NO752109L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser.

Foreliggende forbindelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser med formel I

hvori R1betyr alkyl med 2 til 5 karbonatomer og R2betyr metyl eller etyl, idet forbindelsene med formel.I kan foreligge i fri form som base, eller i form av addisjonssalter med syrer.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til. oppfinnelsen er

at et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av syrer med formel II

hvori R. har den ovennevnte betydning, kondenseres med forbindelser med formel III

hvori R2har den ovennevnte betydning, i saltform, og de erholdte forbindelsér med formel I utvinnes som en base eller som syreaddisjonssalter.

R^er foretrukket forgrenet, spesielt i a-stillingen til det nitrogenatom hvortil den er bundet.

Omsetningen utgjor en kondensasjonsreaksjon for amider og kan gjennomfores analogt med kjente metoder.

Omsetningen skjer i et under reaksjonsbetingelsene inært organisk løsningsmiddel eller en losningsmiddel-blanding i nærvær av et syrebindende middel.

F.eks. går man frem på den måte at man som reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en syre med formel II .anvender det addisjonsprodukt som dannes ved omsetningen av en syre med formel II med et kloreringsmiddel og et N-di(lavere) alkylsubstituert syreamid av en alifatisk karboksylsyre med 1 til 3 karbonatomeir, som dimetylformamid eller dimetylacetamid. Likeledes kan også andre reaksjonsdyktige derivater av en syre med formel II anvendes, som kan fremstilles analogt med kjente metoder, f.eks. syreklorid-hydrokloridet, syreazidet eller blandede anhydrider av en syre med formel II med svovelsyre eller trifluoreddiksyre.

Som organiske losningsmidler er f.eks. kloroform, metylenklorid, acetonitril eller dimetylformamid egnet, som syrebindende middel er tertiære organiske baser som f.eks. pyridin eller dets homologe egnet. Som klbreringsmiddel kan f.eks. anvendes tionylklorid, fosgen eller oksalylklorid. Omsetningen gjennomfores ved temperaturer mellom -30 og 0°C og under normaltrykk.

Hensiktsmessig anvendes mol av en forbindelse med formel III

i saltform 1,2 til 2,4 mol av en syre med formel II. For forbindelsene med formel III er den foretrukne såitform hydro-kloridet. Reaksjonsforlopet er uavhengig av rekkefolgen for tilsetningen av reaksjonskomponentene.

Opparbeidelsen av reaksjonsblåndingen og isoleringen av forbindelsene med formel I kan skje på i og for seg kjent måte.

Fra de fri baser lar seg på kjent måte syreaddisjonssaltene utvinne og omvendt.

De som utgangsprodukt anvendte forbindelser med formel II

er nye og kan erholdes analogt med kjent metoder. F.eks. går man frem på den måte at forbindelser med formel IV

hvori R 1 har den ovennevnte betydning, under milde alkaliske betingelser, fordelaktig ved behandling med natronlut i et organiskelosningsmiddel eller en losningsmiddelblanding forsepés."og deretter gjores svakt sure.

Forbindelsene med formel IV kan erholdes ved alkylering av 6-nor-9,10-dihydrolysergsyremetylester.

Forbindelsene med formel III er tidligere kjent.

Forbindelsene med formel I i fri form eller i form av

fysiologisk tålbare addisjonssalter med syrer utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper. De kan anvendes som legemidler. Således kan de påggrunn av derés vasoaktivitet og deres arterielle,kartoniserende egenskaper anvendes for behandling av begynnende migreneangrep. På„xjrunn av deres vene-toniserende virkning kan de også finne anvendelse ved behandling av ortostatiske lidelser.

For de ovennevnte anvendelser kommer spesielt forbindelsen méd formel I hvori R^ står for isopropyl, i betraktning.

Legemiddelpreparater kan fremstilles f.eks. i form av en losning eller en tablett ved hjelp av kjente metoder under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærerstoffer.

I de etterfolgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen,

er alle temperaturangivelser i uten korreksjon. Hvis fremstilling-en av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente eller analogt med i og for seg kjente metoder.

Betegnelsen for forbindelsen med formel I er avledet av grunnskjellettet med formel V

som for enkelhets skyld benevnes ergopeptin.

Eksempel 1: 6-nor-6~isopropyl-9,10-dihydro-2 1 [2-metyl-5 1 cc-isopropyl-ergopeptin

Til en losning av 300 ml dimetylformamid og 150 ml acetonitril tildryppes ved -10 til -15°C 8,6 ml oksalylklorid opplost i 20 ml acetonitril i ldpet .av 10 min. og blandingen omrdres så videre i 10 min. Deretter tilfores ved -20°C 32 g vannfri 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-lysergsyre og det omrdres i 30 min. ved -10°C. Etter avkjdling til -20°C tilsettes 200 ml pyridin og 16,3 g (2R, 5S,10aS,10bS)-2-amino-2-metyl-5-isoprppyl-3, 6-diokso-10b-hydroksy-octahydro-8H-oxazolo£3, 2-aJpyrrolo £ 2,1-cT] pyrazin-hydroklorid og det omrdres i 2 timer ved 0°C. For opparbeidelse tilsettes 100 ml pufferldsning pH = 4 og reaksjonsblandingen ekstraheres mellom métylenklorid og 2N sodaldsning. De organiske faser vaskes 2 garcpr med vann, tdrres med natriumsulfat og inndampes til tdrrhet på rotasjonsinndamper. Den erholdte rå base loses etter tdrring i hdyvakuum i omtrent 150 ml etanol og ldsningen podes. Den i overskriften nevnte forbindelse har et smeltepunkt på 194°C (spalting) , ui

ftxj<20>-32,3° (c = 0,995 i metanol).

D

Fremstilling av hydrogentartratet:

8,3 g base (C3i<H>4iN5°5)<l>oses ved omtrent 50°G i 120 ml etanol og tilsettes 2,22 g L-vinsyre opplost i omtrent 10 ml etanol. Ved avkjdling til romtemperatur utkrystalliseres saltet. Det utskilte salt skilles fra moderluten, vaskes med litt etanol og tdrres deretter ved 80°C under hdyvakuum. Smeltepunkt 200°C (spalting), [cf]<20>= -18,4° (c = 1,0 i etanol).

D

Den som utgangsmaterial anvendte 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergsyre kan f.eks. fremstilles ved alkylering av 6-nor-9,10-dihydrolergsyremetylester med isopropylbromid og forsepning av den således erholdte 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergsyremetylestere (smeltepunkt 194°C).

6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergsyre smelter ved 290°C under spalting. [_ aj ^ = -101° (c = 0,6 i metanol) .

D

Eksempel 2: 6-nor-6-isopropyl-9, l°-dihydro-2^(3-_

etyl-5-_]_ a-isopropylergopeptin_

Fremstilles analogt med eksempel 1. Den i overskriften nevnte forbindelse smelter ved 176-178°C under spalting.

[_ ctj2^ = -23° (c =0,5 i metylenklorid) .

D

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori R1 betyr alkyl med 2 til 5 karbonatomer og R betyr metyl eller etyl, karakterisert ved at et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av syrer med formel hvori R 1 har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel III

hvori R_ har den ovennevnte betydning, i saltform og de .. erholdte forbindelser med formel I utvinnes i form'av.baser eller i form av addisjonssalter med syrer.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2 1 (3-metyl-5 1 a-isopropylergopeptin fremstilles.

3. Frengangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2~@-etyl-5 ' (3-isopropylergopeptin fremstilles.