HU180785B - Process for preparing 1,2-benzisoxazolyl-oxy- or thio-acetic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing 1,2-benzisoxazolyl-oxy- or thio-acetic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180785B
HU180785B HU78HO2116A HUHO002116A HU180785B HU 180785 B HU180785 B HU 180785B HU 78HO2116 A HU78HO2116 A HU 78HO2116A HU HO002116 A HUHO002116 A HU HO002116A HU 180785 B HU180785 B HU 180785B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mixture
formula
chloro
compound
yield
Prior art date
Application number
HU78HO2116A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory M Shutske
Linda L Stescak
Richard C Allen
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU180785B publication Critical patent/HU180785B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás diuretikus, urikozurikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező új 1,2-benzizoxazolil-oxi- vagy -tio-ecetsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - ahol
R jelentése hidrogénatomnaftil-csoport, valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport (amelyekben X hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, vagy nitrocsoportot jelent, míg m értéke 1 vagy 2, és R11 hidrogén- vagy fluoratomot jelent, szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienil- vagy furilcsoport, piridilcsoport vagy piridil-Noxid-csoport,
R’ jelentése szabad vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxil-csoport, tetrazolil-csopoft, —CH2OH, —CN, —CO—NHOH csoport vagy valamely —CONR’R8 vagy —CH(OR9)2 általános képletű csoport (amelyekben R7, R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot jelent),
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A oxigénatomot vagy kénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek biológiai aktivitása csekélyebb a különösen előnyös hatású vegyületekénél. Ezeket az (I) általános képletű vegyületeket, például az R1 helyén észterezett karboxil-csoportot vagy —CN vagy —CH2OH csoportot tartalmazó származékokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a nagyobb aktivitású származékokká.
Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű származékok, amelyekben R aromás gyűrűt (célszerűen fenil-csoportot) jelent, amelyhez az orto-helyzetben szubsztituens (előnyösen halogénatom, különösen előnyösen fluoratomj kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok is, amelyekben R1 szabad vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal észterezett karboxil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportjába tartoznak azok a származékok, amelyekben A oxigénatomot képvisel.
Áz (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói közül az alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázisokkal, továbbá a nem toxikus szerves bázisokkal (így etanolaminnal, dietanolaminnal vagy N-metil-glükaminnal) képezett sókat említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőkben ismertetendő többlépéses reakciókkal állítjuk elő. Amennyiben egyebet nem közlünk, a felsorolt képletekben R, R], R2, R3, R4, R5, R6, X, m jelentése a fenti, Y pedig klóratomot vagy fluoratomot jelent. A „szobahőmérséklet” megjelölésen a körülbelül 20—25 C°-os hőmérséklet-tartományt értjük.
-1180785
a) eljárás:
Kiindulás: anyagok előállítása:
1. módszer valamely (II) általános képletü fenol- vagy alkoxibenzol-származékot — ahol R10 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent —, a FriedelCrafts reakciók körülményei között egy RCOZ általános képletü savhalogeniddel reagáltatunk — ahol R jelentése a fenti, Z pedig klóratomot, brómatomot vagy fluoratomot jelent. Termékként (III) általános képletü vegyületeket kapunk - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. Egy előnyös módszer szerint a Friedel—Crafts reakcióban oldószerként 1,2-diklór-etánt, katalizátorként pedig alumínium-kloridot alkalmazunk, vagy a
2. módszer szerint valamely R—H általános képletü vegyületet — ahol R tienil- vagy furil-csoportot vagy (b) általános képletü csoportot jelent — a Friedel—Crafts reakciók körülményei között egy (IV) általános képletü savhalogeniddel reagáltatunk — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. Termékként (III) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik a jelen bekezdésben közöltekkel. A Friedel—Crafts reakcióban oldószerként előnyösen 1,2-diklór-etánt, katalizátorként pedig alumínium-kloridot alkalmazunk, vagy a
3. módszer szerint valamely (XXX) általános képletü vegyületet — ahol R’° rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, a további szubsztituensek jelentése pedig a fenti — egy R— MgZ vagy R—Li általános képletü vegyülettel reagáltatunk -- ahol R a hidrogénatom kivételével az (I) általános képletü vegyületeknél felsorolt szubsztituenseket jelenti -, majd a kapott terméket hidrolizáljuk. (III) általános képletü vegyületekhez jutunk, ahol R hidrogénatomtól eltérő R szubsztituenst jelent.
Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk fel, és a reakciót célszerűen — 70 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, vagy a
4. módszer szerint valamely olyan, a (III) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol R10 rövidszénláncú alkil-csoportot, R hidrogénatomot jelent, egy szerves fémvegyülettel (V) általános képletü vegyületté alakítunk, ahol R hidrogénatomtól eltérő R szubsztituenst jelent.
Majd az előállított terméket oxidációval a kívánt (III) általános képletü vegyületté alakítjuk, ahol R hidrogénatomtól eltérő R szubsztituenst jelent. Oxidálószerként például krómtrioxidot alkalmazhatunk jégecet jelenlétében.
Az R10 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületeket ismert módon, például benzolos közegben alumíniumkloriddal dezalkilezhetjük. Termékként a megfelelő, R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületeket kapjuk, ezt követően a (III) általános képletü vegyületeket oldószerben, például pi.idinben hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk. Termékként (VI) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, majd a főigénypont szerinti a) eljárás első lépése értelmében a (VI) általános képletü vegyületeket oldószerben, bázis jelenlétében, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten ciklizáljuk. Termékként a megfelelő (VII) általános képletü biciklusos vegyületeket kapjuk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a gyűrűzárást nátriumhidroxid jelenlétében, dimetilformamid és benzol elegyében, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. 65
Ha a (II) általános képletü vegyületek helyett (VIII) általános képletü dihidroxi-fenol- vagy dialkoxi-benzol-származékokat alkalmazunk — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti —, azokat az 1. módszer során ismertetett körülmények 5 között (IX) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
A 2. módszerhez hasonlóan, ha valamely RH általános képletü vegyületet — ahol R tienil-csoportot, furil-csoportot vagy (b) általános képletü csoportot jelent — a Friedel— 10 Crafts reakciók körülményei között egy (X) általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti —, termékként (XI) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
A 3. módszerhez hasonlóan a (XII) általános képletü 15 vegyületekből — ahol R10 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — (XI) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő.
Olyan, a (XI) általános képletnek megfelelő vegyületekből — ahol R hidrogénatomot, R10 pedig rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — a 4. módszer során ismertetett eljárással 20 (XIII) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő — ahol R hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, majd az így előállított vegyületeket oxidációval R helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. Oxidálószerként például krómtrioxidot 25 alkalmazhatunk jégecet jelenlétében.
Az R10 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületeket részlegesen vagy teljesen dezalkilezhetjük. Termékként a karbonil-csoporthoz viszonyított orto-helyzetű R10 csoport helyén hidrogénatomot 30 tartalmazó vegyületeket, illetve olyan (XI) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekben mindkét R10 csoport hidrogénatomot jelent. A részleges dezalkilezés során reagensként egy mólekvivalens alumíniumkloridot használhatunk fel, míg a teljes dezalkilezéshez két mólekvivalens reagenst 35 (például alumíniumkloridot) alkalmazunk. A reakciót oldószeres közegben, például benzolban hajtjuk végre.
Azokat a (XI) általános képletü vegyületeket, amelyekben legalább a karbonil-csoporthoz viszonyított orto-helyzetü R10 csoport hidrogénatomot jelent, (XIV) általános képletü 40 vegyületekké alakíthatjuk, melyekből acetilezéssel (XV) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő — ahol R10 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy acetil-csoportot jelent. Reagensként és oldószerként előnyösen ecetsavanhidridet használunk fel.
Ha a (XV) általános képletü vegyületeket oldószer és bázis jelenlétében, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten ciklizáljuk, termékként ugyancsak az a) eljárás szerinti (VII) általános képletü biciklusos 50 vegyületeket kapjuk.
Az R10 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületeket dezalkilezéssel a megfelelő, R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. A dezalkilezést előnyösen piridin-hidroklorid55 dal végezzük 170 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten.
Az R10 helyén előnyösen hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületeket — az a) eljárás 2. lépése értelmében — bázis és oldószer jelenlétében (XXXV) általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R1 jelentése 60 a bevezetőben említettek közül előnyösen szabad vagy észterezett karboxil-csoportot, ciano-csoportot, hidroximetil-csoportot vagy valamely —CH(OR4 * * * * 9)2 általános képletü csoportot jelent, amely utóbbiban RQ jelentése rövidszénláncú alkil-csoport. Termékként (la) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol R1 az előzőekben megadott csoportokat
-2180785 jelenti. Bázisként előnyösen nátriumhidridet, oldószerként pedig célszerűen dimetilformamidot alkalmazunk.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletü vegyületeket oldószerben, például vízben hidroxilamin-o-szulfonsawal kezelve (VII) általános képletü vegyü- 5 leteket kapunk, melyeket a (XXXV) általános képletü vegyületekkel (la) általános képletü termékekké alakíthatunk.
b) eljárás: 10
Az R10 helyén hidrogénatomot, s az R jelentését képviselő (a), (b) és (c) csoportokban X helyén hidroxi-csoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (VII) általános képletü vegyületeket bázis jelenlétében dialkil-tiokarbamoil-halogeni- 15 dekkel reagáltatjuk. Termékként (XXIII) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol R7 és R8 egyaránt rövidszénláncú alkil-csoportot jelent.
Egy előnyös módszer szerint reagensként dimetil-tiokarbamoil-kloridot, oldószerként dimetilformamidot, bázisként 20 pedig nátriumhidroxidot alkalmazunk.
A (XXIII) általános képletü vegyületekből megömlesztés és hevítés hatására lezajló termikus átrendeződéssel (XXIV) általános képletü vegyületeket alakítunk ki.
A (XXIV) általános képletü vegyületeket ismert módon a 25 megfelelő, (XXV) általános képletü kiindulási vegyületekké hidrolizáljuk. A hidrolízist például híg vizes nátriumhidroxid-oldat jelenlétében hajthatjuk végre.
A (XXV) általános képletü vegyületekből az a) eljárás 2. lépésében ismertetett eljárással az (I) általános képletü ve- 30 gyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletü vegyületeket állítjuk elő.
c) eljárás: 35
A (XVI) általános képletü fenoxialkánkarbonsav-észterekből vagy -nitrilekből az a) eljárásnál, a kiindulási anyagok előállításánál, az 1. módszer során közölt eljárással (XVII) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő. A re- 40 akció során oldószerként előnyösen széndiszulfidot, katalizátorként pedig célszerűen alumíniumkloridot alkalmazunk.
Az R10 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületekből az a) eljárás 2. lépésében ismertetett eljárással analóg módon ugyancsak (XVII) általános képletü 45 vegyületeket állíthatunk elő — ahol R1 jelentése a bevezetőben említettek közül előnyösen szabad vagy észterezett karboxil-csoportot, ciano-csoportot, hidroximetil-csoportot vagy — CH(OR9)2 általános képletü csoportot jelent.
A (XVII) általános képletü vegyületekből - az a) eljárás 50 (VI) általános képletü kiindulási anyaga előállításánál ismertetett eljárással - (XIX) általános képletü vegyületeket állítunk elő.
A (XIX) általános képletü vegyületeket az a) eljárás első lépésében ismertetett körülmények között ciklizáljuk. Tér- 55 mékként az (I) általános képletü vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletü vegyületeket kapjuk.
Az R1 helyén ciano- vagy észterezett karboxil-csoportot tartalmazó (la) vagy (1b) általános képletü vegyületekből ismert módon, például bázis (így nátriumhidroxid) jelenlété- 60 ben végzett hidrolízissel a megfelelő, R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó származékokat állíthatjuk elő.
Az R1 helyén karbonsavészter-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet i, közömbös oldószerben az elegy forráshőmérsékletén egy 65 komplex fém-hidriddel R1 helyén —CH2OH csoportot tartalmazó származékká redukálhatjuk, vagy ii, hidroxilaminnal N-hidroxi-savamiddá alakíthatjuk.
Az R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket ismert módon, például SOZ2 általános képletü reagensek — ahol Z Cl, Br vagy F — felhasználásával R1 helyén —COZ általános képletü csoportot tartalmazó származékaikká alakíthatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek így kapott savhalogenidjeit kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében valamely HNR7R8 általános képletü reagenssel reagáltatjuk. Termékként R1 helyén —CONR7RS csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket kapunk.
Az R1 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket ismert módon, például dimetilformamidos közegben hidrogénaziddal reagáltatva a megfelelő, R1 helyén tetrazolil-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk.
A (XXXI) általános képletü vegyületeket — ahol R (b) általános képletü csoportot és ebben X hidroxil-csoporttól eltérő szubsztituenst jelent, míg R10 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, erős bázissal, majd egy elektrofil reagenssel reagál tathatjuk. Termékként (XXXII) általános képletü vegyületeket kapunk — ahol R2 halogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. Bázisként előnyösen n-butil-lítiumot, elektrofil reagensként pedig célszerűen brómot, jódot, klórt, N-halogén-szukcinimideket vagy alkilhalogenideket használunk fel.
A (XXXIII) általános képletü vegyületeket — ahol R2 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, R10 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, R pedig (b) általános képletü csoportot jelent, amelyben X halogénatomot képvisel — oldószer, például ecetsav jelenlétében elemi halogénnel reagáltathatjuk. Termékként (VII) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekben R3 és R4 egyaránt halogénatomot jelenthet.
Az (le) általános képletü vegyületeket — ahol m értéke 1 vagy 2, X pedig nitro-csoporttól eltérő szubsztituenst jelent jégecetes közegben salétromsavval nitráljuk. Termékként a megfelelő (If) általános képletü vegyületeket kapjuk.
Az R helyén (a), (b) vagy (c) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket — ahol X alkoxi-csoportot jelent — dezalkilezéssel a megfelelő, X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletü kiindulási anyagot megfelelő óvatossággal bórtribromiddal kezeljük.
A (VII) általános képletü vegyületeket, amelyekben R piridil-csoportot jelent, oxidálószerrel, például 3-klór-perbenzoesavval kezelhetjük. Termékként a megfelelő, R helyén piridil-N-oxid-csoportot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületeket kapjuk.
A fent ismertetett műveletekben a reakcióidők és a reakciókörülmények a felhasznált reagensek és oldószerek jellegétől függően változnak.
A korábbiakban felsorolt kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból.
Amennyiben az a) eljárás során ismertetett reakciókkal kívánunk olyan (I) általános képletü vegyületeket előállítani, ahol az -O—CH2- R1 csoport a gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, ős kiindulási anyagként 2-klór-5-metoxibenzoesavat használunk fel. Ezt a vegyületet az igen könynyen hozzáférhető 2-klór-5-nitro-anilinből állíthatjuk elő önmagukban ismert műveletekkel. Eljárhatunk például úgy,
-3180785 hogy á 2-klór-5-nitro-anilinból diazotálással és réz(I)-cianidos reakcióval 2-klór-5-nitro-benzonitrilt állítunk elő, ezt a vegyületet vizes etanolos sósavoldatban vasforgáccsal redukáljuk, a kapott 2-klór-5-amino-benzonitriIt diazotálással 2-klór-5-hidroxi-benzonitrillé alakítjuk, ezt a vegyületei dimetilszulfáttal metilezzük, majd a kapott 2-klór-5-metoxibenzoesavnitrilt hidrolízissel 2-klór-5-metoxi-benzoesavvá alakítjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy hasonló lépéssorozattal (vagy egyéb, önmagukban ismert műveletekkel) más szubsztituált alkoxi-o-halogén-benzoesavakat, alkoxi- (vagy hidroxi)-o-alkoxi-(vagy hidroxi)-benzoesavakat, -aldehideket és -nitrileket, továbbá különböző halogén-alkoxi- (vagy hidroxi)-benzolokat, illetve dialkoxi- (vagy dihidroxi)-benzolokat is előállíthatunk.
Az (I) általános képletü vegyületek emlősökön diuretikus hatást fejtenek ki, ennek megfelelően vizelethajtó hatóanyagokként alkalmazhatók. A vegyületek diuretikus hatását egereken vizsgáltuk C. M. Kagawa és M. J. Kaim módszerével [Arch. Inteni. Pharmacodyn. 137, 241 (1962)]. Az egyes kísérleteket 6—6 állatból álló csoportokon hajtottuk vegre. A hatóanyagot orálisan adtuk be az állatoknak, meghatároztuk a kiválasztott vizelet átlagértékét, és ezt az értéket a 1000 mg/kg karbamiddal (ismert diuretikus hatóanyag/ kezelt állatcsoporton mért átlagértékkel osztottuk. Amennyiben a tört értéke 1-nél nagyobb, a vegyület diuretikus aktivitással rendelkezik. Néhány (I) általános képletü vegyület diuretikus aktivitására jellemző adatot az 1. táblázatban sorolunk fel, ahol a H/K értéken a fent ismertetett tört értékét értjük. Összehasonlításként két ismert diuretikus hatóanyag, a tienilsav és az etakrinsav megfelelő adatait is felsoroljuk.
1. táblázat
Hatóanyag Dózis mg/kg P-O. H/K
{[7-Klór-3-(2-fluor-feniI)-1,2-benzi- 32 6,1
zoxazol-6-il]-oxi]-ecetsav 4 2,2
{[7-Klór-3-(2-tienil)-l,2-benzizoxa- zol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,2
{[7-Klór-3-fenil-1,2-benzizoxazol- 6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,9
{[7-Klór-3-(2-furil)-1,2-benzizoxa- zol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 U
{[7-KIór-3-(4-tolil)-1,2-benzizoxa- 4 1,2
zol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,0
{[7-KIór-3-(4-klór-fenil)-1,2-benzi- zoxazol-6-il]-oxi]-ecetsav 64 1,5
{[7-Klór-3-(5-metil-2-furil)-1,2- benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,0
{[7-Klór-3-(3-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,0
{[7-Klór-3-(2-klór-fenil)-1,2-benzi- 4 1,3
zoxazol-6-il]-oxi í-ecetsav 16 2,4
32 5,6
{[7-Kló r-3-(2-tolil)-1,2-benzizoxa- zol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 2,3
(3-BenziI-7-klór-l,2-benzizoxazol- 6-il)-ecetsav 64 1,2
{[7-Klór- 3-( 1 -naftil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,1
{[7-Klór-3-(3-metiI-2-tíenil)-1,2- benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 1,4
{[7-Kló r-3-(2,6-difl uor-fenil)-1,2- 4 3,1
benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 7,0
{[3-(2-Fluor-fenil)-1,2-benzizoxa- 4 1,3
zol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 4,6
{[3-(2-Fluor-fenil)-7-metil-1,2- 8 2,1
benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 6,4
{[3-(2-fluor-fenil)-7-jód-1,2-benzi- 64 2,3
zoxazol-6-il]-oxi]-ecetsav
{[7-Bróm-3-(2-fIuor-fenil)-1,2- 4 1,7
benzizoxazol-6-il]-oxi]-ecetsav 64 6,2
{[7-Klór-3-(transz-b-fluor-sztiril)-
l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecet-
sav 64 1,0
{[5,7-Diklór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-
benzizoxazol-6-il]-tio}-ecetsav 64 3,1
Tienilsav 64 1,8
16 1,2
Etakrinsav 64 2,5
Az (I) általános képletü vegyületeket diuretikus hatás előidézése céljából általában napi 0,1—500 mg/kg-os, előnyösen 1,0—200 mg/kg-os orális, parenterális vagy intravénás dózisban adjuk be a betegeknek.
Az (I) általános képletü vegyületek továbbá emlősökön vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, ennek megfelelően a magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását spontán hipertenzív patkányokon vizsgáltuk a „Methods in Pharmacology” c. kézikönyv [szerk.: A. Schwartz, kiadó: Appleton—Century—Crofts, New York (1971)] I. kötetének 135. oldalán ismertetett közvetett módszerrel. A kísérletet 5—5 patkányból álló csopor tokon végeztük. Az állatoknak három napon át orális úton hatóanyagot adtunk, majd a kezelést követő harmadik napon meghatároztuk az állatok vérnyomáscsökkenését. A kezeletlen kontrollokhoz viszonyított átlagos artériás vérnyomáscsökkenés-értékeket néhány (I) általános képletü vegyület esetére a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Hatóanyag Dózis mg/kg p.o. Vérnyomáscsökkenés, Hgmm
{[7-K.lór-3-fenil-1,2-benzizoxazol- 6-iI]-oxi}-ecetsav 50 15
{[7-Klór-3-(2-furil)-1,2-benzizoxa- zol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 22
{[7-Klór-3-(4-1 olil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 16
{[7-Klór-3-(4-klór-fenil)-1,2-benzi- zoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 16
{[7-Klór-3-(5-metil-2-tienil)-l,2- 50 53
benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 10 35
[(3-Benzil-7-klór-1,2-benzizoxazol- 6-il)-oxi]-ecetsav 50 27
{[7-Klór-3-( 1 -naftil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi]-ecetsav 50 39
{[7-Klór-3-(2,3-dimetil-fenil)-1,2- benzizoxazol-6-il]-oxi]-ecetsav 50 21
{[7-KIór-3-(4-fluor-fenil)-l,2-benzi- zoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 19
-4180785
{[7-Klór-3-(2'-pi ridil)-1,2-benziz- 50 21
oxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-1 '-oxid
{[3-(2-Fluor-fen il)-7-met il-1,2- benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav 50 28
{[7-KIór-3-(transz-P-fluor-sztiril)l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 50 27
Az (I) általános képletü vegyületeket vérnyomáscsökkentő hatás előidézése céljából általában napi 0,1—500 mg/kgos, előnyösen 1,0—200 mg/kg-os orális, parenterális vagy intravénás dózisban adjuk be a betegeknek.
Az (I) általános képletü vegyületek ezen túlmenően emlősökön fokozzák a húgysav kiválasztását, ennek megfelelően urikozurikus hatóanyagokként alkalmazhatók. A vegyületek urikozurikus hatását a következő módszerrel vizsgáltuk: 6—6 Wistar törzsbeli patkánynak orális úton beadtuk a hatóanyag 25 ml/kg desztillált vízzel készített oldatát vagy szuszpenzióját. A kontroli-csoportba tartozó állatoknak csak 25 ml/kg vizet adtunk. Az állatok vizeletét 5 órán át gyűjtöttük, majd Abbot Biochromatic Analyzer készüléken, Uricosquant reagens felhasználásával meghatároztuk a vizelet húgysav-tartalmát. Az egyes csoportokban észlelt értékekből kiszámítottuk az átlagos kiválasztott húgysavmennyiséget (mg húgysav/testsúly kg), és meghatároztuk a kontroli-csoporthoz viszonyított statisztikai eltérést. Néhány (f) általános képletü vegyület urikozurikus hatásának adatait a 3. táblázatban foglaljuk össze. Megjegyezzük, hogy általában azokat a vegyületeket tekintjük hatásosnak, amelyek 2,5 mg/kg-nál nagyobb mennyiségű húgysavat távolítanak el a szervezetből.
3. táblázat
Hatóanyag Dózis mg/kg Kiválasztott húgysav mg/kg
{[7-Klór-3-(2-t ien il)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav 256 3,5
[(7-Klór-3-fenil-1,2-benzizoxazol- 6-il)-oxi]-ecetsav 128 2,6
{[7-Klór-3-(2-furi 1)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 128 2,5
{[7-Klór-3-(5-metil-2-tienil)-1,2benzizoxazol-6-il]-oxi (-ecetsav 128 3,4
{[7-Klór- 3-(3-furi 1)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 128 2,7
{[7-K ló r-3-(2-fluo r-feni 1)-1,2-benzi- 64 3,3
zoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav 128 4,0
256 5,7
512 13,5
{[7-Klór-3-(4-fluor-fenil)-1,2-benzi- zoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 32 3,0
{[7-Klór- 3-(2,6-difl uor-feni 1)-1,2benzizoxazol-6-il]-oxi (-ecetsav 64 2,5
{[7-Klór-3-(2,4-difluor-fenil)-l,2- benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav 64 4,4
{[3-(2-Fluor-fenil)-1,2-benzizoxa- zol-6-il]-oxi}-ecetsav 128 2,5
{[5,7-Diklór-3-(2-fluor-feníl)-1,2- benzizoxazol-6-il]-tio}-ecetsav 128 3,8
Tienilsav 64 2,9
Etakrinsav hatástalan
Az (I) általános képletü vegyületeket urikozurikus hatás előidézése céljából általában napi 0,1 500 mg/kg-os, előnyösen 1,0 200 mg/kg-os orális, parenterális vagy intravénás dózisban adjuk be a betegeknek.
Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös sajátsága, hogy diuretikus hatásuk mellett urikozurikus aktivitással is rendelkeznek. Ismert, hogy sok esetben a szokásos diuretikumokkal végzett kezelés során fokozódik a betegek vérének húgysav-koncentrációja. A túlzott mértékű húgy10 sav-koncentráció különösen a köszvényes arthritisben szenvedő betegek esetén vezethet súlyos következményekhez. A legújabb kutatások szerint a vér nagy húgysav-koncentrációja szív- és érrendszeri megbetegedések forrása is lehet. Az (I) általános képletü vegyületek tehát kettős hatásuk követ15 kertében igen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban.
Az (I) általános képletü vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: l[7-k!ór-3-(4-metoxi-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav, {[7-klór-3-(4-hidroxi-2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-ilJoxi}-ecetsav, {[7-klór-3-(4-nitro-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav, {[4,5-diklór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazoI-6-il]-oxi}-ecetsav, {[4,7-diklór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav, {[4-metil-3-fenil-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(-ecetsav, {[5-me tiI-3-fenil-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav, {[3-fenil-l ,2-benzizoxazol-4-il]-oxi}-ecetsav, {[3-fenil-l ,2-benzizoxazol-5-il]-oxi}-ecetsav, {[3-fenil-l,2-benzizoxazol-7-il]-oxi}-ecetsav, {[3-(2-tienil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-n-propilészter, {[3 -fenil-1,2-benzizoxazol-7-il]-oxi(-ecetsav-terc-butilészter, {[7 -bróm-3-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]oxi}-ecetsav, {[7 - k ló r-3-(2-fI uo r-fen i 1)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetamid, {[7 -ki ór-3-(2-fluo r-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-iI]-oxi}-N,N40 dietil-acetamid,
2-{[7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}etanol,
1,1 -dietoxi-2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6il]-oxi (-etán, {[7 bróm-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetonitril, {[7 klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-Nhidroxi-acetamid,
5-{/7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi-metil}50 tetrazol, {[7- bróm-5-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}ecetsav, {[7- bróm-5-metil-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]oxi}-ecetsav, {[7- bróm-3-(2,6-difluor-feniI)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}ecetsav, {[7-metil-3-(2,5-difluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}ecetsav, {[7-bróm-3-(2,3-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi(60 ccetsav, {[7-bróm-3-(2,5-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}ccetsav, {[7-fluor-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav, és {[7-kIór-3-(3-fluor-2-tienil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav.
-5180785
Az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászati készítmények formájában, orálisan (például tabletták vagy kapszulák formájában), parenterálisan (így steril oldatok vagy szuszpenziók formájában), illetve egyes esetekben intravénásán (steril oldatok formájában) adjuk be a betegeknek. Az (I) általános képletü szabad savakat gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában is felhasználhatjuk a gyógyszerkészítmények előállításához. E sók adott esetben a szabad savénál kedvezőbb jellemzőkkel, például stabilitással, kristályosodási készséggel, oldhatósággal stb. rendelkeznek.
Az orálisan adagolható kompozíciók a hatóanyagot például közömbös hígítószerekkel vagy fogyasztásra alkalmas hordozóanyagokkal elegyítve tartalmazhatják. E kompozíciók előállítása során a hatóanyagokat megfelelő gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítjük, majd az elegyből orális adagolásra alkalmas gyógyszerfonná kát, például tablettákat, ostyatokos készítményeket, kapszulákat, elixíreket, szuszpenziókat, szirupokat, rágó tablettákat, rágógumikat és hasonlókat készítünk. Az orálisan adagolható gyógyszerkészítményeknek legalább 0,5% hatóanyagot kell tartalmazniuk. A kompozíciók hatóanyagtartalma - az adott kompozíció típusától függően - széles határok között változhat. Az egyes dózisegységek általában 4—70 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A dózisegységek hatóanyagtartalmát a mindenkori gyógyászati célnak megfelelően változtatjuk. Az orálisan adagolható dózisegységek előnyösen dózisegységenként körülbelül 1,0—300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák, kapszulák, ostyatokos készítmények és hasonló kompozíciók előállításához adott esetben például a következő segédanyagokat használhatjuk fel: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragakantagumi vagy zselatin, hordozóanyagok, így keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő anyagok, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő és hasonlók, lubrikánsok, így magnéziumsztearát vagy Sterotex, csúsztatószerek, így kolloid szilíciumdioxid, édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin, ízesítőszerek, így borsmenta, metilszalicilát vagy narancs-esszencia és hasonlók. A kapszulás készítmények a felsorolt segédanyagokon kívül folyékony hordozóanyagokat, például olajokat is tartalmazhatnak. A dózisegységek adott esetben a készítmény fizikai formáját módosító anyagokat, például bevonószereket is tartalmazhatnak. A tablettákra vagy pirulákra például cukor- vagy sellak-bevonatot vagy egyéb bélben oldódó bevonatot vihetünk fel. A szirupok a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket és ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállításához csak gyógyszerészetileg tiszta, és a felhasznált mennyiségben nem toxikus anyagokat alkalmazhatunk.
A parenterálisan adagolható készítmények oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Ezek a kompozíciók minden esetben legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak. A kompozíciók hatóanyagtartalma általában körülbelül 0,5—30 súly'1/ lehet. A dózisegységek hatóanyagtartalmát a mindenkori gyógyászati célnak megfelelően választjuk meg. A parenterálisan adagolható dózisegységek előnyösen 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az oldatok vagy szuszpenziók előállításához adott esetben például a következő segédanyagokat használhatjuk fel: steril higítószerek, például injekciós célokra alkalmas víz, nátriumklorid-oldat, stabilizált olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, antibakteriális adalékanyagok, így benzilalkohol vagy metilparabének, antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium6
-hidrogénszulfit, kelátképző szerek, így etiléndiamin-tetraecetsav, pufferanyagok, így acetátok, citrátok vagy foszfátok, az ozmózisnyomást szabályozó anyagok, így nátriumklorid vagy dextróz, és hasonlók. A parenterálisan adagolható kompozíciókat ampullákba, egyszeri használatra alkalmas fecskendőkbe, vagy több dózisegységet tartalmazó üveg- vagy műanyag-fiolákba töltve hozhatjuk forgalomba.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
a) 31,6 g 2-fluor-benzoilklorid 100 ml diklóretánnal készített oldatához részletekben, 30 perc alatt 26,5 g alumíniumkloridot adunk. A reagens beadagolása után az elegy megsárgul, majd megsötétedik. A sötét elegybe 32 g 2,3-diklór-anizol 50 ml 1,2 diklór-etánnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml tömény vizes sósavoldat és 100 ml zúzott jég keverékére öntjük.
A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk, a vizes fázist pedig éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, végül az étert lepároljuk. A kapott törtfehér, szilárd maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 74—77 C°-on olvadó 2'-fluor-4-metoxi-2,3-diklór-benzofenont kapunk. Kitermelés: 70%.
b) 38,5 g 2'-fluor-4-metoxi-2,3-diklór-benzofenon, 34,7 g alumíniumklorid és 250 ml benzol elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml tömény vizes sósavoldat és 100 ml jég keverékébe öntjük. A kétfázisú elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 128—131 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-hidroxi-2'-fluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 89%.
c) 31,8 g 2,3 diklór-4-hidroxi-2'-fluor-benzofenon és 15,3 g hidroxilamin-hidroklorid 150 ml piridinnel készített oldatát 64 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 5%-os vizes sósavoldatot adunk. A savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot vizes etanolból átkristályositjuk. 168—175 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-hidroxi-2'fluor-benzofenon-ocimot kapunk. Kitermelés: 96%.
d) 18,4g 2,3-diklór-4-hidroxi-2'-fluor-benzofenon-oxim és 3,6 g nátriumhidrid 120 ml dimetilformamid és 120 ml benzol elegyével készített oldatát 3 órán át 80—85C°-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd az elegybe 11,0 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig keverjük, majd a nátriumhidrid fölöslegét vízzel elbontjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot 95%-os etanolból többször átkristályosítjuk. 102—104C°-on olvadó tiszta {[7-klór-3-(2fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 48%.
Elemzés a C17H13C1FNO4 képlet alapján: számított: C: 58,38%, H: 3,75%, N: 4,01%; talált: C: 58,11%, H: 3,62%, N: 3,86%.
-6180785
2. példa
10,0 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-iljoxi]-ecetsav-etilészter, 100 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 350 ml etanol elegyét 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk, végül 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 190—191 C°-on olvadó |[7-klór-3(2-fluor-fenil)-l ,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 63%.
3. példa
a) 12,5 g alumíniumklorid és 45 ml széndiszulfid elegyébe 0C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 7,1 g 2-fluor-benzoilkloridot csepegtetünk, és az elegyet további 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten, részletekben 5 g 2,3-diklórfenoxi-ecetsavat adunk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül 2.8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A széndiszulfidot dekantálással eltávolítjuk, és a sötét narancsvörös maradékot 500 ml jeges víz és 100 ml tömény vizes sósavoldat elegyébe öntjük. A kivált rózsaszín csapadékot leszűrjük, 300 ml meleg (50 C°-os) vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A száraz terméket vizes etanolból kétszer átkristályosítjuk. 153—156C°-on olvadó 2,3-diklór-4-(2-fluorbenzoil)-fenoxiecetsavat kapunk. Kitermelés: 25%.
b) 1,0 g 2,3-diklór-4-(2-fluor-benzoil)-fenoxiecetsav, lg hidroxilamin-hidroklorid és 10 ml piridin elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 5%-os vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. A kivált szilárd terméket leszűrjük és vizes etanolból átkristályositjuk. 91—96 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-(2-fluor-benzoil)-fenoxiecetsav-oximot kapunk. Kitermelés: 76%.
c) 0,3 g 2,3-diklór-4-(2-fluor-benzoil)-fenoxiecetsav-oximot, 0,05 g nátriumhidrid, 5 ml benzol és 5 ml dimetilformamid elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 5%-os vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ekkor a benzolos fázis elválik az elegytől. A benzolos fázist vákuumban bepároljuk, a kivált csapadékot leszűrjük, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 188—189C°-on olvadó{[7-klór-3-(2-fluorfenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 60%.
Elemzés a C1SH9C1FNO4 képlet alapján: számított: C: 56,00%, H: 2,83%, N: 4,36%; talált: C. 55,94%, H: 2,86%, N: 4,32%.
4. példa
a) 3,8 g (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(2'-tienil)-metanon, 2,0 g hidroxilamin-hidroklorid és 20 ml piridin elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a piridint vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 5%-os vizes sósavoldatot adunk, és a savas elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 179—183 C°on olvadó (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(2'-tienil)-metanonoximot kapunk. Kitermelés: 85%.
b) 3,0 g (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(2'-tienil)-metanonoxim, 30 ml dimetilformamid és 30 ml toluol elegyéhez 0,62 g nátriumhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100C°-on, majd 2,5 órán át 115C°-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és az elegybe 1,9 g brómecetsav-etilészter 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 2,25 órán át keverjük, majd a nátriumhidrid fölöslegét vízzel elbontjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 142—143 C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-tienil)-l,2benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 29%.
Elemzés a C15H]2C1NO4S képlet alapján: számított: C: 53,33%, H: 3,58%, N: 4,15%; talált: C: 53,28%, H: 3,58%, N: 4,17%.
5. példa
a) 18,0 g 2,3-diklór-4-hidroxi-benzofenon, 9,3 g hidroxilamin-hidroklorid és 100 ml piridin elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a folyékony maradékot 5%-os vizes sósavoldat és etilacetál között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,3-Diklór-4-hidroxi-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 63%.
A kiindulási anyagként felhasznált 2,3-diklór-4-hidroxi-benzofenont az 1. példa a) és b) lépésében ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 2-fluor-benzoilklorid helyett benzoilkloridot használunk fel.
b) 2,3-diklór-4-hidroxi-benzofenon-oxim és 2,6 g nátriumhidrid 50 ml dimetilformamid és 50 ml toluol elegyével készített oldatát 50 percig 118 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűlni nagyjuk, majd az elegybe 7,9 g brómecetsavetilészter 50 ml dimetilformamiddal készíteti oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe a nátriumhidrid fölöslegének elbontása érdekében erélyes keverés közben vizet csepegtetünk. A toluolt vákuumban lepároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és éterrel mossuk. 130— 132C°-on olvadó [(7-klór-3-fenil-l,2-benzizoxazol-6-il)oxi]-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 60%. Elemzés a C17H)4C1NO4 képlet alapján:
számított: C: 61,54%, H: 4,25%, N: 4,22%; talált: C: 61,34%, H: 4,15%, N: 4,17%.
6. példa
8,3 g, az 5. példa szerint előállított [(7-klór-3-fenil-l,2benzizoxazol-6-il)-oxi]-ecetsav-etilészter 160 ml etanollal készített oldatához 6 ml 7 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A csapadékot leszűrjük, egymás után etanollal és éterrel mossuk, majd 200 ml forró vízben szuszpendáljuk. A kapott elegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és 1 órán át keverjük. A kivált szürke csapadékot leszűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. 219—221 C°-on olvadó tiszta [(7-klór- 3 - fenil-1,2-benzizoxazol-6-il)-oxi]-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 55%.
Elemzés a C15H10ClNO4 képlet alapján: számított: C: 59,32%, H: 3,32%, N: 4,61%; talált: C: 59,33%, HK3,38%, N: 4,57%.
-7180785
7. példa
19,8 g (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(2'-furil)-metanon-oxim 200 ml dimetilformamiddal készített oldatához 4,8 g nátriumhidridet adunk. A hidrogén-gázfejlődés megszűnése után az elegyet 130 C°-on tartjuk. Az elegyet 5 C°-ra hűtjük, és hűtés közben 16,7 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 45 percig keverjük, majd vízbe öntjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, majd etanol és etilacetát elegyéből átkristályositjuk. 151-152 C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavetilésztert kapunk. Kitermelés: 81%.
Elemzés a C15H12C1NO5 képlet alapján: számított: C: 56,00%, H: 3,76%, N: 4,35%; talált: C: 55,91%, H: 3,83%, N: 4,32%.
8. példa
15,0 g, a 7. példa szerint előállított {[7-klór-3-(2-furil)-1,2benzizoxazol-6-il]-ecetsav-etilészter 500 ml 95%-os etanollal készített, forrásban lévő szuszpenziójához 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A nátriumsó csaknem azonnal kiválik. Az elegyhez további 300 ml 95%-os etanolt adunk, és újabb 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet kissé lehűtjük, majd az elegyhez 100 ml 5%-os vizes sósavoldatot adunk. Az elegy hűtésekor megindul a termék kiválása. Az elegyet 250 ml vízzel hígítjuk, és jéggel hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. 230—233 C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-furil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 71%.
Elemzés a C13H8C1NO5 képlet alapján: számított: C: 53,17%, H: 2,74%, N: 4,77; talált: C: 52,83%, H; 2,83%, N: 4,74%.
9. példa
a) 28,3 g (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(5'-metil-2'-tienil)metanon, 14,0‘g hidroxilamin-hidroklorid és 300 ml piridin elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 5%-os vizes sósavoldatot adunk. A savas elegyet diklóretán és éter elegyével extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük. (2,3Diklór-4-hidroxi-fenil)-(5'-metil-2'-tienil)-metanon-oximot kapunk. Kitermelés: 92.7%.
b) Az a) lépés szerint kapott oxim és 200 ml dimetilformamid elegyéhez 5,3 g nátriumhidridet adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át 120 C°-on, 1 órán át 130 C°-on, végül I órán át 140C°-on tartjuk. Az elegyet ezután 35C°-ra hütjük, 18,3 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátriumkloridoldatba öntjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd izopropanolból átkristályositjuk. 149—150 C°-on olvadó {[7-klór-3-(5-metil-2-tienil)-l,2benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 48%.
Elemzés a C16H14C1NO4S képlet alapján: számított: C: 54,62%, H: 4,04%, N: 3,98%; talált: C: 54,60%, H: 3,97%, N: 3,98.
10. példa
A 9. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az a) lépésben (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(5'metil-2'-tienil)-metanon helyett (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)(5'-metil-3'-furil)-metanonból indulunk ki. Termékként 139 —141 C’-on olvadó {[7-klór-3-(5-metil-2-furil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 65%.
Elemzés a C16H14C1NO5 képlet alapján: számított: C: 57,23%, H: 4,20%, N: 4,17%; talált: C: 57,28%, H: 4,18%, N: 3,93%.
11. példa
15,0 g, a 10. példa szerint előállított {[7-klór-3-(5-metil-2furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter 800 ml etanollal készített szuszpenziójához 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át erélyes keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez 100 ml 5%-os vizes sósavoldatot adunk, az elegyet lehűtjük, majd vízzel hígítjuk. Ekkor megindul a kristályos termék kiválása. A terméket leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 217-219 C°-on olvadó {[7-klór-3-(5-metil-2furil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés; 77%.
Elemzés a C14H10ClNO5 képlet alapján; számított: C: 54,65%, H: 3,28%, N: 4,55%; talált: C. 54,74%, H: 3,40%, N: 4,49%.
12. példa
a) 2,3-Diklór-4-hidroxi-4'-metil-benzofenon, 12,5 g hidroxilamin-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Maradékként 2,3-diklór4-hidroxi-4'-metil-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 97%.
b) Az a) lépés szerint kapott oxim, 5,2 g nátriumhidrid és 300 ml dimetilformamid elegyét 3 órán át 87 C°-on tartjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Ezután az elegy be 16,0 g brómecetsav-etilészter 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük. Az elegyből csapadék formájában 157—159C°-on olvadó {[7-klór-3-(4tolil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter válik ki. Kitermelés: 96%.
13. példa g, a 12. példa szerint kapott {[7-kIór-3-(4-toliI)-1,2benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter, 15 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 600 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas szuszpenziót 30 percig keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és a terméket dimetilformamidból átkristályositjuk. 257—260C°-on olvadó |[7-klór-3-(4-tolil)-l ,2benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 54%.
-8180785
Elemzés a C,,H14C1NO4 képlet alapján: számított: C: 60,48%, H: 3,78%, N: 4,41%; talált: C: 60,39%, H: 3,77%, N: 4,38%.
14. példa
a) 41 g 2,3-diklór-4-hidroxi-4'-klór-benzofenon, 18,9 g hidroxilamin-hidroklorid és 300 ml pridin elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, végül szárazra pároljuk. Maradékként 2,3-diklór4-hidroxi-4'-klór-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 97%.
b) 41,5 g az a) lépés szerint kapott oxim, 7,9 g nátriumhidrid és 300 ml dimetilformamid elegyét 2 órán át 111 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd az elegybe 23 g brómecetsav-etilészter 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig keverjük, majd 16 órán át állni hagyjuk. Végül az elegyet vízbe öntjük, a kivált csapadékot pedig leszűrjük. 179 C°-on olvadó {[7-klór-3-(4klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 98%.
15. példa g, a 14. példa szerint előállított {[7-klór-3-(4-klór-fenil)1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter, 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 400 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró elegyet 300 ml vízzel hígítjuk, majd tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet 30 percig keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és dimetilformamid és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 254—257 C°-on olvadó ([7-klór3-(4-k 1 ór-fen il)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 73%.
Elemzés a C15HQC12NO4 képlet alapján: számított: C: 53,28%, H: 2,68%, N: 4,14%; talált: C: 53,01%, H: 2,39%, N: 4,03%.
Amennyiben az előző példákban egyebet nem közöltünk, az oxim-vegyületeket az 1. példa c) lépésében ismertetett eljárással állítottuk elő a megfelelő ketonokból.
t
16. példa
0,72 g {[7-klór-3-(2-tienil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}ecetsav-etilészter, a 4. példa szerint előállított termék, 10 ml tömény vizes nátriumhidroxid-oldat és 40 ml etanol elegyével készített szuszpenzióját 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékként kapott szuszpenziót tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott nyers terméket kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 217—220C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-tienil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 91%. Elemzés a C13H8C1NO4S képlet alapján: számított: C: 50,41%, H: 2,60%, N: 4,52%; talált: C: 50,13%, H: 2,47%, N: 4,48%.
17. példa
a) 32,8 g 3-metil-2-tiofén-karbonsavklorid, 35,4 g 2,3-diklór-anizol, 26,7 g alumíniumklorid és 200 ml széndiszulfid elegyét 40 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet sósavoldat és jég keverékébe öntjük. A kivált kristályos terméket leszűrjük, hexánnal mossuk, végül toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 136—138C°-on olvadó (2,3-diklór-4-metoxi)-(3-metil-2-tienil)-metanont kapunk. Kitermelés: 86%.
Elemzés a C13H10Cl2O2S képlet alapján: számított: C: 51,84%, H: 3,35%, S: 10,65%; talált. C: 51,81%, H: 3,35%, S: 10,85%.
b) 0,6 g (2,3-diklór-4-metoxi)-(3-metil-2-tienil)-metanonból piridines közegben hidroxilamin-hidrokloriddal a megfelelő oximot állítjuk elő. Az izomer-elegy formájában kapott 37,8 g oximot 70 ml dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot 3,3 g nátriumhidrid 100 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához adjuk. A reakció lezajlása után az elegyet vízbe öntjük, és a vizes oldat pH-ját híg vizes sósavoldattal 6 és 7 közötti értékre állítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, éterrel alaposan mossuk, végül toluol és hexán elegyéből átkristályositjuk. 154—156C°-on olvadó 7-klór-3-(3-metil2-tieriil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 35O/
DU/o·
Elemzés a C13H10ClNO2S képlet alapján: számított: C: 55,81%, H: 3,60%, N: 5,01%, S: 11,46%; talált: C: 55,90%, H: 3,54%, N: 4,98%, S: 11,22%.
c) 13,3g 7-klór-3-(3-metil-2-tienil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 25 g bórtribromid diklórmetánnal készített elegyét körülbelül 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. 197—198C°-on olvadó 7-klór-6-hidroxi-3-(3-metil-2-tienil)-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 94%.
Elemzés a C12H8C1NO2S képlet alapján: számított: C: 54,24%, H: 3,03%, N: 5,27%; talált: C: 54,22%, H: 3,05%, N: 5,08%.
d) l, 1 g nátriumhidrid 40 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 10,3 g 7-klór-6-hidroxi-3-(3-metil-2tienil)-l,2-benzizoxazol és 60 ml dimetilformamid elegyét adjuk. A reakcióelegyhez 6,7 g brómecetsav-etilésztert adunk, majd az elegyet 30 percig 50 C°-on tartjuk. Az elegyhez 100 ml vizet és 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 3 órán át 90 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. {[7-Klór-3-(3-metil-2tienil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 78%.
Elemzés a C14H10ClNO4S képlet alapján: számított: C: 51,93%, H: 3,T1%, N: 4,33%; talált: C: 51,93%, H: 3,05%, N: 4,28%.
18. példa
15,0 g, a 9. példa b) lépése szerint kapott {[7-klór-3-(5meti l-2-tienil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter, 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 800 ml etanol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 100 ml 5%-os vizes sósavoldatot adunk. A kapott homogén oldatból hűtés és vizes hígítás hatására megindul a ter-9180785 mék kiválása. A terméket leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. 235—238 C°-on olvadó {[7-klór-3-(5-metil-2tienil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés:78%.
Elemzés a C14H10ClNO4S képlet alapján: számított: C: 51,93% H: 3,11%, N: 4,33% S: 9,91%; talált: C: 51,69%, H: 3,14%, N: 4,20%, S: 10,02%.
19. példa
a) 18,0 g 3-furoil-klorid és 24,7 g 2,3 diklór-anizol 125 ml széndiszulfiddal készített oldatához 5 C°-on 18,7 g akimíniumkloridot adunk. Az elegyet kezdetben 5 C°-on, majd szobahőmérsékleten tartjuk. 5 óra elteltével az elegyet jég és sósavoldat keverékével elbontjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kristályos maradékot hexánnal eldörzsöljük. 118—122C°-on olvadó 4-(3-furoil)-2,3-diklór-anizolt kapunk.
b) 14,2 g piridinhez 16 ml (0,186 mól) tömény vizes sósavoldatot adunk, az elegyet nitrogén-atmoszférában 210 C°-ra melegítjük, és a vizet elpárologni hagyjuk. Az így kapott fürdőbe részletekben 5,0 g, az a) lépés szerint kapott anizolt adagolunk, és az elegyet további 1 órán át melegítjük. A kapott oldatot jégre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 138—142 C°-on olvadó 4-(3-furoil)-2,3-diklór-fenolt kapunk.
c) A kapott fenol-vegyülethez hidroxilamin-hidrokloridot és piridint adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint lepároljuk, a kapott maradékot sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékként kapott oximot 100 ml dimetilformamidban oldjuk, és ezt az oldatot 7,0 g nátriumhidrid 100 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 2 órán át 120 C°-on tartjuk, majd 45C°-ra hütjük, és 24,0 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakció lezajlása után az elegyet telített, vizes nátriumklorid-oldattal elbontjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk. A kapott nyers fenoxiésztert 500 ml etanol és 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyéhez adjuk, és az elegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, megsavanyítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd forrásban levő metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz a szilárd anyag feloldódásáig dimetilformamidot adunk, majd az elegybe vizet adagolunk. Ekkor azonnal megindul a kristály kiválás. 226—227 C°-on olvadó {[7-klór-3-(3-furil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 14%.
Elemzés a Ci3H8C1NO5 képlet alapján: számított: C: 53,17%, H: 2,74%, N: 4,77%; talált: C: 53,36%, H: 2,85%, N: 4,71%.
20. példa
a) 24,6 g 2,6-difluor-benzoilklorid 100 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához 30 perc alatt, részletekben 18,5 g alumíniumkloridot adunk. Ezután az elegyhez 22,5 g 2,3diklór-anizol 100 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 100 ml tömény vizes sósavoldat és jég keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot hexánból kristályosítjuk. A kapott szilárd 2,3-diklór-4-metoxi-2',6'difluor-benzofenon éteres átkristályosítás után 94—96 C°on olvad. Kitermelés: 89%.
Elemzés a C14H8C12F2O2 képlet alapján: számított: C: 53,02%, H: 2,54%, F: 11,98%; talált: C; 53,21%, H: 2,50%, F: 12,08%.
b) 50,5 g 2,3-diklór-4-metoxi-2',6'-difluor-benzofenon, 44,27 g hidroxilamin-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5%-os vizes sósavoldat és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket izomer-elegy formájában kapjuk. 95%-os etanolból végzett átkristályosítás után analitikai tisztaságú, 173 — 189 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-metoxi-2',6'-difluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 91%.
Elemzés a CI4H9C12F2NO2 képlet alapján: számított: C: 50,62%, H: 2,73%, N: 4,22%; talált: C: 50,84%, H: 2,68%, N: 4,14%.
c) 5 g nátriumhidrid és 200 ml dimetilformamid elegyébe nitrogén-atmoszférában 48 g 2,3-diklór-4-metoxi-2',6'-difluor-benzofenon-oxim 250 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet körülbelül 40 C°on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált nyers terméket (izomer-elegy) leszűrjük, és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. A kapott 7-klór3-(2,6-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol toluolos átkristályosítás után 175—179C°-on olvad. Kitermelés: 23%. Elemzés a C14H8C1F2NO2 képlet alapján:
számított: C: 56,87%, H: 2,73%, N: 4,74%; talált: C: 56,99%, H: 2,64%, N: 4,64%.
d) 10,8 g 7-klór-3-(2,6-difiuor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 40,3 g piridin-hidroklorid elegyét 1 órán át 200 C°-on tartjuk, majd az elegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. A kapott 7-klór-3-(2,6-difluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol mintája toluolos átkristályosítás után 216—220 C°-on olvad. Kitermelés: 96%.
Elemzés a C13H6C1F2NO2 képlet alapján: számított: C: 55,43%, H: 2,15%, N: 4,97%; talált: C: 55,59%, H: 2,29%, N: 4,96%.
e) 1,18 g nátriumhidrid, 9,2 g 7-klór-3-(2,6-difluor-fenil)6-hidroxi-l,2-benzizoxazol és 15ml dimetilformamid elegyét 1 órán át keverjük. Az elegybe 6,06 g brómecetsavetilészter 40 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd fél órán át keverjük. Az elegyhez 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át 80 C°-on tartjuk. A meleg oldatot tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, végül toluol és acetonitril elegyéböl átkristályosítjuk. 170—172C°-on olvadó {[7-klór-3-(2,6-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 70%.
Elemzés a C15H8C1F2NO4 képlet alapján: számított: C: 53,04%, H: 2,37%, N: 4,12%; talált: C: 53,17%, H: 2,38%, N: 4,18%.
21. példa
a) 20,36 g a-fluor-cinnamoilklorid, 14,4 g alumíniumklorid és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyét 1 órán át keverjük, majd az elegybe 17,7 g 2,3-diklór-anizol és 100 ml 1,2-diklór-etán
-10180785 elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 80 C°-on tartjuk, majd 100 ml tömény vizes sósavoldat és jég keverékébe öntjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük. A kapott 4-(transz-a-fluor-cinnamoil)-2,3-diklór-anizol mintája toluolos átkristályosítás után 137 -138 C°-on olvad. Kitermelés: 82%.
Elemzés a C, JI I, | C'12FO2 képlet alapján: számított: C: 59,10%. H: 3,41%, F: 5,84%; talált: C: 59,38%. H: 3,46%, F: 5,86%.
b) 26,6 g 4-(transz-a-fluor-cinnamoil)-2,3-diklór-anizol és 22,7 g hidroxilamin-hidroklorid elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5%-os vizes sósavoldattal eldörzsöljük. A kivált terméket leszűrjük, szárítjuk, majd éter és hexán elegyével öblítjük. A terméket izomer-elegy formájában kapjuk. A kapott 4-(transz-a-fluor-cinnamoil)-2,3-diklór-anizoloxim mintája ctanolos átkristályosítás után 222—238 C°-on olvad. Kitermelés: 78%.
Elemzés a C16H12C12FNO2 képlet alapján: számított: C: 56,49%, H: 3,56%, N: 4,12%; talált: C: 56,47%, H: 3,51%, N: 4,02%.
c) 0,43 g nátriumhidrid, 4 g 4-(transz-a-fluor-cinnamoil)-2,3-diklór-anizol-oxim és 60 ml dimetilformamid elegyét fél órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, majd toluolból átkristályosítjuk. 155
161 C°-on olvadó tiszta 7-klór-3-(transz-P-fluor-sztiril)-6meloxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 49%. Elemzés a ClöHnClFNO2 képlet alapján: számított: C: 63,27%, H: 3,65%, N: 4,61%; talált: C: 63,18%, H: 3,42%, N: 4,65%.
d) 1,4 g 7-klór-3-(transz-p-fluor-sztiril)-6-metoxi-l,2benzizoxazol és 5,6 g piridin-hidroklorid elegyét 1 órán át 200C°-on tartjuk, majd az elegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 226—229 C°-on olvadó 7-klór-3-(transz-P-fluor-sztiril)-6hidroxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 92%. Elemzés a C15H9C1FNO2 képlet alapján:
számított: C: 62,19%, H: 3,13%, N: 4,84%; talált: C: 62,43%, H: 3,17%, N: 4,92%.
e) 0,84 g nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid elegyébe nitrogén-atmoszférában 6,77 g 7-klór-3-(transz-P-fluorsztiril)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol és 50 ml dimetilformamid elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az elegybe 4,2 g brómecetsav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet fél órán át keverjük, majd 15 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órán át 80 C°-on tartjuk. Az elegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vízzel hígítjuk. A kivált nyers terméket leszűrjük, szárítjuk és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 200— 203C°-on olvadó {[7-klór-3-(transz-P-fluor-sztiril)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 71%. Elemzés a C17H11C1FNO4 képlet alapján:
számított: C: 58,72%, H: 3,18%, N: 4,03%; talált: C: 59,03%, H: 3,29%, N: 4,01%.
22. példa
a) 52,23 g 2,4-difluor-benzoilklorid 200 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához 30 perc alatt 40 g alumíniumkloridot adunk, majd az elegybe 48,3 g 2,3-diklór-anizol 100 ml
1,2-diklór-etánnal készített oldatát csepegtetjük. Enyhe gázfejlődés indul meg, és az elegy körülbelül 30 C°-ra melegedik.
A reakcióelegyet 43 C°-ra melegítjük. A gázfejlődés körülbelül 30 perc alatt véget ér. Ekkor az elegyet tömény vizes sósavoldat és jég keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk.
A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfái fölött szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot éterből átkristályosítjuk. 139—141 C°-on olvadó, 2,3-diklór-4-metoxi2',4'-difluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 79%.
Elemzés a C14H8C12F2O2 képlet alapján: számított: C: 53,02%, H: 2,54%, N: 11,98%; talált: C: 53,09%, H: 2,43%, N: 11,84%.
b) 67 g 2,3-diklór-4-metoxi-2',4'-difluor-benzofenon és 300 ml piridin elegyéhez 58 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben fo 'raljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5%-os vizes sósavoldat és etilacetát között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és az izomer-elegy formájában kapott ter20 mek mintáját 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 180— 186 C°-on olvadó, 2,3-diklór-4-metoxi-2',6'-difluor-benzofencn-oximot kapunk. Kitermelés: 98%.
Elemzés a C14H„C12F2NO2 képlet alapján: számított: C: 50,62%, H: 2,73%, N: 4,22%;
talált: C: 50,63%, H: 2,80%, N: 4,55%.
c) 5,7 g nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid elegyébe 53 g 2,3-diklór-4-metoxi-2',6'-difluor-benzofenon-oxim 250 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, miközben az elegyet körülbelül 30 C°-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd a terméket vízzel kicsapjuk. Az izomer-elegy formájában kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol: hexán elegyet használunk. A kapott tiszta 7-klór-3-(2,4-difluor-fenil)-6-metoxi-l ,2-benzizoxazol toluo35 los átkristályosítás után 189—191 C°-on olvad. Kitermelés: 15%.
Elemzés a C14H8C1F2NO2 képlet alapján: számított: C: 56,87%, H: 2,73%, N: 4,74%; talált: C: 56,94%, H: 2,77%, N: 4,66%.
d) 7,1 g 7-klór-3-(2,4-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 27,8 g piridin-hidroklorid szilárd keverékét 200 C°ra melegítjük. Az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük, szárítjuk, majd toluolból átkris45 tályosítjuk. 186—190C°-on olvadó 7-klór-3-(2,4-difluorfenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 97%.
Elemzés a C13H6C1F2NO2 képlet alapján: számított: C: 55,43%, H: 2,15%, N: 4,97%;
talált: C: 55,68%, H: 2,16%, N: 4,92%.
e) 0,86 g nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid elegyébe nitrogén-atmoszférában 6,9 g 7-klór-3-(2,4-difluor-fenil)-6-hidroxi-1,2-benzizoxazol 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyhez 4,41 g bróm55 ecetsav-etilészter és 25 ml dimetilformamid elegyét adjuk.
A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd 15 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órán át 80 —85 C°-on tartjuk. Az elegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a terméket vízzel kicsapjuk és toluol 60 és acctonitril elegyéböl átkristályosítjuk. 200—203 C°-on olvadó {[7-klór-3-(2,4-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 54%.
Elemzés a C]5H8C1F2NO4 képlet alapján: számított: C: 53,04%, H. 2,37%, N: 4,12%;
talált: C: 53,24%, H: 2,55%, N: 4,39%.
-11180785
23. példa
a) 122,25 g 2,5-diklór-fenol és 31,5 g nátriumhidroxid 300 ml vízzel készített oldatába keverés és hűtés közben, 40 perc alatt 94,64 g dimetilszulfátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át forralás közben keverjük, végül szobahőmérsékletre hütjúk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát és káliumkarbonát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A maradékot vizsugár-vákuumban 115C°-on desztilláljuk. Színtelen folyadékként 2,5-diklór-anizolt kapunk.
58,67 g alumíniumklorid 450 ml széndiszulfiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 69,76 g o-fluor-benzoilklorid 25 ml széndiszulfiddal készített oldatát, majd 70,81 g 2,5-diklór-anizol és 25 ml széndiszulfid elegyét adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük; ezalatt az elegyből csapadék válik ki. Ezután az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 58 g alumíniumkloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jég és sósav keverékébe öntjük, és metiléndikloriddal extraháljuk. Az extraktumból elkülönített olajos anyagot hexán és éter elegyével eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot diizopropilétei ből átkristályositjuk. Szilárd anyagot kapunk, amely 94C'-on részlegesen, majd körülbelül 120 C°-on teljesen megolvad. A szűrletből lepároljuk az oldószert, a kapott szilárd anyagot éter és petroléter elegyével kezeljük, majd metanolból átkristályositjuk. 100—103 C°-on olvadó 2,5-diklór-4-(2fluor-benzoil)-anizolt kapunk. Kitermelés: 33%.
Elemzés a Ci4H<>C12FO2 képlet alapján: számított: C: 56,21%, H: 3,04%; talált: C: 56,26%, H: 3,00%.
b) 3 g 2,5-diklór-4-(2-fluor-benzoil)-anizol, 1,4 g hidroxilamin-hidroklorid és 25 ml piridin elegyét a keton teljes mértékű elreagálásáig (néhány órán át) visszafolyatás közben forraljuk. A piridint nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot éterből átkristályositjuk. 188 C°-on olvadó (Z)-2'-fluor-2,5-diklór-4-metoxi-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 42%.
Elemzés a C14HI(,C12FNO2 képlet alapján: számított: C: 53,52%, H: 3,21%, N: 4,46%; talált: C: 53,44%, H: 3,22%, N: 4,36%.
c) 0,6 g nátriumhidrid 20 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójába keverés közben 3,14 g (Z)-2'-ftuor-2,5diklór-4-metoxi-benzofenon-oxim 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát és magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a kloroformot lepároljuk, és a maradékot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük. 165—166 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk. A szürletből lepároljuk az oldószert, és a maradékot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük. 165—166C°-on olvadó sziláid 5klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 95%.
Elemzés a C14H9C1FNO2 képlet alapján: számított: C: 60,55%, 3,27%, N: 5,04%, Cl: 12,77%; talált: C: 60,71%, H: 3,14% N: 4,99%, Cl: 12,75%.
d) 1 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt és 1,3 ml bórtribromid 30 ml diklóretánnal készített oldatát körülbelül 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kapott elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktum feldolgozása után 180— I82C°-on olvadó, szilárd 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-
1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 74%.
Elemzés a C13H7FC1NO2 képlet alapján: számított: C: 59,22%, H: 2,68%, N: 5,31%; talált: C: 58,90%, H: 2,68%, N: 5,17%.
e) 3,0 g nátriumhidrid 40 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójába szobahőmérsékleten 14,8 g 5-klór-3-(2fluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 40 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegybe 10,31 g brómecetsav-etilészter 40 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Azelegyhez további 0,3 g nátriumhidridet adunk dimetilformamidos szuszpenzió formájában, majd 1 g brómecetsav-etilésztert adagolunk be. A reakcióelegyet 1,5 órán át 50C°-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és a kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot 1 : 1 arányú éter : petroléter eleggyel eldörzsöljük. 114—115 C°-on olvadó {[5-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 75%.
Elemzés a C17H,3C1FNO4 képlet alapján: számított: C: 58,37%, H: 3,75%, N: 4,00%; talált: C: 58,15%, H: 3,66%, N: 3,93%.
f) 14 g }[5-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-ilJoxi}-ecetsav-etilészter, 8 g nátriumhidroxid, 500 ml etanol és 300 ml víz elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jéghütés közben tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kapott szuszpenziót kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, végül bepároljuk. 214—215 C°on olvadó szilárd anyagot kapunk, amelyet 3: 2 arányú acetonitril: toluol elegyből átkristályosítunk. Tiszta }[5- klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsa vat kapunk. Kitermelés: 91%.
Elemzés a C,5H9C1FNO4 képlet alapján: számított: C: 56,00%, H: 2,82%, N: 4,35%; talált: C: 55,79%, H: 2,69%, N: 4,27%.
24. példa
a) 57,6 g 3,4 diklór-benzoilklorid 150 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához részletekben, 30 perc alatt 36,7 g alumíniumkloridot adunk. A kapott elegybe 44,26 g 2,3-diklór-anizol 150 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát csepegtetjük; ekkor gázfejlődés indul meg. A reakcióelegyet 1 órán át 60 C°-on tartjuk, majd 150 ml telített, vizes sósavoldat és 150 ml jég keverékébe öntjük. Az elegyet kloroformmal, majd etanollal extraháljuk. A kapott szerves fázist 10%os vizes káliumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 113—140C°-on olvadó 2,3-diklór-4-metoxi-3',4’-diklór-benzofenont kapunk. Kitermelés: 62%.
b) 53 g 2,3-diklór-4-metoxi-3',4'-diklór-benzofenon, 40 g alumíniumklorid és 400 ml benzol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk.
-12180785
Ezután az elegyet 200 ml tömény, vizes sósavoldat és 200 ml jég keverékébe öntjük, és 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez etilacetátot adunk, majd az etilacetátos-benzolos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. 179—180C°-on olvadó 2,3-diklór-4-hidroxi-3',4'-diklór-benzofenont kapunk. Kitermelés: 69,8%.
c) 35,43 g 2,3-diklór-4-hidroxi-3',4'-diklór-benzofenon, 15,29 g hidroxilamin-hidroklorid és 300 ml piridin elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a piridint vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A megfelelő oximot kapjuk.
g, a fentiek szerint előállított oxim 300 ml dimetilformamiddal készített oldatához 6,0 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet 1,75 órán át 103 C°-on, majd 0,75 órán át 100 C°on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegybe 18,37 g brómecetsav-etilészter 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet kö- 20 rülbelül 64 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, hexánnal mossuk, végül etanolból átkristályosítjuk. 123—125 C°-on olvadó {[7-klór-3-(3,4dik lór-feni I)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. 25 g, a fentiek szerint előállított észter 400 ml etanollal készített szuszpenziójához 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a heterogén elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró elegyhez 400 ml vizet adunk, majd tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót 0,5 órán át keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, végül dimetilformamid és etilacetát elegyéböl átkristályosítjuk. 222—224C°-on olvadó {[7-klór-3-(3,4-diklór-feniI)-l,2-benzizoxazol-6-iI]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 64%. Elemzés a C15H8C13NO4 képlet alapján: számított: C: 48,35%, H: 2,16%, N: 3,76%; talált: C: 48,40%, H: 2,03%, N: 3,93%.
25. példa
a) A 24. példa a) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 48,13 g o-klór-benzoilkloridból, 36,7 galumíniumkloridból és 44,26 g 2,3-diklór-anizolból indulunk ki. Fehér, kristályos, 117—120C°-on olvadó 2,3-diklór-4-metoxi-2'-klór-benzofenont kapunk. Kitermelés: 87%.
b) A 24. példa b) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 68 g 2,3-diklór-4-metoxi-2'-klór-benzofenonból, 58,6 g alumíniumkloridból és 500 ml benzolból indulunk ki. A kapott terméket toluolból átkristályosítjuk. 74---77 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-hidroxi-2'-klór-benzofenont kapunk. Kitermelés: 85%.
c) lépés: 53 g 2,3-diklór-4-hidroxi-2'-klór-benzofenon 350 ml piridinnel készített oldatához 25,02 g hidroxilaminhidrokloridot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bcpároljuk. 49 g, az előzőek szerint kapott oximot 300 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 9,12 g nátriumhidridet adunk, és az elegyet 1 órán át 80—84 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegybe 27,5 g brómecetsav-etilészter 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az ele- gyet 0,5 órán át keverjük, majd a nátriumhidrid fölöslegét vízzel elbontjuk. A terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos extraktumot 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal cs vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, 5 és a maradékként kapott elegyet szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot használunk. {[7-Klór-3-(2klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapun X.
5,86 g, a fentiek szerint kapott észter 200 ml forró etanol10 lal Készített oldatához 6 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk. A kapott szuszpenziót 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük és toluolból átkristályosítjuk. 165—168C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-klór-fenil)-l,2benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 64%. Elemzés a C15H<)C12NO4 képlet alapján: számított: C: 53,28%, H: 2,68%, N: 4,14%; talált: C: 53,50%, H: 2,67%, N: 3,95%.
26. példa
a) A 24. példa a) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 35,4 g 2,3-diklór-anizolból, 32,4 g o-toluoilkloridból, 28 g alumíniumkloridból és 125 ml 1,2-diklór-etánból indulunk ki. Termékként 2,3-diklór-4-metoxi-2'-metilbenzofenont kapunk. Kitermelés: 68%.
b) A 24. példa b) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 38 g 2,3-diklór-4-metoxi-2'-metil-benzofenonból, 34,6 g alumíniumkloridból és 300 ml benzolból indulunk ki. A teméket toluolból átkristályosítjuk. 2,3-Diklór-4-hidroxi2'-metil-benzofenont kapunk. Kitermelés: 78%.
c) 28 g 2,3-diklór-4-hidroxi-2'-metil-benzofenon 250 ml piridinnel készített oldatához 13,9 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az 40 etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 12 g, a fentiek szerint kapott oxim 50 ml dimetilformamiddal és 50 ml toluollal készített oldatához 2,43 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet 5 órán át nitrogén-atmoszférában 95—98 C°-on tartjuk. Az elegyhez 45 újabb 50 ml dimetilformamidot adunk, és az elegyet további 2 órán át 95 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 30 C°-ra hűtj ik, és az elegybe 7,5 g brómecetsav-etilésztert csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és a terméket etilacetáttal kivonjuk.
Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljnk. {[7-Klór-3-(2-tolil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk.
13,95 g, a fentiek szerint előállított észter 500 ml forró etanollal készített oldatához 13 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott szuszpenziót 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 400 ml vizet adunk, és tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott elegyből hűtés hatására kivált csapadékot kiszűrjük és 60 toluolból átkristályosítjuk. 179—181C°-onolvadó{[7-klór3-(2-tolil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 70%.
Elemzés a C10H12ClNO4 képlet alapján: számított: C: 60,48%, H: 3,81%, N: 4,41%;
talált: C: 60,76%, H: 3,91%, N: 4,26%.
-13180785
27. példa
a) A 24. példa a) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 33,7 g 2,3-dimetil-benzoiIkloridból, 54 g 2,3-diklór-anizolból és 26,7 g alumíniumkloridból indulunk ki. 2,3-Diklór-4-metoxi-2',3'-metil-benzofenont kapunk. Kitermelés: 64%.
b) A 24. példa b) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 39 g 2,3-diklór-4-metoxi-2’,3'-dimetil-benzofenonból és 300 ml benzolból indulunk ki. A terméket toluolból átkristályosítjuk. 2,3-Diklór-4-hidroxi-2',3'-dimetil-benzofenont kapunk. Kitermelés: 82%.
c) 31 g 2,3-diklór-4-hidroxi-2',3'-dimetil-benzofenon, 30,5 g hidroxilamin-hidroklorid és 250 ml piridin elegyét körülbelül 1 héten át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. 2,3-Diklór-4-hidroxi2',3'-dimetil-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 85%.
d) 5 g 2,3-diklór-4-hidroxi-2',3'-dimetil-benzofenon-oxim 70 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0,96 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet 7 órán át 95—120C°-on, majd 1,5 órán át 130 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, az elegybe 2,94 g brómecetsav-etilésztert csepegtetünk, 1 órán át keverjük, majd az elegybe vizet csepegtetünk. A kivált terméket leszűrjük és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 89 —91 C°-on olvadó {[7-kIór-3-(2,3-dimetil-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 56%. Elemzés a C19H18C1NO4 képlet alapján:
számított: C: 63,42%, H: 5,04%, N: 3,89%; talált: C: 63,25%, H: 5,02%, N: 3,79%.
e) 2g {[7-klór-3-(2,3-dimetiI-feniI)-l,2-benzizoxazoI-6-iIJoxi}-ecetsav-etilészter 50 ml etanol és 5 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyével készített szuszpenzióját 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró elegyhez 50 ml vizet adunk, majd az elegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyböl hűtés és vizes hígítás hatására 170—172C°-on olvadó {[7-klór-3-(2,3-dimetil-fenil)-l,2benzizoxazoI-6-il]-oxi}-ecetsav válik ki. Kitermelés: 96%. Elemzés a C17H14C1NO4 képlet alapján:
számított: C: 61,54%, H: 4,25%, N: 4,22%; talált: C: 61,65%, H: 4,38%, N: 4,01%.
28. példa
a) 75 ml 2,6 mólos n-butillítium-oldathoz — 65 C°-on 29,3 g 2-bróm-piridin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Ezután az elegyhez 38,0 g 2,3-diklór4-metoxi-benzaldehid és 300 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízbe öntjük, a kivált kristályos terméket leszűrjük, éterre mossuk és szárítjuk. 174—176 C°-on olvadó a-(2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-2-piridin-metanolt kapunk. Kitermelés: 81%.
b) 31,86 g a-(2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-2-piridin-metanol 600 ml ecetsav és 100 ml viz elegyével készített oldatához részletekben, 5 perc alatt 11,0 g krómsavanhidridet adunk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott elegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal alaposan mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Kris tályos maradékként 104—107C°-on olvadó (2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-(2-piridil)-metanont kapunk. Kitermelés: 96%.
Elemzés a C13H9C1NO2 képlet alapján: számított: C: 55,34%, H: 3,21%, N: 4,97%; talált: C: 55,29%, H: 3,26%, N: 4,93%.
c) 32,0 g (2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-(2-piridil)-metanon, 30 g hidroxilamin-hidroklorid és 300 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Nyers termékelegyet kapunk, amely (E)-(2-piridil)-(2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-metanon-oximból és (Z)-(2-piridil)-(2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-metanon-oximból áll.
Az oxim-elegyet 200 ml dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot 3,1 g nátriumhidrid 150 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához adjuk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kivált terméket kiszűrjük. A termékből egyszeri izopropanolos átkristályosítással eltávolítjuk a reagálatlan E-oximot. 164—166C°-on olvadó 7-klór-6-metoxi-3-(2-piridil)-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 69%.
Elemzés a C13H9C1N2O2 képlet alapján: számított: C: 59,89%, H: 3,48%, N: 10,75%; talált: C: 59,53%, H: 3,37%, N: 10,63%.
d) 24,4 g 7-klór-6-metoxi-3-(2-piridil)-l,2-benzizoxazol és 450 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált hidrobromid-sót leszűrjük, éterrel mossuk, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük. A kapott szabad bázist leszűrjük és szárítjuk. 209—211 C°-on olvadó 7-klór-6-hidroxi-3-(2-piridil)-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 90%. Elemzés a C12H7C1N2O2 képlet alapján:
számított: C: 58,43%, H: 2,85%, N: 11,36%; talált: C: 58,16%, H: 2,81%, N: 11,42%.
e) 10,0g 7-klór-6-hidroxi-3-(2-piridil)-l,2-benzizoxazol 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát 1,1 g nátriumhidrid 50 ml dimetilformamiddal készített, jéghideg szuszpenziójához adjuk. A hidrogénfejlődés megszűnésekor az elegyhez 7,5 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. 90 perc elteltével az elegyhez 200 ml vizet és 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 45 percig 65 C°-on tartjuk. Az elegyet vízbe öntjük, és a vizes elegyet pH= 1-2-re savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 255— 256C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-piridil)-l,2-benzizoxazol-6il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 92%.
Elemzés a C14H9C1N2O4 képlet alapján: számított: C: 55,18%, H: 2,48%, N: 9,20%; talált: C: 55,35%, H: 2,88%, N: 9,45%.
29. példa
a) 9,9 g, a 28. példa szerint előállított 7-klór-6-hidroxi-3(2-piridil)-l,2-benzizoxazol 600 ml jégecettel készített, 60 C°-os oldatához részletekben 8,3 g 85%-os m- klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet összesen 14 órán át 60 C°-on tartjuk, majd 2 liter vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. A 7-klór-6-hidroxi-3(2'-piridil)-l,2-benzizoxazol-l'-oxidot 214C°-on olvadó hemihidrátja formájában kapjuk. Kitermelés: 65%.
Elemzés a C|2H7C1N203.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 53,05%, H: 2,97%, N: 10,31%; talált: C: 53,14%, H: 2,82%, N: 10,47%.
b) 1,33 g nátriumhidrid 50 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 7,30 g 7-klór-6-hidroxi-3-(2'-piridil)- l,2-benzizoxazol-l'-oxid 200 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 15 perc elteltével 5,0 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 10 órán át 50 C°-on tartjuk. Az elegyet vízzel elbontjuk, megsavanyitjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, és gondosan megszárítjuk. A csapadékot ismét 1,33 g nátriumhidriddel és 5,0 g brómecetsav-etilészterrel reagáltatjuk dimetilformamidos közegben. 30 perc elteltével az elegyhez 200 ml vizet és 10 ml 50%-os vizet nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet fél órán át 50 C°-on tartjuk. A reakcióelegybői savanyítás hatására 214C°-on bomlás közben olvadó {[7-klór-3-(2'-piridil)-l,2-benzizoxazol-6-il]oxi}-ecetsav-l'-oxid válik ki. Kitermelés: 67%. Elemzés a C14H9C1N2O5 képlet alapján: számított: C: 52,43%, H: 2,83%, N: 8,74%; talált: C: 52,35%, H: 2,79%, N: 8,93%.
30. példa
a) 27,6 g m-dimetoxi-benzol és 31,7 g o-fluor-benzoilklorid 200 ml diklóretánnal készített oldatához részletekben 28,0 g alumíniumkloridot adunk. Az elegyhez 2 óra elteltével újabb 56 g alumíniumkloridot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át 60 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és 30 a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kristályos, szilárd anyagot toluollal eldörzsöljük. 109—lllC°-on olvadó 2,4-dihidroxi-2'-fluorbenzofenont kapunk. Kitermelés: 59%.
Elemzés a C13H9FO3 képlet alapján: 35 számított: C: 67,24%, H: 3,91%, F: 8,18%; talált: C: 66,85%, H: 3,75%, F: 8,35%.
b) 25,0 g 2,4-dihidroxi-2'-fluor-benzofenon, 17,1 g hidro- xilamin-hidroklorid és 250 ml piridin elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet éter és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. Tiszta izomer formájában (E)-2,4dihidroxi-2'-fluor-benzofenon-oximot kapunk; op.: 170 172 C°. Kitermelés: 77,5%. 45
Elemzés a C13H10FNO3 képlet alapján: számított: C: 63,16%, H: 4,08%, N: 5,67%; talált: C: 63,56%, H: 4,28%, N: 5,56%.
c) 18,6 g (E)-2,4-dihidroxi-2'-fluor-benzofenon-oxim és
18,0 ml ecetsavanhidrid elegyét 5 órán át 50 C°-on, majd 6 órán át 60 C°-on tartjuk. Az elegyhez újabb 3,0 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet körülbelül 73 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket elk ülönítj ük és hideg éterrel mossuk. 132— 134 C” -on olvadó tiszta (E)-4-acetoxi-2-hidroxi-2'-fluor-benzofenon-0-acetiloximot kapunk. Kitermelés: 75%. Elemzés a C17H14FNO5 képlet alapján: számított: C: 61,63%, H: 4,24%, N: 4,23%; talált: C: 61,80%, H: 4,08%, N: 4,07%.
d) 18,4g (E)-4-acetoxi-2-hidroxi-2'-fluor-benzofenon-0acetil-oxim 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát 3,3 g nátriumhidrid 100 ml dimetilformamiddal készített, jéghideg szuszpenziójához adjuk. 90 perc elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kivált kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A vizes szürletet megsavanyitjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 206 --210C°-on olvadó 3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-bénzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 77%.
Elemzés a C13HSFNO2 képlet alapján: számított: C: 68,12%, H: 3,52%, N: 6,11%; talált: C: 68,43%, H: 3,59%, N: 6,14%.
e) 9,7 g 3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát 1,4 g nátriumhidrid 10 50 ml dimetilformamiddal készített, jéghideg szuszpenziójához adjuk. A hidrogénfejlődés megszűnésekor az elegyhez 7,5 g brómecetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal kési ített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 2 óra elteltével 200 ml vizet 15 és 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet fél órán át 50 C°-on tartjuk. Az elegyet megsavanyítjuk, a kivált terméket leszűrjük, majd toluol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. 182—184C°-on olvadó {[3-(2fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. 20 Kitermelés: 70%.
Elemzés a CI5H10FNO4 képlet alapján: számított: C: 62,72%, N: 4,88%, H: 3,51%; talált: C: 62,56%, N: 5,06%, H: 3,61%.
31. példa
a) A 24. példa a) lépésében közöltek szerint járunk el, azonban 33.55 g p-fluor-benzoilkloridból, 32 g 2,3-diklóranizolból és 35,22 g alumíniumkloridból indulunk ki, és a reakciót 1,2-diklór-etánban végezzük. A nyers terméket meleg hexánnal eidörzsöljük, az elegyet lehűtjük, majd a terméket kiszűrjük. 2,3-Diklór-4-metoxi-4'-fluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 70,1%.
b) 39,5 g 2,3-diklór-4-metoxi-4'-fluor-benzofenon és 160 g piridin-hidroklorid elegyét 1 órán át 200 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet keverés közben jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, és körülbelül 18 órán át szárítjuk. 2,3-Diklór-4-hidroxi-4'-fluor-benzofenont kapunk. Kiter- melés: 95,3%.
c) 35 g 2,3-diklór-4-hidroxi-4'-fluor-benzofenon 250 ml piridinnel készített oldatához 34,6 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben fcrraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Izomer-elegy formájában 150— 156 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-hidroxi-4'-fluor-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 58%.
Elemzés a C13H8C12FNO2 képlet alapján: számított: C: 52,02%, H: 2,69%, N: 4,67%; talált: C: 52,19%, H: 2,74%, N: 4,69%.
d) 4,0 g nátriumhidrid és 50 ml dimetilformamid elegyébe nitrogén-atmoszférában 20 g 2,3-diklór-4-hidroxi-4'-fluor- benzofenon-oxim 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 96 C°-on tartjuk, majd 40C°-ra hűtjük, és az elegybe 12,3 g brómecetsav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 100 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 80—90 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, 0,5 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált szilárd terméket leszűrjük és átkristályosítjuk. 233—237 C°on olvadó tiszta {[7-klór-3-(4-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol65 6-il]-oxi]-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 49%.
-15180785
Elemzés a C15H,;C1FNO4 képlet alapján: számított: C: 56,00%, H: 2,83%, N: 4,36%; talált: C: 55,76%, H: 2,90%, N: 4,29%.
32. példa
a) 20,0 g 2,6-dimetoxi-toluol és 19,0 g o-fluor-beníoilklorid 250 ml diklóretánnal készített, 5 C°-os oldatába részletekben alumíniumkloridot adagolunk. A reagens beadagolása után az elegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 5%-os vizes sósavoldatba öntjük, és a savas elegyet 18 órán át állni hagyjuk. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kristályos maradékot hexánnal mossuk. 118—120C°-on olvadó 2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-3-metíl-benzofenont kapunk Kitermelés: 93%.
Elemzés a C15H13FO3 képlet alapján: számított: C: 69,22%, H: 5,04%, F: 7,30%; talált: C: 69,23%, H: 5,01%, F: 6,98%.
b) 30,0 g 2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-3-metil-benzofenon, 32,0 g hidroxilamin-hidroklorid és 350 ml piridin elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk, és a kapott nyers terméket 30 percig nitrogénatmoszférában 200 C°-on ömlesztjük. Az ömledéket lehűlni hagyjuk, és a kapott szilárd anyagot hexánnal alaposan eldörzsöljük. 167—169 C°-on olvadó (E)-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-3-metil-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 92%.
Elemzés a C15Hi4FNO3 képlet alapján: számított: C: 65,44%, H: 5,13%, N: 5,09%; talált: C: 65,49%, H: 5,26%, N: 4,83%.
c) 20,0 g (E)-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-3-metil-benzofenon-oxim és 12 ml ecetsavanhidrid elegyét 1 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítjük. Az ecetsavanhidridet vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres fázist 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-ojdattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a kristályos maradékot hexánnal eldörzsöljük. 83—86 C°-on olvadó (E)-
-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-3-metil-benzofenon-O-acetil-oximot kapunk. Kitermelés: 96%. Elemzés a C12H16FNO4 képlet alapján: számított: C: 64,34%, H: 5,08%, N: 4,42%; talált: C: 64,30%, H: 5,08%, N: 4,26%.
d) 22,0 g (E)-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-3-metil-benzofenon-O-acetil-oxim 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát 2,5 g nátriumhidrid 100 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához adjuk, miközben az elegy hőmérsékletét jéghűtéssel 30 C° alatti értéken tartjuk. 40 perc elteltével a reakeióelegyet vízbe öntjük, és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel alaposan mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot hideg hexánnal mossuk. 105—108 C°-on olvadó 3-(2-fIuor-fenil)-6-metoxi-7-metil-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 91%. Elemzés a C15H12FNO2 képlet alapján:
számított: C: 70,03%, H: 4,70%, N: 5,45%; talált: C: 69,96%, H: 4,76%, N: 3,36%.
e) 16,1 g 3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-7-metil-l,2-benzizoxazol és 64 g piridin-hidroklorid elegyét. 2 órán át 200 C°-on tartjuk. Az ömledéket vízbe öntjük, és a kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes sósavoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 216—219C°-on <6 olvadó 3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-7-metil-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 93%.
Elemzés a C14H10FNO2 képlet alapján: számított: C: 69,13%, H: 4,14%, N: 5,76%; talált: C: 68,91%, H: 4,03%, N: 5,82%.
f) 10,6 g 3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-7-metil-l,2-benzizoxazol 90 ml dimetilformamiddal készített oldatához 8,0 g brómecetsav-etilésztert és 6,7 g káliumkarbonátot adunk. A reakeióelegyet 2 órán át 60 C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. 18 óra elteltével az elegyhez 200 ml vizet és 15 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az oldatot 90 percig 90 C°-on tartjuk. Az elegyet vízbe öntjük, a vizes rendszert megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktum szárítása és bepárlása után 158—160C°-on olvadó, kristályos {[3-(2-fluor-fenil)-7-metil-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 89%.
Elemzés a C16Hi2FN04 képlet alapján: számított: C; 63,78%, H: 4,02%, N: 4,65%; talált: C: 63,89%, H: 4,06%, N: 4,58%.
33. példa
a) 28,5 g m-klór-anizol és 31,7 g o-fluor-benzoilklorid 200 ml diklóretánnal készített, 10C°-os oldatához 26,7 g alumíniumkloridot adunk. 45 perc elteltével az elegyet jégbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, és a kapott maradékot hexánnal eldörzsöljük. Az így kapott terméket etiléter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 77—79 C°-on olvadó 2-klór-2'-fluor-4-metoxi-benzofenont kapunk. Kitermelés: 32%.
Elemzés a C14H10ClFO2 képlet alapján: számított: C: 63,53%, H: 3,81%, F: 7,18%; talált: C: 63,77%. H: 3,75%, F: 7,25%.
b) 15,5 g 2-klór-2'-fluor-4-metoxi-benzofenon, 10,0 g hidroxilamin-hidroklorid és 150 ml piridin elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és az izomer-elegy formájában kapott terméket 50 ml dimetilformamidban oldjuk. Az oldatot 1,5 g nátriumhidrid 30 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 30 percig 60 C°-on tartjuk, majd vízbe öntjük, és a terméket éterrel kivonjuk. Az extraktum bepárlásakor kapott szilárd maradékot éterből átkristályosítjuk. 101— 103C°-on olvadó 3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 31%.
Elemzés a C14H10FNO2 képlet alapján: számított: C: 69,13%, H: 4,14%, N: 5,76%; talált: C: 69,08%, H: 4,29%, N: 5,65%.
c) lOg 3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához —40 C°-on 21 ml 2,2 mólos n-butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 11,7 g jód 90 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá. A reakeióelegyet vizes nátrium-tioszulfát-oldatba öntjük, majd vízzel kezeljük. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 135—l38C°-on olvadó 3-(2-fluor-fenil)-7-jód-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 89%.
Elemzés a C14H9FINO2 képlet alapján: számított: C: 45,55%, H: 2,46%, N: 3,80%, I: 34,38%; talált: C: 44,94%, H: 2,43%, N: 3,70%, I: 34,09%.
d) 8,2 g 3-(2-fluor-fenil)-7-jód-6-metoxi-l,2-benzizoxazol, 6,6 ml bórtribromid és 130 ml diklórmetán elegyét 18 órán
-16180785 át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket éterrel kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot hexánnal alaposan eldörzsöljük. 212—214C°-on olvadó 3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-7-jód-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 99%.
Elemzés a C13H7FINO2 képlet alapján: számított: C: 43,97%, H: 1,99%, N: 3,95%, I: 35,74%; talált; C; 44,19%, H: 2,00%, N: 3,86%, I; 35,12%.
e) 7,80g 3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-7-jód-l,2-benzizoxazol és 80 ml dimetilformamid 60 C°-os elegyéhez 6,6 g kálium-karbonátot és 7,9 g brómecetsav-etilésztert adunk. Az elegyet 1 óra elteltével 90 C°-ra melegítjük, és 80 ml vizet és 8 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. 30 perc elteltével az elegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk, majd a terméket éterrel kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 178—180C°-on olvadó {[3-(2-fluor-fenil)-7-jód-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 76%.
Elemzés a C,5HSFINO4 képlet alapján: számított: C: 43,61%, H: 2,20%, N: 3,39%; talált: C: 43,25%, H: 2,12%, N: 3,28%.
34. példa
a) 10 g, a 33. példa b) lépése szerint kapott 3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol 400 ml vízmentes tetrahidrofutánnal készített oldatához -40 C°-on 21 ml 2,2 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az elegybe 2,5 ml brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket éterrel kivonjuk, az extraktumot vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 150—153 C°-on olvadó 7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 61%. Elemzés a C14H9BrFNO2 képlet alapján:
számított: C: 52,19%, H: 2,82%, N: 4,35%, Br: 24,81%; talált: C: 51,97%, H: 2,83%, N: 4,28%, Br: 25,17%.
b) 7,20 g 7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol, 6,6 ml bórtribromid és 130 ml diklórmetán elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. 231—234 C°-on olvadó fenol-származékot kapunk.
6,30 g, a fentiek szerint kapott fenol-származék és 80 ml dimetilformamid elegyéhez 60 C°-on 6,6 g kálium-karbonátot és 7,9 g brómecetsav-etilésztert adunk. Az elegyhez 1 óra elteltével 80 ml vizet és 8 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 90 C°-ra melegítjük. 45 perc elteltével az elegyet megsavanyítjuk, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot toluol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. 180— 182C°-on olvadj {[7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 84%.
Elemzés a C|SH9BrFNO4 képlet alapján: számított: C: 49,20%, H: 2,48%, N: 3,83%; talált: C: 49,19%, H: 2,47%, N: 3,88%.
35. példa
a) 4 g 2-klór-rezorcin-dimeti!éter, 3,7 g 2,3-difluor-benzoilklorid és 60 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez 5 C°-on, részletekben 3,06 g aluminiumkloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 30 percig visszafo lyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet tömény vizes sósavóidat és jég keverékébe öntjük, és körülbelül 72 órán át állni hagyjuk. A vizes fázist szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepá5 roljuk. 161—162C’-on olvadó 3-klór-2-hidroxi-4-metoxi-2',3'-difluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 74%. Elemzés a C14H9C1F2O3 képlet alapján: számított: C: 56,30%, H: 3,04%, F: 12,72%;
talált: C: 56,26%, H: 3,06%, F: 12,56%.
b) 3-klór-2-hidroxi-4-metoxi-2',3'-difluor-benzofenon (24 g) 160 ml piridinnel készített oldatához 22 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a piridint vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Halványsárga, szilárd maradékként két izomer elegyét kapjuk. Az izomer-elegyet körülbelül 13 percig 205 C°-on ömlesztjük, majd forró etilacetátban oldjuk, és az oldatot szárazra pároljuk.
198--199 C°-on olvadó (E)-3-klór-2',3'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 73%. Elemzés a C14H10ClF2NO3 képlet alapján: számított: C: 53,60%, H: 3,21%, N: 4,47%;
talált: C: 53,95%, H: 3,29%, N: 4,42%.
c) 1,5 g (E)-3-klór-2',3'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oxim és 0,67 g ecetsavanhidrid elegyét 30 percig 60 C°-on tartjuk. Az elegy elfolyósodik, majd megszilárdul. A kapott anyagot etilacetát és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fá30 zist mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 136—139 C°-on olvadó (E)-3-klór-2',3'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetil-oximot kapunk. Kitermelés: 89%.
Elemzés a C1ÖHI2C1F2NO4 képlet alapján:
számított: C: 54,02%, H: 3,40%, N: 3,94%; találi: C: 53,89%, H: 3,48%, N: 3,97%.
d) 1,4 g nátriumhidrid és 200 ml dimetilformamid elegyébe nitrogén-atmoszférában 19 g (E)-3-klór-2',3'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-0-acetil-oxim 200 ml dimetil- formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet fél ól án át keverjük, majd fél órán át 45 C°-on tartjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 184—189C°-on olvadó 7-klór-3-(2,3-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 81%.
Elemzés a C14H8C1F2NO2 képlet alapján:
számított: C: 56,87%, H: 2,73%, N: 4,74%; talált: C: 56,95%, H: 2,84%, N: 4,77%.
e) 12,4 g 7-klór-3-(2,3-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 50 g piridin-hidroklorid szilárd keverékét 200 C°-ra melegítjük, és a keveréket 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük, és a kivált terméket leszűrjük. 250—254 C°-on olvadó 7-klór-6-hidroxi-3-(2,3-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 98%.
Elemzés a C13H6C1F2NO2 képlet alapján: számított: C: 55,43%, H: 2,15%, N: 4,97%; talált: C: 55,60%, H: 2,25%, N: 4,91%.
f) 12 g 7-klór-6-hidroxi-3-(2,3-difluor-fenil)-l,2-benzizoxazol 120 ml dimetilformamiddal készített oldatához 6,36 g kálium-karbonátot, majd 7,83 g brómecetsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 60 C°-on tartjuk, majd 18 órán át állni hagyjuk. Az elegyhez 200 ml vizet és 15 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, 90 percig 90Ce-on tartjuk, majd vízbe öntjük és megsavanyitjuk.
A terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot nátrium17
-17180785 szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 183—187 C°-on olvadó {[7-klór-3-(2,3-difluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 71%.
Elemzés a C15H8C1F2NO4 képlet alapján: számított: C: 53,04%, H: 2,37%, N: 4,12%; talált: C: 53,20%, H: 2,49%, N: 3,88%.
36. példa
a) lOg, az 1. példa a) lépése szerint előállított 2'-fluor-4-metoxi-2,3-diklór-benzofenon 100 ml piridinnel készített oldatához 3,17 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 64 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a piridint lepároljuk, és a maradékot 5%-os vizes sósavoldat és etilacetát között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 195—197 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-meto- xi-2'-fluor-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 89%. Elemzés a C14H10Cl2FNO2 képlet alapján: számított: C: 53,52%, H: 3,21%, N: 4,46%; talált: C: 53,55%, H: 3,10%, N: 4,42%.
b) 8 g 2,3-diklór-4-metoxi-2'-fluor-benzofenon-oxim ml dimetilformamiddal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,67 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a terméket vízzel kicsapjuk, leszűrjük és szárítjuk. 155—158 C°-on olvadó 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 41% Elemzés a C14H9C1FNO2 képlet alapján: 30 számított: C: 60,55%, H: 3,26%, N: 5,05%;
talált: C: 60,63%, H: 3,15%, N: 5,01%.
c) 2g 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 20 g piridin-hidroklorid szilárd keverékét 1 órán át. 190—210 C°-on tartjuk. A forró reakcióelegyet erélyes ke- 35 verés közben jeges vízbe öntjük, az elegyet enyhén megsavanyítjuk, majd a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk.
140—141 C°-on olvadó 7-klór-6-hidroxi-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 91%.
Elemzés a C13H7C1FNO2 képlet alapján: 40 számított: C: 59,22%, H: 2,68%, N: 5,31%; talált: C: 59,16%, H: 2,65%, N: 5,23%.
d) 7-klór-6-hidroxi-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazolból a 35. példa f) lépésében ismertetett eljárással {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztei t állítunk elő.
37. példa
a) 22,0 g 2-klór-rezorcin-dimetiléter és 20,2 g o-fluorbenzoilklorid 250 ml diklóretánnal készített oldatához jéghűtés közben 18,6 g alumíniumkloridot adunk. 15 perccel a reagens beadagolása után az elegyet 30 percre forraljuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot he- 55 xánnal eldörzsöljük. 132—133 C°-on olvadó 3-klór-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenont kapunk. Kitermelés: 67%. Elemzés a C14H10ClFO3 képlet alapján:
számított: C: 59,90%, H: 3,59%, Cl: 12,63%;
talált: C: 59,77%, H: 3,59%, Cl: 12,51%. 60
b) 24,6 g 3-klór-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon, 12,2 g hidroxilamin-hidroklorid és 300 ml piridin elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éter és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist 65 szárítjuk, bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot 45 percig 205 C°-on ömlesztjük. A terméket lehűtjük és toluolból átkristályositjuk. 184—186C°-on olvadó (E)-3-klór-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oximot kapunk. Ki5 termelés: 76%.
Elemzés a Cj4HnClFNO3 képlet alapján: számított: C: 56,86%, H: 3,75%, N: 4,79%; talált: C: 56,67%, H: 3,68%, N: 4,66%.
c) 18,1 g (E)-3-klór-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofe10 non-oxim és 9 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig 60 C°-on tartjuk, majd az elegyet éter és 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. Az éteres fázist addig mossuk 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, amíg a mosófolyadék lúgos nem marad. Az éteres fázist 15 szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük.
125—128C°-on olvadó (E)-3-klór-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetil-oximot kapunk. Kitermelés: 98%.
Elemzés a C16H]3C1FNO4 képlet alapján:
számított: C: 56,90%, H: 3,88%, N: 4,15%; talált: C: 56,79%, H: 3,85%, N: 4,20%.
d) A c) lépés szerint kapott terméket a 35. példa d) lépésében ismertetett módon 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazollá alakítjuk, majd ebből a vegyületből a 36.
példa c) és d) lépésében ismertetett eljárással {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert állítunk elő.
38. példa . a) 1,1 g nátriumhidrid és 30 ml dimetilformamid elegyébe keverés közben 5,0 g, a 36. példa c) lépése szerint előállított 7-klór-6-hidroxi-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol 30ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyhez 1 óra elteltével 2,6 ml 2-bróm-propionsav-etilésztert adunk, és az oldatot 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldatot jégre öntjük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 79C°-on olvadó 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2benzizoxazol-6-il]-oxi}-propionsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 95%.
Elemzés a C18H1SC1FNO4 képlet alapján: számított: C: 59,50%, H: 4,13%, N: 3,85%, Cl: 9,60%; talált: C: 59,48%, H: 4,09%, N: 4,00%, Cl: 9,58%.
b) 6,8 g 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-propionsav-etilészter 35 ml metanollal készített oldatához 25 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott szuszpenziót két órán át melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált 50 szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 159— 161 C°-on olvadó 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-propionsavat kapunk. Kitermelés: 98%. Elemzés a Ci6HuCIFNO4 képlet alapján: számított: C: 57,2%, H: 3,28%, N: 4,18%, Cl: 10,55%; talált: C: 56,8%, H: 3,24%, N: 4,17%, Cl: 10,51%.
39. példa
a) 21 g 2,5-difluor-benzoilklorid, 20,4 g 2-klór-rezorcin-dimetiléter és 250 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez 5—10 C°on, részletekben 15,7 g alumíniumkloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet tömény vizes sósavoldat és jég keverékébe öntjük, és körülbelül 1 órán át
-18180785 keverjük. A terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 178— 180C°-on olvadó 3-klór-2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenont kapunk. Kitermelés: 85%.
Elemzés a C14HeClF2O3 képlet alapján: számított: C: 56,30%, H: 3,04%, N: 12,72%; talált: C: 56,16%, H: 3,01%, N: 12,75%.
b) 28 g 3-klór-2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon, 26 g hidroxilamin-hidroklorid és 250 ml piridin elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint lepároijuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott szilárd izomer-elegyet körülbelül 30—45 percig 200—210 C°-on ömlesztjük, majd toluolból átkristályosítjuk. 209—210C°-on olvadó (E)-3-klór-2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 73%.
Elemzés a C14H10ClF2NO3 képlet alapján: számított: C: 53,60%, H: 3,29%, N: 4,47%; talált: C: 53,61%, H: 3,22%, N: 4,43%.
c) 19 g (E)-3-klór-2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oxim és 9 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig 60 Con tartjuk. Az elegy hűtés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot etilacetát és 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 130—131 C°-on olvadó (E)-3-klór-2',5'-difIuor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetil-oximot kapunk. Kitermelés: 88%.
Elemzés a C16H12C1F2NO4 képlet alapján: számított: C: 54,02%, H: 3,40%, N: 3,94%; talált: C: 53,76%, H: 3,37%, N: 3,89%.
d) Nátriumhidrid 200 ml dimetiJformamiddal készített szuszpenziójába nitrogén-atmoszférában 19,5 g (E)-3-klór-
2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetil-oxim 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a terméket vízzel kicsapjuk. 198—199C°-on olvadó 7-klór-3-(2,5-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 70%. Elemzés a C14H8C1F2NO2 képlet alapján: számított: C: 56,87%. H: 2,73%, N: 4,74%; talált: C: 56,74%, H: 2,70%, N: 4,70%.
e) 10g 7-klór-3-(2,5-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 40 ml piridin-hidroklorid keverékét 45 percig 200 C°-on tartjuk. A forró elegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük, majd a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 256—257 C°-on olvadó 7-klór-3-(2,5-difluor-fenil)-6-hidroxi-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 98%. Elemzés a C13H6C1F2NO2 képlet alapján:
számított: C: 55,43%, H: 2,15%, N: 4,97%; talált: C: 55,26%, H: 2,02%, N: 4,93%.
f) 9,3 g 7-klór-3-(2,5-difluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 100 ml dimetilformamiddal készített oldatához 4,97 g kálium-karbonátot adunk, majd az elegybe 6,07 g brómecetsav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át 60C°-on tartjuk, majd az elegyhez 200 ml vizet és 15 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 90 percig 90 C°-on keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott elegyet megsavanyitjuk és etilacetáttal extraháljuk. A terméket a nátriumszulfát fölött szárított extraktum bepárlásával különítjük el. |[7-Klór-3-(2,5-difluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 76%.
Elemzés a C15H8C1F2NO4 képlet alapján: számított: C: 53,04%, H: 2,37%, N: 4,12%; talált: C: 53,37%, H: 2,39%, N: 4,01%.
40. példa
a) 3,4 g 2-klór-rezorcin-dimetiléter 20 ml diklórmetánnal készített oldatához 4,3 ml titán-tetrakloridot adunk. Az ol- dathoz 2,3 g diklórmetil-metilétert adunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket éterrel kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 107—108C°-on olvadó 3-kIór-2,4-dimetoxi-benzaldehidet kapunk. Kitermelés: 73%.
Elemzés a C9H9C1O3 képlet alapján:
számított: C: 53,88%, H: 4,52%, Cl: 17,68%; talált: C: 53,93%, H: 4,52%, Cl: 17,42%.
b) 2,75 g 3-klór-2,4-dimetoxi-benzaldehid, 20 ml diklóretán és 1,8 g alumíniumklorid elegyét 30 percig visszafolya- tás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket diklórmetánnal kivonjuk, és az extraktumot bepároljuk. Izopropanolos átkristályosítás után 125C°-on olvadó 3-klór-2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet kapunk. Kitermelés: 55%.
Elemzés a C8H7C1O3 képlet alapján:
számított: C: 51,49%, H: 3,78%, Cl: 19,00%; talált: C: 51,33%, H: 3,78%, Cl: 18,65%.
c) 1,48 g 3-klór-2-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 15 ml vízzel készített szuszpenziójához egyidőben 1,08 g hidroxil- amin-O-szulfonsavat és 0,1 g nátriumszulfátot adunk. Az elegyhez 3 óra elteltével újabb 15 ml vizet adunk. Összesen 4 órás reakció után az elegyet 8%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, majd a terméket éterrel kivonjuk. Az extraktumot bepároljuk, a maradékot hexánnal el35 dörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 115—118C°-on olvadó 7-klór-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 61%. Elemzés a C8H6C1NO2 képlet alapján: számított: C: 52,33%, H: 3,29%, N: 7,63%;
talált: C: 52,35%, H: 3,30%, N: 7,71%.
d) a 7-klór-6-metoxi-l,2-benzizoxazolból a 35. példa e) és
f) lépésében ismertetett eljárással [7-klór-1,2-benzizoxazol-6-il)-oxi]-ecetsavat állítjuk elő.
41. példa
a) 1,7 g 2-klór-rezorcin-dimetiléter és 2,08 g o-trifluormetil-benzoilklorid 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatá- hoz 5—7 C°-on, részletekben 1,6 g vas(in)-kloridot adunk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 5%-os vizes sósavoldat és jég keverékébe öntjük. A vizes fázist szerves 55 oldószerrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 101—102C°-on olvadó 3-klór-2-hidroxi-4-metoxi-2'-trifluormetil-benzofenont kapunk. Kitermelés: 56%.
Elemzés a C15H10ClF3O3 képlet alapján:
számított: C: 54,48%, H: 3,05%, F: 17,24%; talált: C: 54,16%, H: 2,91%, F: 17,16%.
b) Az előző példákban (például a 35. példában) ismertetett eljárással a 3-klór-2-hidroxi-4-metoxi-2'-trifluormetil-benzofenont a megfelelő oximmá alakítjuk, az oximot gyű- rűzárásnak vetjük alá, majd kialakítjuk a szabad {[7-klór-319
-19180785
-(2-trifluormetil-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat, mely oltalmi körön kívüli termék.
42. példa
a) 10 g, a 36. példa b) lépése szerint előállított 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazolt 800 ml jégece ben oldunk, és az oldatba keverés közben, fél órán át, lassú ütemben klórgázt vezetünk. Ekkor kevés szuszpendált kiindulási anyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben jeges vízbe öntjük, és a kivált terméket elkülönítjük. 121 C°on olvadó 5,7-diklór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 100%.
Elemzés a C14H8C12FNO2 képlet alapján: 15 számított: C: 53,87%, H: 2,59%, N: 4,49%;
talált: C: 53,54%, H: 2,59%, N: 4,51%.
b) 10 g 5,7-diklór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 100 g piridin-hidroklorid elegyét fél órán át 200 C°- on tartjuk. A forró ömledéket gyors ütemben, keverés köz- 20 ben jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, es 48 órán át 64C°-on vákuumban szárítjuk. Toluolos átkristályosítás után 194 196C°-on olvadó 5,7-diklór-3-(2-fiuor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 90%.
Elemzés a C|3H6C12FNO2 képlet alapján: számított: C: 52,44%, H: 2,01%, N: 4,70%, Cl: 23,53%; talált: C: 52,07%, H: 2,08%, N: 4,96%, Cl: 23,92//.
c) 50 ml dimetilformamidban keverés közben 1,4 g nátri- umhidridet szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 7,2 g 5,7-diklór-3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 1 órán át 45 C°-on tartjuk, majd az elegybe 4,0 g brómccetsav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át 40 C°-on keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük. A kapott elegyet keverjük, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot telített, vizes riátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. 105—106 C°on olvadó {[5,7-diklór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 84%. Elemzés a C17H12C12FNO2 képlet alapján: számított: C: 53,26%, H: 3,13%, N: 3,65%, Cl; 18,39%; talált: C: 52,91%, H: 3,00%, N: 3,41%, Cl: 18,09//.
d) 700 ml 75%-os vizes etanolhoz 14,0 g {[5,7-diklór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilész‘ert adunk, és az elegyet oldat képződéséig melegítjük és keverjük. Ezután az oldathoz 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk; ekkor az elegyből csapadék válik ki. További melegítés és keverés hatására a csapadék feloldódik. Az oldatot 2,5 órán át keverjük, majd az etanolt \ákuumban lepároljuk, és a maradékot 10%-os vizes sósavcldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 160—170C°-on olvadó {[5,7-diklór-3-(2-fiuor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 70%. 55
Elemzés a C15H8C12FNO4 képlet alapján: számított: C: 50,59%, H: 2,26%, N: 3,93%; talált: C: 50,53%, H: 2,32%, N: 3,88%.
43. példa 60 datát adjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 C°-ra hűtjük, és egyetlen részletben 3,5 g N,N-dimetil-tiokarbamoilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet fokozatosan 60 C°-ra melegítjük, és 2,5 órán át ezen a 5 hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, és az elegyet az extraktum elszíntelenedéséig metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 10%-os vizes kálium-ka rbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, végül vákuumban bepároljuk. 10 153—154C°-on olvadó 6-(N,N-dimetil-tiokarbamoil-oxi)-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 75%.
Elemzés a C]6H12C1FN2O2S képlet alapján: számított: C: 54,8%, H: 3,4%, N: 7,9%, S: 9,1%; talált: C: 54,4%, H: 3,4%, N: 7,9%, S: 9,1%.
b) 4,5 g 7-klór-6-(N,N-dimetil-tiokarbamoil-oxi)-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazolt 45 percig nitrogén-atmoszférában 205 C°-on tartunk. A kapott szilárd anyagot lehűlés után etilacetátból átkristályosítjuk. 140—142 C°-on olvadó, színtelen, prizmás kristályok formájában 7-klór-6-(N,N-
-dimetil-karbamoil-tio)-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 80%.
Elemzés a C16H12C1FN2O2S képlet alapján:
számított: C: 54,77%, H: 3,44%, N: 7,98%, S: 9,14%;
talált: C: 54,87%, H: 3,56%, N: 7,86%, S: 9,28%.
c) 2,0 g 7-klór-6-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol metanolos oldatához 25 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet nagy mennyiségű vízbe öntjük, a kapott elegyet sósavval megsavanyítjuk, és a kivált terméket leszűrjük. 125—129 C°-on olvadó 7-k!ór-3-(2-fluor-fenil)-6-merkapto-l ,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 75%.
Elemzés a Ci3H7C1FNOS képlet alapján:
számított: C: 55,81%, H: 2,50%, N: 5,01%, S: 11,46%; talált: C: 55,94%, H: 2,58%, N: 5,09%, S: 11,52%.
d) 60 ml dimetilformamidhoz 3,2 g 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-merkapto-l,2-benzizoxazolt, 3,1 g kálium-karbonátot és 3,67 g brómecetsav-etilésztert adunk, és az elegyet
2 órán át 50 C°-on keverjük. Az oldatot 700 ml vízbe öntjük, és a kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-ecetsav-etilésztert ka45 púnk. Kitermelés: 77%.
Elemzés a C17H13C1FNO3S képlet alapján:
számított: C: 55,89%, H: 3,56%, N: 3,83%, S: 8,76%; talált: C: 55,92%, H: 3,70%, N: 3,80%, S: 8,91%.
e) 1,7 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]50 -tioj-ecetsav-etilésztert melegítés és keverés közben 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 25 ml vizet és 3 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyből szilárd csapadék válik ki. 1 óra elteltével az etanolt lepároljuk, és a maradékot sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 165 C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l ,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 95%.
Elemzés a C15H9C1FNO3S képlet alapján: számított: C: 53,41%, H: 2,67%, N: 4,15%, S: 9,49%; talált: C: 53,39%, H: 2,68%, N: 4,19%, S: 9,44%.
a) 1,0 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos diszperzió) 44. példa ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 5,0 g, a 36. példa szerint előállított 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-hidro- a) 47,6 g o-fluor-benzoilklorid 100 ml diklórmetánnal kéxi-l,2-benzizoxazol 50 ml dimetilformamiddal készitelt ol- 65 szitett oldatához részletekben, körülbelül 30perc alatt 40.0 g
-20180785 . 42 alumíniumkloridot adunk. A kapott sötét színű oldatba 15 perc alatt 52,0 g l-klór-3,5-dimetoxi-benzol 120 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter híg, jeges vizes sósavoldatba öntjük. A kapott elegyet 30 percig kever- 5 jük, majd a szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk, az oldatot vízzel, híg vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, végül vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a szilárd maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetánt használunk, 88—92 C°-on olvadó 2-klór-4,6-dimetoxi-2'-fluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 80%.
Elemzés a C15H]2C1FO3 képlet alapján: számított: C: 61,13%, H: 4,11%, Cl: 12,03%, F: 6,45%; talált: C: 60,95%, H: 4,06%, Cl: 11,85%, F: 6,38%.
b) 33 g 2-klór-4,6-dimetoxi-2'-fluor-benzofenon 150 ml diklóretánnal készített oldatához 15 perc alatt, részletekben 15 g alumíniumkloridot adunk. Az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk (90 C°), majd lehűtjük, 1 liter híg, jeges vizes sósavoldatba öntjük, és a kapott elegyet 30 percig keverjük. A terméket éterrel kivonjuk. Az éteres-diklóretános oldatot vízzel mossuk, szárítjuk (telített nátriumklorid, vízmentes magnéziumszulfát), és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. 85—90C°-on olvadó 2-klór-2'-fluor-6-hidroxi-4-metoxi-benzofenont kapunk. Kitermelés: 96%. Elemzés a C,4H10ClFO3 képlet alapján: számított: C: 59,90%, H: 3,59%, F: 6,77%: talált: C: 59,78%, H: 3,53%, F: 7,00%.
c) 125 ml piridinhez 28,5 g 2-klór-2'-fluor-6-hidroxi-4-
-metoxi-benzofenont és 14 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk (120 C’). Ezután az elegyet lehűtjük, a piridint lepároljuk, és a kapott sárgás, félig szilárd maradékot éterben oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk (telített nátriumklorid, vízmentes magnéziumszulfát), szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A kapott olajos maradék állás közben megszilárdul. Petroléteres eldörzsölés után 130— 140C°-on olvadó (Z)-2-klór-2'-fluor-6-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 50%. Elemzés a C14H11C1FNO3 képlet alapján: számított: C: 56,86%, H: 3,75%, N: 4,74%; talált: C: 56.74%, H: 3,70%, N: 4,74%.
d) A fentiek szerint kapott (Z)-2-klór-2'-fluor-6-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oximból a 30. példa c) lépésében ismertetett ecetsavanhidrides reakcióval (E)-2-klór-2'-fluor-6-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetil-oximot állítunk elő.
e) 2,4 g nátriumhídrid 20 ml dimetilformamiddal készített 50 szuszpenziójához 15 g (E)-2-klór-2'-fluor-6-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetil-oxim 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük, a kapott elegyet fél órán át keverjük, a kivált csapadékot 55 leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 113—115 C°-on olvadó 4-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 51%.
Elemzés a C,4H19C1FNO2 képlet alapján: 60 számított: C: 60,55%, H: 3,27%, N: 5,05%;
talált: C: 60,52%, H: 3,33%, N: 4,96%.
1) 4-Klór-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazolból az előző példákban [így a 20. példa d) és e) lépésében] ismertetett eljárással 172—174C°-on olvadó {[4-klór-3-(2-fluor- 65
-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat állítunk elő. Kitermelés: 51%.
45. példa
a) 3,9 g alumíniumklorid, 4,67 g 2,3-diklór-anizol és 70 ml 1,2-diklór-etán -10C°-os elegyébe 5g o-metoxi-benzoilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 2,5 órán át kever- jük, és fokozatosan 5 C°-ra melegítjük. Ezután az elegyet tömény vizes sósavoldat és jég keverékébe öntjük, és az elegyet a komplex elbontása érdekében fél órán át keverjük. A vizes fázist szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött 15 szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot hexánnal eldörzsöljük, és a képződött nyers, szilárd terméket 95%os etanolból átkristályosítjuk. 94—96 C°-on olvadó 2,3-diklor-2',4-dimetoxi-benzofenont kapunk. Kitermelés: 42%. Elemzés a C]5H12C12O3 képlet alapján:
számított: C: 58,00%, H: 3,89%; talált: C: 57,84%, H: 3,81%.
b) 13 g 2,3-diklór-2',4-dimetoxi-benzofenon és 52 g piridin-hidroklorid szilárd keverékét 1 órán át 200 C°-on tartjuk, majd a forró elegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük. A terméket etilacetáttal kivonjuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 197— 201 C°-on olvadó 2,3-diklór-2',4-dihidroxi-benzofenont kapunk. Kitermelés: 70%.
Elemzés a C13H3C12O3 képlet alapján:
számított: C: 55,15%, H: 2,80%; talált: C: 55,26%, H: 2,86%.
c) 2,87 g nátriumhídrid 150 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 30,76 g 2,3-diklór-2',4-dihidroxi-benzofenon 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát, majd
18,37 g brómecetsav-etilésztert adunk. Az elegyet körülbelül
1,5 órán át keverjük, majd jég és sav keverékébe öntjük, és a terméket kloroformmal kivonjuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 109—110 C°-on olvadó 2,3-diklór-4-(2-hidroxi-benzoil)-fenoxiecetsav40 -etilésztert kapunk. Kitermelés: 44%.
Elemzés a CnH14Cl2O5 képlet alapján: számított: C: 55,30%, H: 3,82%; talált: C: 55,15%, H: 3,81%.
d) 2,3-diklór-4-(2-hidroxi-benzoil)-fenoxiecetsav-etilészterből kiindulva a korábbiakban ismertetett módon, oximképzéssel és az oxim gyűrűzárásával, majd a kapott észter hidrolízisével {[7-klór-3-(2-hidroxi-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat állítunk elő.
46. példa
a) 25 g fenacetilklorid 150 ml széndiszulfiddal készített oldatához keverés közben, részletekben, 30 perc alatt 22 g alumíniumkloridot adunk, majd az elegyhez 2,3-diklór-anizol (28 g) 50 ml széndiszulfiddal készített oldatát adjuk.
A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk (50 C°), majd az elegyet lehűtjük, 22 g alumíniumkloridot adunk hozzá, és újabb 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 15%-os hideg vizes sósavoldatba öntjük, a kapott elegyet 30 percig keverjük, majd etilacetát és éter elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített nátriumklorid, vízmentes magnéziumszulfát). A szárítószert kiszűrjük,
-21180785 és a szűrletet bepároljuk. 173—180 C°-on olvadó 2,3-dikIór-4-fenacetil-fenolt kapunk. Kitermelés: 77%.
Elemzés a C14H10Cl202 képlet alapján: számított: C: 59,81%, H: 3,59%; tatáit: C: 60,15%, H: 3,65%.
b) 2,3-Diklór-4-fenacetil-fenolból a korábbiakban ismertetett módon, piridinben hidroxilamin-hidrokloriddal végzett reakcióval 2,3-dikIór-4-fenacetil-fenol-oximot állítunk elő. Kitermelés: 77%.
c) 2,54 g nátriumhidrid 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 6,3 g 2,3-diklór-4-fenacetil-fenol-oxim 25 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 80 C°-on keverjük, majd lehűtjük, 4,2 g brómecetsav-etilészter 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet 30 percig 25 C°-on, majd 30 percig 60 C°-on keverjük.
A reakcióelegyet lehűtjük, 500 ml vízbe öntjük, 30 percig keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk (telített nátriumklorid, vízmentes magnéziumszulfát), szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékból 120—122 C°-on olvadó [(3-benzil-7-klór-1,2-benzizoxazol-6-il)-oxi]-ecetsav-etilésztert különítünk el. Kitermelés: 20%.
Elemzés a C18H!6C1NO4 képlet alapján: 25 számított: C: 62,52%, H: 4,66%. N: 4,05%; talált: C: 62,35%, H: 4,74%, N: 3,83%.
d) 650 ml abszolút etanolhoz 25,0 g [(3-benzil-7-klór-l,2-benzizoxazol-6-il)-oxi]-ecetsav-etilésztert, majd 30 ml 50%- 30 os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk (80 C°), majd 500 ml vízzel hígítjuk, és tömény vizes sósavoldattal pH = 1re savanyítjuk. Az elegyet további 1 liter vízzel hígítjuk.
A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, diklórmetán- 35 bán oldjuk, a diklórmetános oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített nátriumklorid, vízmentes magnéziumszulfát). A szárítószert kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. 147—153C°-on olvadó [(3-benzil-7-klór-l,2-benzizoxazol-6-il)-oxi]-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 66%.
Elemzés a C16H,2C1NO4 képlet alapján: számított: C: 60,48%, H: 3,81%, N: 4,41%, Cl: 11,16%; talált: C: 60,36%, H: 3,96%, N: 4,33%, Cl: 10,91%.
47. példa
a) A 46. példában leírt Friedel—Crafts reakciót ismételjük meg, azonban 2,3-diklór-anizolból, 1-naftil-kloridból és alumíniumkloridból indulunk ki. (2,3-Diklór-4-hidroxi-fenil)-(l-naftil)-metanont kapunk. Kitermelés: 66%.
b) 22,48 g (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(l-naftil)-metanon 150 ml piridinnel készített oldatához 9,87 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet körülbelül 64 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 9,87 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és a forralást 18 órán át folytatjuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5%-os vizes sósavoldat és etilacetát között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott félig szilárd terméket körülbelül 100 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot csontszénnel töltött oszlopon bocsátjuk át. A szűrletet bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot hexán és éter elegyével eldörzsöljük. 145—160C°-on olvadó (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(l-naftil)-metanon-oximot kapunk. Kitermelés: 70%. 65
Elemzés a C17H11C12NO2 képlet alapján: számított: C: 61,46%, H: 3,34%, N: 4,22%; talált: C: 61,53%, H: 3,45%, N: 4,14%.
c) 3 g (2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-(l-naftil)-metanon-oxim
25 ml dimetilformamiddal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,54 g nátriumhidridet adunk, és az elegyet 80 percig 100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegy be 1,65 g brómecetsav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd vízzel 10 elegyítjük, és a terméket etilacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. 75—85C°-on olvadó {[7-klór-3-(l-naftil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 81%.
Elemzés a C21H16C1NO4 képlet alapján: számított: C: 66,06%, H: 4,22%, N: 3,67%; talált: C: 65,81%, H: 4,24%, N: 3,53%.
d) 1,85 g {[7-klór-3-(l-naftil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter 100 ml etanol és 2 ml 50%-os vizes nátri- umhidroxid-oldat elegyével készített szuszpenzióját 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró elegyhez 100 ml vizet adunk, majd az elegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyből keverés és hűtés hatására csapadék válik ki. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a szilárd terméket kiszűrjük, végül vákuumban szárítjuk. 172— 174C°-on olvadó {[7-klór-3-(l-naftil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 71%.
Elemzés a C]QH12C1NO4 képlet alapján: számított: C: 64,50%, H: 3,42%, N: 3,96%; talált: C: 64,51%, H: 3,38%, N: 3,97%.
48. példa
a) Az előző példákban ismertetett Friedel—Crafts reakciót hajtjuk végre, azonban 2,3-diklór-anizolból, 3-fluor-benzoilkloridból és alumíniumkloridból indulunk ki. 2,3-Diklór-4-hidroxi-3'-fluor-benzofenont kapunk. Kitermelés: 59%.
b) 5 g 2,3-diklór-4-hidroxi-3'-fluor-benzofenon 50 ml piridinnel készített oldatához 1,58 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A piridint vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és 5%-os vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az 45 etilacetátos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Izomer-elegy formájában 178— 185C°-on olvadó 2,3-diklór-hidroxi-3'-fluor-benzofenon-oximot kapunk. Kitermelés: 95%.
Elemzés a C14H10Cl2FNO2 képlet alapján:
számított: C: 53,52%, H: 3,21%, N: 4,46%; talált: C: 53,66%, H: 3,14%, N: 4,39%.
c) 3 g 2,3-diklór-4-hidroxi-3'-fluor-benzofenon-oxim 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,25 g nátriumhidridet adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd 1 órán át 100 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük. Termékként 149—150C°-on olvadó 7-klór-3-(3-fluor-fenil)-6-metoxi-l ,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 38%.
Elemzés a C14H9C1FNO2 képlet alapján:
számított: C: 60,55%, H: 3,26%, N: 5,05%; talált: C: 60,54%, H: 3,00%, N: 4,91%.
d) 14,47 g7-klór-3-(3-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 58 g piridin-hidroklorid szilárd keverékét 1 órán át 190—200 C°-on tartjuk. A forró elegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük, majd a kivált terméket leszűrjük és
-22180785 vízzel alaposan mossuk. 215—217C°-on olvadó 7-klór-6-hidroxi-3-(3-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 79%.
Elemzés a C13H7C1FNO2 képlet alapján: számított: C: 59,22%, H: 2,68%, N: 5,31%; talált: C: 59,15%, H: 2,66%, N: 5,16%.
e) 10,2g 7-klór-6-hidroxi-3-(3-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol oldatát 1,3 g nátriumhidrid és 25 ml dimetilformamid elegyéhez adjuk. Az elegyhez 6,68 g brómecetsav-etilészter 25 ml dimetilíbrmamiddal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot 175 ml vizet és 30 ml dimetilformamidot adunk, a kapott elegyet 1 órán át 80— 85 C°-on tartjuk, majd tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A kivált terméket leszűrjük. 205— 209 C°-on olvadó {[7-klór-3-(3-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazo- l-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 84%. Elemzés a C15HQC1FNO4 képlet alapján: számított: C: 56,00%, H: 2,83%, N: 4,36%; talált: C: 55,96%, H: 2,81%, N: 4,21%.
49. példa
a) 1,0 g, a 44. példa e) lépése szerint előállított 4-klór-3-(o-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol 50ml jégecettel készített oldatába 5 percig klórgázt vezetünk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük, és az elegyet 15 percig keverjük. A kivált csapadékot éter és etilacetát elegyével kivonjuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (telített nátriumklorid, vízmentes magnéziumszulfát), szűrjük, végül a szűrletet bepároljuk. 120—140 C°-on olvadó 3-(o-fluor-fenil)-6-metoxi-4,5,7-triklór-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 95%.
Elemzés a C14H7C13FNO2 képlet alapján: számított: C: 48,51%, H: 2,04%; talált: C: 48,15%, H: 2,27%.
b) 3-(o-Fluor-fenil)-6-metoxi-4,5,7-triklór-l,2-benzizoxazolból a 20. példa d) és e) lépésében ismertetett eljárással {[4,5,7-triklór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat állítunk elő.
50. példa
JOg, a 36. példa szerint előállított 7-klór-6-hidroxi-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol 70 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 7,86 g kálium-karbonátot adunk. Ezután az elegyhez 3,6 ml klóracetonitrilt adunk, az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 55 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 1,5 ml klóracetonitrilt adunk hozzá, és a keverést 6 órán át 50 C°-on folytatjuk. Az elegyet nagy mennyiségű jeges vízbe öntjük, és a kivált terméket leszűrjük. 147 C°-on olvadó {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetonitrilt kapunk. Kitermelés: 70%.
Elemzés a C15H8C1FN2O2 képlet alapján: számított: C: 59,51%, H: 2,66%, N: 9,25%; talált: C: 59,38%, H: 2,67%, N: 9,36%.
51. példa
3,0 g nátriumhidrid 75 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 15 g 7-klór-6-hidroxi-3-(2-fluor-fenil)-l,2
-benzizoxazol és 75 ml dimetilformamid elegyét adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 16,7 ml 2-bróm-izovajsav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 72 órán át 50 C”-on tartjuk, majd jég és sósavoldat keverékébe öntjük, és a kapott elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A barna, olajos maradékból csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a reagálatlan 2-bróm-izovajsav-etilésztert, a maradékot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük, szűrjük, és az anyalúgot bepároljuk. Az olajos maradékot 200 C°-on, 1 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 24%.
Elemzés a C19H17C1FNO4 képlet alapján: számított: C: 60,6%, H: 4,53%, N: 3,70%; U Iáit: C: 60,0%, H: 4,72%, N: 3,60%.
52. példa
a) 46 g 4-klór-2-fluor-benzoilklorid, 38,9 g 2,3-diklór-anizol és 150 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez részletekben 32 g alumíniumkloridot adunk, és az elegyet 40 C°-ra melegítjük. A heves gázfejlődés megszűnésekor a reakcióelegyet tömény vizes sósavoldat és jég keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. 2,3-Diklór-4-metoxi-4'-klór-2'-fluor-benzofenont kapunk. A termék etanolból átkristályositott, analitikai tisztaságú mintája 115—116C°-on olvad. Kitermelés: 53%.
Elemzés a Ci4H8C12FO2 képlet alapján: számított: C: 50,41%, H: 2,42%, F: 5,80%; talált: C: 50,11%, H: 2,36%, F: 6,17%.
b) 2,3-Diklór-4-metoxi-4'-klór-2'-fluor-benzofenonból a 2 í. példa b) lépésében ismertetett eljárással 2,3-diklór-4-metoxi-4'-klór-2'-fluor-benzofenon-oximot állítunk elő. Kitermelés: 53%.
c) 2,24 g nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid elegyébe 21,75 g 2,3-diklór-4-metoxi-4'-klór-2'-fluor-benzofenon-cxim 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet egy órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. A kapott izomer-elegyet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 arányú hexán : toluol elegyet használunk. 193— 194 C°-on olvadó 7-klór-3-(4-klór-2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 20%.
Elemzés a C14H8C12FNO2 képlet alapján: számított: C: 53,87%, H: 2,58%, N: 4,49%; talált: C: 54,01%, H: 2,56%, N: 4,44%.
d) 5,4g 7-klór-3-(4-klór-2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és 22,4 g piridin-hidroklorid szilárd keverékét 2 órán át 200 C°-on tartjuk, majd az elegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük. A megfelelő 6-hidroxi-vegyületet kapjuk.
3,9 g, a fentiek szerint előállított 6-hidroxi-vegyület 40 ml dimetilformamiddal készített oldatához 1,9 g kálium-karbonátot és 2,3 g brómecetsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 60 C°-on tartjuk, majd 18 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 100 ml vizet és 10 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, 90 percig 90 C°-on tartjuk, z3
-23180785 majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk, és a savas elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 226—227 C°-on olvadó {[7-klór-3-(4-klór-2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk. Kitermelés: 65%. Elemzés a Ci5H8Cl2FNO4 képlet alapján: számított: C: 50,59%, H: 2,26%, N: 3,93%;
talált: C: 50,39%, H: 2,24%, N: 4,06%.
53. példa
0,9 g 98%-os litium-alumínium-hidrid 100 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához 10 g, az 1. példa d) lépése szerint előállított 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter 200 ml éterrel és az oldódáshoz szükséges mennyiségű tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át forralás közben keverjük. Ezután az elegyhez 0,9 ml vizet, 0,9 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, és ismét 2,7 ml vizet adunk. A kapott szuszpenziót keverjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. 112C°-on olvadó 2-{[7klór-3-(2-fluor-fenil)-l ,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-etanoh kapunk. Kitermelés: 94%.
Elemzés a CuH, ,C1FNO3 képlet alapján: számított: C: 58,63%, H: 3,58%, N: 4,56%; talált: C: 58,48%, H: 3,62%, N: 4^9%.
54. példa
4,5 g, az 51. példa szerint előállított 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-2-metil-propionsavetilészter 35 ml metanollal készített oldatához 30 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott szuszpenziót 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük, és a kapott elegyet megsavanyítjuk. A kivált olajos anyagot éterrel kivonjuk. Az éteres extraktumot 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd a lúgos extraktumokat tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet hütjük, és a kivált kristályos terméket leszűrjük. 108 C°-on olvadó 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-2-metil-propionsavat kapunk. Kitermelés: 90%.
Elemzés a C17H1,C1FNO4 képlet alapján: számított: C: 58,45%, H: 3,72%, N: 4,01%; talált: C: 58,39%, H: 3,75%, N: 3,96%.
55. példa
3,35 g nátriumazid, 2,25 g aluminiumklorid és 50 ml tetrahidrofurán elegyét 0,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 5 g, az 50. példa szerint előállított {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-ilj-oxi}-acetonitril 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és a forralást körülbelül 120 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz híg vizes sósavoldatot adunk, és a savas elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatból 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hatására csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, forró vízben oldjuk, és az oldatot megsavanyítjuk. 198—200C°-on olvadó 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-6-[(5-tetrazolil-metil)-oxi]-1,2-benzizoxazolt kapunk. Kitermelés: 87%.
Elemzés a C]5H9C1FN5O2 képlet alapján: számított: C: 52,17%, H: 2,60%, N: 20,28%; talált: C: 52,02%, H: 2,69%, N: 20,37%.
56. példa
10,0 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-ilj-oxij-ecetsav 70 ml jéghideg kénsavval készített oldatához 5 2,5 ml 16 n salétromsavat adunk. A reakcióelegyet hidegen keverjük 2 óra hosszat, majd engedjük szobahőmérsékletre melegedni egy óra alatt. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és a szilárd anyagot elválasztjuk. A kiszűrt anyagot addig mossuk vízzel, amíg a mosóié már nem savas, majd ecetsav10 ból átkristályosítjuk. {[7-klór-3-(2-fluor-5-nitro-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 238—240 C°. Kitermelés: 63,8%.
Elemzés a C15H8C1FN2O6 összegképlet alapján: számított: C: 49,13%, H: 2,05%, N: 7,60%;
talált: C: 48,72%, H: 2,00%, N: 7,57%.
57. példa
10,9 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-ilj-oxi}-ecetsav 70 ml jéghideg kénsavval készített oldatához
2,2 ml 16 n salétromsavat adunk. A reakcióelegyet hidegen keverjük 2 óra hosszat, majd engedjük szobahőmérsékletre melegedni egy óra alatt. Ezután jégre öntjük, és elválasztjuk a {[7-klór-3-(2-fluor-5-nitro-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat. A fluorszármazékot nátrium-metoxid feleslegével forraljuk metanolban visszafolyatás közben 48 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután megsavanyítjuk és a terméket szűréssel elválasztjuk. Acetonitrilből átkristályositva {[730 -klór-3-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-iI]-oxi}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 260—262 C° (bomlik). Kitermelés: 27%.
Elemzés a C^HnClNjO, összegképlet alapján:
számított: C: 50,74%, H: 2,93%, N: 7,40%;
talált: C: 50,27%, H: 2,87%, N: 7,43%.
58. példa
5,0 g 7-klór-6-hidroxi-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 1 g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzióban) 30 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyhez 6,2 ml bróm-acetaldehid-dietilacetált 45 adunk és 80 C°-on tartjuk 24 óra hosszat. A kapott sötét oldatot jeges vízre öntjük és négyszer extraháljuk 100— 100 ml éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat híg nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldó50 szer eltávolítása, majd éter és petroléter elegyéből való átkristályosítás után 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetaldehid-dietilacetált kapunk fehér tűk formájában, amelyek 59 C°-on olvadnak. Kitermelés: 87%. Elemzés a C]9H]9C1FNO4 összegképlet alapján:
számított: C: 60,08%, H: 5,04%, N: 3,68%;
talált: C: 59,92%, H: 4,91%, N: 3,59%.
59. példa
1,00 g hidroxil-amin-hidroklorid, 50 ml 1:1 arányú etanokvíz elegy és 4 ml 50%-os nátrium-hidroxid keverékéhez 5,0 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert adunk kis részletekben, annyi metanolt 65 adagolva, hogy az anyagok oldatot képezzenek. 18 óra keve24
-24180785 rés után — eközben szilárd anyag képződik — annyi sósavat adunk az elegyhez, hogy pH-ja 6 legyen. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Toluol és acetonitril elegyéből átkristályosítva 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetohidroxám-savat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 151 C°. Kitermelés: 94%.
Elemzés a Ci5H10C1FN2O4 összegképlet alapján: számított: C: 53,50%, H: 2,99%, N: 8,32%; talált: C: 53,23%, H: 2,94%, N: 8,18%.
60. példa
12.5 g 3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-4,5,7-triklór-1,2-benzizoxazolhoz hozzáadunk 80,0 g piridin-hidrokloridot. Az elegyet keverés közben olajfürdőben tartjuk 200 C°-on 30 percig. Az olvadékot beleöntjük 1 liter jeges sósavoldatba, 30 percig keverjük, majd a kapott csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. 3-(2-Fluor-fenil)-6-hidroxi-4,5,7-triklór-1,2-benzizoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 110C° (bomlik). 50 ml száraz dimetilformamidhoz 12 g 3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-4,5,7-triklór-l,2-benzizoxazolt, 4,4ml bróm-ecetsav-etilésztert és 20 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 70 C°-on 2 óra hosszat keverjük, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradt olajat 500 ml vízzel keverjük 10 percig, majd éter és etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk, majd a maradékot átkristályositjuk 95%-os etanolból; {[3-(2-fluor-fenil)-4,5,7-triklór-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 140—143 C°. Kitermelés: 60%. Elemzés a C17H, ,Ο,ΕΝΟ/ összegképlet alapján: számított: C: 48,77%, H: 2,65%, N: 3,35%;
talált: C: 48,75%, H: 2,55%, N: 3,43%.
61. példa
0,9 g metil-amin-hidroklorid 50 ml metilén-kloriddal készített, 25 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot is tartalmazó oldatához 0 C°-on cseppenként hozzáadjuk 4,0 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetil-klorid metilén-kloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 18 órát szobahőmérsékleten tartjuk, majd megsavanyitjuk, szűrjük és a szürletet megosztjuk. A vizes részt metilén-kloriddal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után N-metil-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 164 C°. Kitermelés: 55%.
Elemzés a C16H12C1FN2O3 összegképlet alapján: számított: C: 57,40%, H: 3,61%, N: 8,37%; talált: C: 57,13%, H: 3,66%, N: 8,12%.
62. példa
3.5 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-ÍI]-oxi}-acetil-kloridhoz 50 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk 0 C°-on. Két óra keverés után a csapadékot szűrjük és jéghideg acetonitrillel mossuk. A szüredéket acetonitrilből átkristályositva {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 172C°. Kitermelés: 91%.
Elemzés a C15H10ClFN2O3 összegképlet alapján: számított: C: 56,17%, H: 3,14%, N: 8,74%; talált: C: 56,01%, H: 3,19%, N: 8,57%.
63. példa
3,5 g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetil-klorid 35 ml dimetilformamiddal készített oldatát 100 C°-on tartjuk 4 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, megsavanyítjuk és négyszer extraháljuk 200-200 ml éterrel. A szerves extraktumokat telített nátrium-clorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat éter és petroléter elegyével trituráíva kristályosítjuk. Szilikagélen kromatografálva N,N-dimetil-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ace’amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 116 C°. Kitermelés: 97%.
Elemzés a C15H9CIFNO5 összegképlet alapján: számított: C: 58,54%, H: 4,04%, N: 8,03%; talált: C: 58,31%, H: 4,00%, N: 7,82%.
64. példa
3,9 g {[3-(2-fluor-fenil)-4,5,7-triklór-l,2-benzizoxazol-6-il]-c>xi}-ecetsav-etilészter 50 ml etanollal készített szuszpenziójához 8 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Szobahőmérsékleten 10 perc keverés után a szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. A keverést 30 percig folytatjuk. 20 ml víz hozzáadására a csapadék feloldódik. A reakcióelegyet 500 ml híg sósavba öntjük, 15 percig keverjük, a csapadékot elválasztjuk és egy éjszakán keresztül 60 C°-on vákuumkemencében szárítjuk. Toluolból átkristályosítva {[3-(2-fluor-fenil)-4,5,6-triklór-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 222—224 C°. Kitermelés: 85%.
Elemzés a C15H7C13FNO4 összegképlet alapján: számított: C: 46,12%, H: 1,81%, N: 3,59%; talált: C: 46,38%, H: 1,86%, N: 3,47%.
65. példa
0,86 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) hexánnal mosunk és diszpergáljuk 20 ml dimetilformamidban, majd a diszperzióhoz cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 4,0 g 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Adagolás közben csapadék képződik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percig keverjük és hozzáadunk 2,28 ml bróm-ecetsav-etilésztert, majd az elegyet keverés közben jeges vízbe öntjük, a kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk. Éterből átkristályositva {[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 97 C°. Kitermelés: 93%.
Elemzés a C17H14C1NO4 összegképlet alapján: számított: C: 61,63%, H: 4,23%; talált: C: 61,34%, H: 4,07%.
-25180785
66. példa
1,0 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) hexánnal mosunk, majd 60 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 4,5 g 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Ezután 3,67 ml 2-bróm-propionsav-etilésztert adunk az elegyhez, majd keverés közben jeges vízre öntjük és elválasztjuk a szilárd terméket. Éterből átkristályosítva 2-{[3 - (4-k 1 ór-fe n i 1) -1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-propionsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 95 C°. Kitermelés: 90%.
Elemzés a C18H16C1NO4 összegképlet alapján: számított: C: 62,61%, H: 4,63;
talált: C: 62,61%, H: 4,60%.
67. példa
Összekeverünk 4 g {[5-bróm-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert, 125 ml etanolt, 50 ml vizet és 4 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd a kapott szuszpenziót néhány óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, így {[5-bróm-3-(2-fluor-fenil)-l ,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 223—224 C°. Kitermelés: 73%. Elemzés a C15H9BrFNO4 összegképlet alapján: számított: C: 49,20%, H: 2,48%, N: 3,83%; talált: C: 49,14%, H: 2,49%, N: 3,76%.
68. példa
6,0g {[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetonitrilt és 1,4 g hidroxil-amin-hidrokloridot szuszpendálunk 60 ml abszolút etanolban, és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 0,50 g nátrium 15 ml abszolút etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk 30 percig, vízbe öntjük és a keletkezett csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. Ezután a csapadékot feloldjuk meleg metanolban és éteres hidrogén-kloriddal kezeljük, így N-hidroxi-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetimidamid-hidrokloridot kapunk (oltalmi körön kívüleső termék), amelynek olvadáspontja 218 C° (bomlik). Kitermelés: 79%.
Elemzés a υ^Η,,ϋΡΝ,Ο,ΗΟ összegképlet alapján: számított:. C: 48,41%, H: 3,25%, N: 11,29%; talált: C: 48,31%, H: 3,25%, N: 11,32%.
69. példa
0,65 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk 30 ml dimetilformamidban, majd hozzáadjuk 5,3 g 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát. 20 perc keverés után 1,4 ml bróm-ecetsav-etilésztert adunk az elegyhez, majd 1 órát keverjük, vízbe öntjük és a csapadékot elválasztjuk. A csapadékot 30 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml metanol elegyében visszafolyatás közben hevítjük 3 óra hosszat, majd vízbe öntjük, megsavanyítjuk és szűrjük. Tokióiból és acetonitrilből átkristályosítva {[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 207 C°. Kitermelés: 60%.
Elemzés a C15H10ClNO4 összegképlet alapján: számított: C: 59,21%, H: 3,29%; talált: C: 58,93%, H: 3,34%.
70. példa
a) 2-Bróm-rezorcin-dimetilétert 2-fluor-benzoil-kloriddal kondenzálunk, így 5-bróm-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxibenzofenont kapunk, amelyet hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatva E-5-bróm-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenonhoz jutunk, ezt ecetsavanhidriddel E-5-bróm-2’-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetiloximmá alakítjuk. A leírt lépések mindegyikét a 37. példával analóg módon hajtjuk végre. Az E-5-bróm-2'-fluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetiloximot 5-bróm-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazollá ciklizáljuk és ezt 5-bróm-3-(2-fluorfenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazollá demetilezzük, mindkét lépést a 35. példában leírttal analóg módon hajtva végre.
b) 12g 5-bróm-3-(2-fluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol, 10,8 g kálium-karbonát és 7,8 g bróm-ecetsav-etilészter elegyét 200 ml n-butanonban keverés és visszafolyatás közben forraljuk 6 óra hosszat. A reakcióelegyet szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk a szürletből. A maradékot éter, kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva {[5-bróm-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 130— 132 C°. Kitermelés: 82,4%.
Elemzés a C17H13BrFNO4 összegképlet alapján: számított: C: 51,79%, H: 3,33%, N: 3,55%; talált: C: 51,50%, H: 3,10%, N: 3,51%.
71. példa
11,6 g 7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazol, 17,5 g bróm-ecetsav-etilészter, 13,3 g kálium-karbonát és 100 ml dimetilformamid elegyét 65C°-on tartjuk 5 óra hosszat. A reakcióelegyet vízbe öntjük és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk; {[7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 130—131 C°. Kitermelés: 62%.
Elemzés a C17Hi3BrFNO4 összegképlet alapján: számított: C: 51,79%, H: 3,33%, N: 3,55%; talált: C: 51,95%, H: 3,28%, N: 3,54%.
72. példa
4,5 g 3-(4-klór-fenil)-6-tiol-l,2-benzizoxazol, 5g kálium-karbonát és 50 ml dimetilformamid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 2,00 ml 2-bróm-propionsav-etilésztert. Az elegyet 95 C°-on tartjuk 3 óra hosszat, majd keverés közben jég és híg sósavoldat elegyébe öntjük. A vizes szuszpenziót háromszor extraháljuk 200-200 ml éterrel és az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlásával olajat kapunk, amelyet izopropiléterrel triturálva szilárd anyag keletkezik. Izopropiléterből átkristályosítva 2-{[3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-propionsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 74 C°. Kitermelés: 84%.
-26180785
73. példa
1,93 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) szuszpendálunk 25 ml dimetilformamidban, és keverés közben hozzáadjuk 9,0 g 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyhez 5,5 ml 2-bróm-2-metil-propionsav-etilésztert adunk, majd 80 C°-on keverjük 24 óra hosszat, jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így sárga olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Éterből átkristályosítva 2-{[3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 70 C°. Kitermelés: 79%. Elemzés a C19H18C1NO4 összegképlet alapján: számított: C: 63,51%, H: 5,01%;
talált: C:63,29%, H: 5,07%.
74. példa
14,2g 7-klór-3-(4-etoxi-2-fluor,-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol és piridin-hidroklorid elegyét 180 C°-ra hevítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet 2-butanonnal és 5%-os sósavoldattal dolgozzuk fel és a terméket toluolból kristályosítjuk, így 7-klór-3-(4-etoxi-2-fluor-fenil)-6-hidroxi-1,2-benzizoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 170—172 C°. A hidroxi-származékot 75 ml dimetilformamidban 0,045 mól bróm-ecetsav-etilészterrel és 0,043 mól káliumkarbonáttal alkilezzük 65 C°-on 1 óra hosszat. Az elegyet vízzel feldolgozva és acetonitrilből átkristályosítva a terméket {[7 klór-4-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-ilj-oxij-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 118—119 C°. Kitermelés: 57,4%.
Elemzés a C19H17C1FNO5 összegképlet alapján: számított: C: 57,95%, H: 4,35%, N: 3,56%; talált: C: 58,06%, H; 4,28%, N: 3,52%.
75. példa
3.2 g 3-(4-klór-fenil)-6-merkapto-l,2-benzizoxazol, 2,52 g kálium-karbonát, 2,39 g 2-bróm-2-metil-propionsav-etilészter és 75 ml dimetilformamid elegyét 60 C°-on tartjuk 8 óra hosszat. A reakcióelegyet jég és híg sósavoldat elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson, így sárga olajat kapunk. Az olajat Kugelrohr kemencében desztilláljuk 175 C°-on 1,0 Hgmm nyomáson, így állás közben kristályosodó olajat kapunk. A szilárd anyagot átkristályosítjuk izopropiléterből, sóoldatban megfagyasztott Büchner-tölcsér alkalmazásával, így 2-{[3-(4-
-klór-feni 1)-1,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 65%.
Elemzés a C]9H18C1NO3S összegképlet alapján: számított: C: 60,8%, H: 4,8%; talált: C: 60,7%, H: 4,8%.
76. példa
9.3 g {[7-klór-3-(2-fluor-4-etoxi-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi)-ecetsav-etilészter 120 ml metilén-kloriddal készített oldatát 11,3 g bór-tribromiddal kezeljük. Az elegyet 2 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd további 3,8 g bór-tribromidot adunk hozzá. Újabb 3 óra visszafolyatásos forralás után megint 3,8 g bór-tribromidot adunk az elegyhez, majd 4 óra visszafolyatásos forralás után az elegyet vízzel hirtelen lehűtjük. A nyersterméket dietiléteres extrakcióval választjuk el, majd 100 ml etanol és 150 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyatás közben 30 percig forralva hidrolizáljuk. A csapadékot elkülönítjük és a savat elválasztjuk 2-butanon és 5%-os sósavoldat között megosztva, majd ecetsavból átkristályosítjuk. További terméket kapunk az anyalúgból szilikagélen kromatografálva, metilénkloriddal, 5%-os ecetsav és metilén-klorid elegyével, 10%-os ecetsav és metilén-klorid elegyével, végül 20%-os ecetsav és metilén-klorid elegyével eluálva. A kapott termékeket egyesít lük és kétszer átkristályositjuk toluol és ecetsav elegyéböl, így {[7-klór-3-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 216— 218 C°. Kitermelés: 53%.
Elemzés a C15H9C1FNO5 összegképlet alapján: számított: C: 53,35%, H: 2,69%, N: 4,15%; talált: C: 53,68%, H: 2,80%, N: 4,15%.
77. példa
3,3 g 2-{[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-butánsav-etilészter és 25 ml metanol elegyéhez 20 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk 45 percig, majd a metanolt lepároljuk és a lúgos oldatot híg, jeges sósavoldatba öntjük. A csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. A szilárd anyagot toluolból átkristályosítva 2-{[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-2-metil-propionsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 132 C°. Kitermelés: 85%.
Elemzés a C17H14C1NO4 összegképlet alapján: számított: C: 61,63%, H: 4,23%; talált: C: 61,78%, H: 4,24%.
78. példa
6.5 g 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol, 7,5 g kálium-karbonát, 5,16 g 2-bróm-vajsav-etilészter és 100 ml 2-butanon elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután híg jeges sósavoldatba öntjük. A kapott olajat, amely kapargatásra megszilárdul, elválasztjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Izopropileterből átkristályositva (az oldatot derítőszénnel kezelve)
2-{[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-butánsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 73 C°. Kitermelés: 93%.
Elemzés a C19IIi8C1NC>4 összegképlet alapján: számított: C: 63,51%, H: 5,01%; talált: C: 63,24%, H: 5,06%.
79. példa
3.6 g 2-{[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-butánsav-etilészter 30 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 30 ml metanollal készített oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. A metanolt lepároljuk és az oldatot jeges, híg sósavoldatba öntjük, igy flokkulátumszerü csapadék válik ki. A csapadékot elválasztjuk, csökken-
-27180785 tett nyomáson szárítjuk és toluolból átkristályositjuk. 2-{[3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-butánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 144 C°. Kitermelés: 75%. Elemzés a C17H14C1NO4 összegképlet alapján: számított: C: 61,63%, H: 4,24%; talált: C: 61,59%, H: 4,27%.
80. példa
3,7 g 2-{[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-2-metil-propionsav-etilészter 30 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 30 ml metanollal készített oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. Ezután a metanolt lepároljuk és a vizes oldatot híg, jeges sósavoldatba öntjük. A csapadékot elválasztjuk, szárítjuk és toluolból átkristályositjuk, így 2-{[3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-2-metil-propionsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 176 —177 C°. Kitermelés: 73%.
Elemzés a C17H14C1NO3S összegképlet alapján: számított: C: 58,78%, H: 4,03%; talált: C: 58,81%, H: 4,08%.
81. példa g 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazol, 10,2 g kálium-karbonát, 5,12 g 2-bróm-valeriánsav-etilészter és 100 ml metil-etil-keton elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 1 liter jeges, híg sósavoldatba öntjük, a csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. Éterből átkristályosítva 2-{[3-(4-klór-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-pentánsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 88 C°. Kitermelés: 95%. Elemzés a C20H20CINO4 összegképlet alapján: számított: C: 64,34%, H: 5,36;
talált: C: 64,20%, H: 5,37%.
82. példa
3,5 g 2-{[3-(3-klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-pentánsav-etilészter 30 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldati al és 30 ml metanollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk másfél óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet jeges, híg sósavoldatba öntjük keverés közben. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Toluol és acetonitril elegyéből átkristályosítva 2-{[3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxil}-pentánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 170 C°. Kitermelés: 96%. Elemzés a C18H16C1NO4 összegképlet alapján: számított: C: 62,60%, H: 4,63%; talált: C: 62,42%, H: 4,65%.
83. példa
Összekeverünk 8g 7-klór-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-tiolt, 12,0 g kálium-karbonátot, 7,2 ml 2-bróm-izobutánsav-etilésztert és 150 ml 2-butanont, és a kapott oldatot visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük és háromszor extraháljuk 300-300 ml éterrel. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt olaj állás közben kristályosodik. Kevés étert is tartalmazó hexánból átkristályosítva 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 5 83,4 C°. Kitermelés: 72%.
Elemzés a C]9H17C1FNO3S összegképlet alapján: számított: C: 57,93%, H: 4,35%; talált: C: 57,65%, H: 4,34%.
84. példa
5.0 g 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzixazol-6-il]-tio}-2-metil-propionsav-etilészter, 30 ml 15%-os nátrium-hid15 roxid-oldat és 30 ml metanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat. A reakcióelegyet jeges, tömény sósavoldatba öntjük. A csapadékot elválasztjuk, szárítjuk és toluolból átkristályositjuk, igy 2-{[7-klór-3-(2-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-tio}-2-metil-propionsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 149 C°. Kitermelés: 74%. Elemzés a C17H13C1FNO3S összegképlet alapján: számított: C: 55,89%, H: 3,56%; talált: C: 55,74%, H: 3,53%.
85. példa
7,32 g {[7-bróm-3-(2-fluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]oxi}-ecetsav 135 ml száraz tetrahidrofuránnal és 2,02 g trietil-aminnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,16 g klór-ecetsav-etilészter jéghideg tetrahidrofuránnal készített oldatához. A csapadékot kiszűrjük, 1,4 g hidroxil-amin-hidroklorid 25 ml forró metanollal készített oldatához hozzáadjuk 0,80 g nátrium-hidroxid 25 ml forró metanollal készített oldatát, és a csapadékot elválasztjuk. A visszamaradt oldatot hozzáadjuk a tetrahidrofurános szűrlethez. A reakcióelegyet vízfürdőn melegítjük 15 percig, majd vízbe öntjük és 2-butanonnal extraháljuk. Az oldószert lepárolva és nitrometánból átkristályositva az anyagot {[7-bróm-3-(2-fluor- fen il)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-acetohidroxámsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 165—167C°. Kitermelés: 67%.
Elemzés a C15H10BrFN2O4 * 0,25 H2O összegképlet alap45 ján:
számított: C: 46,71%, H: 2,74%, NI 7,27%; talált: C: 46,65%, H: 2,63%, N: 6,99%.
86. példa
a) 30 g 2,5-difluor-benzoil-klorid és 23,5 g 2,4-dimetoxi-benzol 300 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéhez 23 g aluminium-kloridot adunk részletekben, az elegy belső hő55 mérsékletének közelítőleg 8—12 C°-on tartása mellett. A reakcióelegyet fél órát keverjük és visszafolyatás közben forraljuk egy órát. Az elegyet ezután jeges, tömény sósavoldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers mara60 dékot triturálva 2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 109 C° toluolból átkristályosítva. Kitermelés: 90%.
Elemzés a C14H10F2O3 összegképlet alapján: számított: C: 63,64%, H: 3,81%;
talált: C: 64,01%, H: 3,80%.
-28180785
b) 40 g 2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon, hidroxilamin-hidroklorid és 230 ml piridin elegyét egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben. A piridint csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 5%-os sósavoldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánnal trituráljuk, így E-2',5'-difluor-2-hidroxi-4-mctoxi-benzofenon-oximot kapunk. A kapott oxim 35 gját és 25,6 g ecetsavanhidridet olajfürdőn melegítünk 60 C°on 45 percig. A reakcióelegyet ezután megosztjuk éter és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 95%-os etanolból átkristályosítva 30 g E-2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-0-acetiloximot kapunk, amelynek olvadáspontja 110- 111«. Kitermelés: 75%.
Elemzés a C,6H13F2NO4 összegképlet alapján: számított: C: 59,81%, H: 4,07%; talált: C: 59,67%. H: 3,84%.
c) 34 g E-2',5'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetiloxim és 70 ml dimetilformamid elegyéhez 65 C°-on hozzáadunk 18,2 kálium-karbonátot. Az elegyet 45 percig keverjük és vízbe öntjük. A csapadékot elválasztjuk és szárítjuk. Éterből átkristályosítva 3-(2,5-difluor-fenil)-6-metoxi1,2-benzizoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 121 — 122 C°. Kitermelés: 95%.
Elemzés a Ci4H9F2NO2 összegképlet alapján: számított: C: 63,64%, H: 3,81%; talált: C: 63,79%, H: 3,75%.
d) 3-(2,5-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt demetilezünk a 60. példában leírt módon, majd a kapott 3-(2,5-difluor-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazolt azonnal kondenzáljuk bróm-ecetsav-etilészterrel a 60. példában leírt módon, így {[3-(2,5-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilésztert kapunk, amelyet a 64. példában leírt módon {[3-(2,5-difluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavvá hidrolizálunk.
87. példa
a) 20 g 2,6-difluor-benzoil-klorid és 15,5 g 2,4-dimetoxi-benzol 200 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéhez 15,28 g aluminium-kloridot adunk részletekben, az elegy belső hőmérsékletének 0—10 C°-on tartása mellett. Az elegyet 1 órát keverjük, majd 45 percig forraljuk visszafolyatás közben, ezután jeges, tömény sósavoldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexánnal triturálva, majd 95%-os etanolból átkristályosítva 2',6’-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 71—72 C°. Kitermelés: 82%.
Elemzés a C14H10F2O3 összegképlet alapján: számított: C: 63,64%, H: 3,81%; talált: C: 63,79%, H: 3,75%.
b) 2',6'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenont hidroxil-aminnal E-2',6'-difluor-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oximmá kondenzálunk, majd ezt azonnal E-2',6'-difluor-2hidroxi-4-metoxi-benzofenon-O-acetiloximmá alakítjuk és ez utóbbit 3-(2',6'-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazollá ciklizáljuk. Mindhárom lépést a 86. példában leírttal analóg módon hajtjuk végre. A 3-(2',6'-difluor-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazolt azután 3-(2,6-difluor-fenil)-6-hidroxi-l ,2-benzizoxazollá demetilezzük, és bróm-ecetsav-etil-észterrel {[3-(2,6-difl uor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav58
-etilészterré kondenzáljuk. A két utóbbi lépést követően a 64. példában leírttal analóg módon hajtjuk végre a {[3-(2,6-d ifluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészter {[3-(2,6-difluor-fenil)-l,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavvá hidrolizálását.
88. példa
a) A 37. példában leírttal analóg módon 4'-klór-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenont állítunk elő 2-klór-rezorcin-dimetiléter és 4-klór-benzoil-klorid kondenzálásával alumíniumklorid jelenlétében.
b) 382 g 4'-klór-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon, 230 g hidroxil-amin-hidroklorid és 1,5 liter piridin elegyét visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk és a maradékot megosztjuk sósavoldat és etil-acetát között. A szerves extraktumokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószer eltávolítása után az E- és Z-oxim izomerek elegyét kapjuk, amelyeket kromatográfiásan Waters Prep LC System 500-zal választunk el, 5%os etil-acetát/toluol elegy eluálószerként való alkalmazásává1. Az E-4'-klór-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-oxim olvadáspontja 159 C°. Kitermelés: 55%.
Elemzés a CI4H12C1NO3 összegképlet alapján: számított: C: 60,64%, H: 4,34%; talált: C: 60,54%, H: 4,33%.
89. példa
E- és Z-4'-klór-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon 19 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 1 óra hosszat 60 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Eteres hexánból átkristályosítva E-4'-klór-2-hidroxi-4-metoxibenzofenon-O-acetiloximot kapunk, amelynek olvadáspontja 167 C°. Kitermelés: 60%.
Elemzés a C16H14C1NO4 összegképlet alapján: számított: C: 60,18%, H: 4,38%; talált: C: 59,97%, H: 4,38%.
90. példa
5,32 g E-4'-klór-2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon-0-acetilox:m, 3,45 g kálium-karbonát 50 ml 2-butanon elegyét viszszafolyatás közben forraljuk 80 C°-on 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, a csapadékot szűrjük, szárítjuk és toluol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így
3-(4-klór-fenil)-6-metoxi-l,2-benzozoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 148—149 C°. Kitermelés: 66%. Elemzés a <%4ΗίοΟΝ02 összegképlet alapján: számított: C: 64,86%, H: 3,86%; talált: C: 64,69%, H: 3,90%.
91. példa
a) 60 g piridin-hidroklorid és 12,0 g 3-(4-klór-fenil)-6-metoxi-l,2-benzizoxazol elegyét keverés közben 210C°-on tartjuk 75 percig. A forró reakcióelegyet élénk keverés közben jégre öntjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és toluolból átkristályositjuk. 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2180785
-benzizoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 203 C'. Kitermelés: 95%.
Elemzés: a C13H8C1NO2 összegképlet alapján: számított: C: 63,67%, H: 3,26%;
talált: C: 63,39%, H: 3,27%.
b) 3-(4-klór-fenil)-6-hidroxi-l,2-benzizoxazolt 6-(N,N-dimetil-tiokarbamoil-oxi)-3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazollá alakítunk, amelyet termikus átrendezéssel 6-(N,N-dimetil-karbamoil-tio)-3-(4-klór-fenil)-1,2-benzizoxazollá konvertálunk és ez utóbbit 3-(4-klór-fenil)-6-merkapto-l,2-benzizoxazollá hidrolizáljuk. Valamennyi reakciólépést a
43. példában ismertetett módon hajtjuk végre.
92. példa
29,8 g 2,3-diklór-4-metoxi-benzoil-klorid 150 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 16,3 g m-fluor-ferietolt adunk. Az oldatot hirtelen 5 C° hőmérsékletre hűtjük és 16,5 g alumínium-kloridot adunk hozzá lassan. 2 óra múlva a reakcióelegyet vízzel és dietil-éterrel feldolgozzuk, így 2,3-diklór-4'-etoxi-2'-fluor-4-metoxi-benzofenon és 2,3-diklór-2'-etoxi-4'-fluor-4-metoxi-benzofenon elegyét kapjuk. Az elegyet preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiásán választjuk alkotórészeire (10%-os etil-acetát) (hexán elegy, 250 ml/perc), így 2,3-diklór-4'-etoxi-2'-fluor-4-metoxibenzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 94—96 C°. Kitermelés: 30%.
Elemzés a C16H13C12FO3 összegképlet alapján: számított: C: 55,99%, H: 3,82%; talált: C: 55,86%, H: 3,81%.
93. példa
26,7 g 2,3-diklór-4'-etoxi-2'-fluor-4-metoxi-benzofenon, 250 ml piridin és 18,0 g hidroxil-amin elegyét visszafolyatás közben forraljuk egy éjszakán át. A kapott elegyet 5%-os sósavoldattal és dietiléterrel feldolgozva dietiléterben oldhatatlan terméket kapunk. A dietiléteres szürletet bepároljuk és a maradékot egy éjszakán át hidrolizáljuk víz és etanol 1 : 1 arányú elegyének 150ml-ében, amely 15 g nátrium-hidrogén-szulfitot is tartalmaz. Az elegyet 5%-os dietiléteres sósavoldattal feldolgozva és szilikagélen szűrve (toluol) megkapjuk a keton-oximót. A hidroxil-amin-hidroklorid - - piridines reakció megismétlése további Z-oximot eredményez. Toluolból átkristályosítva Z-2,3-diklór-4'-etoxi-2'-fluor-4metoxi-benzofenon-oximot kapunk, amelynek olvadáspontja 188—189 C°. Kitermelés: 88%.
Elemzés a C16H]4C12FNO3 összegképlet alapján: számított: C: 53,65%, H: 3,94%, N: 3,91%; talált: C: 53,66%, H: 4,06%, N: 3,77%.
94. példa
23,3 g Z-2,3-diklór-4'-etoxi-2'-fluor-4-metoxi-benzofenon-oximot feloldunk 175 ml dimetilformamidban és az oldatot hozzáadjuk 1,85 g nátrium-hidrid 35 ml dimetilformamiddaí készített oldatához. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel és dietiléter és 2-butanon 1 : 1 arányú elegyével kezelve feldolgozzuk. A megszárított szerves fázist besűrítjük, a maradékot hexánnal trituráljuk és átkristályositjuk toluol és hexán elegyéből. 7-klór-3-(430
-etoxi-2-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazoI t kapunk, amelynek olvadáspontja 151—152 C°. Kitermelés: 88,5%. Elemzés a C16Hi3C1FNO3 összegképlet alapján: számított; C: 59,73%, H: 4,07%, N: 4,35%;
talált: C: 59,54%, H: 4,13%, N: 4,31%.
95. példa
29,8 g 2,3-diklór-4-metoxi-benzoil-klorid 150 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 16,3 g m-fluor-fenetolt adunk. Az oldatot hirtelen 5 C°-ra hütjük le és 16,5 g alumínium-kloridot adunk hozzá lassan. Két óra múlva a reakcióelegyet vízzel és etiléterrel feldolgozzuk, így 2,3-diklór-2'-etoxi-4'-fluor-4-metoxi-benzofenon és 2,3-diklór-4'-etoxi2'-fluor-4-metoxi-benzofenon elegyét kapjuk. Az elegyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán választjuk szét alkotórészeire (10%-os etilacetát/hexán elegy, 250 ml/ perc), igy 2,3-diklór-2'-etoxi-4'-fluor-4-metoxi-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 107—109 C° (ciklohexánból átkristályosítva). Kitermelés: 36%.
Elemzés a CI6H13C12FO3 összegképlet alapján: számított: C: 55,99%, H: 3,82%; talált: C: 55,83%, H: 3,77%.
96. példa
a) 12,0g 2,3-diklór-2'-etoxi-4'-fluor-4-metoxi-benzofenon, 100 ml piridin és 7,0 g hidroxil-amin-hidroklorid elegyét visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. A szokásos, 5%-os sósavoldattal és dietiléterrel végrehajtott feldolgozás E- és Z-2,3-diklór-2'-ctoxi-4'-fluor-4-metoxi-benzofenon-oxim elegyét eredményezi. Az oximok elegyét feloldjuk 60 ml dimetilformamidban és 40 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot hozzáadjuk 2,1 g 50%-os nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk 2,5 óra hosszat. Vízzel és dietiléterrel feldolgozva a kapott elegyet, kristályos anyagot kapunk. Acetonitrilből kétszer átkristályosítva 7-klór-3-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-6-metoxi-1,2-benzozoxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 150—152 C°. Kitermelés: 36,5%. Elemzés a C16H13C1FNO3 összegképlet alapján: számított: C: 59,73%, H: 4,07%, N; 4,35%;
talált: C: 59,63%, H: 4,11%, N: 4,41%.
b) 7-klór-3-(2-etoxi-4-flour-fenil)-6-metoxi-1,2-benzizoxazolt demetilezünk 7-klór-3-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-6-hidroxi-1,2-benzizoxazollá, amelyet bróm-ecetsav-etilészterrel {[7-
-klór-3-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-1,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsav-etilészterré kondenzálunk, mindkét lépést a 74. példában leírtak szerint hajtva végre. Az így kapott anyagot {[7-kIór-3-(2-etoxi-4-fluor-feniI)-J,2-benzizoxazol-6-il]-oxi}-ecetsavvá hidrolizálhatjuk a 64. példában leírttal analóg módon.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására — ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienil- vagy furilcsoport, vagy (b) képletű csoport, ahol a (b) képletben
    -30180785
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1,
    R1 jelentése szabad vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport,
    R2 jelentése halogénatom,
    R3, R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
    A jelentése oxigénatom — azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, Y jelentése klór- vagy fluoratom és R’° jelentése hidrogénatom—oldószer jelenlétében, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten egy bázissal ciklizálunk, és a kapott (VII) általános képletű biciklusos vegyületet — ahol a képletben R, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R10 jelentése hidrogénatom — oldószer és egy bázis jelenlétében egy (XXXV) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben R1, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom — reagáltatunk, vagy
    b) valamely (XIX) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5 és R° jelentése a tárgyi körben megadott, és Y jelentése klór- vagy fluoratom — oldószer jelenlétében, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten egy bázissal ciklizálunk, és kívánt esetben egy az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R’ jelentése észterezett karboxilcsoport, bázisos hidrolízissel a megfelelő, R1 helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1977. november 21.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom, naftilcsoport, (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol az (a), (b) és (c) képletekben
    Ru jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy nitrocsoport, m értéke 1 vagy 2, szubsztituálatlan, vagy halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furil- vagy tienilcsoport, piridilcsoport vagy piridil-N-oxid-csoport,
    R1 jelentése szabad vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, tetrazolilcsoport, —CN, —CONR’R8, — CH2OH, — CH(OR9)2 vagy --CO— NHOH képletű csoport, ahol a —CONR7R8 és — CH(OR9)2 képletekben
    R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R' és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése oxigénatom vagy kénatom —
    5 azzal jellemezve, hogy
    a) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó származékok előállítására, amelyek képletében R, R , R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti és A jelentése oxigénatom, valamely (VI) általános képletű vegyületet — 10 ahol a képletben R, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése klór- vagy fluoratom — vagy egy (XV) általános képletű vegyületet — ahol R10 jelentése a fenti, vagy acetilcsoport, R2, R3, R4 és R jelentése a tárgyi 15 körben megadott — oldószer jelenlétében, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten egy bázissal ciklizálunk, egy kapott olyan (VII) általános képletű biciklusos vegyületet — ahol a képletben R, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, R’° jelentése 20 1-4 szénatomos alkilcsoport — adott esetben R’° helyén hidrogénatomot tartalmazó származékká dezalkilezünk, kívánt esetben egy kapott, a 3-as helyen piridil-csoportot viselő (VII) általános képletű vegyületet — ahol R10 jelentése hidrogénatom, R2, R3, R4 és R jelentése a tárgyi körben 25 megadott — N-oxiddá oxidálunk, vagy egy R2, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet — ahol R10 jelentése rövidszénláncú alkOxicsoport, R jelentése (b) képletű csoport, melyben X jelentése hidroxilcsoporttól eltérő — erős bázissal majd egy halogéne30 zcszerrel R2 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy egy R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése (b) képletű csoport, X jelentése klóratom, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Ri0 jelentése a tárgyi körben meg35 adott — oldószer jelenlétében elemi halogénnel R3 és R4 helyén halogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, majd a (VII) általános képletű vegyületet — ahol R, R2, R3, R4 jelentése a tárgyi kör szerint, s R10 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — oldó40 szer és egy bázis jelenlétében egy (XXXV) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben R!, Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom — reagáltatjuk, vagy
    45 b) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó származékok előállítására, amelyek képletében R, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése kénatom, valamely (XXV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R, R2, R3 és R4 jelentése a 50 tárgyi körben megadott — oldószer és egy bázis jelenlétében valamely (XXXV) általános képletű vegyülettel — ahol a képletben R1, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott és Z jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom — reagáltatunk oldószer és egy bázis jelenlétében, vagy
    c) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyek képletében R, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése oxigénatom, valamely (XIX) általános képletű 60 vegyületet — ahol a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 je'entése a fenti, Y jelentése klór- vagy fluoratom — oldószer je'enlétében, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten egy bázissal ciklizálunk,
    65 és kívánt esetben egy a), b) vagy c) eljárással kapott,
    -31180785 — az R1 helyén karbonsavészter-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet bázisos hidrolízissel a megfelelő, R1 helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó származékká alakítunk, vagy
    - egy az R1 helyén —CN képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet, közömbös oldószerben aluminium-klorid jelenlétében az elegy forráshőmérsékletén nátrium-aziddal R1 helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó származékká alakítunk, vagy egy az R1 helyén karbonsavészter-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet i, közömbös oldószerben az elegy forráshőmérsékletén egy komplex fém-hidriddel R1 helyén —CH20H csoportot tartalmazó származékká redukálunk, vagy ii, hidroxilaminnal N-hidroxi-savamiddá alakítunk, vagy egy az R1 helyén —COOH képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületből savhalogenidet készítünk, majd azt savmegkötőszer jelenlétében vagy távollétében egy HN—R7R8 képletü vegyülettel R’ helyén —CONR7R8 képletü csoportot tartalmazó származékká alakítjuk, vagy — egy (le) általános képletü vegyületet — ahol m értéke 1 vagy 2, X jelentése a tárgyi körben megadott, de niírocsoporttól eltérő, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott — salétromsavval egy (If) általános képletü vegyü5 letté — ahol m, X, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti — nitrálunk. (Elsőbbsége: 1978. október 6.)
  3. 3. Eljárás diuretikus, urikozurikus és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) 10 eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — ahol R, R1—R6 és A jelentése az 1.igénypont szerinti — agyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. november 21.)
    15 4. Eljárás diuretikus, urikozurikus és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — ahol R, R‘—R6 és A jelentése a 2. igénypont szerinti — a gyógy20 szerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. október 6.)
HU78HO2116A 1977-11-21 1978-11-20 Process for preparing 1,2-benzisoxazolyl-oxy- or thio-acetic acid derivatives HU180785B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85331377A 1977-11-21 1977-11-21
US94912878A 1978-10-06 1978-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180785B true HU180785B (en) 1983-04-29

Family

ID=27127134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78HO2116A HU180785B (en) 1977-11-21 1978-11-20 Process for preparing 1,2-benzisoxazolyl-oxy- or thio-acetic acid derivatives

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0002666B1 (hu)
JP (1) JPS5495563A (hu)
AT (1) AT371811B (hu)
AU (1) AU521533B2 (hu)
CA (1) CA1111853A (hu)
DE (1) DE2861637D1 (hu)
DK (1) DK515978A (hu)
EG (1) EG13533A (hu)
ES (3) ES475100A1 (hu)
FI (1) FI783515A (hu)
GR (1) GR72950B (hu)
HU (1) HU180785B (hu)
IE (1) IE47299B1 (hu)
IL (1) IL55997A0 (hu)
IT (1) IT7829897A0 (hu)
NO (1) NO783908L (hu)
NZ (1) NZ188946A (hu)
PT (1) PT68807A (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337261A (en) * 1980-07-28 1982-06-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics
US4427691A (en) * 1981-02-25 1984-01-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
US4452804A (en) * 1981-02-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
US4644064A (en) * 1981-02-25 1987-02-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
US4504669A (en) * 1981-02-25 1985-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
JPS59128347A (ja) * 1983-01-12 1984-07-24 Daikin Ind Ltd 含フツ素ベンゾフエノン誘導体
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
GB9620202D0 (en) * 1996-09-27 1996-11-13 Rhone Poulenc Agriculture New herbicides
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato

Also Published As

Publication number Publication date
CA1111853A (en) 1981-11-03
DE2861637D1 (en) 1982-03-25
ATA824478A (de) 1982-12-15
AT371811B (de) 1983-08-10
PT68807A (en) 1978-12-01
GR72950B (hu) 1984-01-17
ES475100A1 (es) 1979-12-01
ES482055A1 (es) 1980-09-01
NZ188946A (en) 1983-05-10
EP0002666A1 (de) 1979-07-11
JPS5495563A (en) 1979-07-28
NO783908L (no) 1979-05-22
ES482056A1 (es) 1980-09-01
AU521533B2 (en) 1982-04-08
DK515978A (da) 1979-05-22
IE47299B1 (en) 1984-02-08
EP0002666B1 (de) 1982-02-17
EG13533A (en) 1981-12-31
IT7829897A0 (it) 1978-11-17
FI783515A (fi) 1979-05-22
IE782275L (en) 1979-05-21
AU4171678A (en) 1979-05-31
IL55997A0 (en) 1979-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5135940A (en) Leukotriene antagonists
EP0728128B1 (en) Substituted phenyl compounds
US6180651B1 (en) Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
HU180785B (en) Process for preparing 1,2-benzisoxazolyl-oxy- or thio-acetic acid derivatives
CA2615466C (en) Benzofused five-membered heterocycles as inhibitors of catechol-o-methyltransferase (comt) enzyme
NZ501359A (en) Non-steroidal(hetero) cyclically substituted acylanilides with mixed gestagen and androgen activity
PL80134B1 (hu)
Taylor et al. The directing ability of the methylthio substituent in lithiation reactions of thiophenes
US5116855A (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
Shutske et al. [(3-Aryl-1, 2-benzisoxazol-6-yl) oxy] acetic acids. A new diuretic series
Campaigne et al. 3-Substituted Thiophenes. III. Antihistaminics of the N-(3-Thenyl)-Ethylenediamine Series
WO2005100303A1 (en) Indene derivatives and process for the preparation thereof
Adcock et al. Substituent Effects. VIII. 1 Synthesis of Substituted α-and β-Fluoronaphthalenes2
US4924002A (en) Novel process for the preparation of pyrazoles from isoxazoles
US3832354A (en) 4-hydroxy-5-phenyl-3-thiophene acetic acids and their derivatives
US6121271A (en) Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives
Ellingboe et al. Antihyperglycemic activity of novel naphthalenylmethyl-3H-1, 2, 3, 5-oxathiadiazole 2-oxides
Mullican et al. Novel thiophene-, pyrrole-, furan-, and benzene carboxamidotetrazoles as potential antiallergy agents
RU2189979C2 (ru) Диарилметилиденфурановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US4304728A (en) 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
JPS6212214B2 (hu)
US4728662A (en) 1,2-benzisoxazoloxyacetic acids and related compounds
IE60380B1 (en) Indene derivatives
JP3450827B2 (ja) 置換２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸およびそれらの塩の合成方法
US4673746A (en) 1,2-benzisoxazoloxyacetic acids and related compounds