NO760539L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760539L NO760539L NO760539A NO760539A NO760539L NO 760539 L NO760539 L NO 760539L NO 760539 A NO760539 A NO 760539A NO 760539 A NO760539 A NO 760539A NO 760539 L NO760539 L NO 760539L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- enyl
- oxy
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 4
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- TVUQWNAGFFITQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC=C(C)C)C=C1 TVUQWNAGFFITQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- UFMFPPAZUJDUMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 UFMFPPAZUJDUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- VHJYVXVTWWISQL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynyl methanesulfonate Chemical compound CC#CCOS(C)(=O)=O VHJYVXVTWWISQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HIJANTBLVKZYLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-ethoxycarbonylphenyl)disulfanyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1SSC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 HIJANTBLVKZYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med hypolipidemisk aktivitet"
Oppfinnelsen vedrører farmasøytiske preparater som har bypolipidemisk aktivitet, dg spesielt preparater som omfatter fenoksyallylforbindelser.
Okkluderende karsykdommer erkarakterisert veden akkumulering av lipider (spesielt kolesterol, triglycerider pg fosfolipider) i det indre av store arterier. Disse lesjoner tilstopper karet og resulterer i ischemi i det organ som for-synes av arterien. Forlenget eller plutselig ischemi som oppstår på denne måté, er en hoved-dødsårsak i mange land. Det er vist at økede lipidspeil, f.eks. av kolesterol, i blodet står i sammen-heng med en Øket hyppighet av hjertearteriesykdommen og hjerte-attakk. Det eksisterer således et behov for en droge som effek-tivt reduserer serumlipidspeil. :
I søkerens BRD- Off.skrift 2439458 er det beskrevet et farmasøytisk preparat som omfatter én eller flere farmasøytisk akseptable bærere sammen med en forbindelse av formel (I):
hvor: R^er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som kan omdannes tii en karboksylsyregruppe i det menneskelige•legeme;
R2 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe;
Rg eir ét hydrogen- eller halogenåtom, eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksylgruppe;
R^er et hydrogen- eller halogenåtom, eller en fenyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksyl-, halogen-lavere alkyl-, nitro-eller karboksylestergruppe; eller R^og R^danner sammen resten av en.benzenring;
Z er oksygen eller svovel;
X er en rettkjedet eller forgrenet lavere ålkylen-, lavere alkylenoksy-, lavere alkylentio- eller lavere alkylen-karbonylgruppe;
q er null eller et helt tall frå 1-12 j" og én av m og n er null og den annen 1.
Søkeren har funnet eh klasse av substituerte fenoksy (eller fenyltio)-allylforbindelser, idet enkeltmedlemmer av klassen har nyttig hypolipidemisk aktivitet.
Selv om visse benzenderivater som bl.a. er substituert med alkenyloksy- eller alkenyltiogrupper er beskrevet å være i
besittelse av farmakologisk aktivitet, vanligvis anti-inflammatbriske eller analgetiske egenskaper (se, f.eks. belgiske patenter nr. 621.225 og 718.573, franske patenter nr. 1.580.970, 2.054.532 og 2.108.943, samt US-patenter nr. 3,586.713 og 3.824.277), har søkeren ikke kjennskap til noen litteratur som foreslår den-her omtalte, spesifikke klasse av allyldksy- og: allyltiobenzeher eller at slike forbindelser kan være i besittelse av hypolipidemisk aktivitet.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter minst én farmasøytisk akseptabel bærer, sammen med en forbindelse av formel (II)s
2 3 4
hvor en av gruppene R , R og R representerer eh.gruppe
1 og de gjenværende grupper 2 3 4 hydrogen; -(CH,) R , og de gjenværende grupper R , R og R er hydrogen;
R er en karboksylsyregruppe eller et farmasøytisk akseptabelt ikké-toksisk salt, en ester, et amid eller hydrazid av en karboksylsyregruppe; en alkylgruppe som.eventuelt er substituert med en eller flere hydroksyl- eller lavere alkoksygrupper; cyano-, formyl-, acyl-, karboksylsubstituért acylgruppe eller tetrazolgruppe;
q er null eller et helt tall fra 1 til 12;
Z er oksygen eller svovel; og 5 5 7 R , R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller en lavere alkylgruppe.
Slik det her brukes, betyr adjektivet "lavere" at alkyl-delen av gruppen som den hører til, inneholder 1-6 karbonatomer.
Egnede lavere alkylgrupper for R 5 , R 6 og R 7 i formel (II) inkluderer metyl-, etyl- og rettkjedede og forgrenede propyl- og biitylgrupper. R er fortrinnsvis hydrogen. 6 7 En forbindelse med R - og R -grupper som er for-.
skjellige og den tilsvarende forbindelse med disse grupper inn-r byrdes utbyttet, - vil naturligvis være geometriske isomerer av hverandre. Det skal forstås at oppfinnelsen inkluderer både slike cis- og trans-isomerer så vel som blandinger derav.
Hvis gruppen R^ er et salt av en karboksylsyregruppe, inkluderer egnede salter metallsalter, f.eks. aluminiumsalter, alkalimetallsalter så som av natrium eller kalium, jordalkali-metallsalter, f .eks . av. kalsium eller raagnésium, og ammonium-eller substituerte ammoniumsalter, f.eks. slike med lavere alkylamino,.f.eks. trietylamin, hydroksy-lavere-alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-_
(2-hydroksyetyl)-amin, cykloalkylaminer, f.eks. bicykloheksyl-amin, eller med prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-/3-fenetylamin, dehydroabi-etylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, ellér baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin.
Foretrukne salter er natrium- og kaliumsalter.
Egnede estergrupper inkluderer alkyl-, aryl- og aralkylestere, f.eks. C-^^Q-rettkjedede eller forgrenede alkyl-estere. Lavere alkyl- og lavere aralkylestere foretrekkes, f. eks. metyl-, etyl^-, rettkj edede og forgrenede propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl- og benzylestere.
,;• Egnede alkylgrupper for gruppen R1 inkluderer rettkjedede og forgrenede C1_20-alkylgrupper, fortrinnsvis lavere
alkylgrupper, spesielt metyl. Enhver slik alkylgruppe kan være substituert ved enhver stilling med en hydroksy-. eller lavere alkoksygruppe.
Foretrukne slike substituert-alkylgruppér inkluderer hydroksymetyl, metoksymetyl, etoksymetyl.
Egnede acylgrupper inkluderer alkanoylgrupper, fortrinnsvis lavere ålkanoyl, f.eks. acetyl.
En spesielt nyttig gruppe av forbindelser for anvendelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen ér-representert ved formel (III):
16 7
hvor R , R , R og q er som definert med hensyn til formel. (II).
For at. en forbindelse skal ha maksimalt potensial som hypolipidemisk middel må den signifikant senke serumlipidspeil: og ha liten eller ingen effekt på vekst, levervekt og lever-lipid. Blant forbindelser av formel (III) tilfredsstilles best en slik kombinasjon av parametere når enten R"*" er en karboksylsyregruppe eller et salt, eller en ester derav når q er null; eller R"*" er metyl-, hydroksymetyl- eller en karboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav når q er et helt tall fra 1 til 12.
En annen gruppe forbindelser som har god hypolipidemisk aktivitet og er anvendelige i preparatene i henhold til oppfinnelsen, er representert ved formel (IV): 16 7' hvor R ,- R , R og q er som definert ovenfor med hensyn til formel (II).
Foretrukne forbindelser av formel (i) inkluderer dem hvor q er null og R1 er en karboksylsyregruppe eller et salt eller en ester derav.
En ytterligere underklasse av forbindelser som er an-: vendélige for innlemmelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen, nar formel (I)s
6
hvor R , Z og R er som definert med hensyn til formel (II), r er et helt tall fra 1 til 12, og R 8 er en lavere alkylgruppe.
Det hele tall r kan gjerne være fra 2 til 6.
Fortrinnsvis er r lik 2 når R^" er en karboksylsyregruppe eller et salt eller en alkylester derav.
Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken som helst vei, selv om oral administrering foretrekkes. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, halspastiller eller flytende preparater, f.eks. orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i éhhetsdose-form og kan inneholde konvensjonelle legemiddel-bærere, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrjcålidon; fyllstoffer, f.eks.
laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glyciri; tablett-smøreraidler, f.eks. raagnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiuardioksyd; smuldremidler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natrium-laurylsulfat. Tablettene kan belegges ved metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale væskepreparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike væskepreparater.kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksy-etylcellulbse, karboksymetylcellulose, alumiriiumstearat gel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan-monooleat, eller akasiegummi; ikke-vandige bærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønskes konvensjonelle aroma- eller farvemidler.
Stikkpiller vil inneholde konvensjonelle stikkpille-basér, f.eks. kåkaosmør eller annet glycerid.
For parenterål administrering fremstilles flytende enhetsdose-former ved anvendelse av forbindelsen og en steril bærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kah, avhengig av den
bærer og konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i vann for. injeksjon og filter steriliseres før fylling inn i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan slike hjelpestoffer som et lokalt anestetikum, konserveringsmiddel og pufringsmidler oppløses i bærestoffét. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet bli fjernet under vakuum. Det tørre, lyofiliserte pulver forsegles så i glassbeholderen, og en led-sagende glassbeholder med vann for injeksjon leveres for rekonstituering av væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bærestoffét istedenfor å bli oppløst, og at sterilisering ikke kan utføres ved filtrering. For-^bindelsén kan steriliseres ved'eksponering for etylenoksyd før
suspendering i det sterile bærestoff. Fordelaktig inkluderes et overflåteåktivt eller fuktemiddel i preparatet for å lette jevn distribuering av forbindelsen.
Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis 10^-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av adrainistrerihgsmetpden. Hvis preparatene omfatter enhetsdoser, vil hver enhet f<p>rtrinnsvis inneh<p>lde fra 50 mg til ljgav den aktive ingrediens. Den dose som anvendes'for behandling av et voksent menneske, vil fortrinnsvis variere fra 100 mg til 5 g pr. dag, f.eks. 1500 mg pr. dag, avhengig av administrerihgsvéi og -frekvens.
Også inkludert innen oppfinnelsens ramme er. en fremgangsmåte for regulering eller reduksjon av serumlipidspeil hos pattedyrinklusive mennesket, og denne fremgangsmåte omfatter administrering til pattedyret av en eller flere forbindelser av formel (II) ovenfor. Oral administrering foretrekkes.
Noen av forbindelsene av formel (II) er nye forbindelser. Således tilveiebringer oppfinnelsen også forbindelser av formel (II) ovenfor, hvor enten: 2 7 i) q er null, en eller to, R er cyan og R til R og r Z er som definert med hensyn til formel (II)s
-eller
ii) q er et helt tall fra 2 til 12, R1 er en karboksylsyregruppe eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk salt, en ester, et amid eller hydrazid
derav, en alkylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere hydroksyl- eller lavere alkoksygrupper, en cyan-, formyl-r, acyl-J eller 2 7 karboksylsubstituert acylgruppe; og Z og R til R er som definert med hensyn til formel (II) med . unntagelse av at når Z er oksygen, og q er to, så er R1 ikke en karboksylsyregruppe.
En klasse av nye forbindelser har formelen:
hvor R er en lavere alkylgruppe eller en karboksylsyreestergruppe, s er et helt tall fra 2 til 6 og R 6 og R 7 er som definert med hensyn til formel (II).
Spesifikke nye forbindelser inkluderer følgende: etyl-3-[4-(3-metyl-but-2-enyloksy)fenyl]-propionat;
4-(but-2-enyl-l-oksy)-benzyletyleter; etyl-3-(4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenylJ-propionat;
etyl-2-(but-2-enyl-l-oksy)-benzoat;
etyl-4-(but-2-enyl-l-oksy)-fenylacetat;
4-(but-2-enyl-l-oksy)-benzonitril; 2- (but-2-enyl-l-oksy)-acetofenon; . 3-(but-2-enyl-l-oksy)-acetofenon;
4-(but-2-enyl-l-oksy)etylbenzen; iso-propyl-3-[4(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat;
4-14'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-butan-2-on;
etyl-2-(but-2-enyl-l-tio)-benzoat; benzyl-3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; n-heksyl-3-l4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenylJ-propionat; 3- 14'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenylJ-propionsyre;
4'-(but-2-enyl-l-oksy)-benzoesyre;
natrium 3-[4<*->(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; natrium 4'-(but-2-enyl-l-oksy)-benzoat; 3- t4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionoylhydrazid; 4- (but-2-eny1-1-oksy)-acetofenon;
etyl-4-(but-2-enyl-l-tio)-benzoat; etyl-3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat;
etyl-3-[4'-(hept-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI):
med eh forbindelse av formel (VII)s
hvor en av gruppene P eller Q er -ZH [hvor Z er definert med hensyn til formel (II)] eller et reaktivt derivat derav, og den 2 3 4 5 6 annen ér en lett forskyvbar gruppe, og hvor R , R , R R , R
7
og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og eventuelt deretter omdannelse av gruppen R1 innen substituenten
2 3 4 1 -
R , R eller R til en annen slik gruppe R .
Det resulterende produkt av formel (II) kan deretter kombineres med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av dé nye, preparater i henhold til oppfinnelsen.
Reaktive derivater av gruppen -ZH inkluderer salter og andre derivater som øker nukleofiliteten til atomet Z.
Med en "lett forskyvbar gruppe" menes et atom eller en gruppe som er forskyvbar ved et nukleofilt sentrum (f.eks. det eneste elektronpar på et hydroksyl-oksygen eller alkoksyd-ion), Slike grupper inkluderer halogenider, f.eks. I, Br eller Cl; pseudo-halogenider, f.eks.. azidogruppen N2~;; aktive estere, f.eks. gruppene O.SOjCH^O.CO.OC^H,.; forbindelser fremstilt in situ av dehydratiseringsmidler, f.eks. karbodiimider eller karbonyl-diimidazoler,. fosforpentaklorid, fosforylklorid*tionyiklorid, fosforpentoksyd eller svovelsyre; eller andre slike gode etter-latende grupper.
For fremstilling av forbindelser hvor Z er oksygen, er gruppen -ZH en hydroksylgruppe. Hvis hydroksylforbindelsen som anvendes i ovennevnte kondensasjonsreaksjon er i form av et salt, er det generelt i form av natrium- eller kaliumsaltet.
.Når kondensasjonsreaksjonen anvender et salt som en av reaktantene, produseres saltet fortrinnsvis ved hjelp av en
sterk base, f.eks. natriumhydrid, sodamid, eller et natrium-alkoksyd eller nåtrium-metoksyd. Egnede løsningsmidler for reaksjonen inkluderer dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd (spesielt ved anvendelse av natriumhydrid eller sodamid eller base), metanol (ved anvendelse av natrium-metoksyd) og etanol (ved anvendelse av natrium-etoksyd).
Alternativt kan den frie hydroksylgruppe i forbindelse (VI) eller (VII) anvendes,, og fremgangsmåten utføres da i nærvær av en syreakseptor, f.eks. en tertiær organisk base, f.eks. pyridin, trietylamin eller N-metylpyrrolidin; eller kalium-karbonat (i aceton som løsningsmiddel).
For fremstilling av forbindelser av formel (II) hvor
Z er svovel,. er gruppen -ZH en tiolgruppe. En slik gruppe kan anvendes i ovennevnte kondensasjon enten som den frie tiol eller som et salt derav.
Det kan være å foretrekke å modifisere gruppen R^" innen substituentene R 2 , R 3 og/eller R 4 etter kondensåsjonsreaksjonen snarere enn før. Således foretrekkes det, ved fremstilling av forbindelser av formel (II) hvor R^ inkluderer et amid eller en karboksylsyregruppe, først å fremstille den tilsvarende forbindelse med en karboksylsyreestergruppe og deretter å omdanne en slik gruppe til karboksylsyregruppe eller amid på konvensjonell måte. Det kan bemerkes at noen av forbindelsene hvor R er en alkylester, er vanskelige å hydrolysere til den tilsvarende karboksylsyregruppe, og det er ofte bekvemt å fremstille benzyl-esteren ved ovennevnte kondensasjon, idet esteren lettere hydrolyseres.
i Likeledes, hvis gruppen R inneholder en hydroksylgruppe, kan det være fordelaktig først å beskytte den ved å danne en lett hydrplyserbar ester som kan fjernes etter kondensåsjons-reaks jonen.
Alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser, hvor R<1>inneholder en estergruppe, inkluderer forestring av den frie syre eller dens salt eller et annet reaktivt derivat av syren, eller transforestring av en forbindelse som har en annen estergruppe. Forestring kan utføres på enhver konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av.den frie syres (a) med den aktuelle alkohol i nærvær av en katalysator, f.eks. en sterk syre, tørt hydrogenklorid eller p-toluensulfonsyre; eller
(b) med det aktuelle halogenid eller sulfat av alkoholen i nærvær av dimetylsulfoksyd og kalsiumkarbonat eller med halogenidet i nærvær av heksametylfosforamid, eller (c) ved faseoverførings-katalysemetoder med halogenidet og/eller sulfatet av alkoholen i vandig og/eller organisk løsning i nærvær av et kvaternært
ammoniumsålt, f.eks* tetrabutylammoniumbisulfat eller -halogenid eller benzyltrimetylammoniumhalogenid.
Dannelsen av forbindelser (II) hvor R3" er en ester, kan også utføres ved konvensjonelle transforestringsmetoder, f.eks. omsetning av en ester med den aktuelle annen alkohol i nærvær av en katalysator, f.eks. natriumsaltet av alkoholen, eller tørt hydrogenklorid, p-toluensulfonsyre eller kaliumcyanid. Forbindelser av formel (II) hvor R^* er en ester, kan også fremstilles ved alkanolyse av det tilsvarende nitril (r\ er C=N) i eller ved hydrolyse av en iminoeterforbindelse av formel (II) hvor R^- er en gruppe av formel-:
hvor R^. er hydrokarbonresten av en alkohol eller fenol. . Forbindelser hvor R"*" inneholder en karboksylsyregruppe kan også fremstilles ved den syre- eller basekatalyserte hydrolyse av deh tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor R''" er utvalgt blant:
å) karboksylsyreamidgruppen:
b) nitrilgruppen (-C=N):
c) den forestrede karboksylsyregruppe.
Hydrolyse av amider kan utføres Under anvendelse av
en mineralsyre som katalysator, gjerne saltsyre eller svovelsyre. Basekatalysert hydrolyse kan utføres under anvendelse av et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd.Hydrolysereaksjonen utføres gjerne i vandig løsning, og ganske strenge reaksjonsbetingelser foretrekkes, f.eks. tilbakeløpskjøling i flere timer. Den ønskede forbindelse kan isoleres i form av den frie syre ved nøytrali-sering av den.resulterende reaksjonsblanding eller i form av det passende:baseaddisjonssalt (f.eks. natriumsaltet hvis natriumhydroksyd ble anvendt) eller i form av syreaddisjonssaltet
.(f.eks. hydrokloridet hvis HCl ble anvendt). Alternativt kan den frie syre omdannes til ethvert ønsket salt.ved standard fremgangsmåter.. Por hydrolyse av en forbindelse hvor R^" er en nitrilgruppe frigjøres ammoniakk, og derfor er den foretrukne katalysator en syre som vil binde aramoniåkkeri, f.eks. et hydrogen-halogenid, f.eks. HCl eller HBr. Hvis basekatalysert hydrolyse anvendes, frigjøres ammoniakk og syren vil bli oppnådd som et alkalisalt eller, etter nøytralisering, som den frie syre. For hydrolyse av en forestret karboksylsyregruppe .innebærer fremgangsmåten fortrinnsvis hydrolyse med en sterk base, f.eks. natriumhydroksyd. De forestrede karboksylsyre-grupper R* kan f.eks. være lavere alkoksykarbonylgruppér, f.eks. .metoksykarbonyl- eller tert.-butoksykarbonylgrupper. De bemerk-ninger som tidligere er gjort angående salter av den resulterende frie syre, passer også i dette tilfelle.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (II) hvor s}~ er en karboksylsyregruppe, omfatter- karbonering av en forbindelse av formel (II); hvor R"*" er en gruppe av formel:
-MX
fulgt av hydrolyse, hvor M er magnesium, kalsium eller litium,
og X er klor, brom eller jod. Slike reagenser er naturligvis velkjente på området og kan fremstilles ved kjente metoder. Karbonisering utføres fortrinnsvis under anvendelse av gassformig karbondioksyd, men fast karbondioksyd kan leilighetsvis anvendes. Hydrolyse av det mellomprodukt som danner seg etter karboniser-ingen, kan utføres simpelthen ved tilsetning avvann.
Forbindelser av formel (II) hvor R er en hydroksymetyl-gruppe kan, fremstilles ved reduksjon av forbindelsen hvor R1 er en formyl- eller estergruppe, f.eks. med natriumborhydrid.
Forbindelser hvor R<1>inneholder én karboksylgruppe
kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forløper av formel (II) hvor R1 er utvalgt blant:
a) formyl; b) . metyl; c) hydroksymetyl; d) acyl.
Eksempler pa de reagenser som kan anvendes for å bevirke slike bksydasjoner inkluderer henholdsvis: a) basisk sølvoksyd eller konsentrert salpetersyre; b) surt natrium- eller kaliumdikromat; c) mangandioksyd fulgt av basisk sølløoksyd; . d) et hypohalogenit. Acylgruppen kan være en acetyl-
gruppe (CH^CO). Hypohalogenit-reaktanten er fortrinnsvis natriumhypohalogenit som kan genereres . in situ i vandig løsning ved omsetning av-natriumhydroksyd med en blanding av jod og kaliumjodid.
Dén ønskede frie syre kan isoleres og omdannes tii
ethvert ønsket salt ved kjente metoder.
Forbindelser av formel (II) hvor R og R begge er hydrogen, og i en cis-konfigurasjon, kan fremstilles ved hydrogenering av det tilsvarende acetylen av formel (VIII):
Katalytisk hydrogenering kan gjerne anvendes i nærvær åv palladium på bariumsulfat.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IX) eller (X) med en forbindelse av, formel (XI) eller omsetning av en for bindelsé av formel (XII) med en forbindelse av formel (XIII) eller (XIV). hvor symbolene R 2 - R 7 og Z er som definert med hensyn til formel (II), og Ra» Rtø °9" Rcer like eller forskjellige og hver er lavere alkyl, aryl eller aralkyl.
Reaksjonen utføres vanligvis i et inert løsningsmiddel, f .eks i dimetylformamid, ved en temperatur på fra ca. 10 til ca. 100°C. Under disse.betingelser skrider reaksjonen glatt frem i et tidsrom av fra noen få minutter til noen få timer, og produktet kan isoleres ved hjelp av hvilken som helst av de vanlige teknikker, f.eks. løsningsmiddel fordampning eller anti^-løsnings^middelutfelling fulgt av filtrering. I mange tilfeller kan reaksjonen utføres.i et løsningsmiddel i hvilket produktet er uløselig, og i slike tilfeller kan det utfelte faste stoff opp-samles 'ved filtrering. Rensning av produktet kan foregå ved hvilken som helst av de vanlige kromatografiske eller rekrystalli-sasjonsteknikker.
Under fremstillingen av utgangsmaterialene (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) eller (XIV), og frem for alt sluttproduktet (II) kan det væré ønskelig å beskytte eventuelle, spesielt reaktive grupper som er til stede. Således beskyttes frie karboksyl-syregruppér fortrinnsvis ved forestring. Frie aminogrupper kan beskyttes under anvendelse av de grupper som er kjent for formålet med,peptidsyntese.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I disse eksempler er de produkter som kab eksistere som geometriske isomerer, en blanding av cis- og trans-isomer.er med mindre annet er spesifisert.
Eksempel 1
Etyl- 3-[ 4-(( 3- metyl- but- 2- enyloksy)- fenyl)]- propionat
Natrium (1,6 g, 0,07 m) ble oppløst i 50 ml absolutt etanol med beskyttelse mot atmosfærefuktighet. Til dette ble tilsatt en løsning av etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (9,7 g, 0,05 mol) i absolutt etanol (25 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. l-brom-3-metyl-bUt-2-en (6,7 g, 0,05 mol) i absolutt etanol (25 ml) ble tilsatt dråpeyis til den omrørte løsning, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling med omrøring i 6 timer. Blandingen ble avkjølt, de uorganiske salter filtrert og vasket med 30 ml kold etanol og filtratet inndampet. Inndampningsresten ble oppløst i 150 ml diklormetan. vasket 2 ganger med 100 ml 5% natriumhydroksydløsnin<g>, én gang med 100 ml vann, tørket over vannfiitt magnesiumsulfat slik at man fikk 8,0l g råprodukt. Dette ble destillert slik at man fikk etyl-3-I4-((3-metyl-but-2-enyloksy)-fenyl)]-propionat (5,0 g, 38%) som koker ved 178-182°C (3mm).
Varafritt kaliuækarbonat (lo g»0i'O7 m) bl©suft.$eatiéxt i BO ml -aasefeo»^ ^yl^3»{4^l3iy^-?oi^fenyl)^iE©piotiafe (å»2 o(u5 ra) ble tilsatt og blandingen oerørt vad^omtempeiratur åens t^os-l-feE^Eitaattt-S-røa (£,6S 0*05 at) , o^l^st i 40 ml acetoa» bi« tilsatt dråpevis. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjølin-3med caarøring i 4 tiaior, avkalt til romtemperatur, filtrert oa^er stag Of løsninesaic&et fj*rnct sæda?vakuum. Resten bie oppløft i 100 «1 «tar og vasket 2 <g&nger meå\ lOO ml S% x^triafiihy^eoksydl^aiiftf, éa gang med lOO ml vann og tørket over vannfritt magiiesianrattlfat. Filtrering og foréarapning av løsningsmidlet rø'råprøaaSttefc (8,37 g}.. S«tt^.bl© fi@sfeill.Wt-«ttdtt. raAowHCte ,ts|4dc slilft *t mn fi&k traas.-et^l-a*t4'-{bat-2-^ «oyl«l*^£^ {6,199, SOSS) s«ssi Icfcker v®é l$3~iS§°C
Eksempel 31
3- 14'-( but^ 2- enyl- l- oksy)- fenyl1- propionsyre
Etyl-3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat (48 g, 0,194 m) ble oppløst i 100 ml absolutt alkohol, og en løsning av natriumhydroksyd,(10 g„ 0,25 m) i lOO ml vann ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer, avkjølt og ekstrahert 2 ganger med 100 ml diklormétan. Vannskiktet ble surgjort med 1056 saltsyre og produktet filtrert og tørket under vakuum ved 65°G. Krystallisasjon fra 20% vandig etanol ga 3-[4(but-2-eriyl-l-oksy)-fenyl]-propionsyre (27,36 g, 64%) som smelter ved 107-108°C.
Eksempel 32
4'- ( but- 2- enyl- l- oksy)- benzoesyre ble fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 31, krystallisert vit fra 30% vandig etanol; utbyttes 81%, smp. 173-175°C.
Eksempel 33
Natrium - 3- 14'-( but- 2- enyl- l- oksy)- fenyl]- propionat
3^1,4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionsyre (4,40 g, 0,02 m) ble suspendert i 20 ml vann, og natriumbikarbonat (1,68 g; 0,02 m) i 10. ml vann ble tilsatt. Blandingen bie oppvarmet på-dampbad i 1 time og vannet fjernet under vakuum. De siste spor av vann ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med etanol og deretter ble resten utgnidd med aceton. Acetonsuspensjonen ble filtrert og produktet tørket under vakuum ved 60°C slik at man fikk analytisk rent natrium-3-|4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat (4,26 g, 88%) som smelter ved 284-285°C.
Eksempel 34
Natrium- 4'-( but- 2- enyi- l- oksy)- benzoat ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 33; utbytte; 88%, smp. >3p0°C.
Eksempel 35
3-[ 4'-( but- 2- enyl- l- oksy)- fenyl]- propionoylhydrazid
Etyl-3-[4<*->(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat (5. g, 0,02 m) ble oppløst i absolutt etanol, hydrazin (20 ml av 40% løsning) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 6 timer- Blandingen fikk henstå ved romtemperatur natten over og ble så fortynnet med 100 ml vann. Det faste produkt ble filtrert fra, tørket under vakuum ved 60°C og krystallisert fra etanol slik at man fikk 3rl4<*->(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionoylhydrazid (4,33 g, 93%) som smelter ved 125-127°C.
Eksempel 36
5- 14'-( but- 2- enyl- l- oksy)- fenyl]- tetrazol
4-(but-2-enyl-l-oksy)-benzonitril (8,65 g, 0*05 ra), natriumazid (3,75 g, 0,051 m) og ammoniumklorid.(7,5 g, 0,15 m) ble blandet i tørt dimetylformamid og oppvarmet ved 115 C under omrøring i 36 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsningsmidlet fjernet under vakuum, resten suspendert i 100 ml vann og surgjort til pH 2 under anvendelse av konsentrert salt-,syre. Produktet ble filtrert fra, tørket og krystallisert ut fra absolutt etanol slik at man fikk 5-14'-(but-2-enyl-l'-oksy)-fenyl]-tetrazol (8,32 g, 77%) som smelter ved 214-216 C.
Eksempel 37
Metyl- 3-[ 4( but- 2- enyl- l- oksy)- fenyl]- propionat
Etyl-3-I4<*->(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat (5,0 g, 0,02 m) ble oppløst i en løsning av 0,5 g natrium i 150 ml metanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og løsningsmidlet fjernet under vakuum. 50 ml vann ble tilsatt til resten og produktet ekstrahert.2 ganger med 50 midiklor-metan. De organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet slik at man fikk den rå metylester (4,94 g). Denne ble destillert slik at man fikk metyl-3-l4,-(but-2-enyl-i-oksy)-fertyl]-propionat .(4,48 g, 96%) som koker ved 142-145°C (0,3 mm).
Eksempel 38
4-( but- 2- enyl- l- oksy)- acetofenon
4-hydroksyacetofenon (13,6 g, 0,1 m) ble oppløst i
50 ml tørt dimetylformamid i en 3-hals kolbe utstyrt med rører, dryppetrakt og kjøler med kalsiumklorid-tørkerør. Natriumhydrid (3,0. g, av en 80% suspensjon i paraffin, 0,1 m) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring og ble rørt ved 50°C til reaksjonen opphørte. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en løs-ning av l-brom-but-2-en (13,5 g, 0,1 m) oppløst i 20 ml dimetyl formamid ble: tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, 1 time på dampbad, avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt til 100 ml isvann. Produktet ble ekstrahert med eter (2 x .100 ml), vasket 2 ganger .med 100 ml 5% natriumhydroksydløsning, én gang med 100 ral vann, tørket over MgSO^og ihndampet. Produktet ble destillert slik at man fikk 4-(but-2-enyl-l-oksy)-acetofenon (10,43, 55%);som koker ved 149-152°C (1,5 rrim).
Eksempel 39
4-( but- 2- enyl- l- oksy)- benzaldehyd ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 38; utbytte: 61%,
kp: 124-126°C ved 0,9 mm.
Eksempel 40
Trans-etyl-4-( but- 2- enyl- l- tio)- benzoat
Dietyl-4,4'-ditiobisbenzoat (8,30 g, 0,023 m) ble opp-løst i 275 ml absolutt etanol ved romtemperatur, og natriumborhydrid (1,83 g, 0,048 m) ble tilsatt til den omrørte løsning som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter i hvilket tidsrom løsningen ble gul. En løsning av traris-l-brom-but-2-en (6,21 g, 0,046'm) i 20 ml etanol ble tilsatt og blandingen om-rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter denne tid ble løsnings-midlet fjernet under redusert trykk, resten ble oppløst i eter, vasket med 50 ml 10% vandig natriumkarbonat, 100 ml vann og
100 ml saltvann., tørket over MgS04og inndampet slik at man fikk en blekgul olje som krystalliserte ved henstand. Krystallisering ut fra 40-60° bensin ga trans-etyl-4-(but-2-ényI-l-tio)-benzoat (4,60 g, 43%) som farveløse små blader. Smp. 41-42 C.
Eksempel 41
(a) Etyl- 3-[ 4'-( but- 2- vnyl- l- oksy)- fenyl]- propionat
... Natrium (2,4 g, 0,104 m) ble oppløst i 80 ml absolutt etanol under beskyttelse mot atmosfærefuktighet, og til løsningen ble. tilsatt en løsning av etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (20,6 g", 0,106 m) i etanol (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og behandlet dråpevis med en løsning av but-2-ynyl-metansulfonat (12,5 g, 0,08m) i etanol (20 ml). Blandingen blé kokt under tilbakeløp i 3 timer under omrøring, .. avkjølt, filtrert og løsningsmidlet fjernet under vakuum.
Produktet ble fortynnet med 100 ml vann, ekstrahert med eter, vasket 2 ganger med 100 ml 5% natriumhydroksydløsning, én gang méd 100 ml vann, tørket over MgS04og inndampet slik at man fikk råproduktet (19 g). Destillasjon av produktet ga etyl-3-[4'-(but-2-ynyl-l-oksy)-fenyl]-propionat (8,66 g, 44%) som kokér ved 162-166°C (2 mm).
(b) cis- etyl- 3-( 4'-( but- 2- enyl- l- oksy)- fenyl]- propionat
Etyl-3-t4'-(but-2-ynyl-l-oksy)-fenyl]-propionat (4,1 g,. 0,0167 m).i metanol (30 ml) i nærvær av 5% palladium på bariura-sulfat (0,15 g) og kinolin (0,35 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk inntil nøyaktig en ekvivalent hydrogen (375 ml) var blitt absorbert. Katalysatoren ble filtrert fra under
vakuum, løsningsmidlet fordampet og produktet oppløst i 50 ml eter. Éterløsningen ble vasket 2 ganger med 50 ml 5% saltsyre,
én gang méd 50 ml mettet natriumbikarbonatløsning og én gang med 50 ml vann, tørket over MgS04og inndampet. Råproduktet ble destillert slik at man fikk cis-etyl-3-l4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl3-propionat (3,43 g, 83%) som koker ved 146-150°C (1,5 mm).
Eksempel 42.
I likhet med det som er angitt i eksempel 41 ble det fremstilt": (a) Etyl-3-I4'-(hept-2-ynyl-l-oksy)fenyl]-propionat; (utbytte:
61%, kp. 176°C ved 1,6 mm).
(b) cis-etyl-3-[4'-hept-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; (utbytte: 94%, kp. 182-184° ved 2,5 mm).
Eksempel 43
4-[ 3- metyl- but- 2- enyl- l- oksy]- benzylalkohol
4-(3-metyl-but-2-enyl-l-oksy)-benzaldehyd (7,6 g, 0,04 m) ble oppløst i 100 ml etanol, natriumborhydrid (0,4 g, 0,012 m) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp.i 1 time. Blandingen ble avkjølt, løsningsmidlet fjernet under vakuum, produktet oppløst i 100 ml diklormetan, vasket med 100 ml vann, tørket over MgS04 og inndampet slik at man fikk 5,92 g. råprodukt. Ren 4-[3-metyl-but-2-enyl-l-oksy]-benzylalkohol (2,3 g, 3i%), smp. 42°C, ble oppnådd ved kromatografi på silika-gel i diklormetan.
Biologiske data
De hypokolesterolemiske og/eller hypotriglyceridemiiske effekter av forskjellige forbindelser i henhold til oppfinnelsen ble vist ved følgende forsøk: Grupper av 8 hann-albinorotter (C.F.Y.-stamme), vekt til-
nærmet 150 g, ble gitt én pulverisert, kommersielt til-
gjengelig diett ("Oxoid") til hvilken forbindelser ble tilsatt i en mengde av 0,25%. Disse dietter ble foret i 7
dager. Rottene ble så drept, og deres totale serum-kolesterol og -triglycerid ble målt med Technicpn Auto-anålyser.
Tabell 1 viser resultatene uttrykt som prosent kolesterolsenkning og prosent triglyceridsenkning sammenlignet med kontrollprøver.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel:
2 3 4 R 1 hvor en av gruppene R , R og R representerer en gruppe -(CH0) R 2 3 4 q og de gjenværende grupper R , R og R er hydrogen;
Z er oksygen eller svovel;
R~*, R og R er uavhengig av hverandre hydrogen eller en lavere alkylgruppe;
og enten er (i) q lik null, én eller to og R er cyano; eller
(ii) q er et helt tall fra 2 til 12, og
R"*" er en karboksylsyregruppe eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk salt, en ester, et amid eller hydrazid derav, en alkylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere alkoksygrupper; en cyano-, formyl-, acyl-, eller, kaboksylsubstituert acylgruppe; under den forutsetning at når Z er oksygen, og q er 2, så er R ikke en karboksylsyregruppe , karakterisert ved :(A) omsetning av en forbindelse av formel (VI):
med en forbindelse av formel (VII ):
hvor én av P eller Q er -ZH (hvor Z er som definert i krav 13) eller et reaktivt derivat derav, og den annen er en lett for-trengbar gruppe; eller
(B ) omsetning av en forbindelse av formel (IX) eller (X) som her definert, med en forbindelse av formel (XI ) som her definert, eller omsetning av en forbindelse av formel (XII) som her definert, med en forbindelse av formel (X III ) eller (XIV) som her definert; og
(C) etter trinn (A) eller trinn (B) eventuelt omdannelse av én gruppe til en annen gruppe R1.
2.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1. , karakterisert ved at Z er oksygen.
3 . Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R <5> er hydrogen.
4.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvor R er en lavere alkylgruppe eller en karboksylsyre-ester-6 7 gruppe; s er et helt tall fra 2 til 6, og R og R er som de
finert i krav 13.
5.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse utvalgt blant:
etyl-3-[4-(3-metyl-but-2-enyloksy)fenyl]-propionat;
4-(but-2-enyl-l-oksy)-benzyletyleter;
etyl-3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat;
etyl-2-(but-2-enyl-l-oksy)-benzoat;
etyl-4-(but-2-enyl-l-oksy)-fenylacetat;
4-(but-2-enyl-l-oksy)-benzonitril;
2- (but-2-enyl-l-oksy)-acetofenon;
3- (but-2-enyl-l-oksy)-acetofenon;
4- (but-2-enyl-l-oksy)-etylbenzen; iso-propyl-3-[4 <1-> (but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; 4-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-butan-2-on; ety1-2-(but-2-enyl-l-tio)-benzoat; benzyl-3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; n-heksyl-3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; 3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionsyre;
4 ' - (but-2-enyl-l-oksy) -benzoesyre ; natrium-3-[4 <1-> (but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; natrium-4'-(but-2-enyl-l-oksy)-benzoat;
3- [4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionoylhydrazid;
4- (but-2-enyl-l-oksy) -acetofenon; etyl-4-(but-2-enyl-l-tio)-benzoat; etyl-3-[4'-(but-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat; etyl-3-[4'-(hept-2-enyl-l-oksy)-fenyl]-propionat.
K. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) hvor R"*" er en karboksylsyreestergruppe, karakterisert ved :
a) forestring av den tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor R"*" er en karboksylsyregruppe; eller
b) transforestring av den tilsvarende forbindelse av formel (il) hvor R"'' er en forskjellig, forestret karboksylsyregruppe; eller
c) alkanolyse av en forbindelse av formel (II ) hvor R^ er en nitrilgruppe (-C sN); eller
d) hydrolyse av en forbindelse av formel (II) hvor R er en iminoetergruppe av formel:
hvor R er hydrokarbonresten av en alkohol eller fenol.
?• Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) hvor R^ er en karboksylsyregruppe, karakterisert ved :
a) oksydasjon av den tilsvarende forløper som har formel (II ) hvor R er utvalgt blant: formyl; metyl; hydroksymetyl; og -acyl; eller
b) syre- eller base-katalysert hydrolyse av den tilsvarende forbindelse av formel (il) hvor R <1> er utvalgt blant:
karboksylsyreamidgruppe; nitrilgruppe; forestret karboksylsyregruppe ;
c) karbonisering av en forbindelse av formel (II ) hvor R er en gruppe av formel:
-MX
fulgt av hydrolyse, hvorved M er magnesium, kalsium eller litium, og X er klor, brom eller jod.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) hvor R er en hydroksyrnetylgruppe, karakterisert ved reduksjon av forbindelsen av formel (II) hvor R <1> er en formyl- eller karboksylsyreestergruppe.
9.. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) hvor R^ og R <6> begge er hydrogen og i cis-konfigurasjon, karakterisert ved hydrogenering av en for bindelse av formel (VIII):
2 3 4 7 hvor R , R , R , R og Z er som definert i krav 1..
10. Mellomprodukt av formel (VIII):
hvor R <2> , R <3> , R <4> , R <7> og Z er som definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB690975A GB1476906A (en) | 1975-02-19 | 1975-02-19 | Aromatic ethers and thioethers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760539L true NO760539L (no) | 1976-08-20 |
Family
ID=9823047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760539A NO760539L (no) | 1975-02-19 | 1976-02-18 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125340A (no) |
| BE (1) | BE838513A (no) |
| DE (1) | DE2605399A1 (no) |
| DK (1) | DK65376A (no) |
| ES (2) | ES445253A1 (no) |
| FI (1) | FI760403A (no) |
| FR (1) | FR2301231A1 (no) |
| GB (1) | GB1476906A (no) |
| IE (1) | IE42421B1 (no) |
| IL (1) | IL48965A0 (no) |
| NL (1) | NL7601624A (no) |
| NO (1) | NO760539L (no) |
| SE (1) | SE7601456L (no) |
| ZA (1) | ZA76799B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2642433A (en) * | 1949-11-17 | 1953-06-16 | Hoffmann La Roche | Alpha-amino-alpha, alpha-diphenylacetic acid derivatives and method of preparing same |
| SG11201707792VA (en) * | 2015-06-15 | 2018-01-30 | Basseru Chemical Co Ltd | Marine sessile organism-repelling composition |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3379755A (en) * | 1964-06-04 | 1968-04-23 | Merck & Co Inc | Preparation of (4-alkanoylphenoxy) acetic acids by oxidation |
| FR2183536B1 (no) * | 1972-05-09 | 1975-06-20 | Bottu |
-
1975
- 1975-02-19 GB GB690975A patent/GB1476906A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-02-03 IL IL48965A patent/IL48965A0/xx unknown
- 1976-02-04 IE IE227/76A patent/IE42421B1/en unknown
- 1976-02-10 SE SE7601456A patent/SE7601456L/xx unknown
- 1976-02-11 ZA ZA799A patent/ZA76799B/xx unknown
- 1976-02-11 DE DE19762605399 patent/DE2605399A1/de active Pending
- 1976-02-12 BE BE164287A patent/BE838513A/xx unknown
- 1976-02-13 FR FR7603985A patent/FR2301231A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-02-17 ES ES445253A patent/ES445253A1/es not_active Expired
- 1976-02-18 DK DK65376*#A patent/DK65376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-02-18 FI FI760403A patent/FI760403A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-02-18 NL NL7601624A patent/NL7601624A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-18 NO NO760539A patent/NO760539L/no unknown
- 1976-02-19 JP JP51017474A patent/JPS51125340A/ja active Pending
-
1977
- 1977-05-12 ES ES458744A patent/ES458744A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES445253A1 (es) | 1977-10-01 |
| DE2605399A1 (de) | 1976-09-02 |
| GB1476906A (en) | 1977-06-16 |
| ES458744A1 (es) | 1978-03-01 |
| AU1126276A (en) | 1977-08-25 |
| IL48965A0 (en) | 1976-04-30 |
| SE7601456L (sv) | 1976-11-11 |
| IE42421B1 (en) | 1980-07-30 |
| DK65376A (da) | 1976-08-20 |
| FR2301231A1 (fr) | 1976-09-17 |
| BE838513A (fr) | 1976-08-12 |
| NL7601624A (nl) | 1976-08-23 |
| JPS51125340A (en) | 1976-11-01 |
| IE42421L (en) | 1976-08-19 |
| ZA76799B (en) | 1977-01-26 |
| FI760403A (no) | 1976-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4402968A (en) | Antifungal benzofuranyl imidazole compounds | |
| PL149929B1 (en) | Method of obtaining imidazole derivatives of mevalon lactone | |
| EP0030861B1 (en) | Isoquinoline acetic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4154850A (en) | Certain di-(substituted phenoxy) alkanes and hypolipidaemic use thereof | |
| JPH021478A (ja) | 二置換ピリジン類 | |
| NO770152L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive p-benzylaminobenzoesyre-derivater. | |
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| DE3613573A1 (de) | Cyclopentylether und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierung | |
| EP0508334B1 (en) | Novel aminophenol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| NO760539L (no) | ||
| US4889866A (en) | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives | |
| US4055595A (en) | Substituted aryloxy-3,3,3-trifluoro-2-propionic acids, esters and salts thereof | |
| DK168432B1 (da) | Polyprenylforbindelser og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne | |
| HU195799B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-desmethyl-mevalonic acid derivatives and process for producing the active agents | |
| US5153217A (en) | Pyrrolealdehyde derivative | |
| US4175137A (en) | Etherified cycloalkanols | |
| US4080474A (en) | Hypolipidaemic compositions | |
| US4331605A (en) | Lactone ring containing sulfonic acid esters | |
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 | |
| EP0017578B1 (fr) | Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques, leurs sels et esters, procédé de préparation et médicaments | |
| US3681365A (en) | Derivatives of acetic acid | |
| US4645775A (en) | Positive inotropic 3-nitro-5-substituted ester and thioester-1,4-dihydropyridines | |
| US4788335A (en) | Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts | |
| RU2058979C1 (ru) | Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH01261375A (ja) | 置換イミダゾリノン類又はイミダゾリチオン類 |