NO762721L - Cykleringsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)thiepin-11-one-3-eddiksyre - Google Patents

Abstract

Ringslutningsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre med formelen:

ved omleiring av 3-diazoacetyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-11-on.

Denne forbindelse og dens estere og farmasøytiske

salter er egnet som anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgetiske midler, blodlevringsinhibitorer, fibrinolytiske midler og glattmuskel-avslappende midler. De kan brukes både profylaktisk og terapeutisk.

Derfor er preparater som inneholder disse forbindelser nyttige ved behandling av betennelser i det muskulære skjelettsystem, ledd og andre vev, f.eks. ved behandling av betennelsestilstander som reumatisme, sjokk, opprivende sår, arthritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og giktfeber.

I de tilfeller hvor ovenstående tilstander omfatter smerte og

feber samt betennelse, vil de foreliggende forbindelser være egnet for opphevelse av disse tilstander samt betennelsen.

Forbindelsen med formel A og deres salter er også muskelavslappende på de glatte muskler i livmoren og er derfor egnet for å opprettholde svangerskapet hos gravide pattedyr til beste for både mor og/eller foster inntil graviditetsperioden er

I foreliggende betydning menes med "estere" av karboksylsyre med formel A slike estere som dannes av rettkjedede eller forgrenede alkanoler med 1-20 C-atomer, f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, n-amyl-, n-heksyl-, oktyl-, decyl-, dodecyl-, heksadecyl- og oktadecyl-estere samt benzylestere.

"Salter" av karboksylsyrer med formel A refererer seg til salter laget med uorganiske eller organiske baser. Salter avledet av uorganiske baser omfatter alkalimetallsalter som natrium-, kalium- og litium-salter, jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesiumsalter samt ammonium- og kobbersalter. Salter avledet av organiske baser er f.eks. etanolamin-, dietylamin-, tris-(hydroksymetyl)aminometan-, cholin-, caffein-og"lysin-salter.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfin-. neise kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

hvor R betegner en lavalkylgruppe med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl.

Ved utførelse av ovenstående fremgangsmåte blir m-hydroksyacetofenon (I) omdannet til dialkyltiokarbamoylderi-vatet med formel II ved behandling med et dialkyltiokarbamoylklorid som dimetyltiokarbamoylklorid i nærvær av et alkali-metallhydrid som natriumhydrid i et inert organisk aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved hjelp av et organisk amid som dimetylformamid, dimetylacetamid, pyrrolidin, n-metylurea og lignende. Reaksjonen utføres ved romtemperatur eller under svak oppvarming ved f.eks. 15-50°C, tilstrekkelig lenge til at reaksjonen avsluttes, generelt 5-24 timer. Ved en foretrukket utførelse utføres reaksjonen ved romtemperatur i ca. 7 timer,

med ca. 1,1 til 1,5 molekvivalenter dialkyltiokarbamoylklorid pr. mol m-hydroksyacetofenon.

Forbindelsene med formel II blir så omleiret til di-alkylkarbamoyltioforbindelser med formel III ved oppvarming i et høytkokende inert aprotisk oppløsningsmiddel som difenyleter, sulfolan og lignende, ved temperaturer i området 200-250°C, tilstrekkelig lenge til at reaksjonen fullføres, dvs. ca. 3

timer til ca. 10 timer. Fortrinnsvis skjer omleiringen i difenyleter ved tilbakeløpstemperatur, i ca. 5 timer.

Reaksjonsblandingen behandles deretter med base som gir m-merkaptoacetofenon (IV). Reaksjonen gjennomføres på kjent måte og fortrinnsvis ved behandling med et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, i en vandig lavalifatisk alkohol som vandig metanol eller etanol, fortrinnsvis under nitrogenatmosfære, ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen, over tilstrekkelig lang periode til at reaksjonen fullføres, i området 1-24 timer, idet reaksjons-tiden avhenger av reaksjonstemperaturen.

Kondensasjon av m-merkaptoacetofenon (IV) med 1,1 molekvivalenter metyl-a-bromtoluat gir 3-(o-karbometoksybenzyl-tio)-acetofenon (V).

Denne reaksjon utføres i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, sulfolan, dimetoksyetan og lignende, og i nærvær av en vandig mild, uorganisk base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat og lignende, eller i nærvær av et tertiært amin som trietylamin, ved en temperatur på 0-100°C i løpet av f.eks. 10 minutter til 1 time. Ved en foretrukket utførelse skjer kondensasjonen i dimetyl-formamidoppløsning i nærvær av kaliumkarbonat, ved romtemperatur og i løpet av 30-40 min.

Omsetning av 3-(o-karbometoksybenzyltio)-acetofenon (V) med morfolin i nærvær av svovel, fulgt av behandling med base gir 3-(o-karboksybenzyl'tio)-fenyleddiksyre (VI). Ved denne omdannelse er den anvendte mengde morfolin ikke avgjørende, idet den tjener både som reagens og oppløsningsmiddel., og det brukes fra 2-3 molekvivalenter svovel. Reaksjonen utføres ved til-bakeløpstemperatur over en tilstrekkelig lang tid som kan være 5-8 timer. Det rå reaksjonsproduktet behandles derpå med et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd eller kaliumhydrok-

syd i en vandig lavalifatisk alkohol som metanol eller etanol,

ved tilbakeløpstemperatur, over ca. 20-40 timer.

Ringslutning av disyre (VI) som fremstilles med polyfosforsyre gir det ønskede 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (A). Denne omsetning utføres ved 90-120°C, i løpet av ca. 1 time til ca. 30 timer, eventuelt i nærvær av et hjelpe-oppløsningsmiddel som sulfolan eller di-metylsulfon. Ved en foretrukket utførelse skjer reaksjonen med polyfosforsyre alene ved 100-110°C i 15 timer.

Estere og salter av karboksylsyren med formel A kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved behandling av den frie syre med diazoalkan, eksempelvis diazometan i eterisk oppløs-

ning eller med den ønskede alkohol i nærvær, av en syrekatalysa-tor for fremstilling av estere, eller ved omsetning av den.frie syre med den ønskede base for dannelse av et salt.

Den følgende preparering og eksempel illustrerer en foretrukket utførelse av fremgangsmåten men skal ikke oppfattes begrensende. Produktutbyttene varierer avhengig av de anvendte reagenser, reaksjonsbetingelser og opparbeidelsen.

Preparering.

A. En oppløsning av 30 g m-hydroksyacetofenon og 5,38 g natriumhydrid i 200 ml tørr dimetylformamid behandles med 31 g dimetyltiokarbamoylklorid og reaksjonsblandingen omrøres i 7 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen er stanset med vann ekstraheres produktet med etylacetat og det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk som gir 45 g (90 %) rå O-3-acetylfenyl-dimetyltiokarbamat (II) som ved krystallisasjon fra metanol smelter ved 65-66°C.

B. En oppløsning av 1 g 0-3-acetylfenyldimetyltiokarba-mat (II) i 10 g difenyleter kokes ved tilbakeløp i 5 timer for omdannelse til S-3-acetylfenyldimetyltiokarbamat (III). Reak-sj onsblandingen avkjøles og behandles med 0,37 g kaliumhydroksyd, 3 ml vann. og tilstrekkelig etanol (ca. 10 ml) til å gi en homogen oppløsning som kokes ved tilbakeløp i 1,5 time under nitrogen. Etanolen fjernes ved avdampning under nedsatt trykk og resten ekstraheres med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning. Vannsjiktet surgjøres med 10 ■% vandig saltsyre og produktet ekstraheres med eter. Etersjiktet tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Destillasjon av inndampningsresten ved 0,2 mm trykk gir 672 mg (95 %).m-merkapto-acetof enon (IV) som en fargeløs olje, kp.. 100-105°C. C. Til en oppløsning av 3,04 g m-merkaptoacetofenon i 50 ml dimetylformamid setter man en oppløsning av 5,52 g kaliumkarbonat i 50 ml vann. Til denne blanding setter man under omrøring en oppløsning av 4,58 g metyl-a-bromtoluat i 15 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen holdes i 35 min. ved romtemperatur og fortynnes med vann og. ekstraheres med etylacetat.

Det organiske sjikt vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, som gir 5,69 g (90 %) 3-(o-karbometoksybenzyltio)-acetofenon (V) som en lysegul olje med I.R.: v^^3 1725, 1690 cm<-1>, N.M.R.: <5^g<1>3 2,5<0>(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,50 (s, 2H, 6,7-8,0 ppm (m, 8H). D. En oppløsning av 800 mg 3-(o-karbometoksybenzyltio)-acetofenon i 3 ml morfolin kokes under tilbakeløp i 8 timer med 93 mg svovel. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles opp i 50 ml

vann og ekstraheres med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede

ekstrakter tørkes og inndampes under redusert trykk. Kromato-grafering av inndampningsresten på 11 g aluminiumoksyd, eluering med etylacetat:heksan (1:4) gir 410 mg av en gummiaktig forbindelse. Denne gummi løses opp i 10 ml metanol og oppløsningen kokes ved tilbakeløp i 24 timer med 10 ml 50 %ig vandig kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen avkjøles, surgjøres med vandig saltsyre og ekstraheres med etylacetat (2 x 25 ml). De samlede ekstrakter tørkes, avfarges med 150 mg aktivkull og oppløsnings-

midlet avdrives i vakuum, og man får 251 mg 3-(o-karboksy-benzyltio)-fenyleddiksyre (VI) som ved krystallisasjon fra metylenklorid-heksan har et smp. på 126-127°C.

Eksempel 1

En blanding av 302 mg 3-(o-karboksybenzyltio)-fenyleddiksyre og 5 ml polyfosforsyre oppvarmes ved 100-110°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og slukkes med vann og

produktet ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes på vannfri natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og man får 145 mg (50 %)

6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (A), smp. 152-153°C, identisk med en autentisk prøve.

Ovenstående reaksjon kan utføres i nærvær av et hjelpe-oppløsningsmiddel.

Claims (2)

1. 3_(o-karboksybenzyltio)-fenyleddiksyre.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av 6,11-dihydro-dibenzo- (b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre, karakterisert ved at man ringslutter 3_(o-karboksybenzyltio)-fenyleddiksyre med polyfosforsyre.