzen og 5 ml dimetylformamid tilbakelopkokes i 3 timer. Etter avkjoling settes det til blandingen 5% saltsyre hvorved benzen adskilles. Benzenet fordampes i vakuum og den resulterende utfelling oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra vandig etylalkohol for å gi produktet ^ Jj- klor- 3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy)'eddiksyre med smeltepunkt 188 -189°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HqClFNO^: 56,00%C; 2,83%H; 4,36%N
Funnet: 55,94%C; 2,86%Hr 4,32%N.
Eksempel• 4
a. En blanding av 3,8 g (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)-2'-tienylmetanon og 2,0 g hydroksylaminhydroklorid i 20 ml pyridin tilbakelopskokes i 6 timer. Deretter fordampes pyridinet i vakuum. Til residuet settes 5% saltsyre og den surgjorte blanding ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes i rekkefolge med vann, torkes og inndampes til torrhet. Residuet omkrystalliseres fra etanol og vannblanding for å gi (2,3-diklor-4-hyroksyfenyl)-2T<->tienylmetanonoksim med et smeltepunkt på 179 til 183°C.
b. Til en blanding av 3,0 g (2,3-diklor-4-hydroksy-fenyl)-2<1->tienylmetanonoksim i 30 ml dimetylformamid og 30 ml toluen settes 0,62 g natriumhydrid. Deretter holdes reaksjonsblandingen ved 100°C i to timer og deretter ved 115°C i 2,5 timer. Blandingen avkjoles for dråpevis tilsetning av en opplosning
av 1,9 g etylbromacetat i 10 ml dimetylformamid. Etter tilsetningen er avsluttet omrores reaksjonsblandingen i 2,25 timer og deretter tilsettes vann for å spalte eventuelt overskudd av natriumhydrid. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat og ekstraktet blir i rekkefolge vasket med vann, torket og fordampet. Residuet omkrystalliseres fra etanol og gir etyl^_/7-klor-3-(2-tienyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}acetat med smeltepunkt 142 til 143°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^CINO^S : 53>33%C, 3 ,58%H, 4,15%N
Funnet: 53,28%C, 3,58%H, 4,17%N
Eksempel 5
a. En opplosning av 18,0 g 2,3-diklor-4-hydroksy-benzofenon og 9>3g hydroksylamin-hydroklorid i 100 ml pyridin tilbakelopkokes i 2 timer. Deretter fordampes pyridin under vakuum og den gjenværende væske fordeles mellom 5% hydroklorsyre og etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes og fordampes for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-benzofenonoksim.
2,3-diklor-4-hydroksybenzofenon fremstilles
på en Jnåte overensstemmende med fremgangsmåten omtalt i eksempel 1 (a) og (b) med benzoylklorid .i steden for 2-fluorbenzoylklorid.
b. En opplosning av 2 ,3-diklor-4-hydroksybenzof enonoksim og 2,6 g natriumhydrid i 50 ml dimetylformamid og .
50 ml toluen oppvarmes til ll8°C og holdes ved denne temperatur i 50 minutter. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen for dråpevis tilsetning av 7>9g etylbromacetat i 50 ml dimetylformamid. Etter avsluttet tilsetning omrores reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur i 40 minutter. Til den godt omrorte blanding settes vann dråpevis for å spalte ethvert overskudd av natriumhydrid. Toluenet fordampes under vakuum og den frem-komne utfelling samles ved filtrering og renses deretter med eter for å gi produktet etyl/["7-klor-3-fenyl-l,2-benzisoksazol-6-yl)oksyj/acetat med smeltepunkt 130 til 132°C Analyse: Beregnet for C^H^CINO^: 6l, 54%C , 4,25$H, 4,22%N Funnet: 6l,34#C, 4,15$H, 4,17%N
Eksempel 6
Til en opplosning av 8,3 g etyl/7-klor-3-fenyl-1,2-benzisoksazol-6-yl)oksy_7acetat, eksempel 5, i l60 ml etylalkohol settes 6 ml 7N natriumhydroksyd. Deretter tilbakelopkokes blandingen i 45 minutter. Utfellingen samles ved filtrering og vaskes suksessivt med etylalkohol og eter. Utfellingen suspenderes i 200 ml varmt vann og blandingen surgjores med konsentrert hydroklorsyre. Den surgjorte blanding omrores en time og den grå utfelling frafiltreres. Utfellingen omkrystalliseres fra etylacetat for å gi det rene produkt /f7-klor-3-fenyl-1,2-benzisoksazol-6-yl)oksy_7eddiksyre med smeltepunkt 219. til 221°C
Analyse:
Beregnet for C^H-^CINO^: 59,32%C, 3,32%H, 4,6l%N Funnet: 59,33%C, 3>38%H, 4,57%N
Eksempel 7
19>8 g 3>2-diklor-4-hydroksyfenyl-2'-furylmetanon-oksim opploses i 200 ml dimetylformamid, deretter tilsettes 4,8 g natriumhydrid. Etterat hydrogengassutviklingen er avsluttet oppvarmes reaksjonsblandingen til 130°C. Blandingen
avkjoles til 5 u og til den avkjolte blanding settes en opplosning av 16,7 g bromacetat i 20 ml dimetylformamid.
Etter omroring i 45 minutter helles reaksjonsblandingen i vann
for å danne et krystallinsk produkt. Produktet frafiltreres,
vaskes i rekkefolge med etylalkohol og eter og omkrystalliseres til slutt fra en etylalkohol-etylacetat-blanding for å gi produktet etyl/7-klor-3-(2-furyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl)oksyj-acetat med et smeltepunkt på 151 til 152°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^ClNCy 56,00%C, 3,76%H, 4,35%N
Funnet: 55,91%C, 3,83%H, 4,32%N.
Eksempel 8
Til en kokende suspensjon av 15>0 g etyl/C7-klor-3-( 2-furyl)-l, 2-benzisoksazol-6-yl)oksy_7acetat, eksempel 7 >
i 5°0 ml kokende 95% etylalkohol settes 10 ml av en 5°%-ig natriuhydroksydopplosning som bevirker at natriumsaltet utfelles omtrent omgående. Ytterligere 300 ml 95% etylalkohol settes til og kokningen opprettholdes i 30 minutter. Reaksjonsbland-
ingen avkjoles langsomt, hvoretter det tilsettes en 100 ml
5% hydroklorsyreopplosning. Produktet begynner å utskille seg
ved avkjoling, 250 ml vann tilsettes og den fortynnede blanding utfelles med is. Utfellingen filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropylalkohol for å gi ^/7-klor-3-(2-furyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy} eddiksyre med smeltepunkt 230 til 233°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClNO^: 53,17%C, 2,74%H, 4,77'%N
Funnet: 52,83%C, 2,83%H, 4,74%N
Eksempel 9
a. En blanding av 28,3 g (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl (5f<->metyl-2^-tienyljmetanon og 14)0 g hydroksylaminhydroklorid i 300 ml pyridin tilbakelopkokes i 16 timer. Deretter fjernes opplosningsmidlet under vakuum og residuet behandles med 5% hydroklorsyre. Det behandlede residuum ekstraheres i rekke-
folge med en blanding av dikloretan og eter og torkes og opplosningsmidlet fjernes ved fordampning. Produktet tritureres med heksan for å danne det onskede oksim, (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)-(5l<->metyl-2*-tienyl)metanonoksim.
b. Til en blanding av ovennevnte oksim i 200 ml dimetylformamid settes 5>3g natriumhydrid. Reaksjonsblandingen opprettholdes i rekkefolge ved 120°C i 1,5 time, 130°C i 1 time og 140°C i 1 time og avkjoles deretter til 35°C Til den avkjolte blanding settes 18,3 g etylbromacetat i 20 ml dimetylformamid og blandingen omrores i 20 minutter. Reaksjonsblandingen helles i en mettet natriumkloridopplosning for å
gi et krystallinsk produkt som frafiltreres. Produktet vaskes i rekkefolge med metylalkohol og eter og omkrystalliseres deretter fra isopropylalkohol for å gi etyl £/y-klor-3-(5-metyl-2-tienyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksyJacetat med et smeltepunkt 149 til 150°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^CINO^S: 54,62%C, 4,04%H, 3,98%N Funnet: 54,60%C, 3,97%H, 3,98%N
Eksempel 10
Anvendelse av (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)-(5'-metyl-3'-furyl)metanon i steden for (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)-(5,-metyl-2|-tienyl)metanon i fremgangsmåten omtalt i eksempel 9(a) og med etterfolgende fremgangsmåte" omtalt i eksempel 9{ b)
gir etyl^/y-klor-3-(5-metyl-2-furyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl/- oksy/acetat, med et smeltepunkt på 139 til 141°C
Analyse:
Beregnet for C^H-^CINO^: 57,23%C, 4,20%H, 4,17#N Funnet: 57,28%C, 4,l8%H, 3,93%N
Eksempel 11
Til en suspensjon av 15,0 g etyl/7-klor-3-(5-metyl-2-furyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksyacetat, eksempel 10, i 800 ml etylalkohol settes 10 ml 50 natriumhydroksydopplosning. Reaksjonsblandingen tilbakelopkokes under kraftig omroring i 1,5 timer og det tilsettes 100 ml 5$ hydroklorsyre. Den resulterende opplosning blir deretter avkjolt og fortynnet med vann når produktet begynner å utkrystallisere. Produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra metylalkohol for å gi £/7-klor-3-(5~metyl-2-furyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy3- eddiksyre , smeltepunkt 217-219°C
Analyse
Beregnet for C-^H^CINO: 54,65%C, 3,28%H, 4,55%N
Funnet: 54,74%C, 3,40%H, 4,49%N
Eksempel 12
a. En blanding av 2,3-diklor-4-hydroksy-4'-metyl-benzofenon og 12,5 g hydroksylaminhydroklorid i 200 ml pyridin tilbakelopkokes i 2 timer. Deretter avdampes pyridinet under' vakuum og residuet fordeles mellom etylacetat cg 5%hydroklorsyre. Etylacetatekstraktet blir deretter i rekkefolge vasket med vann, torket og inndampet til torrhet og etterlater 2,3-diklor-4-hydroksy-4'-metylbenzofenonoksim.
b. En blanding av ovennevnte oksim og 5>2 g natriumhydrid i 300 ml dimetylformamid holdes ved 87°C i 3' timer. Blandingen avkjoles til omgivelsestemperatur, hvoretter det tilsettes dråpevis 16,0 g etylbromacetat i 50 ml dimetylformamid. Etterat tilsetningen er avsluttet omrores blandingen i 30 minutter og helles i vann for å danne en utfelling som er etyl^/7-klor-3-(4-tolyl)-1,2-b enzis oksaz ol-6-yl7oksy} acetat,
med smeltepunkt 157-159°C.
Eksempel 13
En blanding av 20 g etyl£/7-klor-3-(4-tolyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy^acetat, eksempel 12, og 15 ml 50% natriumhydroksyd i 600 ml etylalkohol tilbakelopkokes 1 time. Deretter blir den varme blanding fortynnet med 500 ml vann
og surgjort med konsentrert hydroklorsyre. Den surgjorte suspensjon blir i rekkefolge omrort i 30 minutter og filtrert og filterkaken omkrystalliseres fra dimetylformamid for å gi produktet ^/y-klor-3-(4-tolyl)-1,2-benzisozol-6-yl7oksyJeddiksyre med et smeltepunkt på 257 til 260°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^CINO^:60,48%, 3,7&%H, 4>41%N
Funnet: 60,39%C, 3.>77%H, 4,38%N.
Eksempel 14
a. En blanding av 41 g (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl) 4T<->klorbenzofenon og 18,9 g hydroksylaminhydroklorid i 300 ml. pyridin tilbakelopkokes i 2 timer. Deretter fjernes pyridin under vakuum og residuet fordeles mellem etylacetat og 5%
hydroklorsyre. Etylacetatdelen blir i rekkefolge vasket med vann, torket og konsentrert til torrhet og etterlater 2,3-diklor^4-hydroksy-4f<->klorbenzofenonoksim.
b. En blanding av 41>5g av ovennevnte oksim og 7,9 g natriumhydrid i 300 ml dimetylformamid opprettholdes ved en temperatur på 111° C i 2 timer. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen til værelsetemperatur, hvoretter det tilsettes dråpevis 23 g etylbromacetat i 50 ml dimetylformamid. Etter avsluttet tilsetning omrores reaksjonsblandingen.i 30 minutter og hensettes i_l6 timer. Blandingen helles i. vann for å gi en utfelling som frafiltreres og som er etylj/7~klor-3-(4-klorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}acetat, smeltepunkt 179°C.
Eksempel 15
En blanding av 25 g etyl\ JJ- klor- 3-[4-klorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy} acetat, eksempel 14, og 20 ml 50% natriumhydroksyd i 400 ml etylalkohol tilbakelopkokes 1 time. Den varme blanding fortynnes med 300 ml vann og surgjores deretter med konsentrert hydroklorsyre. Den sure blanding omrores i 30 minutter og filtreres deretter og filterkaken omkrystalliseres fra en dimetylformamid-etylacetatblanding for å gi produktet £/7-klor-3-(4-klorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl/oksy}eddiksyre med et smeltepunkt på 254 til 257°C-Analyse: Beregnet for C-^HgClgNO^: 53,28%C, 2,68%H, 4,14%N Funnet: 53,01%C, 2,39%H, 4,03%N.
De ovennevnte eksempler, når de ikke er-spesielt angitt er oksimprodukter fremstillet av det tilsvarende keton overensstemmende med eksempel lc.
Eksempel 16
En suspensjon av 0,72 g etyl^-klor-3-(2-tienyl-1,2-benzispksazol-6-yl7oksy} acetat, eksempel 4»og 10 ml konsentrert vandig natriumhydroksyd i 40 ml etylalkohol tilbakelopkokes i 1 time. Deretter fjernes etylalkohol ved fordampning i vakuum. Den gjenblivende suspensjon surgjores med konsentrert hydroklorsyre og omrores deretter ved værelsetemperatur i 30 minutter. Det resulterende råprodukt frafiltreres og om krystalliseres deretter fra etylalkohol for å gi produktet -klor-3 - (2-ti enyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy} eddiksyre med smeltepunkt 217-220°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClNO^S: 50,41#C, 2,60%H, 4,52%N.
Funnet: 50,13#C, 2,47%H, 4,48%N.
Eksempel 17
a. En reaksjonsblanding av 32,8 g 3-me'tyl-2tiofen-karboksylsyreklorid .og 35»4g 2,3-dikloranisol og 26,7 g aluminiumklorid i 200 ml karbondisulfid tilbakelopkokes i 40 timer og helles derpå i is-hydroklorsyre. Det resulterende krystallinske produkt samles ved filtrering og blir deretter i rekkefolge vasket med heksan og omkrystallisert fra en toluen-heksanblanding for å gi produktet (2,3-diklor-4-metoksy)(3-metyl-2-tienyl)metanon med smeltepunkt 136 - 138°C.
Analyse:
Beregnet for C13H10C1202S: 51,84^0, 3,35%H, 10,65%S
Funnet: 51,8l%C, 3>35%H, 10,85#S.
b. En blanding av 0,6 g (2,3-diklor-4-metoksy)'(3-metyl-2-tienylJmetanon og NHgOH.HCl i pyridin overfores til det tilsvarende oksim. Deretter blir oksimet (blanding av isomere) (37>8g) opplost i 70ml dimetylformamid og opplosningen satt til en suspensjon av 3)3 g natriumhydrid i 100 ml dimetylformamid. Etter avsluttet reaksjon helles det i vann.
pH av den vandige blanding justeres til 6-7 med fortynnet hydroklorsyre. Den dannede utfelling samles ved filtrering og i rekkefolge vaskes godt med eter og omkrystalliseres fre toluen-heksanblanding for å gi produktet 7-kloro-3-(3-metyl-2-tienyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol med smeltepunkt 154-156 C. Analyse: Beregnet for C13H10C1N02S: 55,8l%C, 3>60%H, 5>01#N, 11,46#S Funnet: 55,90%C, 3,54%H, 4,98%N, 11,22%S.
c. En blanding av 13,3 g 7-klor-3-(3-metyl-2tienyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 25 g BBr^i CHgClg- tilbakelopkokes ca. l8 timer og helles deretter i 'H20 og ekstraheres med eter. Eterekstraktet torkes og fordampes og tritureres deretter med heksan for å gi 7-klor-6-hydroksy-3-(3-metyl-2-
tienyl)-1,2-benzisoksalol,smeltepunkt 197-198°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClNOgS: 54,24%C, 3,03%H, 5,27%N
Funnet: 54,22%C, 3,05%H, 5,08%N. d. En blanding av 10,3 g 7-klor-6-hydroksy-3-(3-metyl-2-tienyl)-l,2-benzisoksazol i 60 ml DMF settes til en suspensjon av NaH (l,lg) i 40 ml DMF. Etylbromacetat (6,7g) settes til og reaksjonsblandingen oppvarmes til 50°C i 30 minutter. 100 ml HgO og 25% vandig NaOH tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes til 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles derpå i HgO og surgjores med konsentrert hydroklorsyre. Den surgjorte blanding ekstraheres med eter, vann, vaskes og torkes. Fordampning og omkrystallisasjon fra en etylacetat-heksanblanding gir £/7-klor-3-(3-metyl-2-tienyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}eddiksyre.
Analyse:
Beregnet for C^H^CINO^S: 51,93#C, 3,11#H; 4,33%N,
Funnet: 51,93%C, 3,05%H; 4,28%N.'
Eksempel 18
En blanding av 15>0 g etyl£/7-klor-3-(5-metyl;-2-tlen<y>l)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oks<y>J-acetat fra eksempel 9b og 10 ml. 50% NaOH i 800 ml etanol tilbakelopkokes i 30 minutter og deretter tilsettes loo ml 5% HC1, idet opplosningen ble homogen. Et produkt begynner å utkrystallisere når opplosningen avkjoles og ekstra vann tilsettes. Produktet frafiltreres
og omkrystalliseres fra isopropanol og gir £/7-klor-3-(5-metyl-2-tienyl)-1,2-behzisoksazol-6-yl7oksy}eddiksyre, med smeltepunkt 235-238°c.
Analyse:
Beregnet for C^H^CINO^S: 51,93%C, . 3,11%H, 4,33%N, 9,91%S. Funnet: 51,69%C, 3,14%H, 4,20%N, 10,02%S
Eksempel 19
3-furoylklorid . (l8,0 g) og 2,3-dikloranisol
(24,7 g) opploses i 125 ml CS2og behandles med AlCl^(l8,7g), forst ved 5°C°g deretter ved værelsetemperatur. Etter 5 timer* avsluttes' reaksjonen med is/HCl og ekstraheres med CH^Cl^. Torkning og fordampning.gir et krystallinsk produkt
som tritureres med heksan for å gr 4-(3-f>uroyl)-2,3-dikloranisol, smeltepunkt ll8-122°C.
Et smeltet bad av pyridin HC1 fremstilles ved
å sette 16 ml konsentrert HC1 (0,l86 mol) til 14,2 g pyridin og oppvarmning av blandingen til 210°C under nitrogen og utdestillering av HgO. Anisol (5,0 g) tilsettes porsjonsvis og oppvarmningen fortsetter i 1 time og opplosningen helles over is og ekstraheres med etylacetat. Torkning og fordampning gir 4-(3-furoyl)-2,3-diklorfenol, smeltepunkt 138-142°C.
Fenolen kombineres med hydroksylaminhydroklorid
i pyridin og tilbakelopkokes i tre timer. Pyridin fordampes og den tilbakeværende blanding surgjores med hydroklorsyre og ekstraheres deretter med etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes og fordampes til torrhet for å gi et oksim som opploses i 100 ml DMF og settes til en suspensjon av NaH (7,Og) i 100'ml DMF. Etter oppvarmning i to timer ved 120°C avkjoles reaksjonsblandingen til 45°0 og tilsettes etylbromacetat (24,0 g) i 20 ml DMF. Reaksjonen stoppes med avkjoling og et resulterende fast produkt frafiltreres og vaskes med etanol og deretter eter for å gi rå fenoksyester. Hydrolyse av rå ester i 45 minutter i tilbakelopskokende etanol (500 ml) inneholdende 10 ml 50% NaOH gir en krystallinsk syre etter surgjoring og avkjoling. Syren omkrystalliseres ved suspendering i kokende metanol og tilsetning av DMF inntil opplosning opptrer. Deretter tilsettes vann og utkrystallisering begynner umiddelbart og gir ^/7-klor-3-(3-furyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}eddiksyre, smeltepunkt 225-227°C.
Analyse:
Beregnet for C13HgCIN05: 53,17%C, 2,74%H, 4>77%N
Funnet: 53,36C, 2,85%H, 4,71%N.
Eksempel 20
a. Til en opplosning av 24,6 g 2,6-difluor-benzoylklorid i 100 ml 1,2-dikloretan, séttes l8,5 g AlCl^porsjonsvis i lopet av 30 minutter. En opplosning av 22,5 g 2,3-dikloranisol i 100 ml 1,2-dikloretan settes til. Blandingen omrores en time og helles over 100 ml konsentrert HC1 og is. Det organiske lag adskilles og det vandige lag ektraheres med CHCl^. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, torkes (NagSO^) og fordampes for å gi en olje som krystalliserer fra heksan for å gi det
faste stoff 2,3-diklor-4-metoksy-2<1>,6',difluorbenzofenon som ved omkrystallisering fra eter har et smeltepunkt 94t96°C. Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFgOg: 53,02%C, 2,54%H, 11,98.%F
Funnet: 53,21%C, 2,50%H, 12,08%F
b. En blanding av 50,5 g 2,3-diklor-4-metoksy-2',6'-difluorbenzofenon, 44>27 g hydroksylamin HC1 i 200 ml pyridin tilbakelopkokes i 48 timer. Pyridin fordampes i vakuum og residuet fordeles mellom 5% HC1 og etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, torkes over Na2S0^og fordampes for å gi en blanding av isomere. En analytisk prove av 2,3-diklor-4-nietoksy-26f<->difluorbenzofenonoksim, smeltepunkt 173-l89°C omkrystalliseres fra 95% etanol.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFgNOg: 50,62$C, 2,73%H, 4,22%N.
Funnet: 50,84%C, 2,68%H, 4,14%N. c. Til en blanding av 5 g NaH i 200 ml DMF settes dråpevis 48 g 2 , 3-diklor-4-nietoksy-2 ', 6T-dif luorbenzof enonoksim i 250 ml DMF i en nitrogenatmosfære mens temperaturen opprettholdes ved omtrent 40°C Etter tilsetning omrores blandingen 30 minutter og helles i isvann. Et råprodukt,som er en blanding av isomere, frafiltreres og kromatograferes på silikagel med CHCl^som elueringsmiddel for å gi 7-klor-3-(2,6-difluorfenyl)-6-metoksy-1,2-benzisoksazol som omkrystalliseres fra toluen for analyse, smeltepunkt 175-179°C.
Analyse:
Beregnet for C^HgCIFgNOg: 56,87%C,' 2,73%H, 4,74%N
Funnet: 56,99%C, 2,64%H, 4,64%N. d. En blanding av 10,8 g 7-klor-3-(2,6-difluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 40,3 g pyridin HC1 oppvarmes ved 200°C i 1 time og helles deretter i kraftig omrort isvann.
Det utfelles et produkt av 7-klor-3-(2,6-difluorfenyl)-6-hydroksy-1,2-benzisoksazol som filtreres og torkes. En' analyseprove omkrystalliseres fra toluen, smeltepunkt 2l6-220°C.
Analyse:
Beregnet for C13HgClF2N02: 55,43%C, 2,15%H, 4,97%N.
Funnet: 55,59%C, 2,29%H, 4,96%N.
e- En blanding av 1,18 g NaH og 9,2 g 7-klor-3-(2,6-difluorfenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol i 15 ml DMF omrores 1 time. En opplosning av 6,06 g etylbromacetat i 40 ml DMF settes dråpevis til og omrores en halv time. Det tilsettes 10 ml 50% NaOH og reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C i 11 time. Konsentrert HC1 settes til den varme opplosning inntil den er sur. Vann tilsettes og det utfelles [/7-klor-3-(2,6-difluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy} eddiksyre som frafiltreres, torkes og omkrystalliseres fra toluen-acetonitri<1>for å gi et produkt med smeltepunkt 170-172°C.
Analyse:
Beregnet for C^HgOiF,^:53,04%C, 2,37%H, 4,12%N.
Funnet: 53,17%C, 2,38%H, 4,i8%N.
Eksempel 21
a. En blanding' av 20,36 g a-fluorcinnamoylklorid og 14,4 g AlCl^i 100 ml 1,2-dikloretan omrores 1 time etterfulgt av dråpevis tilsetning av 17?7g 2,3-dikloranisol i 100 ml 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen oppvarmes til omtrent 80°C i 1 time og helles over 100 ml konsentrert HC1
og is. Det vandige lag ekstraheres med CHCl^og de kombinerte organiske lag vaskes med vann, torkes over Na2S0^og fordampes til et fast residuum. Residuet tritureres med heksan og gir 4-(trans-a-fluorcinnamoyl)-2,3-dikloranisol. En prove omkrystalliseres fra toluen,■smeltepunkt 137-138°C.
Analyse:
Beregnet for C16H11C12F02: 59,-10#C, '3,41%H, 5,84%F. Funnet: 59,38%C, 3,46%H, 5,86%F.
b. En blanding av 26,6 g 4-(trans-a-fluorcinnamoyl)-2,3-dikloranisol og 22,7 g hydroksylamin HC1 tilbakelopkokes i l8 timer. Pyridin fordampes i vakuum og residuet tritureres med 5%HC1. Et produkt frafiltreres, torkes og renses med eter-heksan som gir en blanding av isomere. En prove av 4-(trans-a-fluorcinnamoyl)-2,3-dikloranisoloksim omkrystalliseres fra etanol, smeltepunkt 222-238°C.
Analyse:
Beregnet for Cl6H12Cl2FN02: 56,49%C, 3>56%H, 4,12%N.
Funnet: 46,47%C, 3,51#H, 4,02%N. c. En blanding av 0,43 g NaH og 4 g 4-trans-cc-fluorcinnamoyl)-2,3-dikloranisoloksim i 60 ml DMF omrores en halv time og helles på isvann. Den dannede utfelling frafiltreres og torkes og gir 7-klor-3-(trans-|3-fluorstyryl )-6-metoksy-1,2-benzisoksazol. Omkrystallisering fra toluen gir et rent produkt, smeltepunkt 155-l6l°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-j^ClFNC^: 63,27%C, 3,65%H, 4,6l%N. Funnet: 63,l8%C, 3,42%H, 4,65%N.
d. En blanding av 1,4 g 7~klor-3-(trans-(3-fluorstyryl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 5>6 g pyridin HC1 behandles ved 200°C i 1 time og helles deretter i godt omrort isvann. Et produkt 7~klor-3-( trans-(3-f luorstyryl )-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol utfelles og filtreres og torkes, smeltepunkt 226-229°C
Analyse:
Beregnet for C-^H^ClFNOg: 62,19%C, 3,13%H, 4,84%N. Funnet: 62,43%C, 3,17%H, 4,92%N.
e. Til .en blanding av 0,84 g NaH i 100 ml DMF, settes dråpevis 6,77 g 7_klor-3-(trans-(3-fluorstyryl)-6-hydroksy-1,2-benzisoksazol i 50 ml DMF i en ^-atmosfære. Blandingen omrores i 1 time og deretter tilsettes 4,2 g etylbromacetat dråpevis. Reaksjonsblandingen omrores i en halv time og tilsettes 15 mi 50% NaOH og reaks jonsblandingen oppvarmes 1 time
ved ..'80°C. Reaks jonsblandingen gjores sur med konsentrert HC1 og det utfelles et produkt ved tilsetning av vann. Råproduktet filtreres, torkes og omkrystalliseres fra 95% etanol for å gi /7-klor-3-(trans-p-fluorstyryl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy-eddiksyre, smeltepunkt 200-203°C.
Analyse:•
Beregnet for C-^H^CIFNO^: 58,72%C, 3, lQ% E, 4>0%N. Funnet: 59>03%C, 3,29%H, 4,01%N.
Eksempel 22
a. Til en opplosning av 52,23 g 2,4-difluorbenzoylklorid i 200 ml 1,2-dikloretan settes 40 g AlCl^over en 30-minutters periode. En opplosning av 48,3 g 2,3-dikloranisol i 100 ml 1,2-dikloretan tilsettes dråpevis. Det er en langsom
gassutvikling og temperaturen oker til omtrent 30°C Reaksjonsblandingen oppvarmes til 43°C°g gassen fortsetter å utvikle seg i omtrent 30 minutter. Blandingen helles over konsentrert HC1 og is. Det organiske lag adskilles og det vandige lag ekstraheres to ganger med CHCl^. De forenede organiske lag vaskes med vann, torkes (Na£SO^) og fordampes for å gi en olje. Triturering med heksan gir 2,3-diklor-4-metoksy-2<*>,4f<->difluor-benzof enon som omkrystalliseres fra eter, smeltepunkt 139-141°C Analyse: Beregnet for C^HgCl^Og: 53,02%C, 2,54%H, 11,98%N. Funnet: 53,09%C, 2,43%H, 11,84%N.
b. Til 67 g 2,3-diklor-4-metoksy-2<T>,4'-difluor-benzofenon i 300 ml pyridin settes 58 g hydroksylamin HC1 og den dannede blanding tilbakelopkokes i 18 timer. Pyridin fordampes i vakuum og residuet fordeles mellom 5'%HC1 og etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med vann,, torkes over NagSO^og fordampes for å gi 2,3-diklor-4-metoksy-2<T>,6<*->difluor-benzof enonoksim som en blanding av isomere. En prove omkrystalliseres fra 95% etanol, smeltepunkt l80-l86°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFgNOg: 50,62%C, 2,73%H, 4,22%N.
Funnet: 50,63%C, 2,80%H, 4,55%N.
c. Til en blanding av 5,7 g NaH i 100 ml DMF,
settes dråpevis en opplosning av 53 g 2,3/diklor-4-metoksy-2<1>,6'-difluorbenzofenonoksim i 25O ml DMF idet det opprettholdes en temperatur ved omtrent 30°C.. Etterat blandingen er omrort i en og en halv time, utfelles et produkt ved tilsetning av vann. Råproduktet som er en blanding av isomere, kromatograferes på silikagel med toluen-heksan som elueringsmiddel for å danne et rent produkt 7-klor-3-(2,4-difluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol som "omkrystalliseres fra toluen, smeltepunkt l89-191°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFgNOg: 56,87%C, 2,73%H, 4>74%N
Funnet: 56,94%C, 2,77%H, 4,66%N.
d. En fast blanding av 7,1 g 7-klor-3-(2,4-difluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol. og 27,8 g pyridin HC1 oppvarmes ved 200°C i en time._og blandingen helles i kraftig omrort isvann for å utfelle et produkt. Produktet filtreres og torkes og gir 7-klor-3-(2,4-difluorfenyl)-6-hydroksy-l',2-benzisoksazol som omkrystalliseres fra toluen, smeltepunkt 186-190°C.
analyse:
Beregnet for C-^HgClFgNOg: '55,43%C, 2,15%H, 4,97%N.
Funnet: 55,68%C, 2,l6%H, 4,92%N.
e. Til en blanding av 0,86 g NaH i 100 ml DMF, under Ng, settes dråpevis en opplosning av 6,9 g 7-klor-3-(2,4-difluor-fenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol i 50 ml DMF etterfulgt av tilsetning av 4)41 g etylbromacetat i 25 ml DMF. Blandingen omrores i en halv time og det tilsettes 15 ml 50% NaOH og blandingen oppvarmes en time ved 80-85°C Konsentrert saltsyre tilsettes deretter inntil blandingen er sur. f/7-klor-3-(2,4-dif luorf enyl )-l , 2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-eddiksyre utfelles ved tilsetning av vann og omkrystalliseres fra toluenacetonitril, smeltepunkt 200-203°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFgNO^: 53,04%C, 2,37%H, 4,12%N.
Funnet: 53,24%C, 2,55%H, 4,39%N.
Eksempel 23.
a. Dimetyls'ulfat (94>64 g) settes dråpevis i lopet av 40 minutter til en avkjolt, omrort opplosning av 2,5-diklorfenol (122,25 g) og natriumhydroksyd (31,5 g) 1 vann (300 ml) Blandingen omrores ved værelsetemperatur i 1 time, deretter
ved tilbakelopstemperatur i 2 timer, deretter avkjoles til værelsetemperatur. Det organiske lag adskilles og kombineres med eterekstrakter av det gjenværende vandige lag. Eteropp-losningen torkes (mettet NaCl, NagSO^, KgCO^) og eteren fjernes for å gi 2,5-dikloranisol. Destillering gir en farvelos væske (115°C ved aspiratorvakuum).
En opplosning av o-fluorbenzoylklorid (69)76 g)
i karbondisulfid (25 ml) tilsettes ved værelsetemperatur til en suspensjon av aluminiumklorid (58,67 g) i karbondisulfid (450 ml) etterfulgt av tilsetning ved værelsetemperatur av 70,8l g av 2,5-dikloranisol i karbondisulfid (25 Ml). Blandingen omrores 4 timer ved værelsetemperatur, hvorunder det dannes en utfelling. Blandingen tilbakelopkokes deretter i en time,
og avkjoles, og det tilsettes 5^,0 g AlCl^. Den resulterende blanding tilbakelopkokes i 2 timer og omrores ved værelsetemperatur i l8 timer. Blandingen helles over is/HCl og ekstraheres med metylendiklorid for å gi en olje. Triturering med heksan-
eter gir et fast stoff. Omkrystallisering fra diisopropyleter gir et fast stoff som smeltet delvis ved ca. 94°C deretter ved ca. 120°C. Det gjenværende faste stoff etter fjerning av. opplosningsmiddel fra filtratet behandles med eter-petroleter for å gi 2,5-diklor-4-(2-fluorbenzoyl)anisol og omkrystallisering fra metanol gir smeltepunkt 100-103°C.
Analyse:
Beregnet for. C1Z|HgCl2F02: 56,21%C, 3,04%H.
Funnet: 56,26%C, 3,00%H.
b. En blanding av 2,5-diklor-4-(2-fluorbenzoyl)-
anisol (3g) og hydroksylaminhydroklorid (l,4g) i pyridin (25 ml) tilbakelopkokes i flere timer inntil det ikke er tilbake noe keton. Pyridin fjernes under hoyvakuum og residuet fortynnes med vann, ekstraheres deretter med kloroform. Kloroformopplosningen torkes og kloroform fjernes for å gi et fast stoff som omkrystalliseres fra eter for å gi (z)-2%fluor-2,5-diklor-4- metoksybenzofenonoksim, smeltepunkt l88°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^Cl<g>FNO<g>:53,52%C, 3,21%H, 4,46%N
Funnet: 53,44%C, 3,22%H, 4,36%N..-
e. En opplosning av (z)-2,-fluor-2,5-diklor-4-metoksy-benzofenonoksim (3»14 g) 1 DMF (20 ml) settes dråpevis til en omrort suspensjon av natriumhydrid (0,6 g) i DMF (20 ml). Blandingen omrores 18 timer ved værelsetemperatur, helles
deretter i is/vann og ekstraheres med kloroform. Kloroformopplosningen vaskes med vann, mettet natriumklorid og torkes over Na2S02-MgS0^. Fjerning av kloroform gir et residuum som ved behandling med eter-petroleter gir et fast stoff med smeltepunkt l65-l66<?>C. Fjerning fra opplosningsmiddel fra filtratet gir et fast stoff som ved behandling med eter-petroleter gir 5- klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 165-166°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFNOg : 60,55%C, 3,27%H, 5>04%N, 12,77%C1. Funnet: 60,71%C, 3,14%H, 4,99%N, 12,75%C1.
d. En opplosning av 5-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-1,2-benzisoksazol (lg) og bortribromid (1,3 ml)
i dikloretan (30 ml) tilbakelopkokes i ca. 24 timer. Reaksjonsblandingen helles på is-vann og ekstraheres med diklormetan for å gi et fast stoff 3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol,smeltepunkt l80-l82°C
Analyse:
Beregnet for C-^H^FClNOg: 59,22%C, 2,68%H, 5,31#N
■Funnet: 58, SO% C, 2,68%H, 5,17%N.
e. En opplosning av 5-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-1,2-benzisoksazol (14,8 g) i DMF (40 ml) settes dråpevis ved værelsetemperatur til en suspensjon av natriumhydrid (3,0 g) i DMF (40 Ml) og* blandingen omrores ved værelsetemperatur en halv time. En opplosning av etylbromacetat (10,31 g) i DMF (40 Ml) tilsettes deretter dråpevis og blandingen omrores 18 timer ved værelsetemperatur. Ytterligere 0,3 g NaH suspendert i DMF tilsettes, etterfulgt av 1 g etylbromacetat!',' Blandingen oppvarmes til 50°C i 1,5 time, avkjoles og helles over is/vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, mettet natriumklorid, torkes over natriumsulfat og opplosningsmidlet fjernes for å gi et fast stoff. Trituering med eter-petroleter (1:1) gir etyl^/5-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl_7oksyJ-acetat, smeltepunkt 114-H5°C'
Analyse:
Beregnet for C-^H^CIFNO^:58,37%C, 3,75%H, 4,00%N Funnet: 58,15%C, 3,66%H, 3,93%N f. En blanding av etyl { /5-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}acetat (14 g) natriumhydroksyd (8g), etanol (500 ml) og vann (300 ml) tilbakelopkokes i 5 timer, avkjoles i isbad og surgjores med konsentrert hydroklorsyre. Suspensjonen ekstraheres med kloroform, ekstraktet torkes med mettet natriumklorid og kloroform fjernes for å gi et fast stoff, smeltepunkt 214-215°C Omkrystallisering fra 3;2 blanding acetonitril-toluen gir \ J^ >- klor- 3- (2-f luorf enyl)-1,2-benzisoksazol- 6-yl7oksy}eddiksyre. Analyse: Beregnet for C^H^CIFNO^: 56,00%C, 2,82%H, 4>35%N Funnet: 55»79%C, 2,69%H, 4>27%N.
Eksempel 24
a. Til en opplosning av 57,6 g 3,4-diklorbenzoyl-klorid i 1,2-dikloretan (150 ml) settes 36,7 g AlCl^i porsjoner i lopet av 30 minutter. Til den resulterende blanding settes dråpevis 44,26 g 2,3-dikloranisol i 1,2-dikloretan (150 ml). Det er en gassutvikling og reaksjonsblandingen oppvarmes til
60°C i en time. Blandingen helles deretter over 150 ml konsentrert HC1 og 150 ml is og ekstraheres deretter med CHCl^og deretter etanol. Det resulterende organiske lag vaskes med 10% vandig KgCO^, deretter vann, torkes over (NagSO^) og fordampes for å gi 2-diklor-4-metoksy-3',4<1->diklorbenzofenon, smeltepunkt 113-140°C.
b. En blanding av 53 g 2,3-diklor-4-metoksy-3<*>,4'-diklorbenzofenon og 40 g AlCl^i 400 ml benzen tilbakelopkokes i fem timer og avkjoles deretter til værelsetemperatur og opprettholdes der^i-ca. 18 timer. Blandingen' helles over 200 ml konsentrert HC1 og 200 ml is og omrores deretter ved værelsetemperatur i en halv time. Etylacetat settes til blandingen og etylacetat/benzenlaget vaskes med vann, torkes over NagSO^
og fordampes deretter for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-^,4'-dikldrbenzofenon, smeltepunkt 179-l80°C.
c. En blanding av 35,43 g 2,3-diklor-4-hydroksy-3',4'-di-klor-benzofenon og. 15,29 g hydroksylamin HC1 i 3°° ml pyridin tilbakelopkokes i 2 tomer. Pyridin fordampes i vakuum. Residuet fordeles mellom etylacetat05% HC1. Ekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes for å gi det tilsvarende oksim."
Til en opplosning av 35 g oksim i 300 ml DMF, settes 6,0 g NaH og blandingen oppvarmes til en innvendig temperatur på 103°C i 1 time og 45 minutter etterfulgt av
100°C innvendig temperatur i 3/4 time. Reaksjonsblandingen avkjoles til værelsetemperatur og det.tilsettes dråpevis en opplosning av 18,37 g etylbromacetat i 5° ml DMF. Blandingen omrores i ca. 64 timer, helles over vann og utfellingen som'dannes frafiltreres og renses med heksan. Et råprodukt omkrystalliseres fra etanol for å gi etyl£/7-klor-3-(3,4-diklor-fenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7 oksyyacetat, smeltepunkt 123-125°C
Til en suspensjon av 19 g av esteren i 4-00 ml etanol settes 20 ml 50% NaOH. Det dannes en utfelling og den heterogene blanding tilbakelopkokes 1 time. Til den varme blanding settes 4°0 ml vann etterfulgt av konsentrert HC1
inntil blandingen er sur. Suspensjonen omrores en halv time, filtreres og omkrystalliseres fra DMF-etylacetat for å gi {/7-klor-3-(3,4-diklorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy) eddiksyre, smeltepunkt 222-224°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgC^NO^: 48,35%C, 2,l6%H, 3,76%N.
Funnet: 58,40%C, 2,03%H, 3,93%N.
Eksempel 25
a. Friedel-Crafts produkt fra eksempel 24a gjentas med 48,13 g o-klorbenzoylklorid som kombineres med 36,7 g AlCl^
og 44>26 g 2,3-dikloranisol for å gi et hvitt krystallinsk produkt, nemlig 2 ,3-diklor-4-metoksy-2.'-klorbenzof enon, smeltepunkt 117-120°C.
b. Fremgangsmåten ifolge eksempel 24b gjentas med den unntagelse av 68 g 2,3-diklor-4-metoksy-2'-klorbenzofenon kombineres med 58,6 g AlCl^i 500 ml benzen. Det resulterende produkt omkrystalliseres fra toluen for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-2'-klorbenzofenon,
c. Til en opplosning av 53 g 2,3-diklor-4-hydroksy-2'-klorbenzofenon settes 25,02 g hydroksylamin HC1. Blandingen tilbakelopkokes 2 timer. Pyridin fordampes i vakuum, residuet fordeles mellom etylacetat og 5% HC1. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over Na^SO^og fordampes for å gi det tilsvarende oksim. Til en opplodning av 49 g av oksimet i 300 ml DMF, settes 9,12 g NaH og blandingen oppvarmes til en innvendig temperatur på 80-84°C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjoles til værelsetemperatur og tilsettes dråpevis en opplosning av 27,5 g etylbromacetat i 50 ml DMF. Blandingen omrores en halv time og vann tilsettes for å spalte overskytende NaH. Produktet ekstraheres med etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med 10% NaOH og vann, torkes over NagSO^og fordampes for å gi en blanding. Kromatografi av blandingen på silikagel med CHCl^som elueringsmiddel gir ^/7-klor-3-(2-klorfenyl)-l,2-
benzisoksazol-G-yl/oksvjfacetat.
Til en opplosning av 5>86 g av esteren i 200 ml varm etanol, settes 6 ml $ 0% NaOH. Utfelling dannes og suspensjonen tilbakelopkokes en time. To hundre milliliter vann settes til blandingen og tilstrekkelig konsentrert HC1 for å gjore blandingen sur. Blandingen omrores l8 timer ved værelsetemperatur. Et fast produkt faller ut og filtreres og omkrystalliseres fra toluen og gir ^</>y<->klor-3-(2-klorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksyJ eddiksyre, smeltepunkt l65-l68°C. Analyse: Beregnet for C^H<g>ClgNO^: 53,28%C, 2,68%H, 4,14#N. Funnet: 53,50%C, 2,67%H, 3,95%N.
Eksempel 26
a. Friedel-Craft-fremgangsmåten ifolge eksempel 24a
gjentas med 35,4 g 2,3-dikloranisol, 32,4 g o-toluoylklorid og 28 g AlCl^som kombineres i 125 ml 1,2-dikloretan for å gi et produkt, nemlig 2,3-diklor-4-metoksy-2'-metylbenzofenon.
b. Fremgangsmåten ifolge eksempel 24b gjentas untatt at 38 g 2,3-diklor-4-metoksy-2.,-metylbenzof enon kombineres med 34,6 g AlCl^i 300 ml benzen. Det resulterende produkt omkrystalliseres fra toluen for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-2T<->metylbenzofenon. c. Til en opplosning av 28 g 2,3-diklor-4-hydroksy-2T<->metylbenzofenon i 250 ml pyridin settes 13,9 g hydroksylamin HC1 og blandingen tilbakelopkokes 48' timer. Pyridin fordampes i vakuum og residuet fordeles mellom etylacetat og 5%HC1. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes for å gi tilsvarende oksim. Til en opplosning av 12 g oksim i 50 ml DMF og 50 ml toluen settes 2,43 g NaH. Blandingen oppvarmes under Ng til en indre temperatur på 95-98°C for 5 l/4 time. Ytterligere 50 ml DMF tilsettes og den indre temperatur holdes ved 95°C f°r ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen avkjoles til 30°C og det tilsettes dråpevis 7,5 g etylbromacetat. Etter fullstendig tilsetning omrores blandingen i 1 time. Vann tilsettes og produktet ekstraheres med etylacetat, torkes over NagSO^og fordampes for å gi etyl / j- klor- 3-(2-tolyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy acetat.
Til en opplosning av 13,95 g av esteren
i 500 ml varm etanol, settes 13 ml 50% NaOH. En utfelling dannes og suspensjonen tilbakelopkokes 1 l/2 timer. 500 ml vann settes til etterfulgt av tilsetningen av konsentrert HC1 inntil blandingen er sur. Et fast produkt utfelles ved avkjoling og produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra toluen for å g {/7-klor-3-(2-tolyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy)-eddiksyre, smeltepunkt 179-l8l°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^CINO^: 60,48%C,3,8l%H, 4,41%N
Funnet: 60,76%C, 3,91%H, 4,26%N.
Eksempel 27
a. Friedel-Craft-fremgangsmåten ifolge eksempel 24a gjentas med 33 >7 g 2,3-dimetylbenzoylklorid, 54 g 2,3-dikloranisol og 26,7 g AlCl^for å danne 2,3-diklor-4-metoksy-2',+'-dimetylbenzofenon.
b. Fremgangsmåten ifolge eksempel 24b gjentas med 39 g 2,3-diklor-4-metoksy-2V,3'-dimetylbenzofenon i 300 ml benzen.
Det resulterende produkt omkrystalliseres fra toluen for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-2',3'-dimetylbenzofenon. c. En blanding av 31 g 2,3-diklor-4-hydroksy-2',3'-dimetylbenzofenon og 30,5 g hydroksylaminhydroklorid i 250 ml
pyridin tilbakelopkokes i ca. 1 uke. Pyridin fordampes i vakuum og residuet fordeles mellom etylacetat og 5% HC1. Etylacetatekstraktet vaskes, torkes over NagSO^og fordampes., Triturering med heksan gir 2,3-diklor-4-hydroksy-2',3'-dimetylbenzofenon-oksim. d. Til en opplosning av 5 g 2,3-diklor-4-hydroksy-2',3'-dimetylbenzofenonoksim i 70 ml DMF, settes 0,96 g NaH.
Den indre temperatur holdes mellom 95-120°C i 7 timer, deretter oppvarmes blandingen- til 130°C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen avkjoles og tilsettes dråpevis 2,94 g etylbromacetat. Blandingen omrores en time og vann tilsettes dråpevis. Produktet som dannes filtreres og omkrystalliseres fra 95% etanol for å gi
etyl-^/7-klor-3-(2,3-dimetylfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oks^-acetat, smeltepunkt 89-91°C-
Analyse:
Beregnet for C10Hl8ClN0^: 63,42%C, 5,04%H, 3,89%N. ' Funnet: 63,25%C, 5,02%H, 3,79%N. e. En suspensjon av 2 g etyl^/j-klor-3-(2,3-dimetyl-fenyl)-l,2-benzoksazol-6-yl7/acetat, 50 ml etanol og 5 ml 50%. NaOH tilbakelopkokes 1 time. Til den varme blanding settes 50 ml vann tilstrekkelig konsentrert HC1 til å gjore reaksjonsblandingen sur. Ved avkjoling og tilsetning av vann utfelles {/7-klor-3-(2,3-dimetylfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy3- eddiksyre,smeltepunkt 170-172°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^CINO^: 6l,54%C, 4,25%H, 4,22%N,
Funnet: 6l,65%C, 4,38%H, 4,01%N.
Eksempel 28
a. 29,3 g 2-brompyridin i 150 ml torr THF tilsettes 75 ml 2,6 M n-butyllitium som er avkjolt til -65°C. Deretter tilsettes 2,3-diklor-4-metoksybenzaldehyd (38,0 g) i 300 ml THF og reaksjonsblandingen kommer til værelsetemperatur. Den heles i H^O og det krystallinske produkt frafiltreres, vaskes med eter og torkes for å gi a-(2,3-diklor-4-metoksyfenyl)-2-pyridinmetanol, smeltepunkt 174-176°C.
b.. a-(2,3-diklor-4-metoksyfenyl)-2pyridinmetanol (31,86 g) opploses i 600 ml eddiksyre og 100 ml HgO. Krom-anhydrid (11,0 g) settes til porsjonsvis i lopet av fem minutter. Etter tre timer helles reaksjonsblandingen i H^O'og ekstraheres med eter. Den kombinerte organiske fase vaskes godt med 10% NaHCO^, deretter saltlage og torkes. Fjerning av opplosningsmidlet under nedsatt trykk gir et krystallinsk produkt, nemlig (2,3-diklor-4-metoksyfenyl)(2-pyridyl)metanon, smeltepunkt 104-107°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgNOg: 55,34%C, 3,21%H, 4,97%N. Funnet: 55,29%C, 3,26%H, 4,93%N.
c. (2,3-diklor-4-metoksyfenyl)(2-pyridyl)metanon (32,0 g) tilbakelopkokes i 4 timer i 3OO ml etanol inneholdende 30 g hydroksylamin hydroklorid. Reaksjonsblandingen helles i HgO som er gjort basisk med NH^OH og ekstraheres med etylacetat. Torkning og fordampning gir eh ra" oksimblanding av E-(2-pyridyl)
(2,3-diklor-4-metoksy-fenyl)metanonoksim og Z-(2-pyridyl)
(2,3-diklor-4-metoksyfenyl)metanonoksim.
Oksimblandingen opploses i 200 ml DMF og settes til én suspensjon av 3,1 g NaH i 150 ml DMF. Etter 15 minutter helles reaksjonsblandingen i HgO og produktet frafiltreres.
En omkrystallisering fra isopropanol fjerner uomsatt E-oksim
og gir 7-klor-6-metoksy-3-(2-pyridyl)-1,2-benzisoksazol, smeltepunkt l64r,l66°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClNgOg: 59,89%C, 3,48%H, 10,74%N, Funnet: 59,53%C, 3,37%H, 10,63%N. d. 7-klor-6-metoksy-3-(2-pyridyl)-l,2-benzisoksazol (24,4 g) tilbakelopkokes i 1,5 time i 45O ml 48%HBr. Det utfelte hydrobromidsalt frafiltreres, vaskes med eter og noytraliseres med lO^NaHCO^opplosning. Den frie base frafiltreres og torkes og gir 7-klor-6-hydroksy-3-(2-pyridyl)-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 209-2li°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^ClN<g>O<g>:58,43%C, 2,85%H, 11,36#N. Funnet: 58,l6%C, 2,8l$H, 11,42$N. ■. e. 7-klor-6-hydroksy-3- (2r-pyridyl)-l, 2-benzisoksazol (10,0 g) opploses i 80 ml DMF og settes til en iskold suspensjon av NaH (1,1 g) i 50 ml DMF. Etter avsluttet hydrogen-utvikling tilsettes etylbromacetat (7,5 g) i 20 ml DMF.- Etter ytterligere'90 minutter tilsettes 200 ml HgO og 10 ml 50% NaOH og reaksjonsblandingen oppvarmes til 65°C i 45 minutter. Blandingen helles i H^O, surgjores til pH 1-2, og et fast produkt frafiltreres og torkes for å gi ^ Jj- klor- 3-(2-pyridyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksyJ-eddiksyre , smeltepunkt 255-256°C. Analyse: Beregnet for C^HgClNgO^: 55,l8%C, 2,4&%H, 9,20%N, Funnet: 55>35%C, 2,88%H, 9,45%N.
Eksempel 29
. a. 7-klor-6-hydroksy-3-(2-pyridyl)-l,2-benzisbksåzol, eksempel 28, (9,9 g) oppvarmes i 600 ml iseddik ved 60 C. Deretter tilsettes porsjonsvis m-klorperbenzosyre (8,3 g 85%). Etter oppvarmning ved 60°C for tilsammen 14 timer helles reaksjonsblandingen i 2 liter HgO og produktet frafiltreres
og vaskes med metanol, deretter eter. På denne måte frem-
kommer 7-klor-6-hydroksy-3-(2-pyridyl)-l,2-benzisoksazol 1'-
oksyd i form av et hemihydrat etter omkrystallisering fra DMF/H20, smeltepunkt 214°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^CIN^. 0.5H20: 53,05%C, 2,97%H, 10,31%N Funnet: 53,14%C, 2,82%H, 10,47#N.
b. 7-klor-6-hydroksy-3-(2-pyridyl)-1,2-benzisoksazol 1'-oksyd (7,30 g) opploses i 200 ml DMF og settes til en suspensjon av NaH (l,33g) i 50 ml DMF. Etter 15 minutter tilsettes etylbromacetat (5,0 g) i 20 ml DMF og reaksjonen oppvarmes ved 50°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen bråavkjoles,
med HgO, surgjores og utfellingen frafiltreres og torkes godt. Utfellingen behandles igjen med 1,33 g NaH og 5>0 g etylbromacetat i DMF. Etter 30 minutter tilsettes 200 ml HgO og 10 ml 50% NaOH og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50°C 1 30 minutter. Den surgjores og det fremkommer [/ j- klor- 3-(2-pyridyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy^r eddiksyre 1'-oksyd, smeltepunkt 214°C under spaltning. Analyse:
Beregnet for C^H<g>ClN<g>O^:52,43%C, 2,83%H, 8,74%N.
Funnet: 52,35%C, 2-,79%H, 8,93%N.
Eksempel 30
a. m-dimetoksybenzen (27,6 g) og o-fluorbenzoylklorid (31,7 g) opploses i 200 ml dikloretan og tilsettes porsjonsvis A1C1« (28,0 g). Etter 2 timer tilsettes ytterligere 56 g A1C1„
rO
og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60 C i 1,5 time. Den helles deretter i HgO og ekstraheres med etylacetat. Torkning og fordampning gir en krystallinsk forbindelse. Tritureririg med toluen gir 2,4-dihydroksy-2 '-f luorbenzof enon,. smeltepunkt 109-111°C.
Analyse:
Beregnet for Zy^^ Oy 67,24%C, 3,91#H, 8,l8%F Funnet: 66,85%C, 3,75%H, 8,35%F.
b. 2,4-dihydroksy-2%fluorbenzofenon (25,0 g) tilbakelopkokes l8 timer i 250 ml pyridin inneholdende 17,1 g hydroksylaminhydroklorid. Reaksjonsblandingen fordeles derpå mellom eter og 5% HC1 og det organiske lag separeres. Torkning
og fordampning gir etter omkrystallisering fra toluen, en ren isomer av 2,4-dihydroksy-2'-fluorbenzofenon/E-oksim/, smeltepunkt 170-172°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H-^FNO^: 63,l6%C, 4,08%H, 5,67%N,
Funnet: 63,56%C, 4,28%H, 5,56%N.
c. E-oksimet 2,4-dihydro-2|-fluorbenzofenonoksim (1816 g) oppvarmes ved ^ 0°C i 18,0 ml eddiksyreanhydrid i 5 timer, deretter ved 60°C i 6 timer. Ytterligere 3,0 ml eddiksyreanhydrid tilsetter og reaksjonsblandingen hensettes urort ved værelsetemperatur i ca. 73 timer. Det krystallinske produkt som adskilles fra reaksjonsblandingen vaskes med kold eter for å gi et rent produkt med E-4-acetoksy-2-hydroksy-2T<->fluorbenzofenon O-acetyloksim, smeltepunkt 132-134°C
'Analyse:
Beregnet for C-^H^FNO^: 6l,63#C,. 4,26%H, 4,23%N.
Funnet: 6l,80%C, 4,08%H, 4,0$N.
d. E-4-acetoksy-2-hydroksy-2'-fluorbenzofenon O-acetyloksim (18,4 g) opploses i 80 ml DMF og settes til en is-kbld suspensjon av NaH (3,3 g) i 100 ml DMF. Etter 90 minutter helles reaksjonsblandingen på HgO og litt uopplost utfelling frafiltreres. Surgjoring av det vandige filtrat og ekstrahering med eter gir, etter torkning og fordampning, 3-(2-fluorfenyl)-•6-hydroksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 206-210°C.
Beregnet for C-^HgFNOg: 68,12%C, 3,52%H, 6,ll%N.
Funnet: 68,43%C, 3,59%H, 6,14%N.
e. 3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol (9>7g) opploses i 80 ml DMF og settes til en isavkjolt suspensjon av NaH (1,4 g) i ^ 0 ml DMF. Når hydrogenutviklingen stopper, tilsettes etylbromacetat (7>5g) 1 20 ml DMF og reaksjonsblandingen avkjoles til værelsetemperatur. Etter 2 timer tilsettes 200 ml HgO og 10 ml 50% NaOH og reaksjonen oppvarmes til 5°°c• Etter ytterligere JO minutter samles et produkt etter surgjoring og filtrering. Omkrystallisering fra toluen/CH^CN gir \ Jj>-(2-fluor-f enyl) -1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy^r-eddiksyre, smeltepunkt l82-l84°C .
Analyse: -
Beregnet for C-^H^FNO^62,72%C, 3,51#H, 4,88%N.
Funnet: 62,56%C, 3,6l%H, 5,06%N.
Eksempel 31
a. Friedel-Crafts fremgangsmåte ifolge eksempel 24a gjentas med 31>55g p-fluorbenzoylklorid, 32 g 2,3-dikloranisol og 35,22 g AlCl^kombinert i 1,2-dikloretan og omsettes. Det" resulterende råprodukt tritueres med varm heksan, avkjoles og filtreres for å gi 2,3-diklor-4-metoksy-4'-fluorbenzofenon.
b. En blanding av 39,5 g 2,3-diklor-4-metoksy-4f<->fluorbenzofenon og l60 g pyridinhydroklorid oppvarmes til 200°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles i isvann under omroring og det dannes en utfelling. Utfellingen frafiltreres og torkes i ca. l8 timer for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-4T<->fluorbenzo-
fenon.
c. Til en opplosning av 35 g 2,3-diklor-4-hydroksy-
4f fluorbenzofenon i 250 ml pyridin settes 34)6 g hydroksylamin HC1. Blandingen tilbakelopkokes i 4 timer. Pyridinet fordampes i vakuum. Residuet fordeles mellom 5% HC1 og etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-4'-fluorbenzofenonoksim som en blanding av isomere, smeltepunkt 150-156°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFNOg : 52,02%C, 2,69$H, 4,67%N.
Funnet: 52,19%C, 2,74%H, 4,69%N.
d. Til en blanding av 4,0 g NaH i 50 ml DMF settes dråpevis en opplosning av 20 g 2,3-diklor-4-hydroksy-4'-fluor-benzof enonoksim i 100 ml DMF i en Ng atmosfære. Reaksjonsblandingen oppvarmes til en indretemperatur på 96°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles til 40°c og det tilsettes 12,3 g etylbromacetat dråpevis og blandingen omrores en time. 20,ml ^ 0%
NaOH og 100 ml vann tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes
ved 80-90°C i 1 time. Konsentrert HC1 tilsettes inntil reak-sjonblandingen er sur og blandingen omrores l/2 time og vann tilsettes. Et fast.produkt samles ved filtrering og omkrystallisering for å gi et rent produkt med ^/ j- klov- J-(4-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-eddiksyre, smeltepunkt. 233_237°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^CIFNO^: 56,00%C, 2,83%H, 4,36/øN.
Funnet: 55>76%C, 2,90%H, 4,29%N.
Eksempel 32 -.
a. ' 2,6-dimetoksytoluen (20,Og) og o-fluorbenzoylklorid (19,8 g) opploses i 250 ml dikloretan og avkjoles til 5°C. AlCl^tilsettes porsjonsvis og etter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen til værelsetemperatur i lopet av 30 minutter, og tilbakelopkokes i 30 minutter. Den helles derpå på 5% HC1 og hensettes i 18 timer. Ekstrahering med eter, etterfulgt av torking og konsentrering gir et krystallinsk material som vaskes med heksan for å gi 2f<->fluor-2-hydroksy-4-metoksy-3-metylbenzofenon, smeltepunkt ll8-120°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H-^FO^: 69,22%C, 5,04%H, 7,30%F
Funnet: 69,23%C, 5,01%H, 6,98%F
b. 2'-fluor-2-hydroksy-4-metoksy-3metylbenzofenon (30,0 g) tilbakelopkokes l8 timer i 350 ml pyridin inneholdende 32,0 g av hydroksylaminhydroklorid. Opplosningsmidlet fjernes i vakuum og residuet fordeles mellom eter og 5% HC1. Torking og konsentrering av eteren gir et råprodukt som oppvarmes sornsmelte ved 200°C i 30 minutter i en nitrogenatmosfære. Smeiten avkjoles og den faste masse tritureres godt med heksan for å
gir E-2'-fluor-2-hydroksy-4-metoksy-3-metylbenzofenonoksim, smeltepunkt l67-l69°C
Analyse:
Beregnet f or C^H-^FNO^: 65,44%C, 5,13%H, 5,09%N". Funnet: • 65-,49%C, 5,26%H, 4,83%N. c. E-2|-fluor-2-hydroksy-4-metoksy-3-metylbenzofenon-oksim (20,0 g) oppvarmes på dampbad i 1 time med 12 ml eddiksyreanhydrid. Eddiksyreanhydridet fordampes i vakuum og produktet fordeles mellom eter og H<g>O, deretter vaskes eteren med 10% NaHCO^. Fordampning og triturering av det krystallinske produkt med heksan gir E-2'-fluor-2-hydroksy-4metoksy-3metylbenzofenon O-acetyloksim, smeltepunkt 83-86°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^FNO^: 64,34%C, 5,08%H, 4>42%N, Funnet: 64,30%C, 5,08%H, 4,26%N. d. E-2 T-fluor-2-hydroksy-4-metoksy-3metylbenzofenon O-acetyloksim (22,0 g) opploses i 100 ml DMF og settes til en suspensjon av 2,5 g NaH i 100 ml DMF. Et isbad anvendes for å holde reaksjonstemperaturen under J0°C. Etter 40 minutter helles reaksjonsblandingen i H<g>O og ekstraheres med eter.
Etter vasking godt med HgO torkes eteren og fordampes for å
gi et krystallinsk produkt som vaskes med kold heksan for a gi 3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-7-metyl-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 105-108°C.
Analyse:
.Beregnet for C-^H-^FNOg: 70,03%C, 4,70%H, 5,45%N.
Funnet: 69,96%C, 4,76%H, 3,36%N,
e. 3-(2-f luorf enyl )-6-metoksy-7-rnetyl-l, 2-benzisoksazol (16,1 g) oppvarmes ved 200°C i to timer med 64 g pyridinhydroklorid. Smeiten helles i H<g>O og ekstraheres med etylacetat. Etter vasking med 5% HC1 torkes etylacetat og fordampes for å
gi 3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-7-metyl-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 2l6-219°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^FNO<g>:69,13%C, 4,14#H, 5,76%N Funnet: 68,91%C, 4,03%H, 5,82%N
f. 3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-7-metyl-l,2-benzisoksazol (10,6 g) opploses i 90 ml DMF og behandles med 8,0 g etyl-' bromacetat og 6,7 g KgCO^. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i 2 timer og avkjoles deretter til omgivelsestemperatur. Etter l8 timer ved omgivelsestemperatur, tilsettes vann (200 ml)
og 50% NaOH (15MI) og opplosningen oppvarmes ved 90°C i 90 minutter. Blandingen helles i H<g>O og surgjores og ekstraheres deretter med eter. Torkning og fordampning gir krystallinsk produkt av {/3-(2-fluorfenyl)-7-metyl-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-eddiksyre, smeltepunkt 158-l60°C.
Analyse:
Beregnet for C^ K^ FNO^ : 63,78%C, 4>02%H, 4,65%N.
Funnet: 63,89%C, 4,06%H, 4,58%N.
Eksempel 33
a. m-kloranlsol (28,5 g) og o-fluorbenzoylklorid (31,7 g) opploses i 200 ml dikloretan og behandles ved 10°C
med 26,7 g AlCl^. Etter 45 minutter helles reaksjonsblandingen over is og ekstraheres med eter. Torkning og fordampning, etterfulgt med triturering med heksan gir stoffet som inneholder 2-klor-2'-fluor-4-metoksybenzofenon. Omkrystallisering fra EtgO/heksan gir 2-klor-2'-fluor-4-metoksybenzofenon, smelte-
punkt 77-79°c.
Analyse:
Beregnet for C-^H^ClFOg: 63 , 53%C , 3,8l%H, 7 , lQ% F
Funnet: 63,77%C, 3>75%H, 7,25%F.
b. 2-klor-2.,-fluor-4-metoksybenzofenon (15» 5- g) tilbakelopkokes i 3 timer i" 150 ml pyridin inneholdende 10,0 g hydroksylaminhydroklorid. Pyridinet fjernes i vakuum og residuet fordeles mellem eter og 5% HC1. Torkning og fordampning av den organiske fase gir en isomerblanding av oksimer. Blandingen opploses i 50 ml DMF og settes til en suspensjon av 1,5 g NaH
i 30 ml DMF. Etter oppvarmning, ved 60°C i 30 minutter helles reaksjonsblandingen i H^O og ekstraheres med eter. Konsentrering under nedsatt trykk gir et fast stoff. Omkrystallisering fra eter gir 3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, smelte-
punkt 101-103°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^FNOg: 69,13%C, 4,14%H, 5>76%N.
Funnet: 69,08%C, 4,29%H, 5,65%N.
c. 10 g 3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol opploses i 400 ml torr THF ved -40°C og behandles med 21 ml 2,2 M n-butyllitium. Etter omroring i 1 time tilsettes 1^(11,7 g)
i 90 ml eter. Reaksjonsblandingen helles i NagSgO^, deretter HgO. Torking og konsentrering gir 3-(2-fluorfenyl)-7-iodo-6-metoksy-1,2-benzisoksazol, smeltepunkt 135-138°C. Analyse: Beregnet for: C^H<g>FINO<g>:45,55%C, 2,46%H, 3,80%N, 34,38^1. Funnet: 44,94%C, 2,43$*, 3>70%N, 34,09%I
d. 3-(2-fluorfenyl)-7-iodo-6-metoksy-l,2-benzisoksa-
zol (8,2 g) tilbakelopkokes i l8 timer i I3O ml CHgClg inneholdende 6,6 ml BBr^. Reaksjonsblandingen helles i HgO og ekstraheres i eter.
Torkning og fordampning gir et krystallinsk produkt som tritureres godt med heksan for å gi 3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-7-iodo-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 212-214°C Analyse: Beregnet for C-^FINOg: 43,97%C, 1,99%H, 3,95%N, 35,74%I<->Funnet: 44,19%C, 2,00%H, 3,86%N, 35,12%I.
e. 3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-7-iodo-l,2-benzisoksazol (7,80 g) i 80 ml DMF behandles .ved 60°C med 6,6 g KgCO^og 7,9 g etylbromacetat. Etter en time er temperaturen oket til 90°C og tilsettes 80 ml HgO og 8 ml 50%Na0H.'Etter ytterligere 30 minutter helles blandingen i HgO og surgjores og ekstraheres
deretter i eter, torkes og fordampes for å gi {_/ 3~ (2-f luorf enyl) - 7-iodo-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}eddiksyre, smeltepunkt 178-180°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^FINO^: 43, 6l%C, 2,20%H, 3,39%N.
Funnet: 43,25%, 2,12%H, 3,28%N.
Eksempel 34
a. 10 g 3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol fra eksempel 33 b opploses i 400 ml torr THF og behandles ved
-40<W>C med 21 ml 2,2 M n-butyllit ium. Etter omroring i en time tilsettes brom (2,5 ml) dråpevis.. Reaksjonsblandingen helles i HgO, ekstraheres med eter og vaskes med NagS^O^-opplosning. Torkning og fordampning gir et material som inneholder det onskede bromerte produkt, ' J- brom- J- (2-f luorf enyl)-6-metoksy-1,2-benzisoksazol, smeltepunkt 150-153°C
Analyse:
Beregnet for C-^HgBrFNOg: 52,19%C, 2,82%H, 4,35%N, 24,8l%Br. Funnet: 51,97%C, 2,83%H, 4,28%N, 25,17%Br.
b. 7-brom-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol (7,20 g) tilbakelopkokes 18 timer i 130 ml CHgClg inneholdende 6,6 ml BBr^. Reaksjonsblandingen helles i HgO og ekstraheres med etylacetat. Fordampning og triturering med heksan gir det tilsvarende fenol, smeltepunkt 231-234°C.
Fenolet (6,30 g) i 80 ml DMF behandles ved 60°C
med 6,6 g KgCOoog 7,9 g etylbromacetat. Etter en time tilsettes 80 ml H20 og 8 ml 50% NaOH og temperaturen okes til 90°G.
Etter ytterligere 45 minutter surgjores reaksjonsblandingen og ekstraheres med etylacetat. Fordampning og omkrystallisering fra toluen/CHgCN gir {/7"-brom-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl/oksy}eddiksyre, smeltepunkt l80-l82°C
Analyse:
Beregnet for C-^H^BrFNO^: 49,20%C, 2,48%H, 3,83%N,
Funnet: 49,19%C, 2,47%H, 3,88%N.
Eksempel 35
a. Til en blanding av 4 g 2-klorresorcinoldimetyleter og 3>7g 2,3-difluorbenzoylklorid i 60 ml 1,2-dikloretan settes porsjonsvis ved 5°C > 3, 0 g AlCl^. Blandingen oppvarmes til værelsetemperatur og tibakelopkokes deretter i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles i konsentrert HCl-is og hensettes
ca. 72 timer. Det vandige lag ekstraheres med ytterligere organiske opplosningsmidler, torkes over Na^SO^ og fordampes for å gi 3-klor-2-hydroksy-4-metoksy-2<f>,3'-difluorbenzofenon, smeltepunkt l6l-l62°C
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFgO^: 56,30%C, 3,04%H, 12,72%F.
Funnet: 56,26%C, 3,06%H, 12,56%F.
b. Til en opplosning av 24 g 3_klor-2-hydroksy-4-metoksy-2<1>,3<T_>difluorbenzofenon i 160 ml pyridin settes 22 g hydroksylamin HC1. Blandingen tilbakelopkokes i 2 timer og pyridin fordampes i vakuum. Residuet fordeles mellom etylacetat og 5% HC1. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes for å danne et gult fast stoff som består
av to isomere. Det faste stoff smeltes ved 205°C i ca. 13 minutter. Residuet opploses i varm etylacetat og fordampes deretter til torrhet for å gi E-3-klor-2<\>,3<1->difluor-2-hydroksy-4-metoksy-benzofenonoksim, smeltepunkt 198-199°C-
Analyse:
Beregnet for C-^H^ClFgNO^ : 53 , 60%C , 3,21%H, 4,47%N,
Funnet: 53,95%C, 3,29%H, 4,42%N.
c. En blanding av 1,5 g E-3-klor-2T,3 *-difluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenonoksim og 0,67 g eddiksyreanhydrid oppvarmes ved 60°C i 30 minutter. Blandingen opploses og deretter blir den fast. Residuet fordeles mellom etylacetat og 10%
NaHCO^. Etylacetatekstraktet vaskes, torkes over NagSO^og fordampes for å gi E-3-klor-2<1>,3'-difluor-2-hydroksy-4-metoksy-benzofenon O-acetyloksim,, smeltepunkt 136-139°C.
Analyse:
Beregnet for C-LgH^ClFgNO^: 54,02%C, 3,40%H, 3,94%N. Funnet: 53,89%C, 3,48%H, 3,97%N. d. Til en blanding av 1,4 g NaH i 200 ml DMF settes dråpevis en opplosning av 19 g E-3-klor-2',3'-difluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon O-acetyloksim i 200 ml DMF i en N^ atmosfære. Blandingen omrores l/2 time og oppvarmes deretter ved 45°C 1 l/2 time. Vann tilsettes og det utfelles et produkt som filtreres og torkes og gir 7~klor-3-(2,3-difluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt l84-l89°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFgNOg: 56,87^0, 2,73%H, 4,74%N. Funnet: 56,95%C, 2,84%H, 4,77$N.
e. En fast blanding av 12,4 g 7-klor-3-(2,3-difluor-fenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 50 g pyridin HC1 oppvarmes til 200°C i 45 minutter. Blandingen helles i godt omrort isvann og det faller ut 7-klor-6-hydroksy-3-(2,3-difluorfenyl)-1,2-'
benzisoksazol, smeltepunkt 250-154°C
• Analyse:
Beregnet for C-^HgClFgNOg: 55,43%C, 2,15%H, 4>97%N
Funnet: 55,60%C, 2,25%H, 4,91%N.
f. Til en opplosning av 12 g 7-klor-6-hydroksy-3-(2,3-difluorfenyl)-1,2-benzisoksazol i 120 ml DMF, settes 6,36 g KgCO^etterfulgt av 7,83 g BrCHgCOgCgH^. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 60°C i to timer og hensettes deretter i l8 timer. Til blandingen, settes 200 ml vann og 15 ml 5°% NaOH. Blandingen oppvarmes ved 90°C i 90 minutter, helles i vann og surgjores. Produktet ekstraheres med etylacetat som torkes over NagSO^og fordampes for å gi { /J-klor-3-(2,3-difluorfenyl)-l,2-benzisoksazol- 6-yl7oksy)eddiksyre , smeltepunkt l83-l87°C
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFgNO^: 53,04%C, 2,37$*,. 4,12%N Funnet: 53,20%C, 2,49%H, 3,88%N.
Eksempel 36
a. Til en opplosning av 10 g (0,033 ml) 2T<->fluor-4-metoksy-2,3-diklorbenzofenon ifolge eksempel la i 100 ml pyridin. settes 3>17 g hydroksylamin HC1. Blandingen tilbakelopkokes ca. 64 timer. Pyridin fordampes og residuet fordeles mellom 5% HC1 og etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes for å gi 2,3-diklor-4-metoksy-2'-fluorbenzofenon, smeltepunkt 195-197°c«
Analyse:
Beregnet for C-^H^ClgFNOg : 53,52%C, 3,21%H, 4,46%N,
Funnet: 53,55'%C, 3,10%H, 4,42%N.
b. Til en opplosning av 8 g 2,3-diklor-4-metoksy-2'-fluorbenzofenonoksim i 50 ml DMF, settes 0,67 g NaH under en Ngatmosfære. Blandingen omrores 1 time og vann tilsettes for å felle ut 7-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol som filtreres og torkes, smeltepunkt 155-158°C..
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFNOg: 60,55%C, 3,26%H, 5,05%N.
Funnet: 60,63%C, 3,15$H, 5,01$N. c. En fast blanding av 2 g 7-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 20 g pyridinhydroklorid oppvarmes i 1 time ved 190 - 210°C. Den varme reaksjonsblandingen helles i godt omrort isvann. Blandingen gjores svakt sur. 7-klor-6- hydroksy-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol samles ved filtrering og torkes, smeltepunkt 140-141°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^ClFNOg: 59,22%C, 2,68%H, 5,31%N.
Funnet: 59,l6%C, 2,65%H, 5,23%N.
d. Fremgangsmåten ifolge eksempel 35f kan utfores med 7- klor-6-hydroksy-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol for å gi et yl jijj-klor-3 - (2-f luorf enyl) -1,2-b enzis oksaz ol-6-yl7oksy}ac et at, produktet ifolge eksempel
Eksempel 37
a. 2-klorresorcinoldimetyleter (22,0 g) og o-fluorbenzoylklorid (20,2 g) opploses i 250 ml dikloretan, avkjoles i et isbad og behandles med A1C1^( 18,6 g ). 15 minutter etter fullstendig tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen til tilbakelop
i 30 minutter. Den helles i HgO og ekstraheres med etylacetat. Fordampning og triturering med heksan gir 3~klor-2'-fluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon, smeltepunkt 132-133°C
Analyse:
Beregnet for C^H-^CIFO^: 59,90%C, 3,59%H, 12,63%C1.
Funnet: 59,77%C, 3,59%H, 12,51%C1.
b. 3~klor-2'-fluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon (24j6 g) tilbakelopkokes i 18 timer i 3OO ml pyridin inneholdende 12,2 g hydroksylaminhydroklorid. Reaksjonsblandingen konsentreres under nedsatt trykk og fordeles mellom eter og 5%HC1. Den organiske fase torkes og fordampes og det resulterende krystallinske produkt smeltes ved 205°C i 45 minutter. Produktet avkjoles og omkrystalliseres fra toluen for å gi E-3-klor-2'-fluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenonoksim, smeltepunkt l84-l86°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^CIFNO^:56,86%C, 3,75%H, 4,79%N.
Funnet: 56,67%C, 3,68%H, 4,66%N. c. E-3-klor-2f<->fluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon-oksim (l8,l g) oppvarmes ved 60°C i 30 minutter med 9 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen fordeles mellom eter og 10% NaHCO^og vaskes med 10% NaHCO^inntil vaskevannet forblir basisk. Torkning, fordampning og trituering med heksan gir E-3-klor-2'-fluor-2-hydroksy-4-metoksy-benzofenon O-acetyloksim, smeltepunkt 125-128°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^CIFNO^: 56,90%C, 3,88%H, 4,15#N.
Funnet: 56,79%C, 3,85%H, 4,20%N.
d. Fremgangsmåten ifolge eksempel 35^ kan gjentas for å danne 7-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol. Deretter kan fremgangsmåten ifolge eksempel 36c og d anvendes
for å gi etyl^/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7 oksyyacetat.
Eksempel 38
a. 5,0 g 7-klor-6-hydroksy-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol ifolge eksempel 36 c i 30 ml DMF settes dråpevis under omroring til 1,1 g NaH i 30 ml DMF. Etter 1 time tilsettes 2,6 ml etyl-2-brompropionat og opplosningen omrores 1,5 time. Opplosningen helles derpå på is og utfelles
etyl-2- )_ r 7-klor-3-(2-f luorf enyl) -1,2-benzisoksaaol-6-yl7oksy} propionat som frafiltreres og torkes, smeltepunkt 79°C
Analyse:
Beregnet for C^H^CIFNO^: 59,50%C, 4,13%H, 3,85%N, 9,60%C1 Funnet: 59,48%C, 4,09%H, 4,00%N, 9,58%C1.
b. 6,8 g etyl-2-(^7-klor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-b.enzisoksazol-6-yl7oksy)'propionat. opploses i 35 ml metanol og 25 ml av en 15% NaOH-opplosning,tilsettes. Suspensjonen oppvarmes i to timer. Reaksjonsblandingen helles på is, surgjores med HC1 og det faller ut et fast stoff som filtreres og torkes i vakuum for å gi 2,-|^7-klor-3-(2-f luorf enyl )-l, 2-benzisoksazol-3- yl7oksy}-propionsyre, smeltepunkt 159-l6l°C
Analyse:
Beregnet for C1gH11ClFN04_: 57,2%C, 3,28%H, 4,l8%N, 10,55%C1 Funnet: 56,8%C, 3,24%H, 4,17%N, 10,51%C1.
Eksempel 39
a. Til en blanding av 21 g 2,5-difluorbenzoylklorid og 20,4 g 2-klorresorcinoldimetyleter i 250 ml 1,2-dikloretan settes -ved 5-10°C 15)7 g AlCl^porsjonsvis. Blandingen opp-
varmes til værelsetemperatur og tilbakelopkokes deretter i 30 minutter. Blandingen helles i konsentrert HC1 og is og omrores i omtrent 1 time. Produktet ekstraheres med etylacetat, torkes over NagSO^og fordampes for å gi 3-klor-2<1>,5'-difluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon, smeltepunkt 178-l80°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^CIF^: 56,30%C, 3>04%H, 12,72%N.
Funnet: 56,l6%C, 3,01#H, 12,75%N.
b. En blanding av 28 g 3-klor-2<T>,5<T->difluor-2hydroksy-4- metoksybenzofenon og 26 g hydroksylamin HC1 i 250 ml pyridin tilbakelopkokes i tre timer. Pyridin fordampes og residuet fordeles mellom etylacetat og 5% HC1. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes for å gi et fast produkt som en blanding av isomere. Det faste produkt oppvarmes ved 200-210°C i omtrent 30-45 minutter, omkrystalliseres fra toluen for å -gi E-3-klor-2<f>,5'-difluor-2-hydroksy-4-metoksy-benzofenonoksim, smeltepunkt 209-210°C.
Analyse:
Beregnet for C14H10CIF2N03: 53,60%C, 3,29%H, 4,47%N. Funnet: 53,6l%C, 3,22%H, 4,43%n.
c- En blanding av 19 g E-3-klor-2<f>,5»-difluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenonoksim oppvarmes med 9 ml eddiksyreanhydrid ved 60°C i 30 minutter. Ved avkjoling blir blandingen
fast. Residuet fordeles mellom etylacetat og 10% NaHCO Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NapSO^ og fordamper for å gi E-3-klor-2',5'-difluor-2-hydroksy-4-metoksy-benzofenon O-acetyloksim, smeltepunkt 130-131°C.
Analyse:
Beregnet for Cl5Hl2ClF2N04: 54,02%C,3,40%H,3,94%N. Funnet: 53,76%c, 3,37%H, 3,89%N.. d. Til en suspensjon av NaH/200 ral DMF i en N2atmosfære settes dråpevis 19,5 g E-3-klor-2.,5'-difluor-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon O-acetyloksim i 50 ml DMF. Blandingen omrores 30 minutter og vann tilsettes for å utfelle 7-klor-3-(2,5-difluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 198-199°C.
Analyse: Beregnet for C14HgClF2N02: 56,87%C, 2,73%H, 4,74%N. Funnet: 56,74%C, 2,70%H, 4,70%N.
e. En blanding av 10 g 7_klor-3-(2,5-difluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 40 g pyridin HC1 oppvarmes ved 200°C i 45 minutter. Den varme blanding helles i godt omrort isvann og det felles ut et produkt. Produktet frafiltreres og torkes og gir 7-klor-3-(2,5-difluorfenyl)-6-hydroksy-1,2-benzisoksazol, smeltepunkt 256-257°c-
Analyse: Beregnet for C^HgClFgNOg: 55,43'%C, 2,15%H, 4,97%N. Funnet: 55>26%C, 2,02%H, 4>93%N-
f. Til en opplosning av 9,3 g 7-klor-3-(2,5-difluorfenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol i 100 ml DMF
settes dråpevis 4,97 g K^CO^og 6,07 g etylbromacetat. Blandingen oppvarmes i 2 timer ved 60°C. Til blandingen settes 200 ml vann og 15 ml 50% NaOH. Blandingen omrores ved 9°°c i 90 minutter og helles derpå i vann og surgjores. Produktet ekstraheres med etylacetat, torkes over NagSO^og fordampes for å gi
£/7-klor-3-( 2 , 5-dif luorf enyl )-l, 2-benziso.sazol-6-yl7oksyJreddik-syre.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFgNO^: 53,04%C, 2,37%H, 4,12#N. Funnet: 53,37%C, 2,39%H, 4,01#N.
Eksempel 40»
a. 2-klorresorcinoldimetyleter (3->4g) opploses i 20 ml CH2Cl2og TiCl^(4,3 ml) tilsettes. Til opplosningen settes diklormetylmetyleter (2,3 g) • Etter 30 minutter helles reaksjonsblandingen i HgO og ekstraheres med eter. Torkning og fordampning gir 3_klor-2,4-dimetoksybenzldehyd, smeltepunkt 107-108°C.
Analyse:
Beregnet for C^HgClO^: 53,88%C, 4,52%H, 17,68#C1. Funnet: 53,93%C, 4,52%H, 17,42%C1.
b. 3-klor-2',4-dimetoksybenzaldehyd (2,75.g) tilbakelopkokes 30 minutter i 20 ml dikloretan inneholdende 1,8 g AlCl^. Reaksjonsblandingen helles derpå i HgO og ekstraheres med CHgClg.
Fordampning og omkrystallisering fra isopropanol gir 3-klor-2-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd, smeltepunkt 125°C Analyse: Beregnet for CgH^ClO^: 51,49#C, 3,78%H, 19,00%C1. Funnet: 51,33%C, 3,78%H, l8,65%Cl. c. 3-klor-2-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (1,48 g) suspenderes i 15 ml H^O og tilsettes hydroksylamin-O-sulfon-syre (1,08 g) sammen med 0,1 g NagSO^. Etter tre timer tilsettes ytterligere 15 ml H^O. Etter tilsammen fire timer behandles reaksjonsblandingen med Q% NaHCO^-opplSsning og ekstraheres deretter med eter. Fordampning og triturering med heksan gir et fast produkt. Omkrystallisering fra toluen/heksan gir 7-klor-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 115-ll8°C. Analyse: Beregnet for CgHgClNOgi 52,33%C, 3,29%H, 7,63%N. Funnet: 52,35%C, 3,30%H, . 7,71^N. d. Fremgangsmåten ifolge eksempel 35e og f kan anvendes med 7-klor-6-metoksy-l,2-benzisoksazol for å gi ^/7-klor-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy} eddiksyre.
Eksempel 41
a. Til en opplosning av 1,7 g 2-klorresorcinoldimetyleter og 2,08g o-trifluormetylbenzoylklorid i 50 ral 1,2-dikloretan settes gradvis ved 5-7°C 1,6 g ferriklorid. Blandingen bringes til værelsetemperatur og hensettes l8 timer. ^Reaksjonsblandingen tilbakelopkokes 30 minutter og helles i 5%
HC1 og is. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere organisk opplosningsmiddel. De kombinerte organiske ekstrakter-.vaskes med vann, torkes over-NagSO^ og fordampes for å gi 3-klor-2- hydroksy-4-metoksy-2*-trifluormetylbenzofenon, smeltepunkt 101-102°C
Analyse:
Beregnet for C^ft^ClF^: 54,48%C, 3,05%H, 17,24%F. Funnet.: 54,l6%C, . 2,91%H, 17,1 6% F.
b. Fremgangsmåten ifolge de foregående eksempler (som eksempel 35) kan anvendes med 3-klor-2-hydroksy-4-metoksy-2'-trifluormetylbenzofenon for å gi det tilsvarende oksim, cyklisering av oksimet og dannelse av syren for å gi {/7-klor-3- (2-trifluormetylfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl/oksyj eddiksyre.
Eksempel 42
a. 10 g 7-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol ifolge eksempel 36b opploses i iseddik (800 ml) under omroring og klorgass fores gjennom langsomt l/2 time for å gi en opplosning inneholdende en liten mengde suspendert utgangsmåterial. Reaksjonsblandingen omrores i 18 timer ved værelsetemperatur og derpå helles reaksjonsblandingen på isvann under omroring for å danne 5,7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-1,2-benzisoksazol, smeltepunkt 121°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFNOg: 53>87%C, 2,59%H, 4>49%N. Funnet: 53,54%C, 2,59%H, 4,51%N.
b. 10 g 5,7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol kombineres med 100 g pyridinhydroklorid og oppvarmes ved 200°C i l/2 time. Den varme smelte helles hurtig i omrort isvann og en dannet utfelling frafiltreres og torkes i 48 timer i vakuum (64°C). Det faste stoff omkrystalliseres fra toluen og gir 5>7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 194-196°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFNOg: 52,44%C, 2,01%H, 4,70%N, 23,53%C1 Funnet: 52,07%C, 2,08%H. 4,96%N, 23,92%C1.
c. 1,4 g NaH suspenderes i 50 ml DMF under omroring.
En opplosning av 7>2 g 5j7-diklor-3-(2-fluorofenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol i 50 ml DMF settes til dråpevis. Opplosningen oppvarmes til 45°C i en time. Etylbromacetat (4,Og) i 20 ml DMF tilsettes dråpevis og reaksjonen omrores ved 40°C i 2 timer. Opplosningen helles i 1 liter vann, omrores og ekstraheres
med etylacetat.'Det organiske ekstraktet vaskes med mettet NaCl opplosning og opplosningsmidlet fjernes i vakuum, og gir etyl[/5,7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy} acetat, smeltepunkt 105-106°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^Cl<g>FNO<g>:53>26%C, 3,13#H, 3>65%N, l8,39%Cl. Funnet: 52,91%C, 3,00%H, 3,41%N, l8,09%CL.
d. 14,0 g etyl^/5,7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}acetat oppvarmes i 75% etanol/HgO (700 ml) under omroring til opplosning. 20 ml 50% opplosning av NaOH tilsettes og det dannes utfelling. Ved ytterligere oppvarming og omroring går utfellingen i opplosning og omrores i 2 i/2 time. Etanolen fordampes deretter i vakuum og residuet gjores surt
med 10% HC1. Utfellingen filtreres og torkes i vakuum for å gi £/5>7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy } eddiksyre, smeltepunkt l60-170°C.
Analyse:
Beregnet for C^HgClgFNO^: 50,59%C, 2,2.6%H, 3,93%N.
Funnet: 50,53%C, 2,3%H, 3,88%N.
Eksempel 43
a. Til en suspensjon av NaH (1,0 g) av en 5°% dispersjon i mineralolje av 50 ml DMF settes en opplosning av 5,0 g 7-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-hydroksy-l,2-benzisoksazol ifolge eksempel 36c i 50 ml DMF. Opplosningen omrores 1 time ved værelsetemperatur, avkjoles deretter til 5°0°S det settes til på en gang 3,5 g N,N-dimetyltiokarbamoylklorid. Reaksjonen bringes gradvis til 60°C og omrores i 2,5 time. Opplosningen helles derpå i vann og ekstraheres med metylenklorid inntil ekstraktene er farvelose. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med 10% KgCO^, deretter med mettet NaCl. Opplosningsmidlet fjernes i vakuum for å gi\ 7-klor-6-(0-N,N-dimetyltio-karbamyl)-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 153-154°C
Analyse:
Beregnet for C-^H^ClFNgOgS: 54,8%C, 3,4%H, 7,9%N, ■ 9,1%S. Funnet: 54,4%C, 3,4%H, 7,9%N, 9,1%S.
b. 4,5 g 7-klor-6-(0-N.,N-dimetyltiokarbamyl)-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol oppvarmes under nitrogen ved 205°C i 45 minutter. Et blandet avkjolet fast stoff omkrystalliseres fra etylacetat og gir farvelose prismer med 7-klor-6-(S-N,N-dimetyltiokarbamyl)-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol, smeltepunkt 140-142°C.
Analyse:
Beregnet for C^H-^ClFNgOpS: 54,77%C, 3,44%H, 7,98%N, 3 , H% S. Funnet: 54,87%C, 3,56%H', 7,86%N, 9,28%S.
c. 2,0 g 7-klor-6-(S-N,N-dimetyltiokarbamyl)-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol opploses i metanol og det tilsettes 25 ml 15% vandig NaOH. Opplosningen tilbakelopkokes i tre timer. Reaksjonsblandingen helles i en stor vannmengde, surgjort med
HC1 for å danne 7-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-merkapto-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 125-129°C
Analyse:
Beregnet for C-^H^CIFNOS: 55,8l%C, 2,50H, 5,01%N, 11,46%S. Funnet: 55>94%C, 2,58%H, 5,09%N, 11,52%S. d. 3,2 g 7-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-merkapto-l,2-' benzisoksazol, 3,1 g KgCO^og 3,67 g etylbromacetat settes til 60 ml DMF og oppvarmes i 2 timer ved 50°C under omroring.
Opplosningen helles i 700 ml H^O og ekstraheres med etylacetat.
De kombinerte organiske' ekstrakter torkes over KgCO^, og opplosningsmidlet fjernes i vakuum for å gi ^/ j- klor- J-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7tio)-acetat.
Analyse:
Beregnet for C^H^CIFNO^S: 55,89%C, 3,56%H, 3,83%N, 8,76%S. Funnet: 55,92%C, 3,70%H, 3,80%N, Q^ lfoS.
e. 1,7 g etyl{/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7tio^acetat opploses i 50 ml etanol under omroring og oppvarmning. En 50% opplosning av NaOH tilsettes (3 ml) med 25 ml vann og en utfelling dannes. Etter en time fjernes etanol og residuet gjores surt med HC1. Utfellingen filtreres og torkes for å gi£/5>7-diklor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7-tiojj eddiksyre, smeltepunkt l65°C
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFNO^S: 53,41%C, 2,67%H, 4>15%N, 9,49%S. Funnet: 53,39%C, 2,68%H, 4,19%N, 9,44%S.
Eksempel 44
a. Til en opplosning av o-fluorbenzoylklorid (47)6 g)
i 100 ml diklormetan settes AlCl^(40,0 g) porsjonsvis i lopet av 30 minutter. Til den resulterende morke opplosning settes dråpevis en opplosning av l-klor-3,5-dimetoksybenzen (52,0 g)
i 120 ml diklormetan, i lopet av 15 minutter. Etter omroring ved værelsetemperatur i 4 timer, helles blandingen i 1 liter is-fortynnet HCl-opplosning og omrores deretter i 30 minutter.
Det organiske lag samles, fordampes til en olj, som opploses
i eter, vaskes med-vann, fortynnet NaOH-opplosning,vann, torkes deretter (mettet NaCl, vannfri MgSO^). Etter filtrering,
fordampes opplosningsmidlet til et fåst stoff, som renses på silikagel, eluert med diklormetan for å gi 2-klor-4,6-dimetoksy-2'-fluorbenzofenon, smeltepunkt 88-92°C.
Analyse:
Beregnet for C15H12C1F03: 6l,13#C, 4>H#H, 12,03%C1, 6,45$\ Funnet: 60,95%C, 4,06%H, 11,85%C1, 6,38%F.
b. Til en opplosning av 2-klor-4,6-dimetoksy-2f<->fluorbenzofenon (33 g) i 150 ml dikloretan settes porsjonsvis i lopet av 15 minutter AlCl^(15 g). Etter omroring under .-
tilbakelop (90°C) i 3 timer, avkjoles blandingen, helles i 1 liter is-fortynnet HCl-opplosning, omrores i 30 minutter og ekstraheres derpå med eter. Eter/dikloretanopplosningen vaskes med vann, torkes deretter (mettet NaCl, vannfritt MgSO^) og filtreres.
Etter filtrering fordampes opplosnirgsmidlet for
å gi 2-klor-2'-fluor-6-hydroksy-4-metoksybenzofenon, smeltepunkt 85-90°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^CIFC^: 59,90%C, 3,59$*, 6,77$" • Funnet: 59,78%C, 3,53%H, . 7,00%F. c. Til 125 ml pyridin settes 2-klor-2<*->fluor-6-hydroksy-4-metoksybenzofenon (28,5 g) og hydroksylaminhydroklorid (14 g). Etter omroring med tilbakelop (120°C) i 3 timer, avkjoles blandingen, pyridinen fordampes til et gult halvfast stoff. Det faste stoff opploses i.eter, vaskes med vann,
torkes deretter (mettet NaCl, vannfri MgSO^). Etter filtrering, fordampes opplosningsmidlet for å danne en olje, som stivner til Z-2-klor-2 1-fluor-6-hydroksy-4-metoksybenzofenonoksim, smeltepunkt 130-140°C, ved triturering med petroleter.
Analyse:
Beregnet for C-^H-^CIFNO^: 56,86%C, 3,75%H, 4,74$J. Funnet: 56,74%C,. 3,70#H, 4>74%N. d. Z-2-klor-2'-fluor-6-hydroksy-4-metoksybenzo-fenonoksim omsettes med eddiksyreanhydrid som angitt i eksempel 30 c for å danne E-2-klor-2'-fluor-6-hydroksy-4-metoksybenzofenon O-acetyloksim.
e.. Til en suspensjon av NaH (2,4 g) i 20 ml DMF, settes en opplosning av E-2-klor-2f<->fluor-6-hydroksy-4-metoksy-benzofenon O-acetyloksim (15 g) i 50 ml DMF. Etter omroring ved omgivelsestemperatur helles blandingen i 1 liter is-vann, omrores i 30 minutter og utfellingen samles. Utfellingen vaskes med vann torkes deretter for å gi 4~klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-1,2-benzisoksazol, smeltepunkt 113-H5°C«
Analyse:
Beregnet for C-^H-^ClFNOg: 60,55%C, 3,27$*, 5,05$*
Funnet: 60,52%C, 3,33$*, 4,96$J.
f. Ved å anvende 4-klor-3-(2-fluorfenyl)-6-metoksy-1,2-benzisoksazol som angitt i de foregående eksempler, som eksempel 20 d og e, fåes ^4-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7 oksy}eddiksyre, smeltepunkt 172-174°C.
Eksempel 45
a. Til en blanding av 3,9 g AlCl^og 4,67 g 2,3-dikloranisol i " JO ml 1,2-dikloretan ved -10°C settes dråpevis 5 g o-metoksybenzoylklorid. Blandingen omrores i 2 l/2 time og oppvarmes etterhvert til 5°C. Reaksjonsblandingen helles på konsentrert HC1 og is. Blandingen omrores 1/2/ time for å spalte komplekset. Det vandige lag ekstraheres med ytterligere organisk opplosningsmiddel. De kombinerte organiske lag vaskes til noytralitet, torkes over NagSO^og fordampes for å gi en olje som stivner ved triturering med heksan. Råproduktet omkrystalliseres fra 95% etanol og gir 2,3-diklor-2',4-dimetoksybenzofenon, smeltepunkt 94-96°C
'Analyse:
Beregnet for C-^H-^ClgO^ : 58,00%C, 3,89%H,
Funnet: 57,84%C, 3,8l%H.
b. En fast blanding av 13 g 2 ,3-diklor-2T, 4-dimetoksy-benzofenon og 52 g pyridin HC1 oppvarmes ved 200°C i 1 time.
Den varme blanding helles deretter i godt omrort isvann. Produktet ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet torkes over NagSO^og fordampes for å gi 2,3-diklor-2*,4-dihydroksybenzofenon, smeltepunkt 197-201°C.
Analyse:
Beregnet for C^H^Cl<g>O^:55,15%C, 2,80%H.
Funnet: 55,26%C, 2,86%H.
c. Til en suspensjon av 2,87 g NaH i 150 ml DMF, settes 30,76 g 2,3-diklor-24-dihydroksybenzofenon i 100 ml DMF etterfulgt av tilsetning av 18,37 g etylbromacetat. Blandingen omrores omtrent 1 l/2 time, helles i is og syre og ekstraheres med CHCl^. CHCl^ekstraktet torkes over NagSO^og fordampes for å gi etyl 2,3-diklor-4-(2-hydroksybenzoyl)fenoksyacetat, smeltepunkt 109-110°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^Cl^: 55>30%C, 3,82%H.
Funnet:- 55,15%C, 3,8l%H.
d. Ved å anvende etyl 2,3-diklor-4-(2-hydroksybenzoyl)-fenoksyacetat og fremgangsmåten i henhold til de foregående eksempler, kan det dannes tilsvarende oksim og cykliseres og esteren hydrolyseres for å gi /7-klor-3-2-hydroksyfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy eddiksyre.
Eksempel 46
a. Til en omrort opplosning av fenacetylklorid (25 g) i 15° ml karbondisulfid settes AlCl^(22 g) porsjonsvis over en;periode på 30 minutter, etterfulgt av en opplosning av 2,3-dikloranisol (28 g) i 50 ml karbondisulfid.
Etter omroring ved tilbakelop (50°C i 3.timer avkjoles blandingen,deretter tilsettes AlCl^(22 g) og blandingen omrores under tilbakelop i 2 timer'. Blandingen avkjoles helles i en opplosning av kold 15% HC1, omrores i 30 minutter og ekstraheres deretter med etylacetat/etyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med vann og torkes (mettet NaCl, vannfri
MgS04).
Etter filtrering, fordampes opplosningsmidlet.
for å gi 2,3-diklor-4-fenacetylfenol, smeltepunkt 173-l80°C. Analyse:
Beregnet for C14H10C1202: 59,8l%C, 3,59%H.
Funnet: 60,15%C, 3,65%H.
b. 2,3-diklor-4-fenacetylfenol omsettes med hydroksylaminhydroklorid i pyridin som omtalt i foregående eksempler for å gi 2,3-diklor-4-fenylacetylfenoloksim. c. Til en suspensjon av NaH (2,54 g) i 10 ml torr DMF settes en opplosning av 2,3-diklor-4-fenacetylfenoloksim (6,3g) i 25 ml torr DMF.
Etter omroring i 2 timer ved 80°C avkjoles blandingen, deretter tilsettes en opplosning av etylbromacetat (4j2 g) i 10 ml torr DMF og omrores ved værelsetemperatur i 30 minutter og deretter ved 60°C i 30 minutter.
Etter avkjoling helles blandingen i 500 ml vann, omrores i 30 minutter, ekstraheres deretter med etylacetat.
Det organiske lag vaskes med vann, torkes deretter (mettet
NaCl, vannfri MgSO^). Etter filtrering fordampes opplosningsmidlet til en olje hvorfra det f åe j-/3-benzyl-7-klor-l, 2-benzisoksazol- 6-yl/oksyJacetat, smeltepunkt 120-122°C.
Analyse:
Beregnet for C-LgH-^ClNO^: 62,52%C, 4,66%H, 4,05%N.
Funnet: 62,35%C, 4,74%H, 3,83%N.
d. Til 65O ml absolutt etanol settes etyl^(3-benzyl-7-klor-l,2-benzisoksazol-6-yl)oksy}acetat (25,Og) etterfulgt av 50%NaOH-opplosning (30 ml). Etter omroring ved tilbakelop
(80 °C) i 1 time tilsettes 500 ml vann, pH justeres til 1
med konsentrert HC1, deretter fortynnes ytterligere med 1 liter vann. Den dannede utfelling samles, vaskes med vann, opploses deretter i diklormetan. Diklormetano<p>plosnin<g>en. vaskes med vann, og torkes deretter (mettet NaCl, vannfri MgSO^).
Etter filtrering fordampes opplosningsmidlet
for å gi \^(3-benzyl-7-klor-l,2-benzisoksazol-6-yl)oksy}eddiksyre, smeltepunkt 147-153°C.
Analyse:
Beregnet for C-LgH-^ClNO^: 60,48%C, 3,8l%H, 4,41%N, 11,16%C1. Funnet: 60,36%C, 3,96%H, 4,33%N, 10,91%C1.
Eksempel 47
a. Friedel-Craft-fremgangsmåten ifolge eksempel 46 gjentas med 2,3-dikloranisol, 1-naftylklorid og AlCl^for å
gi (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)(1-naftyl)metanon.
b. Til en opplosning av 22,48 g (2,3-diklor-4-hydroksy-fenyl)-(l-naftyl)metanon i 150 ml pyridin settes 9,87 g hydroksylamin-hydroklorid. Blandingen tilbakelopkokes i ca. 64 timer. Ytterligere hydroksylamin-HCl (9,87 g) tilsettes og reaksjonsblandingen tilbakelopkokes i l8 timer. Pyridin fordampes i vakuum og residuet fordeles mellom 5% HC1 og etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og. fordampes for å gi et halvfast produkt. Dette produkt opploses
i omtrent 100 ml etylacetat og fores gjennom en kolonne av aktiv kull. Filtratet fordampes for å gi et fast stoff som ved triturering med heksan-eter gir (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)-(1-naftyl)metanonoksim, smeltepunkt 145-l60°C.
A nalyse:
Beregnet for C-^H-^ClgNOg: 6l,46#C, 3,34%H, 4,22%N.
Funnet: 6l,53%C, 3,45%H, 4,14%N.
c. Til en opplosning av 3 g (2,3-diklor-4-hydroksyfenyl)-(1-naftyl)metanonoksim i 25 ml DMF settes 0,54 g NaH under Ng. Blandingen oppvarmes til en indre temperatur på 100°C i 1 time og 20 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter til værelsetemperatur og tilsettes dråpevis 1,65 g etylbromacetat. Blandingen omrores i 18 timer, vann tilsettes og produktet ekstraheres med etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes for å gi etyl £/7-klor-3-(l-naftyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksyJ-acetat, smeltepunkt 75-85°C
Analyse:
Beregnet for C^H^CINO^: 66,06%C, 4,22%H, 3,67%N. Funnet: 65,8l%C, 4,24%H, 3,53%N. d. En suspensjon av 1,85 g etyl-£/7-klor-3-(1-naftyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}acetat, 100 ml etanol og 2 ml 50% NaOH tilbakelopkokes en time. Til den varme blandinge settes 100 ml vann etterfulgt av nok konsentrert HC1 for å gjore blandingen sur. Reaksjonsblandingen omrores og utfellingen dannes ved avkjoling. Etanol fordampes i vakuum°g£ZT-klor-3-(1-naftyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}eddiksyre frafiltreres og torkes i vakuum, smeltepunkt 172-174°C« Analyse: Beregnet for C-^H-^CINO^: 64,50%C, 3,42%H, 3,96%N, ' Funnet: 64,51%C, 3,38%H, 3,97%N.
Eksempel 48
a. Friedel-Craft-reaksjonsn omtalt i foregående eksempel gjentas med 2,3-dikloranisol, J- fluorbenzoylklorid og AlCl^ for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-3T<->fluorbenzofenon.
b. Til en opplosning av 5 g 2,3-diklor-4-hydroksy-3'-fluorbenzofenon i 50 ml pyridin settes 1,58 g hydroksylamin-■ hydroklorid. Blandingen tilbakelopkokes i 18 timer. Pyridin fordampes i vakuum og residuet fordeles mellom 5% HC1 og etylacetat. Etylacetatet vaskes med vann, torkes over NagSO^ og fordampes for å gi 2,3-diklor-4-hydroksy-3'-fluorbenzofenonoksim som en blanding av isomere, smeltepunkt 178-l85°C. Analyse: Beregnet for C-^H-LQClgFNOg: 53 > 52%C , J, 21% K, 4,46%N.
Funnet: 53,66%C, J, H% E, 4,39%N.
c. Til en opplosning av 3 g 2,3-diklor-4-hydroksy-3'-fluorbenzofenonoksim i 20 ml DMF settes 0,25 g NaH i en Ng atmosfære. Blandingen omrores i l8'timer. Blandingen oppvarmes til 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles i is-
vann for å gi 7~klor-3-(3-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 149-150°C. Analyse:
Beregnet for C-^H^ClFNOg: 60,55%C, 3,2.6%H, 5,05%N.
Funnet: 60,54%C, 3,00%H, 4,91%N. d. En fast blanding av 14,47 g 7-klor-3-(3-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 58 g pyridinhydroklorid oppvarmes ved 190 - 200°C i 1 time. Den varme blanding helles i godt omrort is-vann og 7-klor-6-hydroksy-3-(3-fluorfenyl)-, 1,2-benzisoksazol samles ved filtrering og vaskes godt med HgO, smeltepunkt 215-217°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^ClFNOg: 59,22%C, 2,68%H, 5,31%N.
Funnet: 59,15%C, 2,66%H, ■ 5,l6%N.
e. En opplosning av 10,2 g 7-klor-6-hydroksy-3-(3-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol settes til en blanding av 1,3 g NaH i 25 ml DMF. En opplosning av 6,68 g etylbromacetat i 25 ml DMF tilsettes og blandingen omrores i 2. 1/ 2. time. 10 ml 50% NaOH, 175 ml HgO og 30 ml DMF settes til reaksjonsblandingen som deretter oppvarmes ved 80-85°C 1 time. Blandingen gjores sur med konsentrert HC1, vann tilsettes og. £/7~klor-3-(3-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy)eddiksyre samles ved filtrering, smeltepunkt 205-209°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^CIFNO^: 56,00%C, 2,83%H, 4,36%N.. Funnet: 55,96%C, 2,8l%H, 4,21#N.
Eksempel 49
a. Til en opplosning av 1,0 g 4-klor-3-(o-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, ifolge eksempel 44e>i 50 ml iseddik settes klorgass ( opplosningen blåres i 5 minutter). Etter omroring ved værelsetemperatur i 1 time helles blandingen
i 500 ml vann, omrores 15 minutter og den dannede utfelling ekstraheres med eter/etylacetat. Det organiske lag vaskes med vann, torkes deretter (mettet NaCl, vannfri MgSO^) og etter
filtrering fordampes opplosningsmidlet for å gi 3-(o-fluorfenyl)-6-metoksy-4,5,7-triklor-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 120-140°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H^Cl^FNOg : 48,51%C, 2,04%H
Funnet: 48,15^C, 2,27%H.
b. Fremgangsmåten ifolge eksempel 20 d og e kan anvendes med 3-(o-fluorfenyl)-6-metoksy-4,5,7-triklor-l,2-benzisoksazol for å gi [/4,5,7-triklor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksyJ- eddiksyre.
Eksempel 50
10 g 7-klor-6-hydroksy-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benx-isoksazol ifolge eksempel 36c opploses i 70 ml DMF og 7,86 g KgCO^tilsettes under omroring. 3, 6 ml kloracetonitril tilsettes og blandingen omrores l/2 time ved værelsetemperatur, deretter heves temperaturen til 55°C i 2 timer. Omroring fortsettes i 15 timer ved værelsetemperatur og det tilsettes 1,5 ml kloracetonitril og reaksjonsblandingen omrores 6 timer ved 5°°C' Den helles i et stort'volum is/HgO og £/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-acetonitril som utfelles samlet ved filtrering, smeltepunkt 147°C• Analyse: Beregnet for C-^HgCIFNgOg: 59,51%C, 2,66%H, 9,25%N. Funnet: 59,38%C, 2,67%H, 9,36%N.
Eksempel 51
15 g 7-klor-6-hydroksy-3-(2-fluorfenyr)-l,2-benzisoksazol i 75 ml DMF settes til en suspensjon av 3,0 g
NaH i 75 ml DMF. Etter 1 time ved værelsetemperatur tilsettes l6,7 ml etyl-2-bromisobutyrat. Etter 72 timer ved 50°C helles reaksjonsblandingen i is/HCl og ekstraheres med CH^Clg og den organiske fase vaskes med 5% K^CO^etterfulgt av vasking med mettet NaCl. Det torkes over MgSO^, filtreres og fordampes til en brun olje. Oljen avdestilleres ved redusert trykk, for å fjerne uomsatt etyl-2-bromisobutyrat og residuet tritureres med eter/petroleter, filtreres og moderluten fordampes til olje som destilleres (200°C, 0,lmm) gir etyl-2-£/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}-2-metylpropionat.
Analyse:
Beregnet for C^H-^CIFNO^: 60,6%C, 4,53%H, 3,70#N,-Funnet: 60,0%C, 4,72%H, 3,60%N.
Eksempel 52
a. Til en blanding av 46 g 4-klor-2-fluorbenzoylklorid og 38,9 g 2,3-dikloranisol i 150 ml 1,2-dikloretan, settes etterhvert 32 g AlCl^. Blandingen oppvarmes til 40°C under kraftig gassutvikling. Blandingen helles i konsentrert HC1 og is. Det organiske lag separeres og det vandige skikt ekstraheres med ytterligere organisk opplosningsmiddel. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann, torkes over NagSO^og fordampes. Råproduktet tritureres med heksan og
gir 2,3-diklor-4-metoksy-4,-klor-2'-fluorbenzofenon.
En analytisk prove omkrystalliseres fra EtOH, smeltepunkt 115-ll6°C.
Analyse:
Beregnet for C^HgCl^FOg : 50,41%C, 2,42%H, 5,80%F. Funnet: 50,11%C, 2,36%H, 6,17%F. b. Tilsvarende eksempel 21B overfores 2,3-diklor-4-metoksy-4,-klor-2'-fluorbenzofenon til 2,3-diklor-4-metoksy-4,-klor-2'-fluorbenzofenonoksim. c. Til en blanding av.2,24 g NaH i 100 ml DMF-settes dråpevis 21,75 g 2,3-diklor-4-metoksy-4,-klor-2 fluorbenzofenonoksim i 100 ml DMF. Etter tilsetning omrores blandingen i 1 time og reaksjonsblandingen helles i isvann.
Et produkt som faller ut filtreres fra og torking gir en blanding av isomere som kromatograferes på silikagel med $ 0% heksan og ^ 0% toluen som elueringsmiddel for å gi 7~klor-3-(4-klor-2-fluorfenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol, smeltepunkt 193-194°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFNOg: 53,87%C, 2,58%H, 4,49%N. Funnet: 54,01%C, 2,56%H, 4,44%N. d. En fast blanding av 5,4 g 7-klor-3-(4-klor-2-fluor-fenyl)-6-metoksy-l,2-benzisoksazol og 22,4 g pyridin HC1 oppvarmes ved 200°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles derpå i godt omrort isvann og det dannes et demetylert produkt.
Til en opplosning av 3>9g av det demetylerte produkt i 40 ml DMF settes 1,9 g KgCO^og 2,3 g etylbromacetat. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 60°C i 2 timer og.hensettes
i l8 timer. Til reaksjonsblandingen settes 100 ml vann og 10 ml 50% NaOH. Blandingen oppvarmes ved 90°C i 90 minutter og reaksjonsblandingen helles i vann, surgjores og ekstraheres med etylacetat, torkes og fordampes for å gi [/7-klor-3-(4-klor-2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy^ eddiksyre, smeltepunkt 226-227°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClgFNO^: 50,59%C, 2,26%H, 3,93%N.
Funnet: '50,39%C, 2,24%H, 4,06%N.
Eksempel 53
Til en suspensjon av 0,9.g litiumaluminiumhydrid (98%) i 100 ml vannfri eter settes en opplosning av 10 g etyl-2- y/ j- klor- 3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy3 - acetat ifolge eksempel ld i 200 ml eter inneholdende tilstrekkelig tetrahydrofuran til å bevirke opplosning. Reaksjonsblandingen omrores i to timer ved værelsetemperatur og en time under tilbakelop. Til reaksjonsblandingen settes 0,9 ml H^O, 0,9 ml 15% NaOH og 2,7 ml H^O. Den omrorte suspensjon filtreres og filtratet konsentreres for å gi 2-|/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy)-etanol, smeltepunkt 112°C.
Analyse :
Beregnet for C-^H-^CIFNO^: 58,63^0, 3,58%H, 4,56%N.
Funnet: 58,48^0, 3,62%H, 4,49%N.
Eksempel 54
4,5 g etyl-2- (y/J-klor-3-( 2-f luorf enyl)-1,2-benzisoksazol-6-yl7oksyJ--2-metylpropionat, ifolge eksempel 51?opploses i 35 ml metanol og 30 ml 15%NaOH settes til. Suspensjonen oppvarmes under tilbakelop i 4 timer og helles deretter i is-vann og surgjores og danner en oljeaktig utfelling.
Denne utfelling ekstraheres med eter og eterekstraktene vaskes med 10% NaHCO^. De basiske ekstrakter surgjores med konsentrert HC1 og avkjoling hera gir 2-^-/7-klor-3-( 2-f luorf enyl) - 1,2-benzisoksazol-6-yl7oksy)-2-metylpropionsyre, smeltepunkt 108°C.
Analyse:
Beregnet for C-^H-^CIFNO^: 58,45%C, 3,72%H, 4,01%N. Funnet: 58,39%C, 3,75%H, 3,96%N.
Eksempel 55
3,35 g NaN^og 2,25 g AlCl^omrores i 50 ml THF .under tilbakelop il/2 time. En opplosning av 5 g[/7-klor-3-(2-fluorfenyl)-l,2-benzisoksazol-6-yl7oksy}acetonitril, ifolge eksempel 50, i 50 ml THF tilsettes og reaksjonsblandingen omrores under tilbakelop i ca. 120 timer. Til reaksjonsblandingen settes vann og opplosningsmidlet fjernes. Residuet behandles med fortynnet HC1 og ekstraheres med CHCl^. Ved ekstrahering av kloroformopplosningen ved 15% NaOH dannes en utfelling som filtreres vaskes i varmt vann og surgjores for å gi 7-klor-3-(2-f luorf enyl) -6- [/5-tetrazolylmetyl/oksy} -1,2-benzisoksazol, smeltepunkt 198-200°C.
Analyse:
Beregnet for C-^HgClFN^Og: 52,17%C, 2,60%H, 20,28%N. Funnet: 52,02%C, 2,69%H, 20,37%N.
Claims (8)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel
hvori R betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, laverealkynyl,
cykloalkyll cykloalkenyl, bicykloalkyl, tricykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, cykloalkenyllaverealkyl, naftyl tienyl, furyl, pyrryl, pyridyl eller pyridyl N-oksyd,
R"4)etyr en fri eller forestret karboksylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer, -COZ, -COW <R> o, -CH.OH, -CHO, -CH(OR^) <2> ,
R , R^ og R^" er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, eller laverealkyl, X betyr hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy, trifluormetyl,
r g 7 8 9 nitro, amino eller acylamino; R^, R , R', R og R J er like
eller forskjellig og kan bety hydrogen eller laverealkyl; A og Af er like eller forskjellige og betyr 0 eller S; Z betyr klor,
brom eller fluor; og m og n er like eller forskjellige og kan hver være hele tall 1,2 eller 3; samt fysiologisk tålbart salt herav.
2. Forbindelse ifolge krav 1, karakterisert
ved formel
3. Forbindelse ifolge krav 1, karakteris er r t ved at A og A' begge betyr oksygen.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I
hvori R, R1,.R2, R <3> , R^, r <5> , r°, A og A• har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved entena) at en forbindelse med formel
hvori R, R , RJ, R , A og A' har den i krav 1 angitte betydning,
omsettes med en forbindelse med formel
15 6
hvori R , R? og R har den i krav 1 angitte betydning og Z betyr klor, brom eller fluor i nærvær av en base og et
opplosningsmiddel, ellerb) en forbindelse med formel
eller en forbindelse med formel
hvori R, R"*", R <2> , R-^, R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning cykliseres ved behandling med en base i nærvær av et opplosningsmiddel ved en temperatur fra værelsetemperatur til reaksjonsmediets tilbakelopstemperatur, ellerc) en forbindelse med-formel
hvoriR<1> , R <2> , R^, R^, R 50 g R^ har den i krav 1 angitte betydning og R betyr hydrogen omsettes med hydroksylamin-o-sulfonsyre, eller
d) eventuell overforing av en forbindelse med formel I, hvori R"^ betyr en karboksylsyreester eller CN ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse, hvori R"*" betyr COOH, eller
e) eventuelt overforing av forbindelser med formel I , hvori R1 betyr CH(OR1)9 ved hydrolyse til en tilsvarende forbindelse hvori R betyr -CHO, eller
f) eventuell overforing av forbindelse med formel I, hvori A og A' hver betyr oksygen, X, R , RJ og R^" betyr ikke laverealkyl og R1 betyr CH9 OH eller CHO ved oksydering til en tilsvarende forbindelse, hvori R betyr COOH, eller
g) eventuell overforing av forbindelse med formel I hvori R"1" betyr COOH til en tilsvarende forbindelse hvori R^" betyr COZ,
h) eventuell overforing av en forbindelse med
formel I, hvori R1 betyr COZ. ved behandling med
NHgOH
eller
til en tilsvarende forbindelse hvori R"^ betyr
CONHOH eller
eller
i) eventuell overforing av en forbindelse med formel I, hvori R1 betyr CN ved behandling med HNQ i dimetyl- 1 j
formamid til tilsvarende forbindelse, hvori R betyr
j) eventuell overforing av en forbindelse med
formel I, hvori R <1> betyr COZ,
, CONHOH,
via sur eller basisk'hydrolyse til den tilsvarende forbindelse hvori R <1> betyr COOH, eller
k) eventuell overforing av en forbindelse med formel I, hvori R"*" betyr COOH til det tilsvarende salt via behandling med en egnet organisk eller alkali/jordalkalibase, eller
l) eventuell overforing av forbindelse med formel 1,
hvori R betyr
hvori m betyr 1 eller 2 og X ikke
betvr NO^ ved behandling med saloetersvre i iseddik til en— tilsvarende forbindelse hvori R betyr og
m) eventuell overforing av forbindelse med formel 1, hvori R betyr
og X betyr alkoksy ved dealkylering til en tilsvarende forbindelse hvori X betyr hydroksy.
5- Fremgangsmåte ifolge krav 4»karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I hvori A og A <1> hver betyr oksygen.
6. Farmasoytisk sammensetning anvendelig for frembringelse av diurese som omfatter en farmasoytisk effektiv mengde av en forbindelse ifolge krav 1 og en farmasoytisk tålbar bærer hertil.
7. Farmasoytisk sammensetning for å oke urinsyreekskresjon som omfatter en.farmasoytisk effektiv mengde av en forbindelse ifolge krav 1 og en farmasoytisk tålbar bærer hertil.
8. Farmasoytisk sammensetning for nedsettelse av blodtrykk som omfatter en farmasoytisk effektiv mengde av en forbindelse ifolge krav 1 og en farmasoytisk tålbar bærer hertil.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85331377A | 1977-11-21 | 1977-11-21 | |
US94912878A | 1978-10-06 | 1978-10-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO783908L true NO783908L (no) | 1979-05-22 |
Family
ID=27127134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO783908A NO783908L (no) | 1977-11-21 | 1978-11-20 | 1,2-benzisoksazoloksyeddiksyrer og beslektede forbindelser samt fremgangsmaate til disses fremstilling |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0002666B1 (no) |
JP (1) | JPS5495563A (no) |
AT (1) | AT371811B (no) |
AU (1) | AU521533B2 (no) |
CA (1) | CA1111853A (no) |
DE (1) | DE2861637D1 (no) |
DK (1) | DK515978A (no) |
EG (1) | EG13533A (no) |
ES (3) | ES475100A1 (no) |
FI (1) | FI783515A (no) |
GR (1) | GR72950B (no) |
HU (1) | HU180785B (no) |
IE (1) | IE47299B1 (no) |
IL (1) | IL55997A0 (no) |
IT (1) | IT7829897A0 (no) |
NO (1) | NO783908L (no) |
NZ (1) | NZ188946A (no) |
PT (1) | PT68807A (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4337261A (en) * | 1980-07-28 | 1982-06-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics |
US4427691A (en) * | 1981-02-25 | 1984-01-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof |
US4452804A (en) * | 1981-02-25 | 1984-06-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof |
US4644064A (en) * | 1981-02-25 | 1987-02-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1,2-benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof |
US4504669A (en) * | 1981-02-25 | 1985-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof |
JPS59128347A (ja) * | 1983-01-12 | 1984-07-24 | Daikin Ind Ltd | 含フツ素ベンゾフエノン誘導体 |
US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
GB9620202D0 (en) * | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Rhone Poulenc Agriculture | New herbicides |
TW200637839A (en) | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
WO2008035359A2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-03-27 | Cadila Healthcare Limited | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
AR081930A1 (es) * | 2010-06-16 | 2012-10-31 | Ardea Biosciences Inc | Compuestos de tioacetato |
-
1978
- 1978-11-15 ES ES475100A patent/ES475100A1/es not_active Expired
- 1978-11-17 IT IT7829897A patent/IT7829897A0/it unknown
- 1978-11-17 FI FI783515A patent/FI783515A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-11-20 EP EP78101409A patent/EP0002666B1/de not_active Expired
- 1978-11-20 HU HU78HO2116A patent/HU180785B/hu unknown
- 1978-11-20 NO NO783908A patent/NO783908L/no unknown
- 1978-11-20 DK DK515978A patent/DK515978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-11-20 AT AT0824478A patent/AT371811B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-20 CA CA316,532A patent/CA1111853A/en not_active Expired
- 1978-11-20 IL IL55997A patent/IL55997A0/xx unknown
- 1978-11-20 DE DE7878101409T patent/DE2861637D1/de not_active Expired
- 1978-11-20 NZ NZ188946A patent/NZ188946A/xx unknown
- 1978-11-20 IE IE2275/78A patent/IE47299B1/en unknown
- 1978-11-20 AU AU41716/78A patent/AU521533B2/en not_active Expired
- 1978-11-20 PT PT68807A patent/PT68807A/pt unknown
- 1978-11-21 EG EG662/78A patent/EG13533A/xx active
- 1978-11-21 JP JP14402578A patent/JPS5495563A/ja active Pending
- 1978-11-21 GR GR57693A patent/GR72950B/el unknown
-
1979
- 1979-06-29 ES ES482056A patent/ES482056A1/es not_active Expired
- 1979-06-29 ES ES482055A patent/ES482055A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1111853A (en) | 1981-11-03 |
DE2861637D1 (en) | 1982-03-25 |
ATA824478A (de) | 1982-12-15 |
AT371811B (de) | 1983-08-10 |
PT68807A (en) | 1978-12-01 |
GR72950B (no) | 1984-01-17 |
ES475100A1 (es) | 1979-12-01 |
ES482055A1 (es) | 1980-09-01 |
NZ188946A (en) | 1983-05-10 |
EP0002666A1 (de) | 1979-07-11 |
JPS5495563A (en) | 1979-07-28 |
ES482056A1 (es) | 1980-09-01 |
AU521533B2 (en) | 1982-04-08 |
DK515978A (da) | 1979-05-22 |
IE47299B1 (en) | 1984-02-08 |
EP0002666B1 (de) | 1982-02-17 |
EG13533A (en) | 1981-12-31 |
IT7829897A0 (it) | 1978-11-17 |
FI783515A (fi) | 1979-05-22 |
IE782275L (en) | 1979-05-21 |
AU4171678A (en) | 1979-05-31 |
HU180785B (en) | 1983-04-29 |
IL55997A0 (en) | 1979-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5135940A (en) | Leukotriene antagonists | |
US6180651B1 (en) | Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics | |
NO783908L (no) | 1,2-benzisoksazoloksyeddiksyrer og beslektede forbindelser samt fremgangsmaate til disses fremstilling | |
SK40497A3 (en) | Ortho substituted phenyl compounds and pharmaceutical compositions on their base | |
US4294841A (en) | Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs | |
US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
US4024273A (en) | Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity | |
US5807873A (en) | Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics | |
US4124725A (en) | Anti-inflammatory method | |
WO2005100303A1 (en) | Indene derivatives and process for the preparation thereof | |
US4736037A (en) | 2-halo-aryl-pyridinemethanols with analgesic or antiinflammatory activity | |
US3558667A (en) | Benzofurans from o-phenyl ketoximes | |
AU6084799A (en) | 2-phenylpyran-4-one derivatives | |
US4728662A (en) | 1,2-benzisoxazoloxyacetic acids and related compounds | |
AU717146B2 (en) | Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof | |
US5087638A (en) | Benzofuran derivatives | |
US4673746A (en) | 1,2-benzisoxazoloxyacetic acids and related compounds | |
DK166879B1 (da) | Phenoxyeddikesyrederivater samt fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
US3699117A (en) | 2-((5'-(3'-and/or 4'-substituted) isoxazolyl) aminoethyl) - 3,4,10 - trioxo-1,2,3,4,4,9,9,10-octahydroanthracenes and related compounds | |
EP0156233A2 (en) | Use of leukotriene antagonists for producing cytoprotective pharmaceutical compositions and process for producing cytoprotective pharmaceutical compositions | |
US4456612A (en) | Benzisoxazole carboxylic acids | |
Ishibashi et al. | A convenient general access to α-sulfenylated acetophenones and alkanones | |
KR820000476B1 (ko) | 1,2-벤즈이소옥사졸옥시아세트산 유도체의 제조방법 | |
US4195093A (en) | Furoyl- and thenoyl-aryloxyalkyl carboxylic acid derivatives, their preparation and their use in therapy | |
US4013692A (en) | Certain 3-phenyl-benzofuran lower alkanoic acids and esters thereof |