NO753911L - - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av 6-acylamino-2, 2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamer

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 6-acylamino-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamer og visse tetrazol-substituerte derivater derav. Mer spesielt vedrører den en kjemisk transacyleringsprosess for omdannelse av 6-(2-fenylacetamido)- eller 6-(2-fenoksyacetamido)-2,2-dimety1-3-(1-[substituert]tetrazol-5-yl)penamer og/eller de tilsvarende -3-(2-[substituert]tetrazol-5-yl)penaraer til forskjellige 6-acylamino-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamer og visse tetrazol-substituerte derivater derav.

Beskrivelseeav teknikkens stilling

6-acyiamino-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamer og

visse derivater derav som er substituert i 1- eller 2-stillingen i tetrazol-andelen, er en verdifull ny gruppe med antibakteri-

elle midler. Slike forbindelser er beskrevet i U.S. søknader serial nr. 407.097, 450.435 og 491.510 inngitt henholdsvis 17. oktober 1973, 12. mars 1974 og 24. juli 1974.

Transacylering av penicillin 6 og penicillin V er beskrevet i tysk patent nr. 2.255.401. Fremgangsmåten omfatter å beskytte karboksylgruppene i utgangspenicillanene ved dannelse av et dimert syreanhydrid, og omsetning med fosforpentaklorid i nærvær av et tertiært amin for å danne et iminoklorid som på sin side omsettes med en alkohol for å danne en iminoeter. Iminoeteren blir så omsatt med et acylhalogenid som inneholder den ønskede sidekjede, og blir deretter behandlet med vann for å

gi den ønskede 6-acylaminopenicillansyre.

For enkelthets skyld blir de her beskrevne forbindelser benevnt som derivater av penam. Uttrykket "penam" har blitt definert av Sheehan et al. i the Journal of the American

Chemical Society, 75, 3293 (1953) som refererende til strukturen

Selv om uttrykket penam vanligvis ikke har noen stereokjemisk delaktighet, så tilsvarer stereokjemien til penam-forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse den som man finner i naturlig forekommende penicilliner. Ved anvendelse av denne terminologi, betegnes det velkjente antibiotiske penicillin 6 (benzylpenicillin) med 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimetylpenara-3-karboksylsyre.

Mange av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse er også 5-substituerte tetrazoler, og 5-substituerte tetrazoler kan forekomme i to isomere former, nemlig:

Det vil forståes av en fagmann at når substituenten R 2er hydrogen, vil de to former forekomme sammen i en dynamisk, tautomer likevekts-blanding. Men når R er en substituent som er forskjellig fra hydrogen, betyr de to former forskjellige kjemiske andeler, hvorved det ikke foregår noen spontan gjensidig omdannelse. Av bekvemmelighets hensyn er også strukturen når den anvendes her, ekvivalent med blandingen Oppsummering av oppfinnelsen Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av verdifulle 6-acylaminopenam-forbindelser med formlene I og II og salter derav; hvor R er:

hvor n er 0 eller 1;

R er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til tolv karbonatomer, alkenyl med fra to til tolv karbonatomer, cykloalkyl med fra tre til syv karbonatomer, cykloalkenyl med fem til åtte karbonatomer, cykloheptatrienyl, 1,4-cykloheksadienyl, 1-aminocykloalkyl med fra fire til syv karbonatomer, cyanometyl, 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(o-klorfenyl)-4-isoksa-zolyl, 5-metyl-3-(2,6-diklorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2-klor-6-fluorfenyl)-4-isoksazolyl, 2-alkoksy-l-naftyl med fra ett til fire karbonatomer i nevnte alkoksy, fenyl, fenoksy, fenyltio, pyridyltio, bexizyl, sydnonyl, tienyl, furyl, pyridyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, substituert fenyl, substituert fenoksy, substituert fenyltio, substituert pyridyltio, substituert benzyl, substituert tienyl, substituert furyl, substituert pyridyl, substituert tetrazolyl, substituert tiazolyl, substituert isotiazolyl, substituert pyrimidinyl, substituert triazolyl, substituert imidazolyl og substituert pyrazolyl, og hver substituert rest er substituert med opp til to substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, hydroksy, hydroksyrnety1, amino, N,N-dialkylamino med fra ett til fire karbonatomer i hver av nevnte alkylgrupper, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, aminoraetyl, aminoetyl, alkoksy med fra ett til fire karbonatomer, alkyltio med fra ett til fire karbonatomer, 2-aminoetoksy og N-alkylamino med fra ett til fire karbonatomer;

og Q er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, hydroksy, azido, karbamoyl, sulfoamino, aminometyl og amino;

med den betingelse at når R ■<7>er 1-aminocykloalkyl, er

n lik 0;

og med den betingelse at når R er valgt fra gruppen bestående av fenoksy, fenyltio, pyridyltio, substituert fenoksy, substituert fenyltio og substituert pyridyltio og n er 1, er Q valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, karbamoyl og aminometyl;

R 3 er valgt fra gruppen beståoende av hydrogen, alkanoyloksymetyl med fra tre til åtte karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med fra fire til ni karbonatomer, ftalidyl og en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen bestående av en trialkylsilylgruppe som kan fjernes fra nevnte forbindelse med nevnte formel og hvori hver av nevnte alkylgrupper har ett til fire karbonatomer;

og R<2>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkanoyloksymetyl med fra tre til åtte karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med fra fire til ni karbonatomer, ftalidyl og en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen som kan fjernes fra nevnte forbindelse med nevnte formel;

hvilken omfatter,

(a) å omsette en forbindelse av formel

hvor R<1>er C6H5CH2- eller C6H5OCH2-

2 3 og R og R er som tidligere angitt; under vannfrie forhold med et halogeneringsmiddel i nærvær av minst en molar ekvivalent av tertiært amin ved en temperatur under ca. 25°C, for å danne et iminohalogenid; (b) å omsette nevnte iminohalogenid ved en temperatur under ca. 25°C med en alkohol med formelen

hvor R 6 e" r alkyl med fra ett til fire karbonatomer, for å o danne en iminoeter; . (c) å omsette nevnte iminoeter ved en temperatur under 25°C med et acylhal,ogenid med formelen

hvor R er som tidligere angitt og

X er Cl eller Br;

og (d) å behandle den resulterende blanding med vann under sure forhold ved en temperatur under 25 o C' . Når R 2 eller R er en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, blir nevnte beskyttende gruppe fjernet fra nevnte forbindelse med nevnte formel.

o

Når R<2>er nevnte beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, er den valgt fra gruppen bestående av -C(=0)-0-R<14>,

-S02-R 14, trialkylsilyl med fra ett til fire karbonatomer i hver av nevnte alkylgrupper, -CH2CHpY og

hvorR<14>er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til seks karbonatomer, benzyl, fenyl og fenyl substituert med opp til to andeler valgt fra gruppen bestående av nitro, fluor, klor, brom, alkyl med fra ett til fire karbonatomer og alkoksy med fra ett til fire karbonatomer; Y er valgt fra gruppen bestående av cyano, alkoksykarbonyl med fra to til syv karbonatomer, fenoksykarbonyl, alkylsulfonyl méd fra ett til seks karbonatomer, fenylsulfonyl og -S02~NR*5R16, hvor R<*5>og R<3>"<6>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, benzyl og fenyl;

R<4>og R*^ er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, fluor, klor, brom, jod, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, alkanoyloksy med fra to til syv karbonatomer, formyloksy, alkoksymetoksy med fra to til syv karbonatomer, fenyl og benzyloksy;

og R<18>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer og fenyl.

Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer bekvemt en stor mangfoldighet av verdifulle antibakterielle midler med formlene I og II av høy kvalitet og med stort utbytte. Den tilveiebringer videre en metode for å fremstille disse midler i alt vesentlig fri for forurensninger som stammer fra utgangsmaterialer, spesielt slike forurensninger som oppstår under fjérning av visse blokkerende grupper, så som trifenylmetyl eller substituert trifenylmetyl, ved standard-metoder, og beskyttende grupper for tetrazolylpenam-nitrogen, så som p-metoksybenzyl og p-hydroksy-benzyl, når disse blir fjernet ved den tidligere beskrevne trifluoreddiksyre-anisolbehandling.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Denne oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 6-acylamido-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamer

med formlene I og II hvor R 2 og R 3 hver er hydroge'•n eller

2 3 tetrazol-substituerte derivater av I og II hvor R og R hver er alkanoyloksymetyl med tre til åtte karbonatomer, l-(alkanoyloksy)etyl med fire til ni karbonatomer eller ftalidyl.

Fremgangsmåten i henhold til denne oppfinnelse benyttes

for utgangsmaterialer med formlene III og/eller IV hvor R* fortrinnsvis er C6H5CH2- eller C6H5OCH2-, R 2 og/eller R 3 er forskjellig frå hydrogen og når III og IV begge er til stede, har R og R fortrinnsvis samme betydning, og fremgangsmåten ut-føres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel under vannfrie forhold ved temperaturer under 25°C. I første trinn blir.ovennevnte utgangsmaterialer omsatt med et egnet halogeneringsmidde1 i nær-

vær av et syrebindende middel for å danne et iminohalogenid. Representative oppløsningsmidler er diklormetan, kloroform, trikloretylen, toluen, tetrahydrofuran, etylenglykol, dimetyl-

eter, nitrometan, dietyleter, isopropyleter, etc. Egnede halogeneringsmidlér er fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforoksyklorid, fosgen, tionylklorid, p-toluensulfonylklorid, oksalylklorid, etc. Representative syrebindemidler er tertiære aminer;, så som pyridin , N,N-dimetylanilin, kinolin, isokinolin og lutidin.

I annet trinn blir iminokloridet, som er den foretrukne form av iminohalogenidet, omdannet til en tilsvarende iminoeter ved omsetning med en lavere alkanol, så som metanol, etanol, propanol og butanol. Det kan anvendes andre primære alkoholer som har mer enn fire karbonatomer, men slike som har ett til fire karbonatomer foretrekkes fordi de er lett tilgjengelige, dg av økonomiske årsaker. Omdannelsen til iminoeter blir også utført Under vannfrie forhold ved temperaturer under 25°C og blir vanligvis utført uten på forhånd å isolere iminokloridet.

Iminoeteren blir så omsatt med et acylhalogenid, RCOX,

hvori X er Cl eller Br. Karboksylsyren, hvorfra acylgruppen stammer, kan være en mono- eller polykarboksylsyre. Inkludert i omfanget av "acyl" er acyl-andelene av karboksylsyrer som selv ikke kan isoleres, men som ikke desto mindre foreligger i form av deres estere, amider, syreklorider, etc. En spesiell fordelaktig konfigurasjon for acyl-andelen er;

hvor n er 0 eller 1;

R er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til tolv karbonatomer, alkenyl med fra to til tolv karbonatomer, cykloalkyl med fra tre til eyv karbonatomer, cykloalkenyl med fra fem til åtte karbonatomer, cykloheptatrienyl, 1,4-cykloheksadienyl, 1-aminocykloalkyl med fra fire til syv karbonatomer, cyanometyl, 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(o-klor-fenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3- (2,6-diklorfeny,l)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2-klor-6-fluorfenyl)-4-isoksazolyl, 2-alkoksy-l-naftyl med fra ett til fire karbonatomer i nevnte alkoksy, fenyl, fenoksy, fenyltio, benzyl, sydnonyl, tienyl, furyl, pyridylj tiazolyl, isotiazolyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl , pyrazolyl, substituert fenyl, substituert fenoksy, substituert fenyltio, substituert pyridyltio, substituert benzyl, substituert tienyl, substituert furyl, substituert pyridyl, substituert tetrazolyl, substituert tiazolyl, substituert isotiazolyl, substituert pyrimidinyl, substituért triazolyl, substituert imidazolyl og substituert pyrazolyl, og hver substituert andel er substituert med opp til to ledd valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, hydroksy, hydroksymetyl, amino, N,N-dialkylamino med fra ett til fire karbonatomer i hver av nevnte alkylgrupper, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, aminometyl, aminoetyl, alkoksy med fra ett til fire karbonatomer, alkyltio med fra ett til fire karbonatomer, 2-aminoetoksy og N-alkylamino med fra ett til fire karbonatomer;

og Q er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, hydroksy, azido, karbamoyl, sulfoamino,. aminometyl og amino;

med den betingelse at når R er 1-aminocykloalkyl er n lik 0;

og med den betingelse at når R 7 er valgt fra gruppen bestående av fenoksy, fenyltio, pyridyltio, substituert fenoksy, substituert fenyltio og substituert pyridyltio og n er 1, er Q valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, karbamoyl og aminometyl.

I slike tilfeller definert ovenfor hvor acylgruppen inneholder en basisk funksjon, så som amino, kan acylkloridet innføres i form av et hydrohalogenid-addisjonssalt, fortrinns-

vis hydrokloridsaltet.

Etter at acylhalogenidet, RCOX, i alt vesentlig er

omsatt, blir det innført kaldt vann eller kald vandig natriumklorid-oppløsning i reaksjonsblandingen. Den milde hydrolyse som blir følgen, tjener til å utvikle en beskjeden konsentra-

sjon av syrer som stammer fra halogeneringsmidlet og acylhalogenidet. Produktene med formlene I eller II eller bland-

inger derav blir så isolert ved metoder som er vel kjent for fagfolk i industrien. For eksempel for slike produkter som ikke inneholder noen base-funksjonell gruppe, kan produktet ekstraheres fra den surgjorte vandige fase med et egnet organisk oppløsningsmidde1, oppløsningsmidlet inndampes så og residuet krystalliseres eller utfelles fra vandig tetrahydrofuran ved en pH på ca. 7, som natriumsaltet. For slike grupper som inne-holdes en base-funksjonell gruppe, blir den sure vandige fase vasket med organisk oppløsningsmiddel, som ikke er blandbart med vann, den vandige fase blir justert til en pH-verdi på ca. 9 og deretter blir produktet ekstrahert inn i organisk opp-løsningsmiddel hvorfra det kan isoleres ved inndamping eller omdannelse til et syreaddisjonssalt.

I slike tilfeller hvor de anvendte utgangsmaterialer er .

2 3 forbindelser med formlene III og IV hvor henholdsvis R og R er beskyttende silylgrupper, som beskrevet nedenfor, tjener be-handlingen med den vandige, fortynnede syre til å fjerne disse grupper, for å tilveiebringe produkter med formel V.

I slike tilfeller hvor produktene er forbindelser med formel I hvori R 2 er en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, som her beskrevet, blir de beskyttende grupper der-

etter fjernet ved metoder som er beskrevet nedenfor.

Selv om hele fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen

kan utføres tilfredsstillende ved temperaturer under ca. 25°C,

så er temperaturer i området på ca. -60 til 25°C, og spesielt fra ca. -35 til 0°C, foretrukket.. Den beste temperatur for dannelse av iminoklorid kan variere fra den beste temperatur for dannelse av iminoeter, hvilken på sin side kan variere fra den som gir best omdannelse til transacylerte produkter. Den beste temperatur i hvert tilfelle vil variere innen det foretrukne område i avhengighet av naturen til halogeneringsmidde1, opp-løsningsmidde1, alkohol, acylklorid, produkter, etc. som anvendes.

Selvsagt er det vanlige tid-temperatur-forhold som er felles for alle kjemiske omsetninger, også fremherskende her. Således gir reaksjohs-sekvensen de beste resultater når hvert trinn blir utført ved den høyeste temperatur innen det foretrukne området som tillater at den ønskede omsetning skal skride frem til i alt vesentlig fullendelse med minimalt med side-reaksjoner.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan utføres med forskjellige utgangsmaterialer med formlene III og IV hvor

2 3

naturen til R - og R -gruppene varierer. Det^éter belyst i de følgende reaksjons-skjemaer.

SKJEMA A

Beskyttelse av tetrazolylpenam-nitrogen med silylerings-middel.

SKJEMA B

2

Hvor R er en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen som er forskjellig fra en beskyttende silylgruppe.

SKJEMA C

2<3 Tetrazol-substituerte produkter hvor R og R hver er alkanoyloksymetyl, alkanoyloksyétyi eller ftalidyl. Når det anvendes én blanding av R 2 -substituert tetrazolylpenam og R 3-2 3 substituert tetrazolylpenam, har fortrinnsvis R og R samme betydning.

Når det ønskes produkter med formel V, blir hydrogen-atomet på tetrazolringen i utgangsforbindeIsen 6-(2-fenylacet-amido) - eller 6-(2-fenoksyacetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)-penam erstattet med en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, så som heri definert. Trialkylsilyl er en foretrukket beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, siden en slik gruppe lett kan substitueres på tetrazol-andelen, og den fjernes lett under milde betingelser, så som heri beskrevet. Spesielt foretrukne beskyttende grupper er trialkylsilyl-andeler som har fra ett til fire karbonatomer i hver alkylgruppe.

I sammenheng med denne oppfinnelse blir en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen definert som enhver gruppe som er kjent eller åpenbar for en fagmann i industrien, som kan anvendes (a) for å muliggjøre syntese av forbindelser med formlene

2 3

I og II hvor R og R er forskjellig fra hydrogen, ved den fremgangsmåte som her er beskrevet, og (b) som kan fjernes under forhold som etterlater /3-lak carnet og tetrazol-ringsystemet i det vesentlige intakt, for å tilveiebringe forbindelser med formel V. Formel V ef ekvivalent med formlene I og II hvor

2 3 henholdsvis R og R er hydrogen»

Naturen til den beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen er ikke kritisk for denne oppfinnelse. Det er snarere dens evne til å utføre de ovenfor spesifiserte funksjoner enn dens struktur som er av betydning. Utvelging og identifisering av passende beskyttende grupper kan lett utføres av fagfolk. Hvor egnet og effektiv en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen er ved denne oppfinnelse, blir bestemt ved å anvende en forbindelse med formel III eller IV hvor R 2 eller R 3 er den angjeldende andel, som reaktant ved den her beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel V.

Foretrukne grupper, som man har funnet tilfredsstiller de ovenfor angitte kriterier for beskyttende grupper for tetrazolylpenam-nitrogen, er -C(=0)-0-R<*4>, trialkylsilyl med fra ett til fire karbonatomer i hver av nevnte alkylgrupper, -CH2CH2Y og

hvpr R14 er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til seks karbonatomer, benzyl, fenyl og fenyl substituert med opp til to andeler valgt fra gruppen bestående av nitro, fluor, klor, brom, alkyl med fra ett til fire karbonatomer og alkoksy med fra ett til fire karbonatomer;

Y er valgt fra gruppen bestående av cyano, alkoksykarbonyl med fra to til syv karbonatomer, fenoksykarbonyl, alkylsulfonyl med fra ett til seks karbonatomer, fenylsulfonyl og -SO~-NR 15 R16 hvor R 15 og R 16 hver er - valgt fra gruppen bestående av hy.drogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, benzyl og fenyl;

R<4>og R<17>er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, nitro, fluor, klor, brom, jod, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, alkanoyloksy med fra to til syv karbonatomer, formyloksy, alkoksymetoksy med fra to til syv karbonatomer, fenyl og benzyloksy;

og R<18>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer og fenyl.

Som det vil fprståes i industrien, kan også andre grupper, så som fenacyl, substituert fenacyl, trifenylmetyl og substituert trifenyimetyl, tjene som beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogeno

Som en fagmann vil bemerke, er de variable R 2 og R 3, når de defineres som alkanoyloksymetyl, 1-(alkanoyloksy)etyl og ftalidyl', på en måte beskyttende grupper for tetrazolylpenam-nitrogen. Men slike grupper kan ikke fjernes uten en vesentlig avbygning av laktam-ringen, og de tilfredsstiller derfor ikke de kriterier som er angitt ovenfor for en beskyttende gruppe for "tetrazolylpenam-nitrogen".

I skjema A ovanfor er beskyttelse av tetrazolylpenam-nitrogen med silylgrupper belyst. Selv om trialkylsilyl er foretrukket som beskyttende grupper som angitt ovenfor, er det også i industrien kjent andre silyl-grupper som er nyttige som beskyttende grupper for tetrazolylpenam-nitrogen, spesielt slike som stammer fra silyleringsmidler valgt fra gruppen bestående av

hvor W 3 er valgt fra gruppen bestående av halogen og og hver av W. og W(. er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, fenyl, benzyl, tolyl og dimetyl-aminobenzyl, idet minst én av nevnte Wer ér forskjellig fra halogen og hydrogen;R° er alkyl med 1 til 7 karbonatomer; per et helt tall fra 1 til 2; og VL. ér valgt fra gruppen bestående

av halogen og

og W_ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med 1 til 7 karbonatomer; og Wg er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med 1 til 7 karbonatomer og

Silylgruppene blir innført i tetrazolyl-andelen ved metoder som er kjent i industrien, se for eksempel "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois. Silyleringsreaksjonen blir utført i et vannfritt, reaksjons-inert oppløsningsmiddel, det vil si et vannfritt, ikke-hydroksylisk oppløsningsmiddel av den type som er nevnt ovenfor, og fortrinnsvis ved fra -40 til +10°C. Omsetningen blir ofte utført i nærvær av et syrebindende middel, det vil si en base så som et alkalimetallkarbonat eller tertiært amin, for eksempel dietylanilin, pyridin, kinolin og lutidin. Basen kan være en del av silyleringsmidlet så som i det tilfelle at silyleringsmidlet har formelen XVIII hvor W&er -NW7WQeller har formelen XVII, og nevnte middel blir anvendt sammen med en forbindelse med formel XVIII hvor W&er halogen. Eksempler på egnede silyleringsmidler er slike som er omtalt i U.S.-patentskrift nr. 3.499.909, så som trimetylklorsilan, heksametyl-disilazan, trietylklorsilan, metyltriklorsilan, dimetyidiklor-silan, trietylbromsilan, tri-n-propylklorsilan, brommetyl-dimetylklqrsilan, tri-n-butylklorsilan, metyldietylklorsilan, dimetyletylklorsilan, fenyldimetylbromsilan, benzylmetyletyl-klorsilan, fenyletylmetylklorsilan, trifenylklorsilan, trifenyl-fluorsilan, tri-o-tolylklorsilan, tri-p-dimetylaminofenylklorsilan, N-etyltrietylsilylamin, heksaetyldisilazan, trifenylsilylamin, tri-n-propylsilylamin, tetraetyldimetyldisilazan, tetrametyl-dietyldisilazan, tetrametyldifenyldisilazan, heksafanyldisilazan, heksa-p-tolyldisilazan, etc. og blandinger av disse. Den samme effekt blir frembrakt av heksa-alkylcyklotrisilazaner eller oktaalkylcyklotetrazilazaner. Andre egnede silyleringsmidler er silylamider og silylureider, så som et trialkylsilylacetamid og et bis-trialkylsilylacetamid som åpenbaret i U.S.-patentskrift nr. 3.499.909. Men de foretrukne silyleringsmidler er trialkyl silyl-klorider med fra ett til fire karbonatomer i hver alkylgruppe og heksametyl-disilazan, og også blandinger av disse, på grunn av deres totale reaktivitet, tilgjengelighet, lette behandlingdg tilfredsstillende utbytter. For enkelthets skyld er fortrinnsvis oppløsningsmidlet og syre-bindemidlet anvendt for å innføre den beskyttende silylgruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, det samme oppløsningsmiddel som syrebindemidlet anvendt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for å fremstille iminohalogenidet.

Etter at,den beskyttende3ilylgruppe for tetrazolylpenam-nitrogen er innført, blir produktet en blanding av forbindelser

2 3

med formlene III og IV hvor R og R hvér er en beskyttende silylgruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, ført gjennom fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Dette blir fortrinnsvis gjort uten isolering av de silylerte forbindelser.

Dannelsen av iminohalogenid-melldmproduktet blir opp-nådd ved omsetning av forbindelser med formlene III og IV hvor

X ' 3 4

R fortrinnsvis er CgHj-CI^- eller CgH,.OCH2- og R og R er forskjellig fra hydrogen, med et halogeneringsmiddél. Det vil

være åpenbart for fagfolk at det kan anvendes forbindelser hvor R<1>er forskjellig fra CgE^CHg-°9C6H5OCH2~'for ek86111?©1 CH3~*

CH3CH2, CH^(CH2)5-CH2-, cykloheksylmetyl, riafty1, stearyl, furyl, etc. Men CgHj.CH2- og CgHgOCH2- er foretrukket på grunn av at de er lett tilgjengelige, lette å behandle og opparbeide, og på grunn av den beskyttelsesgrad som de gir til/3-laktam-ringen under fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Foretrukne oppløsningsmidler for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er metylenklorid, kloroform, trikloretylen og toluen. Foretrukne syrebindemidler er de tertiære aminer, pyridin, N,K-dimetylanilin, kinolin, isokinolin og lutidin. Selv om hvilke som helst av de ovenfor nevnte halogeneringsmidler kan anvendes, så er PCl^, SOCl2eller C0C12forétrukket, og PCI,, er spesielt foretrukket av økonomiske grunner og på grunn av lett bearbeidbarhet.

De relative mengder med syrebindemidler og syreut-viklende reaktanter blir fortrinnsvis beregnet slik at ingen er tii stede i stort overskudd ved noen gitt tid, og de bør tilveiebringe svakt sure forhold ved hydrolyse i det endelige trinn. Det blir vanligvis anvendt omtrent ekvimolare mengder med utgangsmaterialer med formel III, IV eller blandinger derav, halogeneringsmiddél og acylhalogenid. Men det er foretrukket med et lite overskudd av halogeneringsmiddél og acylhalogenid for å være sikker på å oppnå fullstendig omsetning av de dyrere utgangsmaterialer. Den mengde med alkohol som innføres for å omdanne iminohalogenidet til iminoeter, er vanligvis en over-skuddsmengde for å være sikker på at omsetningen blir fullført og for å omsettes med ethvert overskudd av halogeneringsmiddél. Som nevnt ovenfor blir fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis utført ved temperaturer i området fra ca. -60 til 25°C, og spesielt fra ca. -35 til 0°C.

Når fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir ut-ført i samsvar med skjema A, hvorved den beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen er en silylgruppe, tjener også det endelige hydrolyse-trinn ved omsetningen til effektivt å fjerne silylgruppen for å direkte tilveiebringe produkter med formel V. I tillegg til den lette fjerning av den beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, har fremgangsmåten ifølge skjema A den ytterligere fordel at den kan anvendes for å tilveiebringe svove1-hoIdige produkter som ikke lett erholdes ved anvendelse av utgangsmaterialer som tilveiebringer produkter hvorfra den beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen best fjernes ved katalytisk hydrogenolyse.

Når fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir ut-ført i samsvar med skjema B, blir den beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen, R 2, innført i utgangsmaterialet med formel III under dannelsen av tetrazol-ringen, som beskrevet nedenfor. Utgangsmaterialet med formel III blir så ført gjennom den heri beskrevne fremgangsmåte for å danne det tilsvarende iminohalogenid, og så iminoeteren og omsstning med RCOX (X = Cl eller Br) for å oppnå forbindelser med formel I

2

hvor R er en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen som definert ovenfor. Foretrukket som den beskyttende gruppe

2 14

for tetrazolylpenam-nitrogen, R , i skjema B, er -C00R ,

-S02-R<14>, -CH2CH2Y og

14 4 17 18

hvor R , Y, R , R og R er som ovenfor angitt.

Forbindelsene med formel I hvor R<2>er en av ovennevnte beskyttende grupper for tetrazolylpenam-nitrogen, blir deretter behandlet under milde forhold for å fjerne den beskyttende. gruppe og oppnå de ønskede produkter med formel V. Når R 2 er

14 14 14 -COOR eller -S02R hvor R er som tidligere angitt, blir den beskyttende gruppe fortrinnsvis fjernet ved mild alkalisk hydrolyse, men det kan også her anvendes behandling med en nukleofil forbindelse, så som et amin, en tiol eller en tiolat-anion. Hydrolysen blir vanligvis utført ved å bringe utgangsmaterialet i kontakt med et vandig eller delvis vandig oppløsnings-middelsystem, ved en temperatur som vanligvis er i området fra ca. -5 til ca. 30°C, og fortrinnsvis fra ca. 10 til 25°C, ved en pH-verdi i området fra ca. 7,5 til 9,5, og vanligvis ved ca.

8,5, inntil hydrolysen er i alt vesentlig fullføft. Omsetningen tar vanligvis ca. 1 time for å fullføres. Det er vanlig, men ikke vesentlig, å anvende et ko-oppløsningsmiddel ved denne prosess. Ko-oppløsningsmidler som kan anvendes, er slike som er blandbare med vann og som vil tjene til å oppløse penam-utgangsforbihdelsen. Typiske eksempler på ko-oppløsnings- . midler som kan anvendes, er aceton, lavere alkanoler så som metanol og etanol, etylenglykol, mono- og di(lavere-alkyl)etere av etylenglykol så som 2-metoksyetanol og 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan og acetonitril. Produktet blir isolert ved metoder som er vel kjent i industrien.

Når det anvendes en beskyttende gruppe for tetrazolyl-penam-nitrogen, R 2, som er -CH2CH2Y hvor Y er en elektron-uttrekkende gruppe, kan gruppen -CH2CH2Y fjernes ved en retrograd Michael-reaksjon. En slik reaksjon er vel kjent i industrien.

Se for eksempel House, "Modem Synthetic Reactions", W. A. Benjamin, Inc., New York, 1965, side 207. Typiske elektron-uttrekkende grupper er cyano, alkoksykarbonyl med fra to til syv karbonatomer, fenoksykarbonyl, alkylsulfonyl med fra ett til seks karbonatomer, fenylsulfonyl og S02-NR15R'*"6 hvor R<15>ogR^"<6>hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, benzyl og fenyl. Den retrograde Michael-reaksjon omfatter å behandle en forbindelse med formel I hvor R er som tidligere angitt og R 2er -CH2CH2Y, med ca. en ekvivalent med base, ved anvendelse av forhold som er kjent i industrien for retrograde Michael-reaksjoner, men som er forlikelige med penam-ringsystemet. Ved en typisk fremgangsmåte blir nevnte forbindelse med formel I behandlet med ca. én ekvivalent av en relativt ikke-nukleofil base i et ikke-hydroksylisk opp-løsningsmiddel ved en temperatur i området på ca. 0 til ca. 20°C i en tidsperiode på fra ca. ti minutter til to timer.

(Se ytterligere Journal of the Chemical Society, London, Part B, 5867 [1970]).

Når fremgangsmåten ifølge skjema B blir anvendt for å fremstille en forbindelse med formel I hvor R er som tidligere

2

angitt og R er

hvor R og R hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, N02, F, Cl, Br, I, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, alkanoyloksy med fra to til syv karbonatomer, formyloksy, alkoksymetoksy med fra to til syv karbonatomer, fenyl og benzyloksy; og R 18 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til syv karbonatomer og fenyl, blir fortrinnsvis den beskyttende gruppe for

tetrazolylpenam-nitrogen fjernet tfed katalytisk hydrogenolyse. Denne gruppe kan også fjernes ved solvolyse i trifluoreddiksyre.

Den foretrukne katalytiske hydrogenolyse kan utføres ved en rekke prosesser, som er vel kjent i industrien for denne omdannelses-type, så som dem som er omtalt av Augustine i "Catalytic Hydrogenation", Marcel Dekker, Inc., New York, 1965, s. 139-142. Men som en fagmann vil forstå må det velges forhold som er for-like lige med p-laktam-andelen i penara-kjernen. En spesielt bekvem prosess omfatter å riste eller røre en reaktant-oppløsning i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som metanol, etanol, etylacetat eller vann, eller blandinger av disse oppløsnings-midler, i nærvær av en katalysator, så som palladium på aktivt kull i nærvær av hydrogen. Når hydrogenolysen er fullført, blir katalysatoren fjernet ved filtrering og produktet blir utvunnet ved inndampning av oppløsningsmidlet. Katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde på fra ca. 10 til ca. 100 vekt% basert på penam-utgangsmaterialet, og hydrogentrykket kan variere fra omgivelsenes trykk til ca. 100 atmosfærer. Ved eller rundt om givelsenes temperatur tar det noen få timer før omsetningen er fullstendig.

Tetrazol-substituerte antibakterielle produkter med formlene I og II hvor R 2 og R 3 hver er alkanoyloksymetyl, alkanoyloksyetyl eller ftalidyl og R er som tidligere angitt, erholdes når fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir utført i samsvar med skjema C. Utgangsmaterialene med formlene III eller IV er fortrinnsvis slike hvor henholdsvis R 2 og R 3 er alkanoyloksymetyl med r fra tre til åtte karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med fra fire til ni karbonatomer eller ftalidyl. Utgangsmaterialene kan alterna-tivt være blandinger av forbindelser med formlene III og IV hvor

2 3

R og R er som angitt umiddelbart ovenfor. Fremstillingen av slike utgangsmaterialer blir beskrevet senere. Ovennevnte utgangsmaterialer blir ført gjennom fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, som tidligere beskrevet, for å tilveiebringe de ønskede tetrazol-substituerte produkter som er kraftige antibakterielle midler. Når de ovenfor beskrevne blandinger av utgangsmaterialer blir anvendt etter skjema C, er produktene en blanding hvori R

2 3

er acyl og R og R er som angitt for utgangsmaterialene. Nestnte produktblanding kan separeres ved metoder som er vel kjent i industrien, så som ved silikagel-kromatografering.

6-acylamido-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penamene med

formel V og formlene I og II hvor R 2 og R 3 hver ér alkanoyloksymetyl, alkanoyloksyetyl eller ftalidyl er verdifulle antibakterielle midler in vitro og in vivo mot en rekke forskjellige gram-positive og gram-negative bakterier. Deres nyttige aktivitet kan lett vises ved tester in vitro mot forskjellige organismer i et hjernehjerte-infusjonsmedium ved benyttelse av den vanlige dobbelte-periodiske fortynningsteknikk. Deres aktivitet in vitro gjør dem nyttige for lokale anvendelser i form av salver, kremer og lignende, eller for steriliseringsformål, for eksempel av sykeromsutstyr. De er også effektive antibakterielle midler in vivo i dyr, innbefattet mennesker, ikke bare via parenteral administrasjon men også ved oral administrasjon. De orale og

parenterale dbsismengder for de her beskrevne forbindelser, er vanligvis" av størrelsesordenen på opp til henholdsvis 200 mg/kg

og 100 mg/kg av legemsvekten pr. dag.

For slike formål kan det anvendes rene materialer eller blandinger av disse med andre antibiotiske midler. De kan administreres alene eller sammen med en farmasøytisk bærer på basis av den valgte administrasjonsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan for eksempel administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike inerte formgivningsmidler som stivelse, me Ike sukker, visse typer leire, etc, eller i kapsler alene eller i blanding med de samme eller ekvivalente inerte formgivnlngsmidler. De kan også administreres oralt i form av eliksirer eller orale suspensjoner som kan inneholde aromastoffer eller fargestoffer, eller de kan injiseres parenteralt, det vil si intramuskulært eller subkutant. For parenteral . administrasjon er det best å anvende dem i form av en steril vandig oppløsning som enten kan være vandig, så. som vann, isotonisk saltoppløsning, isotonisk dekstrose eller Ringer's opp-løsning, eller ikke-vandig, så som fettoljer av vegetabilsk opp-rinnelse (bomullsfrø, jordnøttolje, mais, sesam) eller andre ikke-vandige formidlere som ikke vil innvirke på den terapeutiske effektivitet til preparatet og som er ikke-toksisk i det volum og den mengde som blir anvendt (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Dessuten kan det fordelaktig lages blandinger som .

er egnet for improvisert fremstilling av oppløsninger før administrasjonen. Slike blandinger kan omfatte flytende for-tynningsmidler, for eksempel propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbital, etc. og buffere, og også lokal-anestetiske midler og uorganiske salter, for å gi ønskede farmakologiske egenskaper.

Fremstilling av utgangsmaterialer

2 Utgangsmaterialene med formel III hvor R er en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen som er forskjellig fra en silylgruppe, blir fremstilt ved reaksjonssekvensen beskrevet nedenfor.

I første trinn blir 6-(trifenylmetylåmino)-penicillan-syré (Sheehan et al., J. Am. Chem. Soc. 81, 5838, 1959) omdannet til et amid med formel XIX hvor R 2 er valgt fra gruppen beståe ende av -COQR 14 , ~"S02R

-CH2CH2Y og

4 14 17 18

hvor R ., R , R , R og Y er som tidligere beskrevet.

I det tilfelle at R2 er -CH2CH2Y eller

blir amidet fremstilt ved aktivering av 3-karboksygruppen i 6-(trifenyl-metylamino)penicillansyren, for eksempel ved dannelse av blandet anhydrid, fulgt av omsetning av det blandede anhydrid med en ekvimolar mengde av et amin med formelen NH2CH2CH2Y

eller

Således innebærer dannelse av det blandede anhydrid at et passende karboksylatsalt av 6-(trifenylmetylamino)penicillansyre omsettes i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel med tilnærmet ekvimolare mengder av pivaloylklorid eller lavere-alkyl-klorf ormiater. Passende salter er for eksempel alkalimetall-salter, så som natrium- eller kaliumsalter, og aminsalter, så som triétylammonium-, pyridin-, N-etylpiperidin- eller N,N-dimetylanilinsalter. Egnede oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner, så som kloroform og metylenklorid, aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen, og etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur på fra ca. -50 til ca. 30 C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C, og den er fullført etter ca. 1 time. Produktet blir isolert ved ganske enkelt å filtrere bort de uoppløselige materialer og så inndampe oppløsningsmidlet i vakuum, for å gi det urensede anhydrid. Man behøver ikke isolere det blandede anhydrid-produkt. bet kan anvendes in situ for omsetning med aminet ved ganske enkelt å bringe reaktantene i kontakt i et inert oppløsningsmiddel i ca. 1/2

time til ca. 2 timer ved en temperatur i området fra ca. -30 til ca. 30°C, og fortrinnsvis ved omkring 0°C. De samme opp-løsningsmidler som ovenfor er angitt for dannelse av det blandede anhydrid, er nyttige ved foreliggende omsetning.

Når denne omsetning blir utført i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, blir produktet vanligvis isolert ved å vaske reaksjonsblandingen med vann og så konsentrere det organiske oppløsningsmiddel til tørrhet i vakuum, for å gi det urenséde produkt. Dette produkt kan øyeblikkelig anvendes i trinn 2, eller det kan om ønskes renses ytterligere ved vel kjente metoder. Det er noen ganger bekvemt å ganske enkelt vaske reaksjonsblandingen med vann og så anvende den således dannede amidoppløsning direkte i trinn 2.

I det tilfellet hvorR<2>er -C(=0)-0-R14 eller -S02R<14>, blir amidet med formel XIX fremstilt ved omsetning av 6-(trifenyl-metylamino)penicillansyre med et passende isocyanat med formel

14 14

R -0-C(=0)-N=C=0 eller R -S02-N-C=0. Omsetningen blir vanligvis utført ved å bringe i alt vesentlig ekvimolare mengder av reaktantene i kontakt i et reaksjons-inert organisk oppløsnings-middel ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 30°C i en tidsperiode på fra ca. 1 time til ca. 20 timer. Produktet kan enkelt isoleres ved å fjerne oppløsningsmidlet i vakuum, eller amid-oppløsningen kan anvendes in situ i trinn 2. Isocyanatene med formel R 14-0-(C=0)-N»C=0 blir fremstilt ved omsetning av et

14

karbamat med formelen R -0-C(=0)-NH2 med oksalylklorid.

I trinn 2 blir produktet fra trinn 1 eller et enkelt omdanneIsesprodukt derav i hvilket enhver fenolisk hydroksy-gruppe er beskyttet ved omdannelse til formyloksy-, alkanoyloksy-eller alkoksymetylgrupper, omdannet til et imidoylklorid ved omsetning av nevnte amid i et reaksjons-inert organisk oppløsnings-middel méd fosgen eller et tertisart amin. Det blir vanligvis anvendt ca. én mol-ekvivalent med fosgen, men noen ganger blir det anvendt mengder på opp til ca. to eller tre mol-ekvivalenter. Det tertiære amin er fortrinnsvis til stede i en mengde som er

lik eller større enn fosgen-mengden. Omsetningen blir utført

ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 30°C, og fortrinnsvis ved ca. 25°C. Det er vanligvis nødvendig men noen få timer for å fullføre omsetningen. Det kan anvendes en rekke forskjellige tertiære aminer ved denne prosess, for eksempel trimetylamin, trietylamin, N ,Nr-dimetylanilin, N-metylmorfolin og pyridin. Typiske oppløsningsmidler som kan

anvendes, er klorerte hydrokarboner, så som kloroform, metylenklorid og 1,2-dikloretan, og etere, så som tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Om ønskes kan imidoylkloridet isolerés ved inndamping av den filtrerte reaksjonsblanding, men i mange tilfeller er det bekvemt å anvende imino-kloridet in situ.

Flere andre reagenser, for eksempel tionylklorid eller et fosforhalogeriid, så som fosforpentaklorid, kan anvendes ved omsetningen som danner imidoylklorid. Dessuten kan om ønskes benyttes det tilsvarende imidoylbromid.

I trinn 3 av prosessen blir ovénnevnte imidoylklorid omdannet til en tetrazolylpenam-forbindeIse med formel XX

hvor R 20 er trifenylmetyl og R 2 er som tidligere angitt. Denne omdannelse omfatter å behandle nevnte imidoylklorid i et reaksjons-iriert oppløsningsmiddel med ca. en mol-ekvivalent, eller noen ganger med et lite overskudd av azid-ion. Reaksjonsblandingen blir så lagret ved eller omkring omgivelsenes temperatur i flere timer, for eksempel nåtten over, inntil omdannelsen til tetrazol er i alt vesentlig fullført. Véd denne fremgangsmåte kan det anvendes en rekke forskjellige azid-ion-kilder, så som trimetylsilyl-azid, trietylsilyl-azid, kalium- og natrium-azid, tributylammonium-azid, N,N-dimetylanilin-azid, N-metyl-morfolin-azid og pyridin-azid, og tetrametylguanidin-azid. Passende oppløsningsmidler i tilfeller hvor azid-ion-kilden er et trialkyl-~ silyl-azid eller et trisubstituert ammonium-azid, er kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan og dipolare aprotiske oppløsnings^midler, så som N-metylpyrrolidon. Ved omsetninger hvor et metallsalt av hydrasoinsyre utgjør azid-ion-kilden, er den opp-

løsningsmiddel-type som velges, dipolare aprotiske oppløsnings-midler. Produktet kan isoleres ved standard-metoder. Når det anvendes et lavtkokende klorert hydrokarbon som oppløsnings-middel, blir reaksjonsblandingen vasket med fortynnet alkali og så blir det organiske oppløsningsmiddel avdampet. Når opp-løsningsmidlet er et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, blir reaksjonsblandingen fortynnet med et stort overskudd av fortynnet alkali, og så etter passende justering av pH-verdien, blir produktet isolert ved oppløsningsmiddel-ekstraksjon.

20

Forbindelsene med formel XX hvor R er trifenylmetyl, blir omdannet til tilsvarende 6-amino-forbindeIser (XX, R 20=H) ved behandling med en syre, så som metansulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, eddiksyre, propionsyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre. Omsetningen blir vanligvis utført ved å oppløse utgangsmaterialet i et passende oppløsningsmiddel og tilsette ca. to mol-ekvivalenter av syre-reagenset ved eller omkring omgivelsenes temperatur. Omsetningen er fullført etter ca. 1 time, og produktet er til stede i reaksjonsmediet i form av det syreaddisjonssalt som tilsvarer det anvendte syre-reagens. Passende oppløsningsmidler er dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan, aceton, metyletylketon, etylacetat, butylacetat, Sjeksan, cykloheksan, benzen, metanol, etanol og butanol. En foretrukket fremgangsmåte omfatter anvendelse av p-toluensulfonsyre i aceton siden p-toluensulfonatsaltet av produktet ofte utfelles.

20

Forbindelsene med formel XX hver R er hydrogen, blir så omdannet til acyl-derivater med formel III ved acylering med et aktivert derivat av en karboksylsyre, så som et syreklorid, et blandet anhydrid, en aktivert ester av det reaktive mellom-produkt dannet av syren og dicykloheksylkarbodiimid eller andre reagenser som danner peptid-binding. Én typisk acylerings-fremgangsmåte omfatter å omsette et 6-amino-tetrazolylpenam med formelXX, R 20=H, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, for eksempel metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat, butylacetat, aceton, metyletylketon eller N,N-dimetylformamid, med en ekvimolar mengde av et passende syreklorid, fortrinnsvis fenacetylklorid eller fenoksyacetylklorid, ved en temperatur på fra ca. -40 til ca. 30°C, og fortrinnsvis fra ca. -10 til ca. 10°C. Produktet blir isolert ved standard-metoder så som ved inndamping\til tørrhet av reaksjonsblandingen og behandling av residuet med et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og vann. Dersom det acylerte produkt;ér uoppløselig,

blir det frafiltrert. Ellers blir pH-verdien i den vandige fase justert til en passende verdi og fasén som inneholder produktet blir separert og inndampet.

Utgangsmaterialer med formlene III og IV hvor R 2 og R 3.. hver er hydrogen, blir fremstilt fra forbindelser med formel XX, R-H, ved fjerning av den tetrazolylpenam-nitrogen-beskyttende gruppe fulgt av acylering av de resulterende forbindelser med

2 20

formel XX hvor R = R = H, ved de ovenfor beskrevne metoder. Den foretrukne acyleringsmetode i et slikt tilfelle, er ved an-. vendelse av et syreklorid R^COCl. Syrekloridet blir satt til en oppløsning av reaktanten XX, R<2>= R<20>= H, i vann og et vann-blandbart oppløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. 10 til ca. 30°C, pH-yerdien blir holdt ved fra ca. 6 til ca. 8 ved tilsetning av natrium- eller kaliumhydroksyd. Produktet blir isolert ved kjente fremgangsmåter.«,-.-'.

Fjerningen av den beskyttende gruppe for tetrazolyl-penam-nitrogen, R 2, fra forbindelser med formel XX, R = H, kan , utføres ved metoder som er beskrevet tidligere. Ved den foretrukne fremgangsmåte anvendes en forbindelse med formel XX hvor

20 2

R er hydrogen og R er

og spesielt p-metoksybenzyl, som behandles med trifluoreddiksyre, fortrinnsvis i nærvær av en alkoksybenzen, så som anisol, fenetol eller veratrbl. Omsetningen blir bekvemt utført ved å oppløse utgangsmaterialet i et lite volum med trifluoreddiksyre som inneholder anisol, og oppløsningen holdes ved en temperatur i området fra ca. 20 til ca. 70°C, og fortrinnsvis ved ca. 30 til 40°C, inntil omsetningen er i alt vesentlig fullstendig, og så utfelles produktet ved tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel. Produktet kan så utvinnes ved filtrering, så acyleres med et syreklorid, R^COCl, som beskrevet ovenfor, for å gi forbindelser

2 3 med formel III eller IV hvor henholdsvis R og R er hydrogen og R* er som tidligere angitt. De således erholdte produkter kan anvendes for å tilveiebringe utgangsmaterialer for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen i samsvar med skjema A

ved den ovenfor beskrevne silylerings-prosess, eller kan om-dannes til et alkanoyloksymetyl-, alkanoyloksyetyl- eller ftalidyl-substituert tetrazol for anvendelse etter skjema C.

De utgangsmaterialer som blir anvendt når fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blir utført i samsvar med

skjema C, blir fremstilt ved alkylering av den tilsvarende forbindelse med formel III eller IV hvor henholdsvis R 2 og R<3>er hydrogen og R^ er en acylgruppe som tidligere angitt, med et alkanoyloksymetyl-, alkanoyloksyetyl- eller ftalidyl-halogenid. Foretrukne halogenider er alkanoyloksymetyl-halogenider med tre til åtte karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl-halogenider méd fra fire til ni karbonatomer og ftalidyl-halogenider.

I denne sammenheng tenker man med uttrykket "halogenid" på jodid, bromid og klorid. Omsetningen blir bekvemt utført ved å oppløse et tetrazolatsalt av nevnte forbindelse med

2 3

formel III eller IV, hvor R og R hver er hydrogen, i et passende polart organisk oppløsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, dg så tilsette ca. en mol-ekvivalent av alkanoyl-oksymetylhalogenidet. Når omsetningen har foregått til den i alt vesentlig er fullført, blir produktet isolert ved standard-teknikker. Det er ofte tilstrekkelig å ganske enkelt fortynne reaksjonsmediet med et overskudd av vann og så justere pH til en passende verdi. Dersom produktet utfelles, blir det ekstrahert inn i et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, og blir så utvunnet ved inndamping av oppløsningsmidlet. Den verdi hvortil pH må justeres, vil variere i samsvar med strukturen til substituenten R^<*>, men dens tilnærmede verdi vil lett bli kjent for en fagmann i industrien. Vanligvis anvendte salter av utgangsmaterialet, er alkalimetaUsalter, så som natrium- og kaliumsalter, og tertiære aminsalter, så som trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- og N-metyl-morfolinsalter. Omsetningen blir vanligvis utført ved omkring, omgivelsenes temperatur og den tiden som behøves for å nå full-føring, varierer i samsvar med en rekke faktorer, så som konsentrasjonen til reaktantene og reaktiviteten til reagentene. Når man således betrakter halogenforbindelsen, så reagerer jodidet hurtigere enn bromidet, hvilket på sin side reagerer

hurtigere enn kloridet. I virkeligheten er det vanlig når man benytter en klorforbindelse, å tilsette opp til en mol-ekvivalent av et alkalimetalljodid. Dette har den virkning at omsetningen går hurtigere, og det er forutsatt at denne teknikk medfører halogen-utbytte, og dermed in situ utvikler noe av den mer reaktive jod-forbindélse. Når det tas fullt hensyn til de forutgående faktorer, er det ganske vanlig å anvende omsétnihgstider på flere timer, for eksempel natten over. Som tidligere omtalt, foreligger for enhver gitt substituent R23 forbindelsene méd formlene III og IV, hvor R og R hver er hydrogen, i en likevektsblanding, og det er funnet at det urensede produkt som erholdes fra alkylering av denne blanding, også omfattér en blanding. Blandingen består av mono-alkylerte produkter hvori den nylig innførte alkanoyloksymetylgruppe er lokalisert entén i N-l stillingen eller i N-2 stillingen i tetrazol-andelen. Forholdet mellom produktene varierer i henhold til en rekke faktorer, så som strukturen til penamet, strukturen til alkyleringsmidlet og forholdene hvorunder omsetningen blir utført. I noen tilfeller kan det nesten bare bli fremstilt en isomer. Selv om denne produktblanding kan separeres på konvensjonell måte, for eksempel ved kromatografering, så har begge isomerer antibakterielle egenskaper.

Alkanoyloksyalkylhalogenidene er enten kjente forbindelser, eller de er fremstilt ved kjente prosesser (Ulich og Adams, Journal of the American Chemical Society, 43, 662

[1921]; Daehne et al., Journal of Medicinal Chemistry, 13, 607

[1970]).

I det følgende er det anført belysende eksempler på fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og representative tilvirkninger for å danne de nødvendige utgangsmaterialer.

Eksempel 1

6-( D- 2- amino- 2- fenvlacetamido)- 2, 2- dimetvl- 3-( 5- tetrazolyl) penam

Til en kolbe inneholdende 35,9 g (0,10 mol) 6-(2-fenyl-acetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penam oppløst i en blanding av 150 ml kloroform og 50 ml pyridin og avkjølt til 0°C, blir det satt 10,9 g (0,10 mol) trimetylsilylklorid. Kjølebadet blir fjernet og reaksjonsblandingen blir rørt ved omgivelsenes temperatur i to timer for å gi en oppløsning av den med trimetylsilyl beskyttende tetrazol. Den resulterende oppløsning blir avkjølt til -10 til -15°C og i løpet av 15 minutter og under omrøring blir det tilsatt 21,9 g (0,105 mol) fosforpentaklorid. Den resulterende blanding blir hensatt og rørt i ytterligere 2 timer ved.denne temperatur for å gi en oppløsning av imino-kloridet. En blanding av 20 ml pyridin og 50 ml metanol blir så tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes innen området -10 til -15°C. Det blir fortsatt rørt i 2 timer til for å oppnå en oppløsning av iminoeteren. Etter å ha avkjølt den rørte oppløsning til -30°C, blir det i løpet av 30 minutter porsjonsvis tilsatt 25,0 g (0,12 mol) med D-2-amino-2-fenylacetylklorid-hydroklorid [Hardcastle et al., Journal of Organic Chemistry, 31, 897,

(1966)] og røringen blir fortsatt ved denne temperatur natten over.

Det blir så tilsatt en kald blanding av 200 ml vann og 5,0 ml pyridin og den resulterende reaksjonsblanding blir hensatt for å oppvarmes til 0°C, blir rørt i 1 time ved 0 til -5°C

og blir så hensatt og sjiktene separeres. Den organiske fase blir ekstrahert med ytterligere 200 ml kaldt vann og de vandige sjikt blir forenet. Den vandige fase blir justert til en pH-verdi på 4,4 med kald konsentrert ammoniumhydroksyd og blir så ekstrahert med 100 ml frisk CHCl^. Den vandige fase blir filtrert for å fjerne partikkelformet stoff og blir så ført gjennom ét sjikt på 55 x 5,0 cm av "Sephadex" LH-20 i vann. Kolonnen blir eluert med vann og fraksjonene blir observert ved tynnsjiktkromatografi. De samlede produkt-fraksjoner blir konsentrert til ca. 75 ml og blir så hensatt på et kaldt sted. Produktet krystalliserer ut og blir oppsamlet ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørket for å gi et godt utbytte av rent 6-(D-2-amino-2-fenyl-acetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)-penam.

Når det blir anvendt en ekvivalent mengde med 6-(2-fenoksyacetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penam i stedet for 6- (2-fenylacetamido)-2 ,2-dimetyl-3- .(5-tetrazolyl)penam, er resultatene i alt vesentlig de samme.

Eksempel 2

6-( 3- fenyl- 5- metvl- 4- isokgazolkarboksamido)- 2, 2- dimetyl- 3-( 5- tetrazolyl) penam

3,174 g (0,010 mol) 6-(2-fenoksyacetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)-penam blir oppløst i en blanding av 20 ml diklormetan og 2,5 ml pyridin. Oppløsningen blir avkjølt til

I

0 til 5°C og tetrazolgruppen blår silylert ved tilsetning av 1,10 g trimetylsilylklorid. Etter røring ved 25°C i 90 minutter, blir reaksjonsblandingen avkjølt til -10°C og det blir så under omrøring i løpet av 15 minutter dråpevis tilsatt 1,0 ml med tionylklorid. Etter røring i 2 timer ved -10°C, blir iminoklorid-oppløsningen behandlet med 15 ml etanol og blandingen blir rørt ved -10 til 15°C i ytterligere 3 timer. Oppløsningen av iminoeteren blir ytterligere avkjølt til -25°C og i løpet av 20 minutter blir det dråpevis tilsatt 2,7 g med 3-fenyl-5-metyl-4-isoksazolkarbonylklorid og den resulterende blanding blir rørt i 2 timer ved -25°C. Reaksjonsblandingen blir hellet inn i 350 ml med isvann og den resulterende blanding blir rørt i 30 minutter mens den får anledning til å oppvarmes til omgivelsenes temperatur. Opp-løsningen blir justert til en pH-verdi på 2 og blir ekstrahert med metylenklorid, og ekstraktet blir tørket (Na^O^) og filtrert og filtratet blir inndampet i vakuum for å gi en urenset gummi. Gummien blir gjenoppløst i 50 ml med etylacetat og det blir tilsatt 1,13 g N-etylpiperidin. Etter filtrering gjennom "Celite", blir filtratet bråkjølt, hvoretter tittel-forbindelsen krystalliseres som N-etylpiperidinsaltet.

Når det blir anvendt en ekvivalent mengde med 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penam i stedet for 6-(2-fenoksyacetamido)-2,2-dimetyl-3-(5-tetrazolyl)penam, er resultatene i alt vesentlig de samme.

Når det blir anvendt en ekvivalent mengde med kinolin, isokinolin eller lutidin i stedet for pyridin i eksemplet ovenfor, foregår omsetningen på samme måte.

Eksempel 3

Fremgangsmåtene i eksemplene 1 og 2 blir gjentatt ved anvendelse av trietylsilylklorid, tripropylsilylklorid, tributylsilylklorid eller heksametyldisilazan i stedet for trimetylsilylklorid, med i alt vesentlig de samme resultater.

Eksempel 4

Når fremgangsmåten i eksempel 1 blir utført ved anvendelse av ekvivalente mengder med fosgen eller tionylklorid i stedet for fosforpentaklorid, er resultatene i alt vesentlig uendrede. Likeledes når det anvendes ekvivalente mengder av fosforpentaklorid eller fosgen ved fremgangsmåten i eksempel 2 i stedet for tionylklorid, er resultatene i alt vesentlig uendrede.

Eksempel 5

Når fremgangsmåtene ifølge eksemplene 1 og 2 blir gjentatt og D-2-amino-2-fenylacetylklorid-hydroklorid gg 3-fenyl-5-metyl-4-isoksazolkarbonylklorid som ble anvendt der, . blir erstattet med en ekvivalent mengde av et passende syreklorid-hydroklorid eller syreklorid i hvert tilfelle, blir følgende forbindelser fremstilt.

Syrekloridene som blir anvendt i dette eksempel, blir fremstilt fra tilsvarende syrer ved anvendelse av metoder som er vel kjent i industrien (Buehler og Pearson, "Survey of Organic Syntheses" , Wiley-Interscience, 1970, s. 859-867). 2-(cykloheptyl)-eddiksyre og 2-(cykloheks-l-enyl)-eddiksyre blir fremstilt fra deres tilsvarende nitriler (som er handels-varer) ved hydrolyse, ved anvendelse av metoder som er omtalt avBuehler og Pearson (loe. eit., s.752-753). 2-cykloheks-3-enyl)eddiksyre blir fremstilt ved metoden til Boehme, Journal of Organic Chemistrv, 26, 2107 (1961). 2,6-dialkoksybenzo- syrene blir fremstilt i henhold til Doyle et al., Journal of the Chemical Society (London), 1453 (1962), og 2-alkoksy-l-haftoinsyrene i henhold til britisk patentskrift nr. 880.400. 2-(3-sydnonyl)-eddiksyre blir fremstilt ved metoden til Stewart, Chemistry and Industry (London), 1411 (1961). 2-(3-tienyl)-eddiksyre, 2-(2-furyl)eddiksyre, 2-(3-metyl-2-tienyl)eddiksyre, 2-(1-pyrazolyl)eddiksyre, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-eddiksyre, 2-(2,4-dimetyltiazol-5-y1)eddiksyre, 2-(N-metylpyrrolyl)eddiksyre og 2-(1-pyrrolyl)eddiksyre blir fremstilt ved metodene omtalt i belgisk patentskrift nr. 618.663.

Utgangsmaterialene bestående av syreklorid-hydro-kloridene av aminosyrer blir fremstilt ved metoden til Hardcastle et <al. , Journal of Organic Chemistry,.31, 897 (1966).

De aminosyrer som er beskrevet i litteraturen, blir fremstilt

ved de publiserte prosesser. De nye a-aminosyrer blir frem-

stilt fra de tilsvarende aldehyder via en Strecker-syntese, og denne teknikk er omtalt av Greenstein og Winitz i "Chemistry of Amino Acids", John Wiley and Sons, Inc., New York/London, 1961,

s. 698-700 og i henvisninger som er angitt der. Strecker-syntesen frembringer DL-aminosyrer som blir spaltet i deres optiske isomerer ved konvensjonelle midler (se Greenstein og Winitz, loe. eit., s. 715-755; Nishimura et al., Nippon Kagaku Zasshi, 82, 1688 [1961]; Chemical Abstracts, 58, 11464 [1963];

og belgisk patentskrift nr. 795.874). Se også britisk patentskrift nr. 1.221.227.

5-(3-pyridyl)hydantoin blir fremstilt ved metoden til Henze og Knowles, Journal of Organic Chemistry, 19, 1127 (1954), og den blir hydrolysert til 2-amino-2-(3-pyridyl)eddiksyre ved metoden beskrevet av Davis et al., Archives Biochem and Biophys, 87, 88 (1960) for den tilsvarende 4-isomer.

2-(N-metylamino)-2-fenyleddiksyre og strukturelt

lignende syrer blir fremstilt ved metoden til Araga et al., Nippon Kagaku Zasshi, 86, 111 (1965); Chemical Abstracts, 62, 16365 (1965).

Isoksazolkarboksylsyrene blir fremstilt ved metodene

til Long et al., Journal of the Chemical Society [London],

5838 (1963); og U.S.-patentskrift nr. 2.996.501.

DL-3-amino-2-fenylpropionsyre blir fremstilt ved

metoden til Testa et al., Annalen der Chemie, 614, 167 (1958) og pyridyltio)eddiksyren ved metodene beskrevet i nederlandsk

patentskrift nr. 6.912.855, tysk patentskrift nr. 1.225.178, Chemical Abstracts, 65, 18565d (1966)?og Kato et al., Bull.

Chem. Soc. , Japan, 39i# 1248 (1966), Chemical Abstracts, 65,

13681b (1966). 1-aminocykloalkankarboksylsyrene blir frem-

stilt ved metoden til Alburn et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 586 (1967).

2-(2-[2-aminoetoksy]fenyl)eddiksyre blir fremstilt ved metoden i U.S.-patentskrift nr. 3.759.905.

2-(2-[aminometyl]fenyltio)eddiksyre blir fremstilt

ved metoden i U.S.-patentskrift nr. 3.766.176.

Fremstilling av 2-sulfamoyl-2-fenyleddiksyre er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.067.965. 2-azido-2-fenyleddiksyre og det tilsvarende syreklorid er beskrevet av Ekstrom et al., Acta Chemica Scandinavica, 1^, 281 (1965).

Eksempel 6

6-( trifenylmetylamino)- 2, 2- dimetyl- 3-( 1-[ 4- metoksybenzyl]-tetrazol- 5- yl)- penam

6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimetyl-3-(N-[4-metoksybenzyl] karbamoyl)-penam—. Til en ømrørt oppslemning av 216 g (1,0 mol) 6-aminopenicillansyre i 1500 ml vannfri kloroform blir det satt 278 ml trietylamin, og blandingen blir så rørt ved omgivelsenes temperatur inntil det erholdes en klar oppløsning. Til dette behøves det 15 minutter. Oppløsningen blir avkjølt

til ca. 0°C, og så blir det tilsatt 306 g trifenylmetylklorid. Røringen blir fortsatt ved ca. 0°C i 30 minutter og så ved omgivelsenes temperatur i ytterligere 24 timer. Blandingen blir igjen avkjølt til ca. 0°C og det blir tilsatt 14 ml trietylamin fulgt av 95 ml e ty lk lor f or mi at. Under denne prosess stiger temperaturen til ca. 15°C og det dannes en utfeining. For å lette røringen blir det tilsatt ytterligere 200 ml kloroform. Røringen blir fortsatt i 30 minutter. Så blir ved ca. 0°C

50 ml 4-metoksybenzylamin (tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company, Inc.) injisert i reaksjonsmediet, under overflaten

av oppløsningsmidlet. Ved intervaller på 10 minutter blir ytterligere tre aliguoter med 4-metoksy-benzylamin (35 ml, 25

ml og 21 ml) injisert i reaksjonsmediet på lignende måte. Det totale volum av tilsatt 4-metoksybenzylamin er 131 ml. Kjøle-badet blir så fjernet og reaksjonsmediet blir rørt i ytterligere 1 time. Kloroform-oppløsningen blir vasket suksessivt med

fem 2.000 ml's porsjoner med vann og med en 2.000 ml's porsjon med mettet saltoppløsning. Kloroformen blir til sist tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat.

Undersøkelse av reaksjonsblandingen ved dette punkt med NMR-spektroskopi tilkjennegir at omdannelsen til amid er. tilnærmet 85 % av full omdannelse. Kloroformoppløsningen blir følgelig avkjølt på et isbad og det blir tilsatt 21 ml trietylamin fulgt av 14,2 ml etylklorformiat etter ca. 5 minutter. Etter ytterligere 15 minutter blir det tilsatt 9,8 ml 4-metoksy-benzylamin, og så etter ytterligere 5 minutter blir det tilsatt enda 9,8 ral méd 4-metoksybenzylamin. Reaksjonsmediet blir konsentrert i vakuum for å gi 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimetyl-3-(N-[4-metoksybenzyl]karbamoyl)penam, som et amorft fast stoff.

6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimetyl-3-(klor-flN-(4-metoksybenzyl)-imino]-metyl)penam~~. Det ovenfor:beskrevne

amid blir oppløst i 480 ml pyridin og så blir oppløsningen av-kjølt til ca. -5°C. Til denne oppløsning blir det i løpet av 10 minutter under omrøring dråpevis satt 108 ml (1,48 mol) med

tionylklorid. Reaksjonsblandingen blir så hensatt for å varmes

sakte opp til omgivelsenes temperatur i ytterligere 21 timer. Alle de flyktige komponenter blir fjernet i vakuum og etterlater et urenset iminoklorid som et amorft fast stoff. NMR-spektret (i CHCig) av dette produkt viser absorpsjonsbånd ved 4,70.ppm (singlett, C-3 hydrogen), 4,65 ppm (singlett, benzylhydrogéner), 4,30-4,60 ppm (multiplett, C-5 og C-6 hydrogener), 3,75 ppm (singlett, metoksy hydrogener), 1,57 ppm (singlett, C-2 metyl hydrogener) og 1,38 ppm (singlett, C-2 metyl hydrogener).

6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(1-[4-metoksybenzyl] tetrazol-5-yl)penam—. Det ovenfor beskrevne iminoklorid blir gjenoppløst i 500 ml kloroform og så blir oppløs-ningen avkjølt til ca. -5°C i ét is-saltbad. Oppløsningen blir så under omrøring tilsatt 160 ml trimetylsilylazid (kan"fåes fra

Aldrich Chemical Company, Inc.). Etter hensetning for oppvarming til omgivelsenes temperatur, blir reaksjonsblandingenvrørt

i ytterligere 22 timer. Den blir så avkjølt til ca. 0°C og det blir tilsatt 2000 ml med 1,5 n natriumhydroksyd-oppløsning, fulgt av tilstrekkelig med ytterligere 1,5 n natriumhydroksyd til å bringe pH-verdien i væsken på 6,0. Den vandige fase blir fraskilt og kloroformfasen blir vasket suksessivt med fém 2000

ml's porsjoner med vann og én 500 ml's porsjon med mettet salt-oppløsning. Kloroformen blir så tørket ved filtrering gjennom

vannfritt natriumsulfat, og blir til sist konsentrert til tørr-het. Residuet blir utgnidd med 1000 ml eter og blir så utfiltrert. Dette gir 150 g med urenset produkt med sm.p. på 174-178°C. Det urensede produkt blir renset ved gjenoppløsning i kloroform og oppløsningen blir filtrert gjennom silikagel av kromatografisk kvalitet. Kloroformen blir fjernet ved inndamping i vakuum, og residuet blir igjen utgnidd med eter.

Dette gir 128 g med 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(1-[4-metoksybenzyl]tetrazol-5-yl)penam som et lysebrunt fast stoff med sm.p. på 193-195°C. Det infrarøde spektrum (KBr disk.) av produktet viser et absorpsjonsbåo nd ved 1790 * cm —1 (/3-laktam karbonyl). NMR-spektret (i CDC13) viser absorpsjonsbånd ved 7,25 ppm (multiplett, aromatiske hydrogener), 5,50 ppm (bred singlett, benzyl hydrogener), 5,05 ppm (singlett, C-3 hydrogen), 4,40 ppm (bred singlett, C-5 og C-6 hydrogener)!, 3,80 ppm (singlett, metoksy hydrogener), 1,45 ppm (singlett, C-2 metyl hydrogener) og 0,70 ppm (singlett, C-2 metyl hydrogener).

Eksempel 7

6-( 2- fenylacétamido)- 2, 2- dimety1- 3-( l-[ 4- metoksybenzyl] tetrazol-5- yl) penam

Til en rørt oppslemning av 143 g 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(l-[4-metoksybenzyl]tetrazol-5-yl)penam i 1000 ml tørr aceton blir det ved omgivelsenes temperatur satt 45,0 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Det faste stoff oppløses sakte og gir en klar oppløsning. Etter ca. 15 minutter begynner produktet å utfelles. Det blir rørt i ytterligere 45 minutter etter at produktet har begynt å komme til syne, og så blir en første del av produktet filtrert ut og vasket med kloroform. Acetonen blir inndampet til tørrhet og det faste residuum blir oppslemmet i 45 minutter i 300 ml kloroform. Dette gir en annen del av produktet. De to delene blir forenet, oppslemmet i 1 time i 1000 ml kloroform, filtrert ut og tørket i vakuum for å gi 123 g med 6-amino-2,2-dimety1-3-(1-[4-metoksybenzyl]-tatrazol-5-yl)penam-p-toluensulfonat med sm.p. på 174-175,5°C. Det infrarøde spektrum (KBr disk.) av produktet viser et absorps jonsbånd ved 1795 cm""<1>. NMR-spektret (i DMSO-dg) viser absorpsjonsbånd ved 7,20 ppm (multiplett, aromatiske hydrogener), 5,80 ppm (multiplett, benzyl hydrogener, C-5 hydrogen og C-3 hydrogener), 5,20 ppm (dublett, C-6 hydrogen), 3,75 ppm (singlett, metoksy hydrogener), 2,35 ppm (singlett, sulfonat metyl hydrogener), 1,70 ppm (singlett, C-2 metyl hydrogener) og 0,85 ppm (singlett, C-2 metyi hydrogener).

En oppslemning av 106,9 g (0,20 mol) av det ovennevnte p-tpluensulfonatsait i 1500 ml vann blir avkjølt til 0-5°C og pH-verdien blir justert til 7 med 2n natriumhydroksyd. Dertil settes det så 34,0 g (6,22 mol) med ny-destiliert fenylacetylklorid i porsjoner mens pH-verdien i reaksjonsblandingen holdes i området 5,5-7,5 ved tilsetning av natriumhydroksyd-oppløsning. Den resulterende blanding blir rørt i en time ved pH på 6,5-7,5 etter åt tilsetningen er fullført. En prøve av reaksjonsblandingen viser ved tynnsjiktkromatografi at omsetningen i alt vesentlig er fullstendig. Tittel-forbindeIsen blir isolert ved ekstraksjon med CH2C12, tørking av ekstraktene over Na2S0^og irindamping av oppløsningsmiddel til lite volum ved redusert trykk. Gjenoppløsning i CH2C12og dråpevis tilsetning av heksan for å utfelle produktet. Det filtreres så

og vaskes med isopropyleter.

Eksempel 8

De følgende forbindelser blir fremstilt ved å gjenta fremgangsmåtene i eksemplene 6 og 7, bortsett fra at det i eksempel 6 angitte 4-metoksy-benzylamin er erstattet med en ekvimolar mengde av det nødvendige amin, og at fenylacetylklorid i eksempel 7 er erstattet med en ekvivalent mengde av fenoksyacetylklorid.

hår R<1>er C6H5CH2-:

Når R<1>er CgHgOCHj-s

Eksempel 9

6-( D- 2- amino- 2- fenylacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 1-[ 4- metoksybenzyl ] - tetrazol- 5- yl) penam

Til en blanding av 20 ml diklormetan og 5 ml N,N-dimetylanilin blir det satt 5,0 g 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimetyl-3-(l-[4-metoksybenzyll-tetrazol-5-yl)penam. Etter røring i 15 minutter blir den resulterende oppløsning avkjølt til -10 til -15°C. Det blir tilsatt 2,5 g fosforpentaklorid i porsjoner i løpet av en periode på 20 minutter og den resulterende blanding blir rørt i ytterligere 1 1/2 time. Til denne oppløsning av iminoklorid blir det i løpet av 20 minutter dråpévis satt 20 ml metanol mens temperaturen i reaksjonsblandingen holdes ved -15°C. Man fortsetter røring ved denne temperatur i ytterligere 2 1/2 timer. Til den således dannede oppløsning av iminoeter, blir det satt 5,0 ral N,N-dimetylanilin og oppløsningen blir ytterligere avkjølt til -30 til -35°C.

Ved denne temperatur blir 2,5 g D-2-amino-2-fenyleddiksyre-klorid-hydroklorid tilsatt i tre porsjoner i løpet a<y>30 minutter. Reaksjonsblandingen blir så hensatt og rørt i to timer og ble så hensatt natten over ved -20 til -25°C.

Ytterligere 3 ml N,N-dimetylanilin blir så tilsatt, fulgt av 20 ml isvann. Den resulterende blanding blir rørt kraftig mens temperaturen får anledning til å stige til 0 til -5°C. Sjiktene får tid til å skilles og diklormetan-sjiktet blir vasket med 10 ml isvann og de vandige sjikt blir blandet sammen og pH-verdien blir justert til 3. Oppløsningen blir så konsentrert i vakuum uten ytre oppvarming inntil volumet er redusert til 10-15 ml. Det blir så ved 0 til -5°C tilsatt kald kons. NH^OH for å bringe pH-verdien på 9. Den resulterende blanding blir ekstrahert med 3 x 30 ml kald diklormetan, de samlede ekstrakter blir vasket med kaldt vann og det organiske sjikt blir tørket over Na^SO^og så inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet blir tatt opp i tørr etanol, blir avkjølt til 0°C og vannfritt hydrogenklorid blir ført gjennom blandingen. Den resulterende blanding blir holdt ved 0°C i 2 timer, blir filtrert, vasket med kald aceton og tørket for å gi tittel-forbindelsen som hydroklorid-saltet.

Eksempel 10

6-( D- 2- amino- 2- fenylacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl) penam

5,3 g av produktet fra eksempel 9 blir oppløst i 100 ml ny-destillert etylacetat. Til denne oppløsning blir det satt 5 ml trietylamin og 2,5 g av 10 % palladium på aktivt kull.

Den resulterende blanding blir hydrogenert ved romtemperatur

og atmosfærisk trykk. Etter to timer er hydrogenolysen fullstendig. Katalysatoren blir fjernet ved filtrering og.filtratet blir inndampet til tørrhet ved redusert trykk. Resi-

duet blir tatt opp i en liten mengde vann og pH-verdien blir justert til 5,2. Den resulterende oppløsning blir hensatt på

et kaldt sted natten over. Fast stoff som felles ut, filtreres ut, vaskes med en liten mengde kald aceton og tørkes for å

gi et godt utbytte av den angjeldende forbiri&éåee som rent trihydrat.

Eksempel 11

6-( D- 2- amino- 2[ 4- hydroksyfenylIacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5-tetrazolyj) penam

6-(2-fenoksyacetamido)-2,2-dimety1-3-(l-[benzyloksy-benzyl]tetrazol-5-yl)penam (5,70 g) blir oppløst i en blanding av 35 ml toluén og 2,5 ml pyridin. Den resulterende oppløsning blir avkjølt til -25°C, det blir i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt 2,0 g tionylklorid og den resulterende blanding blir rørt i to timer ved denne temperatur. Det blir tilsatt ytterligere 1 ml pyridin, fulgt av dråpevis tilsetning av 20 ml n-propanol i løpet av 15 minutter ved -25 til -20°C, og reaksjonsblandingen blir rørt i ytterligere 3 timer. Så blir oppløsningen avkjølt til -40°C og det blir porsjonsvis tilsatt 3,4 g med D-2-amino-2-(4-benzyloksyfenyl)eddiksyreklorid-hydroklorid i løpet av 30 minutter og reaksjonsblandingen blir rørt i 2 1/2 timer; og blir hensatt natten over ved -25°C.

Den etterfølgende morgen blir det tilsatt 25 ml isvann og den resulterende blanding blir kraftig rørt under oppvarming til 0°C. Reaksjonsblandingen blir opparbeidet som beskrevet i eksempel 9 hvorved man erholder 6-(D-2-amino-2-[4-benzyloksy-fenyl]acetamido)-2,2-dimety1-3-(1-[4-benzyloksybenzyl]-tetrazol-5-yl)penam som så omsettes med hydrogen, katalysert av palladium på aktivt kull, som beskrevet i eksempel 10, for å oppnå titte1-forbindelsen som utfelles fra vann ved en pH-verdi på 6,6.

Eksempel 12

6-( 2- cykloheksylacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl) penam

Til en blanding av 20 ml trikloretylen og 5 ml pyridin blir det satt 5,0 g 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimety1-3-(1-[4-metoksybenzyl]-tetrazol-5-yl)penam. Etter røring i 15 minutter blir den resulterende oppløsning avkjølt til -35°C, 3,0 g fosforpentaklorid blir tilsatt porsjonsvis i løpet av ca. 30 minutter og den resulterende blanding blir rørt i ytterligere 2 timer. En, blanding av 30 ml tørr n-butanol og 2 ml pyridin blir tilsatt dråpevis ved -50°C og 2,0 g 2-cykloheksyleddiksyre-klorid blir tilsatt porsjonsvis i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen blir hensatt og rørt i 3 timer og blir så hensatt natten over ved -45 til -35°C.

Det blir tilsatt ytterligere 1,0 ml pyridin etterfulgt av 30 ml isvann og den resulterende blanding blir kraftig rørt mens temperaturen tillates å stige til 0 til -5°C. Det organiske sjikt blir fraskilt og den vandige fase blir ekstrahert med 25 ml trikloretylen. De samlede organiske sjikt blir vasket med vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat * . De tørkede ekstrakter blir inndampet til tørrhet i vakuum hvorved det erholdes 6-(2-cykloheksylacetamido)-2,2-dimety1-3-(1-[4-metoksybenzyl] tetrazol-5-yl)penam med høy renhet og godt utbytte.

Seks gram av ovennevnte produkt blir oppløst i 150 ml etanol av reagenskvalitet og det blir tilsatt 5 g med 5 % palladium på aktivt kull. Den resulterende blanding blir ut-satt for hydrogen ved 25 o C og 1,4 kg/cm 2 i 1 1/2 time. Katalysatoren blir fjernet ved filtrering, og filtratet blir inndampet i vakuum til ca. 25 ml og blir hensatt ved 5°C natten over. Den resulterende utfelning blir oppsamlet ved filtrering og blir vasket med kald etånol for å gi et godt utbytte av tittel-forbindelsen med høy renhet.

Eksempel 13

Fremgangshåtene i eksemplene 9, 10, 11 og 12 blir gjentatt, ved i hvert tilfelle å gå ut fra en passende forbindelse

12

med formel III som inneholder de angitte R og R grupper, og ved anvendelse av et passende syreklorid eller syreklorid-hydroklorid, RC0C1, for å oppnå de følgende produkter med formel V.

Eksempel 14 6-( 2- fenylacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 1-[ etoksykarbonyl]- tetrazol-5- yl) penam (A) 6-(trifenylmetylamino)-2 ,2-dimety 1-3-(N-etoksykarbonyl-k a rbamny1)penam.

Til en rørt oppløsning av 4,58 g (10 mmol) 6-(trifenyl-metylamino) -penicillansyre og 1,45 ml (10 mmol) trietylamin i 75 ml acetonitril blir det satt 1,15 g (10 mmol) etoksykarbonylisocyanat oppløst i 5 ml acetonitril. Den resulterende oppløsning blir rørt ved ca. 25°C i 16 timer og så blir oppløsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet blir gjenoppløst i kloroform, og kloroform-oppløsningen blir vasket suksessivt

med vann, natriumbikarbonat-oppløsning og natriumklorid-opp-løsning. Kloroform-oppløsningen blir så tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og blir inndampet i vakuum. Residuet blir igjen gjenoppløst i kloroform, og kloroform-oppløsningen blir vasket med fortynnet saltsyre, tørket ved anvendelse av magnesiumsulfat og igjen inndampet i vakuum. Dette gir et urenset produkt som blir renset ved krornatografering ved anvendelse av silikagel som adsorberingsmidde1 og kolonnen blir eluert med kloroform inneholdende 4 volum% etanol. Det endelige utbytte av 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(N-[etoksy-karbonyl] karbamoyl) penam er 2,54 g (48 % utbytte).

(B) 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(l-[etoksy-karbonyl] tetrazol- 5- yl) penam

Til en rørt oppløsning av 529 mg (1 mmol) 6-(trifenyl-metylamino) -2,2-dimety1-3-(N-[etoksykarbonyl]karbamoyl)penam og 240 mg (3 mmol) pyridin i 25 ml metylenklorid blir det satt 208 mg (1 mmol) fosforpentaklorid, ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir rørt ved 0°C i 1/2 time og så ved ca. 25°C i 2 timer. Opp-løsningsmidlene og overskudd av pyridin blir så fjernet ved inndamping i vakuum, og residuet blir gjenoppløst i 15 ml kloroform. Den sistnevnte kloroform-oppløsning blir avkjølt i til 0°C, og det blir tilsatt 0,47 g (3 mmol) tetrametylguanidinazid i flere små porsjoner under omrøring. Røringen blir fortsatt i 2 timer ved omgivelsenes temperatur og så

blir det til reaksjonsblandingen satt ytterligere 15 ml kloroform fulgt av 30 ml vann. pH-verdien blir justert til 6,5

og så blir kloroformsjiktet fraskilt. Kloroform-oppløsningen blir vasket med vann fulgt av saltoppløsning, og den blir så tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet ved inndamping i vakuum gir urenset 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(1-[etoksykarbonyl]tetrazol-5-yl)penam. Det urensede produkt blir renset ved kromatografering ved anvendelse av silikagel.

(C) 6-amino-2,2-dimety1-3-(l-[etoksykarbonyl]tetrazol-5- yl) penam

Til en rørt oppløsning av 2,22 g (4 mmol) 6-(trifenyl-metylamino )- 2,2-dimety1-3-(1-[etoksykarbonyl]tetrazol-5-y1) penam i 40 mi aceton blir det satt 760 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat, ved omgivelsenes temperatur. De faste stoffer oppløses sakte og gir en klar oppløsning.. Røringen blir fortsatt i ytterligere 2 timer, og oppløsningsmidlet blir inndampet i vakuum. Residuet blir oppslemmet i eter, filtrert og tørket for å gi 6-amino-2,2-dimety1-3-(l-[etoksykarbonyl]-tetrazolr-5-yl)penam-p-toluen-sulfonat.

(D) En oppslemning av 25,1 g (0,05 mol) av ovennevnte p-toluensulfonatsalt i 400 ml vann blir avkjølt til 0-5°C, og

pH-verdien blir justert til 7 med 2n natriumhydroksyd. Dertil blir det så satt 8,5 g (0,055 mol) med ny-destillert fenylacetylklorid: i porsjoner mens pH-verdien i reaksjonsblandingen holdes i området 5,5-7,5 ved tilsetning av natriumhydroksyd-oppløsning. Den resulterende blanding blir rørt i én time ved en pH-verdi på 6,5-7,5 etter at tilsetningen er avsluttet. En prøve av reaksjonsblandingen viser ved tynnsjiktkromatografi at omsetningen i alt vesentlig er fullstendig. Tittel-forbindelsen blir isolert ved ekstrahering med CH2C12, tørking av ekstraktene over Na2S04og inndamping av oppløsningsmidlet til lite volum ved redusert trykk. Ved dråpevis tilsetning av heksan inntil blakningspunktet, erholdes en utfeining som blir isolert ved filtrering og vasking med isopropyleter.

Eksempel 15

6- ( 2- fenoksyacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( l-[ etoksykarbonylltetra-zo1- 5- yl) penam

Når fremgangsmåtene i eksempel 14 blir gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde med 2-fenoksyacetylklorid i stedet for fenylacetylklorid i del (D), erholdes det et godt utbytte av tittelforbindelsen.

Eksempel 16

Ved å gå ut fra 6-(trifenylmetylamino)penicillansyre

14

og det nødvendige isocyanat med formelen R OC-N=C=0 og i

0

følge fremgangsmåten i eksempel 14, blir de følgende forbindelser med formel VI fremstilt.

Eksempel 17

Ved å gå ut fra 6-(trifenylmetylamino)penicillansyre

og det nødvendige isocyanat med formelen

og følge fremgangsmåten i eksempel 15, blir de følgende forbindelser med formel VII fremstilt.

Eksempel 18

Når man gjentar eksempel 14 og går ut fra 6-(trifenyl-metylamino) -penicillansyre og anvender en ekvivalent mengde av det nødvendige isocyanat med formelen R<14->S02-N=C=0i stedet for etoksykarbonylisocyanat i del A, erholdes de følgende forbindelser med formel IX.

Eksempel 19

Når eksempel 14 blir gjentatt, ved anvendelse av en ekvivalent mengde av det nødvendige isocyanat med formel

14

R SOjN^CsO i stedet for etoksykarbonylisocyanat i del A og en ekvivalent mengde av 2-fenoksyacetylklorid i stedet for fenylacetylklorid i del D, erholdes de følgende forbindelser med formel X.

Eksempel 20 6-( D- 2- amino- 2-[ 2- tienyllacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl)-penam Til en kolbe inneholdende 4.31 g (0,01 mol) 6-(2-fenyl-acetamido)-2,2-dimety1-3-(1-[etoksykarbonyl]-tetrazol-5-yl)-penam, fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 14, oppløst i en blanding av 30 ml CHCljog 5 ml pyridin og avkjølt til -10°C, blir det satt 2,4 g fosforpentaklorid porsjonsvis i løpet av 20 minutter. Den resulterende blanding blir rørt i ytterligere 1 time mens den blir avkjølt til -20 til -15°C. Så blir det i løpet av 30 minutter ved -15°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 1 ml pyridin i 25 ml n-propanol. Reaksjonsblandingen blir rørt i ytterligere 2 1/2 timer og så avkjølt til -30°C. Ved denne temperatur blir det i løpet av 25 minutter porsjonsvis tilsatt 2,4 g D-2-amino-2-(2-tienyl)eddiksyreklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen blir hensatt og rørt ved -30°C i 2 timer og blir så hensatt natten over ved -20°C.

Den etterfølgende morgen blir det tilsatt ytterligere

1 ml pyridin og så 20 ml isvann og den resulterende blanding blir rørt hurtig mens temperaturen tillates å stige til 20°C. Sjiktene blir separert og det organiske sjikt blir vasket med 15 ml isvann. De vandige sjikt blir forenet, pH-verdien blir

justert til 3 og så blir de konsentrert ved redusert trykk og omgivelsenes temperatur inntil volumet er redusert til 20 ml.

Ti milliliter tetrahydrofuran blir så tilsatt og pH-verdien i blandingen blir justert til 9,5. Etter røring i 30 minutter ved omgivelsenes temperatur, blir oppløsningen avkjølt i is

og pH-verdien blir justert til 2. Tetrahydrofuranet blir fjernet ved inndamping i vakuum og det vandige residuum blir ekstrahert med etylacetat og så med eter. Ekstraktene blir kassert. pH-yerdien i den vandige fase blir hevet til 5,5, hvoretter produktet begynner å krystallisere. Etter granuler-ing i 2 timer, erholdes tittelforbindeIsen ved filtrering og tørking.

Eksempel 21

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvimolar mengde av den nødvendige

i stedet for 2-amino-2-(2-tienyl)-

eddiksyreklorid-hydroklorid, og i hvert tilfelle anvendelse av en passende forbindelse med formel VI valgt fra eksempel 16 som utgangsmateriale, erholdes de følgende forbindelser med formel VIII hvor Q er -NH2eller -NHCH^•

2-(N-metylamino)-2-fenyleddiksyre blir fremstilt ved metoden til Araga et al., Nippon Kagaku Zasshi, 86, 111 (1965);

Chemical Abstracts, 62, 16365 (1965). De andre, N-mety1-aminosyrer blir fremstilt på analog måte ved anvendelse av et passende aldehyd og amin. Syreklorid-hydrokiorider blir fremstilt ved metoden til Hardcastle et al., Journal of Organic Chemistry, 31, 897 (1966).

Eksempel 22

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvimolar mengde av det nødvendige

i stedet for 2-amino-2r(2-tienyl)-eddiksyreklorid-hydrokiorid og ved i hvert tilfelle å anvende en passende forbindelse med formel VII valgt fra eksempel 17 som utgang smater ia le, erholdes de følgende forbindelser med formel VIII hvor Q er -NH2eller -NHCH^•

Eksempel 23

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvimolar mengde av det nødvendige R7CHC0C1*HC1 eller R<7>CHC0C1'HC1 i stedet for 2-amino-2-(2-tienyl)-NH2NHCH3eddiksyreklorid-hydroklorid og ved i hvert tilfelle å anvende en passende forbindelse med formel IX valgt fra eksempel 18 som utgangsmateriale, erholdes de følgende forbindelser med formel VIII hvor Q er -NH2eller -NHCH^.

Eksempel 24

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, men ved anvendelse av en ekvimolar mengde av det nødvendige

i stedet for 2-araino-2-(tienyl)-eddiksyreklorid-hydroklorid og ved i hvert tilfelle å anvende en passende forbindelse med formel X valgt fra eksempel 19 som utgangsmateriale, erholdes de følgende forbindelser med formel VIII hvor Q er -NH2eller -NHCHg. Eksempel 25 6-( 2- ffenyltiolacetamido)- 2, 2- dimety1- 3t( 5- tetraz0lvl) penam 0,01 mol 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimety1-3-(1-[etoksy-karbonyl] tetrazol-5-yl)penam og 0,011 mol 2-(fenyltioJeddiksyre-klorid blir omsatt ved fremgangsmåten i eksempel 20, bortsett fra åt etter at det vandige ekstrakt er justert til en pH-verdi på 9,5 og rørt i 30 minutter ved omgivelsenes temperatur, isoleres produktet på følgende måte: Mesteparten av tetrahydrofuranet blir fjernet ved inndamping i vakuum og residuet blir fordelt mellom vann og etylacetat ved en pH-verdi på 9. Etylacetat-sjiktet blir kastet. Den vandige fase blir justert til en pH-verdi på 2,0 og blir ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. Kloroformekstraktene blir tørket over Na2S04og så konsentrert til ca. 75 ml. En 1:1 oppløsning av eter-heksan blir tilsatt dråpevis under omrøring inntil utfeiningen av produktet er fullstendig. Utfeiningen blir filtrert og tørket i vakuum hvorved tittelforbindelsen erholdes med godt utbytte og høy renhet.

Eksempel 26

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 25, men ved anvendelse av ekvivalente mengder av det nødvendige syreklorid eller syrebromid RCOX (X er Cl eller Br) i stedet for 2-(fenyltio )eddiksyreklorid og ved i hvert tilfelle å anvende en passende forbindelse med formel III som utgangsmateriale, erholdes på lignende måte de følgende forbindelser med formel V.

Eksempel 27

6-( trifenylmetylamino)- 2, 2- dimety1- 3-(1-[2metoksy-karbonyletyl]-tetrazol- 5- yl) penam

A. 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(N-[2-métoksy-karbonylety1]karbamoy1)penam.

Til en rørt oppløsning av 35 g 6-(trifenylmetylamino)-penicillansyre i 250 ml tørr, etanol-fri kloroform blir det ved 0-3°C satt 11,7 ml trietylamin. Den således erholdte opp-løsning blir så satt dråpevis og under omrøring ved 0-6°C til en annen oppløsning som er fremstilt fra 7,3 ml etylklorformiat i 155 ml tørr, etanolfri kloroform. Det blir fortsatt rørt i ytterligeré 10 minutter. Dette gir en kloroformoppløsning av det blandede anhydrid av 6-(trifenylmetylamino)penicillansyre.

I en separat kolbe blir det fremstilt en oppløsning av/3-alanin-metylester ved å sette 11,7 ml trietylamin til en oppslemning av 10,73 g /3-alanin-mety lester-hydroklorid og 2 g vannfritt natriumsulfat i 115 ml tørr, etanolfri kloroform ved ca. 10°C. Det røres fortsatt i ytterligere 10 minutter.

Den sistnevnte aminoester-oppløsning blir så ved

3-6°C satt dråpevis og under omrøring til den ovenfor beskrevne blandede ånhydrid-oppløsning. Etter avsluttet tilsetning blir det rørt i ytterligere 2 timer.

Ved dette punkt blir reaksjonsoppløsningen vasket suksessivt med tre porsjoner vann og en porsjon saltoppløsning. Oppløsningen blir så tørket ved anvendelse av vannfritt natrium-sulf at, og den blir inndampet i vakuum for å gi 40,1 g med urenset 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(N-l2-metoksy-karbonyletyl]karbamoyl)penam som et glassaktig fast stoff med sm.p. på 60-70°C. Det urensede produkt blir så renset ved å ekstraheres inn i eter som tilbakeløpsbehandles og så behandle den filtrerte oppløsning med aktivert kull og så gjénutfelle produktet ved tilsetning av petroleter.

B. 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(l-[2-metoksy-karbonylety1]tetrazol-5-yl)penam.

Til en rørt oppløsning av 2 g av amidet beskrevet under A ovenfor, i 5 ml tørr, etanolfri kloroform, blir det ved ca. 0°C satt 1,36 ml pyridin fulgt av en oppløsning av 620 mg fosgen i 4 ml tørr, etanol-fri kloroform. Oppløsningen blir rørt i 2 1/2 timer ved omgivelsenes temperatur og så blir oppløsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet blir gjenoppløst i 9 ml tørr, etanolfri kloroform og det blir tilsatt 580 ml tetrametylguanidinazid. Reaksjonsblandingen blir rørt i 45 minutter, og ved dette punkt blir det tilsatt ytterligere 200 mg med tetrametylguanidinazid. Reaksjonsblandingen blir så rørt i 18 timer for å oppnå fullstendig omdannelse til tetrazol. Reaksjonsoppløsningen blir så tilsatt mettet natriumbikarbonat-oppløsning i tilstrekkelig mengde til at pH-verdien i den vandige fase blir på 7,6. Kloroform-sjiktet blir utskilt, vasket med vann ved en pH-vefdi på 7, tørket ved anvéndelse av vannfritt natriumsulfat og til sist inndampet i vakuum. Dette gir 2,19 g med urenset produkt som blir omkrystallisert fra metanol for å gi 1,11 g (48 % utbytte) av produktet med sm.p. på 100-105°C. NMR-spektret (CDClg) viser absorpsjoner ved 7,40 ppm (m*15H), 5,15 ppm (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,70 ppm (s, 3H), 3,10 ppm (t, 2K), 1,70 ppm (s, 3H) og 1,17 ppm (s, 3H), og viser ytterligere at produktet inneholder oppløsningsmetanol.

Eksempel 28

Fremgangsmåten fra eksempel 27 blir gjentatt, bortsett fra at/3-alanin-metylesteren blir erstattet med e% passende amin, NH2CH2CH2Y, for å danne de følgende forbindelser.

Eksempel 29

6-( 2- fenylacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 1-[ 2- metoksykarbonyletyl]-tetrazol- 5- y1) penam

Når fremgangsmåten i eksempel 14, del C, blir utført med en ekvivalent mengde av 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(l-[2-metoksykarbonyletyl]-tetrazol-5-yl)penam i stedet for 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(1-[etoksykarbonyl]tetrazol-5-yl)penam og det resulterende 6-amino-2,2-dimety1-3-(l-[2-metoksykarbonyletyl]tetrazol-5-yl)penam blir acylert med fenyl-

i

acetylklorid som beskrevet i eksempel 14, del D, erholdes titteIforbindeIsen.

Eksempel 30

6-( 2- fenoksyacetamido)- 2, 2- dimetyl- 3-( 1-[ 2- metoksykarbonyletyl]-tetrazol- 5- y1) penam

Fremgangsmåten fra eksempel 29 blir gjentatt, men ved anvendelse av en ekvimolar mengde av 2-fenoksyacetylklorid til erstatning for fenylacetylklorid i siste trinn, for å oppnå titteIforbindeIsen.

Eksempel 31

Når fremgangsmåten i eksempel 29 blir gjentatt med

en ekvimolar mengde av den nødvendige utgangsforbindelse med formel XI i stedet for 6-(trifenylmetylamino)-2,2-dimety1-3-(l-[2-metoksykarbonyletyl]tetrazol-5-yl)penam i hvert tilfelle, erholdes de følgende forbindelser med formel XII.

Eksempel 32

Når fremgangsmåten i eksempel 30 blir gjentatt ved i hvert tilfelle å anvende en ekvimolar mengde av den nødvendige utgangsforbindelse med formel XI i stedet for 6-(trifenylmetyl-amino) -2 ,2-dimety1-3-(1-[2-metoksykarbonyletyl]tetrazol-5-yl)-penam, erholdes likeledes de følgende forbindelser med formel

XIII.

Eksempel 33

6- ( 2- [ 2- aminometyl] fenvlacetamido) - 2 , 2- dimety 1- 3- ( 1- ftaametoksy-karbonylety1] tetrazol- 5- yl) penam

Til en blanding av 50 ml kloroform og 10 ml pyridin blir det satt 10 g 6- (2-fenylacetamido)-2 ,2-dimety 1-3-^ (l-[2-metoksykarbonyletyl]tetrazol-5-yl)penam fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 29. Den resulterende oppløsning blir avkjølt til -50°C, det blir porsjonsvis i løpet av 15 minutter tilsatt 4,7 g PC15og blandingen blir rørt i 2 1/2 timer ved -55 til

-45°C. Det blir så dråpevis tilsatt en blanding av 40 ml metanol og 3,0 ml pyridin og man fortsetter med kontinuerlig

røring i ytterligere 2 1/2 timer ved -50°C. Så blir det tilsatt ytterligere 2,0 ml pyridin fulgt av en tilsetning i tre porsjoner av 4,9 g 2-(2-[aminometyl]fenyl)-acetylklorid-hydroklorid i løpet av 30 minutter. Den resulterende blanding blir rørt i to timer ved -50°C og blir hensatt natten over ved ca. -40°C.

<y>tterligere 1 ml pyridin blir tilsatt fulgt av 40 ml isvann. Den resulterende blanding ble opparbeidet som bé-skrevet i eksempel 9, for å gi titteIforbindeIsen som hydrokloridsaltet.

Når 6-(2-fenoksyacetamido)-2 ,2-diraet<y>l-3-(l-^-metoksykarbonyletylltetrazol-S-ylJpenam anvendes i stedet for ovennevnte 6-(2-fenylacetamido)-forbindelse, er resultatene i alt vesentlig de samme.

Eksempel 34

Når fremgangsmåten i eksempel 33 blir gjentatt med en ekvimolar mengde av en av de passende forbindelser med formel XII fra eksempel 31 eller med formel XIII fra eksempel 32, erholdes de følgende forbindelser med formel XIV ved opp-arbeidning av reaksjonsblandingen ved metodene beskrevet i eksemplene 9 og 12.

Eksempel 35

6-( 2- metoksynaftamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl) penam

Til en rørt oppløsning av 550 mg 6-(2-metoksynaftamido)-2,2-dimety1-3-(1-[2-n-heksyloksykarbonyletylJ tetrazol-5-yl)-penam (fremstilt som beskrevet i det foregående eksempel) i

1 ml kloroform blir det satt en oppløsning av 375 mg 1,5-diazabicyklo[4,3.0]non-5-en i 0,5 ml kloroform. Det blir fortsatt med røring i 3 timer, så blir det tilsatt ytterligere 2 ml kloroform og oppløsningen blir raskt vasket med 5 ml 2n saltsyre. En ny 5 ml's porsjon av 2n HCl blir så tilsatt og den resulterende blanding blir avkjølt til ca. 0°C. Det faste stoff som snart utfelles, blir oppsamlet ved filtrering og

blir tørket i vakuum for å gi titteIforbindeIsen.

Eksempel 36

Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, men ved å gå ut fra en ekvivalent mengde av en passende forbindelse (XIV) valgt fra eksempel 34 i hvert tilfelle, erholdes de følgende produkter med formel V.

Eksempel 37

6-( 2-[ 2- aminometyllfenvlacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl)-penam

Til en rørt oppløsning av 525 mg av 6-(2-[2-aminometyl]-fenylacetamido)-2,2-dimety1-3-(1-[2-metoksykarbonyletyl]tetrazol-5-yl)penam-hydroklorid fra eksempel 33 i 1 ml kloroform, blir det satt 496 mg av l,5-diazabicyklo]4.3.0]non-5-en i 0,5 ml kloroform. Man fortsetter å røre i 3 timer og så blir det tilsatt ytterligere 5 ml CHCl^. Den resulterende oppløsning blir raskt vasket med 2 x 5 ml kaldt vann. Så blir det tilsatt ytterligere 5 ml vann og blandingen blir surgjort til en pH-verdi på 2 med 2n HCl. Kloroform-sjiktet blir fraskilt og kassert. Det vandige sjikt blir justert til en pH-verdi på 5,5 hvoretter det ønskede produkt erholdes som en krystallinsk utfelning.

Eksempel 38

Når det foregående eksempel blir gjentatt, men ved i hvert tilfelle å gå ut fra en ekvivalent mengde av en passende forbindelse (XIV) valgt fra eksempel 34, erholdes de følgende produkter med formel V.

fiksempel 39

Kaliumsalt av 6-( D- 2- amino- 2-[ 4- hydroksyfenyllacetamido)- 2, 2-dimetyl- 3-( 5- tetrazolyl) penam

Til en rørt oppløsning av 1,94 g 6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfenyllacetamido)-2,2-dimety1-3-(5-tetrazolyl)penam i 100 ml metanol, avkjølt til -30°C, blir det dråpevis satt 5 ml av en l,0n oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol. Blandingen blir hensatt for å varmes opp til 0°C og så blir den dråpevis og under omrøring satt til 700 ml eter. Det faste stoff som utfelles, blir fjernet ved filtrering og tørket under høyt vakuum. Dette gir 1,65 g (76 % utbytte) av kaliumsaltet i tittelen, sm.p. 185°C (spalt.)

Når fremgangsmåten ovenfor gjentas, bortsett fra at det der anvendte kaliumhydroksyd blir erstattet med en ekvimolar mengde med natriumhydroksyd, er produktet natriumsaltet av 6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfenylJ-acetamido)-2,2-dimety1-3-(5-tetrazolyl)-penam.

Eksempel 40

Kalsiumsalt av 6-( D- 2- amino- 2-[ 4- hydroksyfenyllacetamido)- 2, 2-dimety 1- 3-( 5- tetrazolyl) penam

Til en rørt oppløsning av 2,0 g 6-(D-2-amin<p->2-[4-hydroksyfenyllacetamido)-2,2-dimety1-3-(5-tetrazolyl)penam i 20 ml dimetylformamid blir det satt en grumset oppløsning av

0,19 g kalsiumhydroksyd i løpet av 5 minutter. Blandingen blir oppvarmet ved 35-40°C i 1 time og så blir det tilsatt ytterligere 30 ml dimetylformamid. Oppvarmingen ved 35-40°C

blir fortsatt i ytterligere 30 minutter, og så blir den av-

kjølte oppløsning satt dråpevis til 700 ml eter. Det utfelles en olje. Oppløsningsmidlet blir fra-dekantert og til residuet blir det satt 100 ml etanol fulgt av 400 ml eter. Oljen går sakte over til et fast stoff og så blir den utvunnet ved filtrering og tørking under høyt vakuum. Dette gir 1,4 g (67 % utbytte) av kalsiumforbindelsen angitt i tittelen.

Eksempel 41

Når fremgangsmåten i eksemplene 39 eller 40 blir gjentatt, men ved anvendelse av andre forbindelser med formel V

i stedet for 6-(D-2-amino-2-[4-hydroksyfenyllacetamido)-2,2-dimety 1-3- (5-tetrazolyl)penam, erholdes de tilsvarende natrium-,

kalium- eller kalsiumsalter.

Eksempel 42

6-( 2- fenylacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 1-[ pivaloyloksymetyll- tetrazol- 5- yl) penam og 6-( 2- fenylacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 2 -[ piva-loyloksymety1] tetrazol- 5- yl) penam

Til en rørt suspensjon av 10,0 g (0,0264 mol) av natriumsaltet av 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimety1-3-(5-tetrazolyl)penam i 105 ml aceton blir det satt 2,6 ml av 25 % vandig natriumjodid, fulgt av 4,35 g (0,0290 mol) klormetylpivalat. Blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 4 1/2 timer og den blir så avkjølt til omgivelsenes temperatur. Til blandingen blir det så satt 100 ml vann, og den resulterende suspensjon blir ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene blir tørket og inndampet for å gi 6,3 g av et hvitt skum. MIC av denne blanding av tittelforbindelsen mot Sfcrep. pyogenes er 0,2^ug/ml.

Det hvite skum blir gjenoppløst i et lite volum av 80:20 kloroformetylacetat og blir absorbert på en kolonne av 180 g silikagel av kromatografisk kvalitet. Kolonnen blir så eluert med 80:20 kloroform-etylacetat og det tas fraksjoner. Hver fraksjon består av 700 dråper med oppløsningsmiddel.

Fraksjonene 55-95 blir forenet og inndampet i vakuum for å gi 2,03 g 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimety1-3-(2-[pivaloyloksymetyll tetrazol-5-yl)penam. Fraksjonene 100-164 blir forenet og inndampet i vakuum for å gi 0,80 g med 6-(2-fenylacet-amido) -2 ,2-dimety1-3-(1-[pivaloyloksymetylltetrazol-5-yl)penam.

Eksempel 43

Omsetning avet passende 6-acylamino-2 ,2-dimety 1-3-(5-tetrazolyl)penam med det nødvendige alkanoyloksyalkylklorid eller med 3-bromftalid, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 42, tilveiebringer de følgende beslektede forbindelser med formel XV. I hvert tilfelle er produktet eri,blanding av mono-alkylerte forbindelser i hvilke alkanoyloksyalkyl- eller ftalidyl-substituenten er lokalisert enten i 1-, eller 2-stillingen på tetrazol-ringen.

Eksempel 44

6-(D-2-amino-2-[ 3- tienvl1acetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 2-[ pivaloy1-oksymetyl1tetrazol- 5- y1) penam

Til en rørt oppløsning av 0,932 g (7,21 mmol) kinolin i 8,0 ml kloroform blir det satt 0,840 g (4,05 mmol) fosforpentaklorid. Suspensjonen blir avkjølt til -15°C og så blir det tilsatt 1,81 g (3,84 mmol) 6-(2-fenylacetamido)-2,2-dimety 1-3-(2-[pivaloyloksymetylltetrazol-5-yl)penam. Det blir fortsatt med røring i ytterligere 30 minutter ved ca. -5°C, og så blir det tilsatt 2,15 g (35,7 mmol) n-propanol. Man fortsetter røringen i ytterligere en time ved -15 til -10°C og av-kjøler så til -25°C. Ved denne temperatur blir det tilsatt ytterligere 0,5 g kinolin fulgt av 890 mg (4,20 mmol) D-2-amino-2-(3-tienyl)eddiksyreklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen blir rørt i 1 1/2 time ved -25 til -20°C og blir så hensatt i 18 timer ved -20 til -15°C.

Det blir tilsatt ytterligere 0,5 g kinolin fulgt av 6,0 ml isvann og blandingen blir rørt under oppvarming til ca. 15°C. Sjiktene blir separert og det organiske sjikt blir vasket med 5 ml kaldt vann. De forenede vandige sjikt blir justert til en pH-verdi på 3 og blir så konsentrert til et volum på ca. 7-8 ml. Den gjenværende vandige fase blir mettet med natriumklorid og produktet blir ekstrahert inn i etylacetat. Etylacetatekstraktene blir tørket og inddampet til tørrhet i vakuum. Det faste residuum blir utgnidd med eter og blir luft-tørket for å gi titteIforbindeIsen som hydrokloridsaltet.

Eksempel 45

Når fremgangsmåten i eksempel 44 blir utført med et passende utgangsmateriale valgt fra forbindelsene fremstilt i eksempel 43, erholdes de følgende produkter, XVI, hvor R 2-substituenten er lokalisert enten i 1- eller i 2-stiIlingen på tetrazolringen.

TILVIRKNING A

6- amino- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl) penam En rørt oppløsning av 32,0 g 6-amino-2,2-dimety1-3-(1-[4-metoksybenzyl]tetrazol-5-yl)penam-p-toluensulfonat og 24 ml anisol i 96 ml tri£luoreddiksyre blir holdt ved

40 - 1°C i 35 minutter. Trifluoreddiksyren blir så fjernet hurtig ved vakuumdestillasjon. Det blir satt en 120 ml 's porsjon med eter til residuet og dette frembringer en hvit klumpet suspensjon. Suspensjonen og oppløsningsmiddel blir avkjølt til ca. 0°C og dertil blir det porsjonsvis satt 80 ml

med 2n natriumhydroksyd, og dette gir to klare faser. pH-verdien i den vandige fase er ved dette punkt ca. 2,7.

Sjiktene blir separert og eterfasen blir kassert. pH-verdien i den vandige fase blir hevet til 4,1 med 2n natriumhydroksyd. Den vandige fase blir så vasket med 100 ml eter pg blir filtrert. Den blir forenet med de tilsvarende vandige faser fra fire andre identiske forsøk, og den samlede vandige oppløsning blir lyofilisert for å gi urenset 6-amino-2,2-dimety1-3-(5-tetrazolyl)penam. Dette urensede produkt blir oppslemmet i en liten vannmengde og blir filtrert ut. Det blir så igjen suspendert i vann og blir brakt til å oppløses ved å heve pH-verdien til 7,4 ved tilsetning av natriumhydroksyd-oppløsning. Den klare oppløsning blir ekstrahert med eter og ekstraktene

blir kassert. pH-verdien i den vandige fase blir justert til 4,1 ved anvendelse av fortynnet saltsyre og det produkt som utfelles, blir filtrert ut. Det infrarøde spektrum til dette produkt viser en absorpsjon ved 1795 cm"<1>. Dets NMR-spektrum (i DMSO-dg) viser absorpsjoner ved 5,65 ppm (dublett C-5 hydrogen) , 5,20 ppm (singlett, C-3 hydrogen), 4,70 ppm (dublett,

C-6 hydrogen), 1,65 ppm (singlett, C-2 metyl hydrogener) og

1,10 ppm (singlett, C-2 metyl hydrogener).

TILVIRKNING B

6-( 2- fenoksyacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl) penam

En rørt oppslemning av 6-amino-2,2-dimety1-3-(5-tetrazolyl) penam (480 g) i vann (900 ml) blir avkjølt til 0°C, og så blir pH-verdien justert til 8,0 ved anvendelse av ln natriumhydroksyd. Til denne oppløsning blir det så porsjonsvis satt 25 ml fenoksyacetylklorid i det pH-verdien i oppløsningen holdes mellom 7 og 8 under tilsetningen, ved anvendelse av ln natriumhydroksyd. Oppløsningen blir rørt i ytterligere 30 minutter ved 0°C og ved en pH-verdi på 8. Den blir så ekstrahert med kloroform og ekstraktene blir kassert. Den vandige fase blir surgjort til en pH-verdi på 2 med fortynnet saltsyre, og den blir så ytterligere ekstrahert med kloroform. De sistnevnte ekstrakter blir tørket ved anvendelse av kalsiumsulfat og blir så inndampet i vakuum for å gi det urensede produkt som et gummiaktig fast stoff. Dette blir renset ved å oppløse det i kloroform (1000 ml) og sette den resulterende oppløsning dråpevis til heksan (2000 ml). Man filtrerer ut den utfelning som dannes, og dette gir 385 g med 6-(2-fenoksyacetaraido)-2,2-dimety1-3-(5-tetrazolyl)penam som et h<y>itt<,>amorft, fast stoff. Det infrarøde spektrum (KBr disk.) til produktet viser absorps jonsbånd ved 1785 cm"<*1>(/3-laktam karbonyl) , 1670 cm<-1>(amid I bånd) og 1540 cm""<1>(amid II bånd). NMR-spektret (i DMS0-d&) viser absorpsjonsbånd ved 7,50-6,70 ppm (multiplett, aromatiske hydrogaaer), 5,70 ppm (multiplett, C-5 og C-6 hydrogener), 5,35 ppm ^singlett, C-3 metyl hydrogener), 4,66 ppm (s, 2, ø-0CH2) og 1,66 +1,16 (s,

3H hver, C-2 metyler)ppm.

TILVIRKNING C

6-( 2- fenvlacetamido)- 2, 2- dimety1- 3-( 5- tetrazolyl) penam Ved gjentagelse av ovennevnte fremgangsmåte, men ved anvendelse av en ekvivalent mengde med fenylacetylklorid som acyleringsmiddel i stedet for fenoksyacetylklorid; tilveie-bringes titteIforbindeIsen.

TILVIRKNING D

Monosyreklorid av o- fenylendieddiksyre o-fenylendieddiksyre (29,1 g, 0,15 mol) blir blandet med tørr eter (80 ml) og blir behandlet med tionylklorid (17,85 g, 0,015 mol) og dimetylformamid (4 dråper). Blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 3 timer på et varmt vannbad. Opp-løsningsmidlet blir inndampet i vakuum for å gi et urenset monosyreklorid som anvendes som sådant.

TILVIRKNING E

2- sulfamoyl- 2- £envleddikavreklorid 2-sulfamoyl-2-fenyleddiksyre (23,1 g, 0,10 mol) fremstilt ved metoden i britisk patentskrift nr. 1.067.965, blir oppløst i 100 ml tørr eter og blir behandlet med tionylklorid (11,9 g, 0,10 mol) og 4 dråper dimetylformamid. Blandingen

blir hensatt natten over ved romtemperatur hvoretter oppløsnings-midlet blir inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelseh.

De følgende sulfoaminosyre-klorider ble fremstilt på samme måte.

TILVIRKNING F

2-( 3-[ p- metoksybenzimidoyl] ureido$ acetylklorid- hydroklorid En blanding av 8,96 g etyl-p-metoksybenzimidat, 6,45 g ety1-2-(isocyanat)-acetat og 70 ml benzen blir rørt ved romtemperatur natten over, og blir så fortynnet med et overskudd av heksan. Det faste stoff som dannes blir filtrert ut og tørkess 14,15 g, sm.p. 84-85,5°C.

Til 14,10 g av ovennevnte produkt i 175 ml etanol blir det ved -75°C satt 11 ml flytende ammoniakk. Kjølebadet blir så fjernet og reaksjonsblandingen blir rørt natten over. Opp-løsningsmidlet blir fjernet ved inndamping i vakuum og etterlater en olje som blir fast ved utgnidning med heksan. Etter tørking veier det faste stoff 12,2 g og har et sm.p. på 85-88°C.

Det sistnevnte faste stoff blir rørt med 300 ml med 2n saltsyre natten over, for å bevirke hydrolyse. Produktet blir utfiltrert og tørket, og dette gir 11,05 g med sm.p. på 213-215°C.

Dette sistnevnte produkt blir rørt med 5,20 g fosforpentaklorid : i 125 ml metylenklorid natten over, og det faste stoff som faller ut av oppløsningen, blir filtrert ut. Det blir igjen suspendert i 125 ml metylenklorid, det blir tilsatt 5,20 g fosforpentaklorid og det blir igjen rørt natten over. Det faste stoff blir igjen filtrert ut, og gir 5,22 g med 2-(3-[p-metoksybenzimidoyllureido)acetylklorid-hydroklorid med sm.p. på 146-152°C. IR-spekter (Nujol mull): 1790 cm"1.

På lignende måte blir etylbenzimidet omdannet til 2-(3-[benzimidoyl]-ureido)acetylklorid-hydroklorid.

Ety1-2-(p-klorfenyl)acetimidat blir omdannet til 2-(3-[2-(p-klorfenyl)acetimidoyl]ureido)acetylklorid-hydroklorid ved anvendelse av fremgangsmåten ovenfor, bortsett fra at hydrolyse-trinnet blir utført ved anvendelse av ln natriumhydroksyd og dimetoksyetan (3:1), fulgt av surgjøring méd 4n saltsyre.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formlene og salter derav, hvor R er

hvor n er 0 eller 1; R er valgt fra gruppen bestående ay alkyl med fra ett til tolv karbonatomer, alkenyl med fra to til tolv karbonatomer, cykloalkyl med fra tre til syv karbonatomer, cykloalkenyl med fem til åtte karbonatomer, cykloheptatrienyl, 1,4-cykloheksadienyl, 1-aminocykloalkyl med fra fire til syv karbonatomer, cyanometyl, 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(o-klorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2,6-diklorfenyl)-4-isoksazolyl, 5-metyl-3-(2-klor-6-fluorfenyl)-4-isoksazolyl, 2-alkoksy-l-naftyl med fra ett til fire karbonatomer i nevnte alkoksy, fenyl, fenoksy, fenyltio, pyridyltio, benzyl, sydnonyl, tienyl, furyl, pyridyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, substituert fenyl, substituert fenoksy, substituert fenyltio, substituert pyridyltio, substituert benzyl, substituert tienyl, substituert furyl, substituert pyridyl, substituert tetrazolyl, substituert tiazolyl, substituert isotiazolyl, substituert pyrimidinyl, substituert triazolyl, substituert imidazolyl og substituert pyrazolyl, og hver substituert rest er substituert med opp til to substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom, hydroksy, hydroksymetyl, amino, N,N-dialkylamino med fra ett til fire karbonatomer i hver av nevnte alkylgrupper, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, aminometyl, aminoetyl, alkoksy med fra ett til fire karbonatomer, alkyltio med fra ett til fire karbonatomer, 2-aminoetoksy og N-alkylamino med fra ett til fire karbonatomer; og Q er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, hydroksy, azido, karbamoyl, sulfoamino, aminometyl og amino; med den betingelse at når R er 1-aminocykloalkyl, er n lik 0; og med den betingelse at når R er valgt fra gruppen bestående av fenoksy, fenyltio, pyridyltio, substituert fenoksy, substituert fenyltio og substituert pyridyltio og n er 1, er Q valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, karbamoyl og aminometyl; R 3 er valgt fra gruppen beståoende av hydrogen, alkanoyloksymetyl med fra tre til åtte karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl med.fra fire til ni karbonatomer, ftalidyl og en beskyttende gruppe for tetrazolyl-penam-nitrogen bestående av en trialkylsilylgruppe som kan fjernes fra nevnte forbindelse med nevnte formel, og hvori hver av nevnte alkylgrupper har ett til fire karbonatomer; og R <2> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkanoyloksymetyl med fra tre til åtte karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl med fra fire til ni karbonatomer, ftalidyl og en beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen som kan fjernes fra nevnte forbindelse med nevnte formel; karakterisert ved(a) å omsette en forbindelse med formel

1 2 3 hvor R er CgH5CH2- eller CgH5OCH2- og R og R er som tidligere angitt; under vannfrie forhold mod et halogeneringsmiddél i nærvær av minst en molar ekvivalent av tertiært amin ved en temperatur under ca. 25°C, for å danne, et iminohalogenid;(b) å omsette nevnte iminohalogenid ved en temperatur under ca. 25°C med en alkohol med formelen

hvor R 6 ér alkyl med fra ett til fire karbonatomer, for å danne en iminoeter; (c) å omsette nevnte iminoeter ved en temperatur under 25°C under vannfrie forhold med et acylhalogenid med formelen

hvor R er som tidligere angitt og X er Cl eller Br; og (d) deretter å behandle den resulterende blanding med vann under sure forhold ved en temperatur under 25°C; og om ønskes (e) å fjerne enhver gjenværende beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav l, karakterisert ved at R 2 og/eller R 3i nevnte beskyttende gruppe for tetrazolylpenam-nitrogen velges fra gruppen bestående av-C(=0 )-0-R 1 <4> , -S02 -R <14> , trialkylsilyl med fra ett til fire karbonatomer i hver av nevnte alkylgrupper, -CB^CHjY og

hvorR<14> er valgt fra gruppen bestående av alkyl med fra ett til seks karbonatomer, benzyl, fenyl og fenyl substituert med opp til to substituenter valgt fra gruppen bestående av nitro, fluor, klor, brom, alkyl med fra ett til fire karbonatomer og alkoksy med fra ett til fire karbonatomer; Y er valgt fra gruppen bestående av cyano, alkoksykarbonyl med fra to til syv karbonatomer, fenoksykarbonyl, alkylsulfonyl med fra ett til seks karbonatomer, fenylsulfonyl og -S02 -NR R , hvor R og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer, benzyl og fenyl; R 4 og R 17 er hver valgt fra gruppen beståoende av hydrogen, nitro, fluorj klor, brom, jod, alkyl med fra ett til seks karbonatomer, alkoksy med fra ett til seks karbonatomer, alkanoyloksy med fra to til syv karbonatomer, formyloksy, alkoksymetoksy med fra to til syv karbonatomer, fenyl og benzyloksy; og R 18 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl med fra ett til fire karbonatomer og fenyl.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert<y> edat det som nevnte halogeneringsmiddél anvendes PC15 , S0C12 eller C0C12 .

4; Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 eller 3, karakterisert vedat nevnte omsetning blir utført ved en temperatur fra ca. -60 til 25°C;

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det anvendes en temperatur på fra ca. -35 til 0°C.

6. Fremgangsmåte i henhold til hvilke som helst av de foregående krav « karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel som er inert under omsetningen.