NO762721L - Cykleringsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)thiepin-11-one-3-eddiksyre - Google Patents

Cykleringsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)thiepin-11-one-3-eddiksyre

Info

Publication number
NO762721L
NO762721L NO762721A NO762721A NO762721L NO 762721 L NO762721 L NO 762721L NO 762721 A NO762721 A NO 762721A NO 762721 A NO762721 A NO 762721A NO 762721 L NO762721 L NO 762721L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
reaction
thiepin
dihydrodibenzo
hours
acetic acid
Prior art date
Application number
NO762721A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Ackrell
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO762721L publication Critical patent/NO762721L/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/14Monocyclic dicarboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02Seven-membered rings
    • C07D337/06Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12[b,e]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Ringslutningsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre med formelen:
ved omleiring av 3-diazoacetyl-6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-11-on.
Denne forbindelse og dens estere og farmasøytiske
salter er egnet som anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgetiske midler, blodlevringsinhibitorer, fibrinolytiske midler og glattmuskel-avslappende midler. De kan brukes både profylaktisk og terapeutisk.
Derfor er preparater som inneholder disse forbindelser nyttige ved behandling av betennelser i det muskulære skjelettsystem, ledd og andre vev, f.eks. ved behandling av betennelsestilstander som reumatisme, sjokk, opprivende sår, arthritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og giktfeber.
I de tilfeller hvor ovenstående tilstander omfatter smerte og
feber samt betennelse, vil de foreliggende forbindelser være egnet for opphevelse av disse tilstander samt betennelsen.
Forbindelsen med formel A og deres salter er også muskelavslappende på de glatte muskler i livmoren og er derfor egnet for å opprettholde svangerskapet hos gravide pattedyr til beste for både mor og/eller foster inntil graviditetsperioden er
I foreliggende betydning menes med "estere" av karboksylsyre med formel A slike estere som dannes av rettkjedede eller forgrenede alkanoler med 1-20 C-atomer, f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, t-butyl-, n-amyl-, n-heksyl-, oktyl-, decyl-, dodecyl-, heksadecyl- og oktadecyl-estere samt benzylestere.
"Salter" av karboksylsyrer med formel A refererer seg til salter laget med uorganiske eller organiske baser. Salter avledet av uorganiske baser omfatter alkalimetallsalter som natrium-, kalium- og litium-salter, jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesiumsalter samt ammonium- og kobbersalter. Salter avledet av organiske baser er f.eks. etanolamin-, dietylamin-, tris-(hydroksymetyl)aminometan-, cholin-, caffein-og"lysin-salter.
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfin-. neise kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:
hvor R betegner en lavalkylgruppe med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metyl.
Ved utførelse av ovenstående fremgangsmåte blir m-hydroksyacetofenon (I) omdannet til dialkyltiokarbamoylderi-vatet med formel II ved behandling med et dialkyltiokarbamoylklorid som dimetyltiokarbamoylklorid i nærvær av et alkali-metallhydrid som natriumhydrid i et inert organisk aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved hjelp av et organisk amid som dimetylformamid, dimetylacetamid, pyrrolidin, n-metylurea og lignende. Reaksjonen utføres ved romtemperatur eller under svak oppvarming ved f.eks. 15-50°C, tilstrekkelig lenge til at reaksjonen avsluttes, generelt 5-24 timer. Ved en foretrukket utførelse utføres reaksjonen ved romtemperatur i ca. 7 timer,
med ca. 1,1 til 1,5 molekvivalenter dialkyltiokarbamoylklorid pr. mol m-hydroksyacetofenon.
Forbindelsene med formel II blir så omleiret til di-alkylkarbamoyltioforbindelser med formel III ved oppvarming i et høytkokende inert aprotisk oppløsningsmiddel som difenyleter, sulfolan og lignende, ved temperaturer i området 200-250°C, tilstrekkelig lenge til at reaksjonen fullføres, dvs. ca. 3
timer til ca. 10 timer. Fortrinnsvis skjer omleiringen i difenyleter ved tilbakeløpstemperatur, i ca. 5 timer.
Reaksjonsblandingen behandles deretter med base som gir m-merkaptoacetofenon (IV). Reaksjonen gjennomføres på kjent måte og fortrinnsvis ved behandling med et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, i en vandig lavalifatisk alkohol som vandig metanol eller etanol, fortrinnsvis under nitrogenatmosfære, ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen, over tilstrekkelig lang periode til at reaksjonen fullføres, i området 1-24 timer, idet reaksjons-tiden avhenger av reaksjonstemperaturen.
Kondensasjon av m-merkaptoacetofenon (IV) med 1,1 molekvivalenter metyl-a-bromtoluat gir 3-(o-karbometoksybenzyl-tio)-acetofenon (V).
Denne reaksjon utføres i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, sulfolan, dimetoksyetan og lignende, og i nærvær av en vandig mild, uorganisk base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat og lignende, eller i nærvær av et tertiært amin som trietylamin, ved en temperatur på 0-100°C i løpet av f.eks. 10 minutter til 1 time. Ved en foretrukket utførelse skjer kondensasjonen i dimetyl-formamidoppløsning i nærvær av kaliumkarbonat, ved romtemperatur og i løpet av 30-40 min.
Omsetning av 3-(o-karbometoksybenzyltio)-acetofenon (V) med morfolin i nærvær av svovel, fulgt av behandling med base gir 3-(o-karboksybenzyl'tio)-fenyleddiksyre (VI). Ved denne omdannelse er den anvendte mengde morfolin ikke avgjørende, idet den tjener både som reagens og oppløsningsmiddel., og det brukes fra 2-3 molekvivalenter svovel. Reaksjonen utføres ved til-bakeløpstemperatur over en tilstrekkelig lang tid som kan være 5-8 timer. Det rå reaksjonsproduktet behandles derpå med et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd eller kaliumhydrok-
syd i en vandig lavalifatisk alkohol som metanol eller etanol,
ved tilbakeløpstemperatur, over ca. 20-40 timer.
Ringslutning av disyre (VI) som fremstilles med polyfosforsyre gir det ønskede 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (A). Denne omsetning utføres ved 90-120°C, i løpet av ca. 1 time til ca. 30 timer, eventuelt i nærvær av et hjelpe-oppløsningsmiddel som sulfolan eller di-metylsulfon. Ved en foretrukket utførelse skjer reaksjonen med polyfosforsyre alene ved 100-110°C i 15 timer.
Estere og salter av karboksylsyren med formel A kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved behandling av den frie syre med diazoalkan, eksempelvis diazometan i eterisk oppløs-
ning eller med den ønskede alkohol i nærvær, av en syrekatalysa-tor for fremstilling av estere, eller ved omsetning av den.frie syre med den ønskede base for dannelse av et salt.
Den følgende preparering og eksempel illustrerer en foretrukket utførelse av fremgangsmåten men skal ikke oppfattes begrensende. Produktutbyttene varierer avhengig av de anvendte reagenser, reaksjonsbetingelser og opparbeidelsen.
Preparering.
A. En oppløsning av 30 g m-hydroksyacetofenon og 5,38 g natriumhydrid i 200 ml tørr dimetylformamid behandles med 31 g dimetyltiokarbamoylklorid og reaksjonsblandingen omrøres i 7 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen er stanset med vann ekstraheres produktet med etylacetat og det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk som gir 45 g (90 %) rå O-3-acetylfenyl-dimetyltiokarbamat (II) som ved krystallisasjon fra metanol smelter ved 65-66°C.
B. En oppløsning av 1 g 0-3-acetylfenyldimetyltiokarba-mat (II) i 10 g difenyleter kokes ved tilbakeløp i 5 timer for omdannelse til S-3-acetylfenyldimetyltiokarbamat (III). Reak-sj onsblandingen avkjøles og behandles med 0,37 g kaliumhydroksyd, 3 ml vann. og tilstrekkelig etanol (ca. 10 ml) til å gi en homogen oppløsning som kokes ved tilbakeløp i 1,5 time under nitrogen. Etanolen fjernes ved avdampning under nedsatt trykk og resten ekstraheres med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning. Vannsjiktet surgjøres med 10 ■% vandig saltsyre og produktet ekstraheres med eter. Etersjiktet tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Destillasjon av inndampningsresten ved 0,2 mm trykk gir 672 mg (95 %).m-merkapto-acetof enon (IV) som en fargeløs olje, kp.. 100-105°C. C. Til en oppløsning av 3,04 g m-merkaptoacetofenon i 50 ml dimetylformamid setter man en oppløsning av 5,52 g kaliumkarbonat i 50 ml vann. Til denne blanding setter man under omrøring en oppløsning av 4,58 g metyl-a-bromtoluat i 15 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen holdes i 35 min. ved romtemperatur og fortynnes med vann og. ekstraheres med etylacetat.
Det organiske sjikt vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, som gir 5,69 g (90 %) 3-(o-karbometoksybenzyltio)-acetofenon (V) som en lysegul olje med I.R.: v^^3 1725, 1690 cm<-1>, N.M.R.: <5^g<1>3 2,5<0>(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,50 (s, 2H, 6,7-8,0 ppm (m, 8H). D. En oppløsning av 800 mg 3-(o-karbometoksybenzyltio)-acetofenon i 3 ml morfolin kokes under tilbakeløp i 8 timer med 93 mg svovel. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles opp i 50 ml
vann og ekstraheres med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede
ekstrakter tørkes og inndampes under redusert trykk. Kromato-grafering av inndampningsresten på 11 g aluminiumoksyd, eluering med etylacetat:heksan (1:4) gir 410 mg av en gummiaktig forbindelse. Denne gummi løses opp i 10 ml metanol og oppløsningen kokes ved tilbakeløp i 24 timer med 10 ml 50 %ig vandig kaliumhydroksyd. Reaksjonsblandingen avkjøles, surgjøres med vandig saltsyre og ekstraheres med etylacetat (2 x 25 ml). De samlede ekstrakter tørkes, avfarges med 150 mg aktivkull og oppløsnings-
midlet avdrives i vakuum, og man får 251 mg 3-(o-karboksy-benzyltio)-fenyleddiksyre (VI) som ved krystallisasjon fra metylenklorid-heksan har et smp. på 126-127°C.
Eksempel 1
En blanding av 302 mg 3-(o-karboksybenzyltio)-fenyleddiksyre og 5 ml polyfosforsyre oppvarmes ved 100-110°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og slukkes med vann og
produktet ekstraheres med etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes på vannfri natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og man får 145 mg (50 %)
6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre (A), smp. 152-153°C, identisk med en autentisk prøve.
Ovenstående reaksjon kan utføres i nærvær av et hjelpe-oppløsningsmiddel.

Claims (2)

1. 3_(o-karboksybenzyltio)-fenyleddiksyre.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 6,11-dihydro-dibenzo- (b.e.)-tiepin-ll-on-3-eddiksyre, karakterisert ved at man ringslutter 3_(o-karboksybenzyltio)-fenyleddiksyre med polyfosforsyre.
NO762721A 1976-06-18 1976-08-05 Cykleringsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)thiepin-11-one-3-eddiksyre NO762721L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69764776A 1976-06-18 1976-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO762721L true NO762721L (no) 1977-12-20

Family

ID=24801941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762721A NO762721L (no) 1976-06-18 1976-08-05 Cykleringsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)thiepin-11-one-3-eddiksyre

Country Status (5)

Country Link
DK (1) DK350976A (no)
ES (1) ES459895A1 (no)
FI (1) FI762233A (no)
NO (1) NO762721L (no)
SE (1) SE7608717L (no)

Also Published As

Publication number Publication date
ES459895A1 (es) 1978-12-01
FI762233A (no) 1977-12-19
DK350976A (da) 1977-12-19
SE7608717L (sv) 1977-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1151211A3 (ru) Способ получени 5-ароил-1,2-дигидро-3 @ -пирроло @ 1,2- @ пиррол-1-карбоновой кислоты
US4178463A (en) Process for making 4-aminohex-5-enoic acid
US4808728A (en) Production of indolepyruvic acid and the 5-hydroxy derivative thereof
LUTZ et al. CIS AND TRANS β-AROYLACRYLIC ACIDS AND SOME DERIVATIVES1
NO762721L (no) Cykleringsprosess for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)thiepin-11-one-3-eddiksyre
US2701251A (en) Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby
US2766255A (en) alpha-methyltryptophane and salts thereof
SU502607A3 (ru) Способ получени лактамов
US4233304A (en) Pyridoxine derivatives
CH619955A5 (no)
US2916495A (en) Beta-thianaphthenylalkyl hydrazines and intermediates
KR890001241B1 (ko) 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법
US2478788A (en) Process for preparing amino acids
US4051149A (en) 6,11-Dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-acetonitrile
Hofmann et al. Furan and Tetrahydrofuran Derivatives. X. 1 The Synthesis of the Sulfonic Acid Analogs of Oxybiotin and Homoöxybiotin
US4059611A (en) Oxidative process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acid
Ghosh et al. EXTENSION OF MICHAEL'S REACTION PART III
US4814348A (en) Therapeutic compositions containing derivatives of acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds
SU501668A3 (ru) Способ получени производных 2-аминобензиламина
SU617010A3 (ru) Способ получени бис-(2-метил-3окси-5-винилпиридил-4-метил)дисульфида или его солей
SU1721051A1 (ru) Способ получени 2-галоидпроизводных фурана
CS199503B2 (en) Manufacturing method of 4-chlorine-5-alcoxycarbonyl-2-methoxypyrimidin
KR850001036B1 (ko) 2-아미노-4-메틸피리딘의 아미드의 제조방법
RU1797608C (ru) Способ получени 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4
FI71299C (fi) Foerening anvaendbar saosom mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra