NO753718L

NO753718L -

Info

Publication number: NO753718L
Application number: NO753718A
Authority: NO
Inventors: J Preston; J Reeve
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1974-11-07
Filing date: 1975-11-06
Publication date: 1976-05-10
Also published as: US4045439A; FR2290209B1; BE835165A; AU8610175A; IN141110B; NL7512958A; SE7512447L; GB1472766A; ZA756710B; DE2550179A1; FR2290209A1; DK500775A; IL48427A0; FI753113A; JPS5170778A; DD123339A5; SE7807225L

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av

farmalologisk aktive cinnolin derivater".

Denne oppfinnelse angår fremstilling av heterocykliske forbindelser og særlig nye cinnolin-derivater som er aktive som inhibitorer av de virkninger som følger kombinasjonen av reagin-lignende antistoffer og deres antigener. Som angitt nedenfor er også noen av de nye cinnolin-derivater nyttige som mellomprodukter .

I henhold til oppfinnelsen fremstilles cinnolin-derivater med formelen

hvor R"*" betyr et hydroksy-, C-^g-alkoksy-, C3_g-alkoksy-alkoksy,2_0~fenylalkoksy- eller fenoksy-radikal, og R<2>betyr et amino-, C2_6~alkanoyl-, cyano-, karboksy-, C^_5-alkyltio-, C^_5-alkylamino-, di-C-^_c--alkylamino-, cykloalkylamino- (med ikke mer enn 6 karbonatomer), 2,2-dimetyl-5-oksocykloheksenylamino-, 2-hydroksy-2-fenyl-etylamino-, 2-nitroetylenylamino-( C2_2o-alkanoylamino-, benzamido-, nitrobenzamido-, (C2_^-alkanoyloksy) -benzamido-, (C^^-alkoksy) benzamido-, di- (C^^-alkoksy )benzamido-, tri- (C^^-alkoksy)benzamido-, benzensulfonamido-, p-toluen-sulfonamido-, (C^_^-alkan)sulfonamido-, (C^^-alkoksy) karbonylamino-, polyhalogen (C-^^-alkoksy )karbonylamino-, benzyloksykarbonylamino-, (C^_,--alkyl) xanton-3-karbonylamino-, glycylamino-, N,N-dimetylglycylamino-, alanylamino-, valylamino-, fenylalanylamino-, aspartylamino-, 6-alanylamino-, fenylglycylamino-,

N - (C, _[--alkyl) -ureido-, N -[ (C„_c--alkoksykarbonyl.) (benzyl)metyl ] ureido-, N 2 -fenylureido-, N 2 -monohalogenfenylureido-, N 2-dihaldgen-f enylureido-, N 2-f enyltioureido-, tioiireylen-, nitrofenyl-, (c2_5~alkoksykarbonyl)fenyl- eller 2,5-dioksopyrrolin-3-yl-radikal, eller et aromatisk, heterocyklisk radikal som har 5 eller 6 ringatomer og inneholder et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som ringatom og som eventuelt er substituert med et^-alkyl- eller aldehyd-radikal eller med et halogenatom,

eller farmasøytisk akseptable salter derav, men unntatt 6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylsyre eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Det skal forstås at forbindelsene med formel I kan eksistere i den tautomere cinnolon-form med formelen:

hvor R og R har de ovenfor angitt betydninger, men av praktiske grunner vil de her alle bli betegnet som 4-hydroksycinnolin-derivater.

Egnede halogen substituenter (se ovenfor) er fluor-, klor -

og brornatomer.

Som egnet betydning for R"*" kan nevnes for eksempel et hydroksy-, metoksy-, etoksy-, 2-etoksyetoksy-, benzyloksy- eller f enoksyradikal.

2

Som egnet betydning for R kan for eksempel nevnes et amino-, acetyl-, cyano-, karboksy-, metyltio-, isopropylamino-, n-butylamino-, n-but-2-ylamino-, dimetylamino-, cyklopentylamino-, cykloheksylamino-, 2,2-dimetyl-5-oksocykloheksenylamino-, 2-hydroksy-2-fenyletylamino-, 2-nitroetylenylamino . (C^N.CH=CH.NH)-, acetyl-amino-, heksanoylamino-, palmitoylamino-, benzamido-, p-nitrobenzamido-, o-acetoksybenzamido-, 3,4,5-trimetoksybenzamido-, p-toluen-sulfonamido-, metansulfonamido-, 2,2,2-trikloretoksykarbonylamino-, benzyloksykarbonylamino-, 7-isopropylxanton-3-karbonylamino-, glycylamino-, N,N-dimetylglycylamino-, D-alanylamino-, L-valylamino-, L-fenylalanylamino-, L-aspartylam-i-no-',''- 3 -alanylamino-, 3 -fenylglycylamino-, N 2 -metylureido-, N 2-[metoksykarbonyl(benzyl)metyl] ureido-, N 2 -fenylureido-, N 2 -p-klorfenylureido-, N 2-2,4-dibrom-fenylureido-, N 2-fenyltioureido-, tioureylen-, nitrofenyl-, etoksy-karbonylfenyl-, 2,5-dioksopyrrolin-3-yl-, furyl-, 2-aldehydofuryl-, tienyl-, pyridyl-, 2-klorpyridyl- eller 4-metylpyridyl-radikal.

Særlig kan nevnes forbindelse med formel I hvor R1 har den ovenfor angitte betydning og R 2betyr et cyano-, karboksy-, cykloalkylamino- (med ikke mer enn 6 karbonatomer) , 2, 2-dimetyl-5i-okso-cykloheksenylamino-, 2-hydroksy-2-fenyletylamino-, 2-nitroetylenylamino-, C2_20~alkanoylamino-, benzamido-, nitrobenzamido-, (C2-4~alkanoyloksy)benzamido-, (C^^-alkoksy)benzamido-, di- (C^_^-alkoksy) benzamido-, tri- (C^_^-alkoksy)benzamido-, benzensulfonamido-, p-toluensulfonamido-, (C1_3~alkan)sulfonamido-, (C1_3-alkoksy)carbonyl-amino-, polyhalogen (C^_3~alkoksy)karbonylamino-, benzyloksykarbonylamino-, (C^_,_-alkyl) xanton-3-karbonylamino-, glycylamino-, N,N-dimetylglycylamino-, alanylamino-, valylamino-, fenylalanylamino-,

uarspeaidroty-l, amN 2 in-o[-(c, „ B _-qa-alalknyoklasmykinarob-o, nyf eln)y(blgenlyzycyll)mametiynol-]u, rN e2id- o(C--, , N ^2-a-lfkeynyll)-ureido-, N 2 -monohalogenfenylureido-, N 2 -dihalogenfenylureido-, N 2-f enyltioureido-, tioureylen- eller 2 , 5-d.ioksopyrrolin-3-yl-radikal,' eller et aromatisk, heterocyklsik radikal som har 5 eller 6 ring-atomer og inneholder et hitrogen-, oksygen- eller svovelatom som et ring-atom, og som eventuelt kan være substituert med et ^~ alkyl- eller aldehyd-radikal eller med et halogenatom, og farma-søytisk akseptable salter derav.

En undergruppe av forbindelser med formel I som foretrekkes på grunn av sin høye orale aktivitet, er forbindelser med formel I

1

hvor R betyr et hydroksy- eller C-j^-alkoksyradikal og R betyr et C1_5~alkyltioradikal eller et C3_5^-alkylaminoradikal med formelen alkyl1(alkyl2JCH.NH- hvor alkyl1 og alkyl2 kan være like eller forskjellige, for eksempel et isopropylamino- eller n-but-2-ylamino-radikal, eller et cyklopentylamino- eller cykloheksylamino-, 2-nitroetylenylamino-, N,N-dimetylglycylamino-, D-alanylamino-, L-fenylalanylamino-, L-aspartylamino-, 3-alanylamino-, N 2-fenylalanyl-ammo-, L-aspartylamino-, 3-alanylamino-, N 2-f enylt ioureido-, nitrofenyl-, tienyl-, 4-metylpyridyl- eller 2-klorpyridyl-radikål, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Spesielle forbindelser med formel I som er særlig foretruk-ket på grunn av éin høye aktivitet, er etyl-6-cyklopenLylamino-4- hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat-, etyl-4-hydroksy-6-isopropyl-aminocinnolin-3-yl-karboksylat-, etyl-4-hydroksy-6-L-fenylalanyl-aminocinnolin-3-yl-karboksylat og etyl-4-hydroksy-6-tienylcinnolin-3-yl-karboksylat, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ' derav.

Egnede salter av forbindelsene if de tilfeller hvor forbindelsene med formel I er tilstrekkelig basiske, er syreaddisjonssalter avledet fra uorganiske eller organiske syrer som gir farmasøytisk akseptable anioner, for eksempel hydroklorider eller citrater.Egn-ede salter i de tilfeller hvor forbindelsene med formel I er tilstrekkelig sure, for eksempel R1 betyr et hydroksy-radikal, er salter hvor anionet er avledet fra forbindelsen med formel I og kationet er farmasøytisk akseptabelt. Eksempler på slike salter er ammonium-, alkalimetall-, jordalkalimetall- eller aluminiumsalter, eller et salt med en farmasøytisk akseptabel organisk base, for eksempel N-metylglukamin, trietanolamin eller 2-am'ino-2-hydroksy-metyl-l, 3-propandiol. Alle disse salter oppnås ved vanlige kjemiske metoder.

Forbindelsene med formel I hvor R1 har den ovenfor angitte betydning og R 2 betyr et nitrofenyl-, (C2_^-alkoksykarbonyl)fenyl-eller 2,5-dioksopyrrolin-3-yl-radikal eller et aromatisk heterocyklisk radikal som har 5 eller 6 ring-atomer og inneholder et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som et ring-atom og som eventuelt kan være substituert med et^-alkyl-eller aldehyd-radikal eller med et halogenatom, og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilles ved en fremgangsmåte som antas å ikke være en analogifrem-gangsmåte eftersom det ser ut til at ingen direkte sammenlignbar fremgangsmåte er beskrevet tidligere. Fremgangsmåten omfatter først diazotering av en forbindelse med formel I hvor R1 har den ovenfor angitt betydning og R betyr et amino-radikal, og derefter omsetning av det resulterende diazoniumsalt med en forbindelse med formelen R 2 H, hvor R 2betyr et nitrofenyl-,^-alkoksykarbonylfenyl)-

eller 2,5-dioksopyrrolin-3-yl-radikal eller et aromatisk heterocyklisk radikal som har 5 eller 6 ring-atomer og inneholder et nitrogen-, oksygen eller svovelatom som et ring-atom og som eventuelt kan være substituert med et C-^^-alkyl- eller aldehyd-radikal eller med et halogenatom.

Diazoteringen can utføres ved en hvilken som helst kjent metode, for eksempel ved hjelp av salpetersyrling in et surt, vandig medium ved ca. o°C, eller ved hjelp av et alkylnitrit med ikke mer enn 6 karbonatomer, for eksempel amylnitrit. En fordel ved å anvende et alkylnitrit for diazoteringen er at i mange tilfeller kan både diazoteringen og det påfølgende trinn utføres under anvendelse av forbindelsen med R 2H som både reaksjonskomponent og oppløsningsmiddel. Fremgangsmåtens annet trinn kan eventuelt ak-selereres eller fullføres ved anvendelse av varme.

Bortsett fra den umiddelbart ovenfor omtalte unntagelse

kan alle forbindelsene med formel I fremstilles ved anvendelse av kjente generelle kjemiske fremgangsmåter.

Forbindelsene med formel I hvor R1 har den ovenfor angitte betydning og R 2 betyr et amino-radikal, fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende forbindelse hvor R 2betyr en nitrogruppe. Red-uksjonen kan for eksempel utføres ved anvendelse av hydrogen og en egnet hydrogeneringskatalysator, for eksempel palladium-på trekull,

i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel en C^_,--alkanol, så som etanol..

Forbindelser med formel I hvor R har den ovenfor angitte

2

betydning og R betyr et C„ ,-alkanoylradikal, fremstilles ved oksyd-2 asjon av den tilsvarende forbindelse hvor R betyr et C2_^-alkyl-radikal, for eksempel et etyl-radikal. Et egnet oksydasjonsmiddel er kromtrioksyd i konsentrert svovelsyre.

Forbindelser med formel I hvor R har den ovenfor angitte betydning og R 2 betyr et acylamino-radikal (sistnevnte betegnelse skal tolkes bredt og omfatter, ved siden av alkanoylamino- og aroyl-amino-radikaler, alkoksykarbonylamino-, arensulfonamido- og alkan-sulfonamido-radikaler, som eksempler), kan fremstilles ved acylering av den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal. Acyl-eringsmidlet kan for eksempel være det passende syrehalogenid så som et syreklorid, eller detkan være det passende syreanhydrid, og fremgangsmåten kan eventuelt utføres i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel pyridin.

Forbindelser med formel I hvor R har den ovenfor angitte betydning og R 2betyr et cyano-radikal, kan fremstilles ved diazotering av den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal, og omsetning av det resulterende diazoniumsalt med kobber (I) cyanid.

12

Forbindelser med formel I hvor R og R betyr et karboksy-radikal, kan fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor R 1 har den ovenfor angitte betydning og R 2 betyr et cyano-radikal. Et egnet hydrolytisk middel er en uorganisk syre eller et alkalimetallhydroksyd, eventuelt i nærvær av hydrogen peroksyd.

Forbindelser med formel I hvor R har den ovenfor angitte betydning og R 2 betyr et aminoacylamino-radikal, for eksempel et glycylamino- eller D-alanylamino-radikal, kan fremstilles ved å fjerne det beskyttende radikal fra det tilsvarende beskyttede aminoacylamino-derivat. Det beskyttende radikal kan for eksempel være et benzyloksykarbonyl-radikal, som fjernes ved hydrogenolyse under anvendelse av hydrogen og en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-trekull.

Forbindelser med formel I hvor R1 har den ovenfor angitte betydning og R 2betyr et dimetylamino-radikal, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal,. med formaldehyd og maursyre.

Forbindelser med formel I hvor R1 har den ovenfor angitte betydning og R 2. betyr et C,--alkylamino-radikal med formelen 3 4 3 4 -NHCHR R , hvor R betyr hydrogen eller et alkyl-radikal og R betyr et alkyl-radikal,.eller R 2betyr et cykloalkylamino-radikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R 2 betyr et amino-radikal, med den passende karbonylforbindelse, for eksempel aceton eller cyklopentanon, under reduserende betingelser. De reduserende betingelser kan oppnås ved anvendelse av hydrogen og en egnet hydro-gener ingskatalysator, for eksempel en platinakatalysator, eller ved anvendelse av et alkalimetallborhydrid.

Forbindelser med formel I hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning og R 2 betyr etN,N-dimetylglycylamino-radikal, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et glycylamino-radikal, med hydrogen og formaldehyd i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, for eksempel palladium-på-trekull.

Forbindelser med formel I hvor R1 har den ovenfor angitte betydning og R 2 betyr et 2-hydroksy-2-fenyl-•et<y>lamino-radikal, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal, med styrenoksyd, eventuelt i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel,for eksempel etanol.

Forbindelser med formel I hvor R betyr et C-^g-alkoksy-, C3_6-alkoksyalkoksy-, C7_lQ-fe<ny>lalkoksy- eller fenoksy-radikal,

og R<2>betyr et substituert ureido- eller tioureido-radikal, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse hvor R<2>betyr et amino-radikal, med det passende isocyanat eller isotiocyanat. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel, for eksempel, pyridin.

Forbindelser med formel I hvor R<2>betyr et C^^-alkyltio-radikal, kan fremstilles ved diazotering av den tilsvarende forbindelse hvor R 2betyr et amino-radikal, og derefter omsetning av diazoniumsaltet med det passende alkalimetall-alkylxantogenat, for eksempel kalium-metallexantogenat, og derefter spaltning av det således frem-stilte xantogenat ved oppvarmning i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, for eksempel toluen.

Forbindelser med formel I hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning og R 2betyr et 2-nitroetylenylamino-radikal, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelse .hvor R^betyr et amino-radikal, med metazonsyre (HO.N<=>CH.CH2.N02) i nærvær av fortynnet saltsyre.

Den ovennevnte biologiske aktivitet av forbindelsene med • formel I er vist ved deres evne til å hemme, i rotter, passiv kutan anafylaksi fremkalt av reagin-lignende antistoffer på egg-albumin, under anvendelse avBordetella pertussis som hjelpestoff. Dette er en kjent betydningsfull prøve. Aktiviteten av de enkelte forbindelser ved denne prøve er avhengig av deres nøyaktige kjemiske struktur, men generelt er forbindelsene aktive ved en intravenøs dose på o, 2 - 2o mg/kg. Ingen toksiske virkninger eller uønskede bivirkninger er iakt-tatt med forbindelsene ved doser hvor de er aktive ved den ovenfor beskrevne prøve. Et særlig viktig trekk ved flesteparten av de nye forbindelser er at de er aktive oralt.

Når en forbindelse med formel I anvendes i et varmblodig

dyr, for eksempel et menneske, for behandling av indre (ikke-allergisk) astma eller en lidelse eller syndrom som igangsettes ved en antigen-antistoff-reaksjon, for eksempel allergisk astma, høyfeber, hestlefeber en auto-immun-sykdom, anbefales det at forbindelsen administreres enten (a) ved inhalering i en dose på o,ol mg/kg til 1 mg/kg med passende mellomrom, for eksempel.med 6 timers mellomrom i løpet av dagen, eller (b) intravenøst i en total daglig dose på 25 mg.pr. person, eller (c) oralt i en dose på 5 mg/kg til 25o mg/kg med passende mellomrom, for eksempel med 6 timers mellomrom i løpet av dagen, eller (d) som en stikkpille i en dose på 5 -

25o mg.

12

De nye cinolinderivater med formel I hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan sammen med et inert farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller.bæremiddel innarbeides i farmasøytiske preparater.

Farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser kan fremstilles ved velkjente metoder under anvendelse av vanlig fortynningsmidler og bæremidler. Preparatene kan være i form av en oralt administrerbar enhetsdoseform, for eksempel en tablett eller kapsel, og særlig en tablett inneholdende 5 til 5o mg av cinnolin-derivatet. Alternativt kan de være i en form som er egnet til administrering ved inhalering, for eksempel en oppløsning eller suspensjon i et vandig eller ikke-vandig medium, som administreres ved inhalering under anvendelse av en vanlig forstøver eller en trykkbeholder, for eksempel en.aerosol-utmatningsanordning, for eksempel en aerosol-utmatningsanordning som drives ved hjelp av pusten. Alternativt kan preparatene omfatte en blanding av reak-tive stoff med et fast fortynningsmiddel eller bæremiddel, for eksempel laktose, og denne blanding kan være i en fin partikkel-form som er egnet ved administrering ved inhalering under anvendelse av en pulver-inhaleringsanordning. Alternativt kan preparatene være i en form som er egnet for intravenøs administrering, for eksempel en steril oppløsning eller suspensjon. Alternativ kan preparatene være i form av en stikkpille.

De .farmasøytiske preparater kan i tillegg til et nytt cinnolin-derivat med formel I, inneholde en eller flere av de følgende kjente forbindelser: a) forbindelser som er kjent for å være nyttige ved behandling av astma og som er valgt fra: 1) bronkodilatorer, for eksempel atropin eller et B-adren-erg stimuleringsmiddel, for eksempel isoprenalin, adren-alin, salbutamol, orciprenalin eller isoethacin; 11) corticosteroider, for eksempel beclomethason-dipropion-at eller betamethason-valerat; og 111) fosfodiesteras-inhibitorer,for eksempel teofyllin eller aminofyllin; og b) 1) a-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin;

11) prostaglanding E^eller E2»

111) 3-acetamido-6-metyl-8-n-propyl-s-triazolo-[4,3-a]pyrazin;

IV) 2-amino-4,6-di-C1_^-alkyl-4,5-dihydro-5-okso-s-triazolo

[1,5-a]pyrimidiner; og

V) 6,8-di-C1_4-alkyl-5,6-dihydro-5-okso-s-triazolo[4,3-c]

pyr im id in er.

De farmasøytiske preparater kan inneholde fra 1 til 5o

vekt% av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Som angitt ovenfor og i eksemplene, er forbindelsene med formel I hvor R 2betyr et amino-radikal, nyttige som mellomprodukter

i tillegg til at de er nyttige på grunn av sin biologiske virkning.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

En suspensjon av etyl-4-hydroksy-6-nitrocinnolin-3-yl-karboksylat (5,26 g) og 3o% vekt/vekt palladium-på-trekull katalysator (o,5 g) i etanol (8oo ml) ble omrørt i en atmosfære av hydrogen ved et svakt overtrykk og romtemperatur i 16 timer, og efter denne tid hadde opptagelsen av hydrogen opphørt. Suspensjonen ble oppvarmet til kokning på dampbad filtrert gjennom varm celit (2o g), og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Benzen (3oo ml) ble satt til det gjenværende fast stoff, og blandingen ble derefter inndampet under redusert trykk, og denne prosess ble gjentatj:. Det gjenværende faste stoff var etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat sm.p. 23o - 232°C.

Nitroesteren som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:

Etanol (2oo ml) ble omrørt ved -4o°C, og tionylklorid

(15 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Efter ytterligere lo minutter ved -4o°C ble 4-hydroksy-6-nitrocinnolin-3-yl-karboksysyre (lo g) tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over og fikk oppvarmes til romtemperatur. Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad i 1 time og ble derefter holdt ved o°c i flere timer. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket suksessivt med etanol (2 x 3o ml) og eter (loo ml) for å gi etyl-4-hydroksy-6-nitrocinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 294 - 296°C.

Eksempel 2

En oppløsning av etyl-6-etyl-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (5,o g) i konsentrert svovelsyre (3o ml) ble omrørt ved lo°C mens kromtrioksyd (6,o g) ble tilsatt. Oppløsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 timer og ble derefter hellet på knust is. Den resulterende, vandig oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (4 x 25o ml), og de samlede ekstrakter ble ristet med over skudd av natriumbisulfit-oppløsning for å ekstrahere keton-materiale som bilsulfit-forbindelsen. Den vandig bisulfitoppløsning ble vasket med etylacetat (2 x 25o ml) og derefter behandlet med overskudd av 4o % volum/volum formaldehyd i vann og natriumbikarbonat-oppløsning. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25o ml),

og de samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og filtrert. Inndampning av filtratet ga et fast residuum som ved omkrystallisering fra en blanding av etanol og eter ga etyl-6-acetyl-4-hydroksycin-nolin-3-yl-karboksylat, m.p. 25o - 252°c.

Eksempel 3

En blanding av etyl-6-benzyloksykarbonylglycylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (o,55 g), 3o % vekt/vekt palladium-på-trekull katalysator (o,.o5 g) og N saltsyre (1,3 ml) ble ristet i en atmosfære av hydrogen i 24 timer, og efter denne tid hadde et fast stoff skilt seg ut. Suspensjonen ble kokt, og vann ble tilsatt for å oppløse det faste stoff. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering av den varme blanding, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende, faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat for å gi etyl-6-glycylamino-4.-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat-hydroklorid, sm.p. over 3oo°c.

Benzyloksykarbonylglycyl-forbindelsen som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En oppløsning av benzyloksykarbonylglycin-2,4,5-triklor-fenylester (3,1 g) og etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (o,93 g) i dimetylformamid (lo ml) ble holdt ved loo°C i 72 timer. Oppløsningen ble hellet i eter (5oo ml). Det utfelte,faste stoff ble frafiltrert og vasket suksessivt med N saltsyre og vann. Det faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann for å gi etyl-6-benzyloksykarbonylglycylamino-4-hydroksycin-nolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 247 - 249°C.

Eksempel 4

Benzylklorformiat (7,5 g) ble satt til en omrørt oppløs-ning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (4,66 g)

i pyridin (75 ml). Oppløsningen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og i 2 timer ved loo°C. Oppløsningen ble avkjølt og hellet på en blanding av is (5oo g) og 5N saltsyre (2oo ml). Det

bleke, faste stoff som ble utféifey" ble" rrafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann for å gi etyl-6-benzyloksykarbonylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 25o - 252°C.

Eksempel 5 (

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 4 og ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer ble det fremstilt etyl-6-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 251 - 253°C.

Eksempel 6

Acetylklorid (o,6 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (o,932 g) i tørr pyridin (2o ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble derefter hellet på en blanding av is (loo g) og 5N saltsyre (5o ml). Blandingen ble holdt ved 4°c i 4 timer, og det faste bunnfall ble derefter frafiltrert, vasket med vann (lo ml), tørret så godt som mulig på filteret og omkrystallisert fra etanol for å gi etyl-6-acetylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 28o - 281°c.

Eksempler 7 og 8

Ved fremgangsmåter lik den som er beskrevet i eksempel 6 og under anvendelse av de passende utgangsmaterialer ved de føl-gende forbindelser fremstilt: etyl-6-benzoylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p.. 282 - 283°C. (Eksempel 7) etyl-6-palmitoylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 238 - 24o°C (Eksempel 8).

Eksempel 9

En oppløsning av 6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksy-syre (l,o g) i 98% vekt/volum maursyre (2,o ml) og 4o % vekt/volum formaldehyd i vann (2,o ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl-ing på dampbad i 8 timer. Oppløsningen ble avkjølt i is. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, vasked med metanol og tørret for å gi 6-dimetylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksysyre, sm.p.

o

over 33o C.

Eksempel lo

En suspensjon av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (1,164 g) i vann (lo ml) og konsentrert saltsyre (l,o ml) . ble omrørt ved o°C i et is-salt-bad, og en oppløsning av natriumnitrit (o,5 g) i vann (3 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, mens temperaturen ble holdt ved o - 5°C. Blandingen ble omrørt ved o°C i lo minutter, og denne blanding ble derefter satt dråpevis til en omrørt oppløsning av kobber (I) cyanid (o,54 g) og natriumcyanid (o,6 g) i vann (4 ml), oppvarmet ved 6o - 7o°C på dampbad. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjølig i 3o minutter. Det brune, faste stoff som ble utfelt ble frafiltrert, vasket omhyggelig med vann og tørret så godt som mulig på filteret. Det urensede produkt ble ekstrahert med kokende etanol (2 x loo ml), og de samlede ekstrakter ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tilført til en kolonne av silikagel (3o g, Kieselgel 6o). Eluering med en blanding inneholdende 15 % volum/ volum av etanol og 85 % volum/volum av kloroform ga etyl-6-cyano-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 259 - 261°C.

Eksempel 11

En suspensjon av etyl-6-cyano-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (o,243 g) i N natriumhydroksyd-oppløsning (lo ml) og 5 % volum/ volum hydrogenperoksyd i vann (1 dråpe) ble oppvarmet på dampbad i 4 timer. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble surgjort til pH 2 med 3N saltsyre. Blandingen ble avkjølt i is. Det faste stoff som ble utskilt, ble frafiltrert, vasked omhyggelig med vann og tør-ret for å gi 4-hydroksycinnolin-3,6-yl-dikarboksylsyre, sm.p. over 33o C.

Eksempel 12

En suspensjon av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat-hydroklorid (1,164 g) i vann (lo ml) og konsentrert saltsyre (l,o ml) ble omrørt ved o°C i. et is-salt-bad, og en opp-løsning av natriumnitrit (o,5 g) i vann (3 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, mens temperaturen ble holdt ved 0 - 5°C.Blandingen ble omrørt i lo minutter ved 0°C, og derefter ble magnesiumsulfat

(o,o2o g), furan (2o ml) og natriumacetat-trihydrat (4 g) tilsatt.

Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt og oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt kraftig i 48 timer.Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4 x loo ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^), filtrert og'inndampet under redusert trykk. Det oljeaktige, brune residuum ble oppløst i etylacetat og til-

ført til en silikagelkolonne (3o g, Kieselgel 60). Eluering med etylacetat ga etyl-6-furyl-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 198 - 2oo°C.

Eksempler 13 og 14

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel

12 og under anvendelse av de passende utgangsmaterialer ble de følgende forbindelser fremstilt: etyl-4-hydroksy-6-pyridylcinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 26o - 262°C. (eksempel 13)

etyl-6-(etoksykarbonylfenyl)-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 18o°C. (eksempel 14).

Eksempel 15

En oppløsning av p-toluensulfonylklorid (7,o g) i eter

*(3o ml) ble satt til en omrørt oppløsning av 6-amino-4-hydroksycin-nolin-3-yl-karboksylsyre (l,o25 g) i N natriumhyderoksydoppløsning (15 ml). Den heterogene blanding ble omrørt kraftig i 16 timer.

Den vandige fase ble fraskilt, vasket med eter (2 x 25 ml) og surgjort til pH 2 med 5N saltsyre. Det utfelte, faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret så godt som mulig på filteret. Produktet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (3o

g, Kieselgel 60), eluert med en blanding av etanol. (15 % volum/ volum), kloroform (85 % volum/volum) • og maursyre (1 % volum/volum), for å gi 4-hydroksy-6-(p-toluensulfonylamino)cinnolin-3-yl-karboksyl-syre, sm.ffp. 272 - 273°C.

Eksempel 16

Styrenoksyd (4 g) ble satt til en varm oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karbokylat (1,17 g) i etanol (loo ml). Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur natten over og ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad i 8 timer. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk. Det.oljeaktige residuum ble oppløst i etanol (loo ml), og oppløsningen ble kokt med trekull (2 g) i 5 minutter, filtrert i varm tilstand, og varmt varm (15o ml) ble satt til filtratet. ved avkjøling ble det utskilt et rødt, fast stoff som ble frafiltrert. Ved inndampning av fil tratet til ca. 15o ml, ble det utfelt et gult, fast stoff som ble frafiltrert. Dette faste stoff ble oppløst i etanol (2o ml), kiselsyre (5 g, Kieselgel 60) ble tilsatt, etanolen ble avdampet, og residuet ble tilført til toppen av en silikagelkolonne (loo g, Kieselgel 60). Eluering med en blanding av 15 % volum/volum etanol og 85 % volum/volum kloroform, og inndampning av de passende fraksjoner ga krystallinsk etyl-4-hydroksy-6-(2-hydroksy-2-fenetylamino)cinnolin-3-yl-karbokylat, sm.p. 236 238°C.

Eksempel 17

l-ISOcyanato-l-metoksykarbonyl-2-fenyletan (1,2 g) ble satt til en omrørt oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (1,17 g) i pyridin (2o ml).Blandingen ble omrørtråtten over, og det faste stoff som ble utskilt, ble vasket suksessivt med pyridin (lo ml) og eter (loo ml). Det faste stoff ble oppløst i kokende etanol (1 1), og oppløsningen ble filtrert i varm tilstand. Filtratet ble inndampet til ca. 3oo ml. Efter henstand ved o°C

natten over ble blandingen filtrert, og det faste residuum ble vasked suksessivt med etanol (5o ml) og eter (loo ml) for å gi etyl-4-hydroksy-6-[3-(a-metoksykarbonylfenetyl)-ureido]cinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 242 - 243°C.

Eksempel 18

Fenylisotiocyanat (1,1 ml) ble satt til en oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (o,932 g) i tørr pyridin (2o ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og i løpet av denne tid ble et gult, fast stoff langsomt utfelt.

Det faste stoff ble frafiltrert og vasket suksessivt med N salt- - syre (lp ml), vann (25 ml), tørr etanol (25 ml) og tørr eter (25

ml). Råproduktet ble tilført til en silikagelkolonne (loo g, Kieselgel 60) og eluert med en 15 % volum/volum blanding av tørr etanol og kloroform. Inndampning av de passende fraksjoner ga etyl-4-hydroksy-6- (N 2-f enylt ioureido) cinnolin-3-yl-karboksylat,

o

sm.p. 26o C.

Eksempel 19

Amylnitrit (1 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (1 g) i tiofen (loo ml). Suspensjonen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløps- kjøling i 2 timer. Suspensjonen ble filtrert i varm tilstand, og filtratet ble inndampet slik at man fikk et brunt, krystallinsk residuum. Det faste stoff ble tilført til en silikagelkolonne

(loo g, Kieselgel 60) og eluert med en lo % volum/volum blanding

av tørr etanol og kloroform. De passende fraksjonér ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra 1:1 volum/volum vandig etanol for å gi etyl-4-hydroksy-6-tienylcinnolin-3-yl-karboksylat,sm.p. 258 - 26o°C.

Eksempel 2o

7-Isopropylxanton-3-karboksylsyre (1,4 g)ble oppløst i tionylklorid (35 ml), og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling inntil gassutvikling hadde opphørt. Overskudd av tionylklorid ble avdampet i vakuum, og det faste residuum ble suspendert i toluen (35 ml) . Toluen ble avdampet i vakuum, og til det tørre, faste residuum ble det satt en oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinno-lin-3-yl-karboksylat (1,16 g) i tørr pyridin (3o ml).Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og derefter oppvarmet ved loo°C i 5 timer. Oppløsningen ble derefter avkjølt og. helt i en blanding av is og N HCl, hvorpå et gult, fast stoff ble utfelt.Blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble krystallisert fra vandig dimetylformamid for å gi etyl-4-hydroksy-6-(7-isopropyl-xanton-3-karbonylamido)cinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 295 - 7°C.

Eksempel 21

Til en oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (1,o g) i tørr pyridin (2o ml) ble satt o-acetoksy-benzoylklorid (0,8 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble derefter oppvarmet til loo°C i en time, avkjølt til 2o°c og hellet i en blanding av is og overskudd av N HCl.Blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble krystallisert fra vandig etanol for å gi etyl-6-o-acetoksybenzamido-4-hydroksycinnolin-3-yl-karbokylat, sm.p. 24o-2°c.

Eksempler 22 og 23

Ved en fremgangsmåte .analogt méd den som er beskrevet i eksempel 21, ble de følgende forbindelser fremstilt: etyl-4-hydroksy-6- (3,4,5-trimetoksybenzamido)cinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 267-9°C. (eksempel 22) etyl-4-hydroksy-6- (4-nitrobenzamido)cinnolin-3-yl-karboksylat, sm. p. over 3oo°c. (eksempel 23).

Eksempel 24

Til en oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (l,o g) i tørr pyridin (25 ml) ble satt 1,1'-tiocarbon-'yl-di-imidazol (o,76 g) og karbondisulfid (15 ml). ' Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, og efter noen få minutter kun-ne man se at et gult, fast stoff ble utfelt fra den klare oppløsning. Efter 3 timers oppvarmning under tilbakeløpskjøling ble blandingen filtrert i varm tilstand, og det faste produkt ble vasked suksessivt med etanol og eter. Efter krystalliser ing fra en blanding av dimetylformamid og etylacetat fikk man N 1 ,N 2-(3-etoksykarbonyl-4-hydroksycinnolin-6-yl)tiourinstoff, sm.p. over 3oo°c. (spaltning).

Eksempel 25

Metansulfonsyreanhydrid (1,392 g) ble satt til en oppløsning av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (o,932 g) i tørr pyridin (2o ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende oppløsning ble hellet i eter (5oo ml), og det amorfe, faste stoff som ble utfelt ble frafiltrert og tilført til en silikagelkolonne (loo gKieselgel 6o). Eluering med en blanding av 15""% volum/volum etanol og 85 % volum/volum kloroform og inndampning av de passende fraksjoner fra ety1-4-hydroksy-6-met-ansulf onylamino) cinnolin-3 -yl-karbokylat , sm.p. 274-5°C.

Eksempel 26

En blanding av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (o,932 g), 5,5-dimetylcykloheksan-l,3-dion (2,24 g) og p-toluensulfonsyre (o,4 g) i etanol (loo ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og dampbad i 16 timer. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble tilført til en silikagelkolonne (loo g Kieselgel 6o). Eluering med en blanding av 15 % volum/ volum etanol og 85 % volum/volum kloroform og inndampning av de passende fraksjoner ga krystallinsk etyl-6-[(5,5-dimetylcykloheksan-3-one-yl)amino]-4-hydroksycinnolin-3-yl-karbokylat, sm.p. 274°C.

Eksempel 27

En suspensjon av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboks.ylat (1,165 g) i vann (lo ml) og konsentrert saltsyre

(1,5 ml) ble omrørt ved o°C i et is-salt-bad. En oppløsning av natriumnitrit (o,5 g) i vann (3 ml) ble tilsatt i løpet av 5 min-

utter mens temperaturen ble holdt ved o - 5°C. Blandingen ble omrørt i 5 minutter ved o°C, og diazoniumsalt-oppløsningen ble derefter filtrert og dens pH ble regulert til 3-5 ved tilsetning av vandig natriumacetat-oppløsning (2 gi lo ml vann). Furfur-aldehyd (o,5 ml) og kobber (II) klorid (o,13 g) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt, fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Den resulterende blanding ble filtrert, og det faste residuum ble vasket med vann. Krystallisering fra vandig etanol ga etyl-6-(2-aldehydofuryl)-4-hydroksycinnolin-3-yl-karbokylat, sm.p. over 33d°c.

Eksempel 28

Ved en fremgangsmåte analog med den' som er beskrevet i eksempel 27 ble det fremstilt etyl-4-hydroksy-6-maleimidocinndlin-3-yl-karboksylat, sm.p. 257 - 26o°C.

Eksempel 2 9

En suspens jon. av etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (1,165 g) i vann (lo ml) og konsentrert saltsyre (1,5 ml) ble omrørt ved o°C. En oppløsning av natriumnitrit (o,5 g) i vann (3 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter mens temperaturen ble holdt ved o - 5°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 5 minutter ved o°c, regulert til pH 3,5 ved vandig natriumkarbon-at og derefter satt til en oppløsning av kalium-metylxantogenat (l,o g) i vann (lo ml) ved 6o°C på et dampbad. Et gult, fast stoff ble umiddelbart utskilt.Blandingen ble oppvarmet ved 6o - 7o oc i lo minutter. Blandingen ble filtrert, og det fastsresi-duum ble vasket omhyggelig med vann og tørret på filteret. Produktet (det tilsvarende 6-CH^O.CS.S-derivat) ble suspendert i toluen (loo ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil all gassutvikling hadde opphørt. Blandingen ble inndampet i vakuum og det faste residuum ble krystallisert, fra vandig etanol for å gi etyl-4-hydroksy-6-tiometylcinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 137°C.

Eksempel 3o

En suspensjon av etyl-4-hydroksy-6-nitrocinnolin-3-yl-karboksylat (2,63 g) og platinaoksyd (loo mg) i en blanding av tørr etanol (2o ml), aceton (5 ml) og iseddik (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen inntil hydrogenopp- tagelsen opphørte. Trekull "(o';,5-:g) ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i lo minutter på dampbad, filtrert gjennom celit og inndampet til tørrhet i vakuum.

Det faste residuum ble krystallisert fra vandig etanol for å gi etyl-4-hydroksy-6-isopropylaminocinnolin-3-yl-karbokylat, sm. p. 17o-l°C.

Eksempler 31 til 34

Ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 3o, ble følgende forbindelser fremstilt: etyl-6-n-butylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 17o°c. (eksempel 31), etyl-6-n-but-2-ylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 169°C. (eksempel 32),

etyl-6-cyklopentylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 2o3-5°C. (eksempel 33), og

etyl-6-cykloheksylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 199-2oo°C.(eksempel 34).

Eksempel 3 5

En blanding av etyl-6-glycylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat-hydroklor id (o,5 g) og 3o% vekt/vekt palladium-på-trekull katalysator (o,lg) i en oppløsning av 4o% vekt/volum vandig formaldehyd (2,5 ml) og vann (2o ml) ble ristet natten over ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen.

Suspensjonen ble filtrert gjennom celit, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi et oljeaktig residuum. Residuet ble krystallisert fra en 5o/5o volum/volum blanding av tørr etanol og etylacetat for å gi etyl-6-(N,N-dimetylglycylamino)-4-hydroksycinno-lin-3-yl-karboksylat-hydroklorid, sm.p. 2o5°C.

Eksempel 36

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5, ble det fremstilt etyl-6-heksanoylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 265-6°C.

Eksempler 37 og 38

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 17, ble de følgende forbindelser fremstilt: etyl-6-(N 2-p-klorfenylureido)-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 3o4°C. (eksempel 37), og etyl-6-[N 2-2,4-dibromfenylureido]-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 3o2°C (eksempel 38).

Eksempler 39 - 41

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 19, ble de følgende forbindelser fremstilt: etyl-6- (2-klorpyridyl)-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 172-5°C. (eksempel 39),

etyl-4-hydroksy-6-nitrofenylcinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 21o°c.

(eksempel 4o) , og.

etyl-4-hydroksy-6-(4-metylpyr idyl)cinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 175°C. (eksempel 41).

Eksempel 42

Nitrometan (o,3 ml) ble satt til en oppløsning av natrium-hydroksyd (o,67 g) i vann (lo ml), mens temperaturen ble holdt ved 25 - 3o°C. Oppløsningen ble oppvarmet til 4o°C, og mer nitrometan

(o,3 ml) ble tilsatt ved 4o - 45°c.Oppløsningen ble derefter oppvarmet ved 5o - 55°c i 3 minutter, avkjølt til romtemperatur ved tilsetning av is og surgjort med konsentrert saltsyre (1,5 ml).

Den resulterende oppløsning av metazonsyre (H0.N. = CH.CH2 .N02) ble satt umiddelbart til en omrørt suspensjon av etyl-6-amino-4-hydroksy-cinnolin-3-yl-karbokylat (1,16 g) i N saltsyre (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert, og det faste residuum ble vasket fritt for syre ved hjelp av vann og derefter krystallisert fra vandig dimetylsulfoksyd for å gi etyl-4-hydroksy-6-(2-nitroetylenylamino)cinnolin-3-yl-karbokylat, sm.p. 26o-3°C.

Eksempel 43

En blanding av etyl-6-benzyloksykarbonyl-D-alanylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karbokylat (o,61 g), 3o % vekt/vekt palladium-på-trekull katalysator (o,1 g), N saltsyre (1,4 ml), etanol (15o ml) og vann (7o ml) ble ristet i en atmosfære av hydrogen ,i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celit (lo g), og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Den gjenværende faste stoff ble oppløst i vann og fryse tørret for å gi etyl-6-D-alanylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat-hydroklorid, sm.p. 276-8°C.

Benzyloksykarefonyr-D-arånyl' f orbindelsen som ble anvendt

som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:

En oppløsning av benzyloksykarboriyl-D-alanin (1,12 g) og etyl-6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat (1,16 g) i pyridin (35 ml) ble omrørt mens N,N^-dicykloheksylkarbodiimid (1,13 g) ble tilsatt.Blandingen fikk stå i 6o timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble helt i dietyleter (1 1). Det faste stoff som ble utskilt, ble frafiltrert og derefter blandet omhyggelig med kiselsyre (3g,Kieselgel 6o). Denne blanding ble tilført til toppen av en silikagelkolonne (6o g, Kieselgel 6o). Eluering ved - en blanding av 15 % volum/volum etanol og 85 % volum/volum kloroform og inndampning av de passende,fraksjoner fra krystallinsk etyl-6-bénzyloksy-karbonyl-D-alanylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm,p.

263 265°C, efter omkrystallisering fra en blanding av etylacetat (25 ml) og petroleter (k.p. 6o - 8o°c, 7o ml).

Eksempler 44 - 48

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 42, og under anvendelse av de passende utgangsmaterialer ved de følgende forbindelser fremstilt: etyl-4-hydroksy-6-L-valylaminocinnolin-3-yl-karboksylat-hydroklorid, sm.p. 28o - 282°C. (eksempel 44), etyl-4-hydroksy-6-L-fenylalanylaminocinnolin-3-y1-karboksylat-hydro-klorid, sm.p. 229 - 232°C. (eksempel 45), etyl-6-L-aspartylamino-4-hydroksycinnolin-3 -yl-karboksylat-hydr oklor id, sm.p. 25o - 26o°C. (spaltning) (eksempel 46), etyl-6-6-aianylamino-4-hydroksycinirolin-3-ylkarboksylat-hydroklorid, sm.p. over 3oo°C. (spaltning) (eksempel 47), og etyl-4-hydroksy-6-D-fenylglycylaminocinnolin-3-yl-karboksylat-hydro-klorid, sm.p. 265 - 27o°c. (spaltning) (eksempel 48).

De følgende utgangsmaterialer anvendt i eksemplene 44 - 48 ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den ,som er beskrevet for den tilsvarende forbindelse i eksempel 43: etyl-6-benzyloksykarbonyl-L-valylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 241 - 245°C. etyl-6-benzyloksykarbdnyl-L-fenylalanylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 191 - 193°C. etyl-6- (benzyloksykarbonyl-8 -benzyl-L-aspartyl) amino-4-hydroksy-cinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 165 - 166°C. etyl-6-benzyloksykarbonyl-B-alanylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylat, sm.p. 258 - 26o°C.

etyl-6-benzyloksykarbonyl-D-fenylglycylamino-4-hydroksycinnolin-3-yl-kårboksylat, sm.p. 236 - 24o°C. (spaltning).

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av et cinnolin-derivat med den generelle formel

hvor R <1> betyr et hydroksy-,C1 _6 -alkoksy-, _g-alkoksy-alkoksy, C7 _lQ -fenylalkoksy- eller fenoksy-radikal, og R <2> betyr et amino-, C2_g-alkanoyl-/ cyano-, karboksy - C^_^-alkyltio-, C-^^ -alkylamino-, di- C^_,- -alkylamino- cykloalkylamino- (med ikke mer enn 6 karbonatomer), 2,2-dimetyl-5-oksocykloheksenylamino-, 2-hydroksy-2-fenyl-etylamino-, 2-nitroetylenylamin <o> -, C2_2o-alkanoylamino-, benzamido-, r.itrobenzamido-, (C2_^-alkanoyloksy) -benzamido-, (C^ _3~ alkoksy) benzamido-, di- (C-^^-alkoksy)benzamido-, tri-(C^_3-alkoksy )benzamido-, benzensulfonamido-, p-toluen-sulfonamido-, (C^_3-alkan) sulfonamido-(C^_3~alkoksy)karbonylamino-, polyhalogen(C^ _3 -alkoksy)karbonylamino-, benzyloksykarbonylamino-, (C^_^-alkyl)xanton-3-karbonylamino-, glycylamino-, N,N-dimetylglycylamino-, alanylamino-, valylamino-, fenylalanylamino-, aspartylamino-, 3-alanylamino-, fenylglycylamino-, N 2 - (C, -alkyl) -ureido-, N 2- [ (C^j--alkoksykarbonyl) (benzyl)metyl ] ureido-, N 2 -fenylureido-, N 2 -monohalogenfenylureido-, N 2-dihalogenfenylureido-, N 2-fenyltioureido-, tioureylen-, nitrofenyl-, ( C2- 5~ alkoksykarbonyl)fenyl- eller 2,5-dioksopyrrolin-3-yl-radikal, eller et aromatisk, heterocyklisk radikal som har 5 eller 6 ringatomer og inneholder et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som ringatom og som eventuelt er substituert med et c^^ -alkyl- eller aldehyd-radikal eller med et halogenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, men unntatt 6-amino-4-hydroksycinnolin-3-yl-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at (a) når R 2 betyr et nitrofenyl-, . (C2_5-alkoksykarbonyl)fenyl-eller 2,4-dioksopyrrolin-3-yl-radikal, eller et aromatisk, heterocyklisk radikal som har 5 eller 6 ringatomer og inneholder et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som ring-atom, og som eventuelt kan være substituert med et C^ _3~ alkyl- eller aldehyd-radikal éller med et halogenatom, diazoteres først en forbindelse med formel I hvor R 2 betyr et aminoradikal, og derefter omsettes det resulterende 2 2 diazoniumsalt med en forbindelse med formelen R H, hvor R er et aromatisk radikal med den umiddelbart ovenfor angitte betydning; (b) når R 2 betyr et aminoradikal, reduseres den tilsvarende forbindelse hvor R 2betyr en nitrogruppe; (c) når R 2 betyr c2 _g-alkånoyl-radikal, oksyderes.den tilsvarende forbindelse hvorR<2> betyr et C2_&-alkyl-radikal; (d) når R <2> betyr et acylamino-radikal, acyleres den tilsvar- 2 ende forbindelse hvor R betyr et amino-radikal; (e) når R 2 betyr et cyano-radikal, diazoteres den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal, og det resulterende diazoniumsalt omsettes med kobber(I)cyanid; ol 2 (f) når R og R betyr et karboksy-radikal, hydrolyseres den tilsvarende forbindelse hvor R har den i ingressen angitte betydning og R 2betyr et cyano-radikal; (g) ■ når R 2 betyr et aminoacylamino-radikal, fjernes det beskyttende radikal fra det tilsvarende beskyttede aminoacylamino-derivat; (h) når.R 2 betyr et dimetylamino-radikal, omsettes den tilsvar- ende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal, med formaldehyd og maursyre; (i) når R 2 betyr et C__,- -alkylamino-radikal med formelen 3 4 3 -NHCH R R , hvor R betyr et hydrogenatom eller et alkyl-radikal, 4 2 og R betyr et alkyl-radikal, eller R betyr et cykloalkylamino-radikal med ikke mer en 6 karbonatomer, omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal, med den passende karbonylforbindelse under reduserende betingelser; (j) når R 2 betyr et N,N-dimetylglycylamino-radikal, omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R 2betyr et glycylamino-radikal, med hydrogen og formaldehyd i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator; (k) når R 2 betyr et 2-hydroksy-2-fenyl-etylamino-radikal, omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R 2betyr et amino-radikal, med styrenoksyd; (1) når R <1> betyr et -alk ok sy-, <C>3 _6 -alkoksyalkoksy-, c7 _lo -fenylalkoksy-eller fenoksy-radikal, og R <2> betyr et substituert ureido- eller tio-ureido-radikal, omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R 2betyr et amino-radikal, med det passende isocyanat eller isotiocyanat; (m) når R 2 betyr et C^_^-alkyltio-radikal, diazoteres den tilsvarende forbindelse hvor R2 betyr et amino-radikal, og derefter omsettes diazoniumsaltet med et passende alkalimetall-ålkylxanto-genat, og derefter spaltes det således erholdte xantogenat ved opp- varmning i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel; og (n) når R 2 betyr et 2-nitroetylenylamino-radikal, omsettes den tilsvarende forbindelse hvor R 2 betyr et amino-radikal, med metazonsyre i nærvær av fortynnet saltsyre.