NO762002L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori

n står for et helt tall fra 1 til 3,

betyr hydrogen eller halogen med et atomtall fra 9 til 35,

1*2og R-. står uavhengig av hverandre for hydrogen eller alkyl med;1 til 4 karbonatomer, og;X står for karbonyl eller metylen.;n står foretrukket for tallet 2 eller 3. Halogen betyr foretrukket klor eller brom, spesielt klor. Alkyl inneholder foretrukket 1 eller 2, spesielt 1 karbonatom. R^står foretrukket for hydrogen. Hvis R^betyr halogen står det foretrukket i 6- eller 7-stillingen av benzo/l, 5/cykbhepta £[, 2-b_7tiof ensjellettet. og R^er foretrukket identiske og betyr foretrukket alkyl. Hvis de ikke er identiske står R^ foretrukket for hydrogen. X betyr foretrukket karbonyl. ;Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel II hvori X og R har den ovennevnte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel II, omsettes med en forbindelse med formel III ; hvori R£, R3og n har den ovennevnte betydning.;Forbindelsene med formel I kan foreligge i fri form eller i saltform. Fra forbindelsene med formel I lar seg på kjent måte utvinne salter og omvendt. Således danner de ved fremgangsmåten fremstilte forbindelser med formel I syreaddisjonssalter med syrer som f.eks. saltsyre. ;Omsetningen med forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III kan gjennomføres analogt med for fremstilling av kjente 3-amino-2-hydroksy-propoksy-forbindelser beskrevne metoder. Reaksjonsdyktige derivater av forbindelsene med formel II er f.eks. addisjonsproduktene av forbindelsene med formel II med forbindelser med formel HY, hvori Y står for halogen eller en gruppe R^-SC^-O-, hvori R4betyr fenyl, tolyl eller lavere alkyl. Foretrukne rester Y er klor eller brom. Man anvender hensiktsmessig aminet med formel III i overskudd. Eventuelt arbeides det i et under reaksjons- ;betingelsene inert organisk løsningsmiddel.;Hvis R~og R., ikke er identiske fremviser forbindelsene med formel;I en cis / trans-isomeri. Isomeren erholdes f.eks. ved omsetning;av forbindelsene med formel II med de tilsvarende cis- henhv. trans-isomere av forbindelsene med formel III. ;Forbindelsene med formel II er nye og kan erholdes analogt med kjente metoder, f.eks. som omhandlet ice etterfølgende eksempler, ved å ;gå ut fra de tilsvarende 10-metoksy-4H-benzo^"4", 5_7cyklohepta./I, 2-fc>7-tiofen-4-on-forbindelser. ;Hvis fremstillingen av de anvendte utgangsforbindelser ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder. ;Forbindelsene med formel I i fri form eller i form av deres farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter, i det følgende betegnet som substanser ifølge oppfinnelsen, oppviser ved dyreforsøk interessante farmakodynamiske egenskaper og kan følgelig anvendes som legemiddel. ;Spesielt viser de anti-arytmisk virkning. På grunn av denne virkning er de egnet for behandling av hjerterytmeforstyrrelser som f.eks. hjerteflimmer. ;For den ovennevnte anvendelse egner seg spesielt substansene.ifølge oppfinnelsen med formel I hvori X betyr karbonyl, R1betyr hydrogen, klor eller brom i 6- eller 7-stillingen, R2og R3betyr alkyl med 1 eller 2 karbonatomer og n betyr det hele tall 2 eller 3. ;Legemidlene som inneholder substansene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte og for fremstillingen kan de innen farmasien vanlige hjelpe- eller bærerstoffer anvendes. ;Preparatformene, f.eks. en løsning eller en.tablett, kan fremstilles analogt med kjente metoder. ;I de etterfølgende eksempler, som skal illustrere oppfinnelsen nærmere, er alle temperaturangivelser i °C og er ukorrigert. ;EKSEMPEL 1: 10 z/^ zhl^ 2^ Yzlz Li l^ jl^ j.^ Z% §t:^^ t:Ylzlz^ Y^ 2l i^ UYllz^ ;E£2E2lS§xZli2ll2§2E2Zii5Z£¥l£i2J}§E£§Zli2ib/Ztigf en-4-on ;20.0 g av en blanding av 10- (2 ,3-epoksypropoksy)-4H-benzo/2, 5J7-cyklohepta/I,2-b/tiofen-4-on og 10-(3-klor-2-hydroksypropoksy)-4H-benzo/4* , 5_7cyklohepta/l, 2-b_7tiof en-4-on kokes i 65 ml 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin og 200 ml metanol under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, resten opptas i 600 ml kloroform og 150 ml 3N natronlut, den organiske løsning fraskilles og vaskes 3 ganger med 3N natronlut. Etter den nøytrale vasking med vann tørkes den over natriumsulfat, inndampes og resten kromatograferes gjennom 600 g kiselgel med en blanding av kloroform som inneholder 5% metanol (smp. av den i overskriften nevnte forbindelse 104 til 107°C - fra isopropanol).

Den som utgangsmaterial anvendte blanding av 10-(2,3-epoksy)-4H-benzo/4 ,57cyklohepta/l, 2-b_7tiof en-4-on og 10-(3-klor-2-hydroksy-propoksy)-4H-benzo/3 , 5_7cyklohepta/l, 2-b/tiof en-4-on kan fremstilles på følgendé måte: a) 20.0 g 10-etoksy-4H-benzo/4^5j7cyklohepta/1,2-H7tiofen-4-on oppvarmes til koking med 200 ml 6N saltsyre i 2.5 timer, avkjøles

til 20°C og det utfelte produkt frafiltreres. 10-hydroksy-4H-benzc /3,5_7cyklohepta/I,2-b7tiofen-4-On smelter fra 213°C

(fra etanol).

b) Man oppheter en blanding av 15.0 g 10-hydroksy-4H-benzoZ4, 57-cyklohepta/l, 2-b_7rtiof en-4-on, 150 ml epiklorhydrin og 0.7 ml

piperidin i 3 0 minutter til koking, inndamper under redusert trykk, tørker ved 40°C og det erholdes en blarriLng av 10-(2,3-epoksypropoksy)-4H-benzo/4,S/cyklohepta/l i2-b7tiofen-4-on og 10- (3-klor-2-hydroksypropoksy) -4H-benzo/4 , 5J7cyklohepta-£1, 2-b_7tiofen-4-on som videreforarbeides direkte.

Analogt med eksempel 1 erholdes, ved omsetning av blandingen av det tilsvarende epoksyd med formel II og det tilsvarende 3-klor-2-propanolderivat av dette epoksyd med den tils\a:ende forbindelse med formel III, følgende forbindelser med formel I

a)

Det for fremstilling av det som utgangsprodukt anvendte

10-metoksy-4H-benzo/4", 5_7cyklohepta/1, 2-b7tiofen fremstilles ved vannfri omsetning av 10-metoksy-4H-benzo/3 , 5_7cyklohepta/l, 2-£7-tiofen-4-on med litiumaluminiumhydrid i eter i nærvær av aluminium-klorid og etterfølgende omrøring ved romtemperatur i 1.5 time.

(smp. 94 - 96°C).

b)

De to grupper R2 ligger i cis-stilling til hverandre. Man går da

ut fra cis-2,6-dimetylpiperidin som forbindelse med formel III.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori n står for et helt tall fra 1 til 3, R-^ betyr hydrogen eller halogen med et atomtall fra 9 til 35, R2 og R3 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og X står for karbonyl eller metylen, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II

hvori X og R^ har den ovennevnte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse med formel II, omsettes med en forbindelse med formel III

hvori R2 , R3 og n har den ovennevnte betydning og de således erholdte forbindelser med formel I utvinnes som base eller som syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 10-/2-hydroksy-3-(2,2,5,5-tetrametyl-l-pyrrolidinyl)propoksy7~4H-benzo/^,57-cyklohepta/l,2-b_7tiof en-4-on, karakterisert ved at en forbindelse med formel II, hvori X betyr karbonyl og betyr hydrogen, eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik forbindelse med formel II, omsettes med 2,2,5,5-tetrametylpyrrolidin.