NO750470L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750470L
NO750470L NO750470A NO750470A NO750470L NO 750470 L NO750470 L NO 750470L NO 750470 A NO750470 A NO 750470A NO 750470 A NO750470 A NO 750470A NO 750470 L NO750470 L NO 750470L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylene
methyl
carboxylate
penam
trichloroethyl
Prior art date
Application number
NO750470A
Other languages
English (en)
Inventor
T Kamiya
T Teraji
M Hashimoto
O Nakaguti
T Oku
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP11738572A external-priority patent/JPS5727114B2/ja
Priority claimed from JP11911372A external-priority patent/JPS5727115B2/ja
Priority claimed from JP12663672A external-priority patent/JPS5535397B2/ja
Priority claimed from JP8785573A external-priority patent/JPS5643472B2/ja
Priority claimed from JP8785173A external-priority patent/JPS5641635B2/ja
Priority claimed from JP8785473A external-priority patent/JPS5643471B2/ja
Publication of NO750470L publication Critical patent/NO750470L/no
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte til fremstilling av
terapeutisk aktive forbindelser".
Foreliggende oppfinnelse vedrører 2,3-lavere-alkylen-penam-3-karboksylsyrederivater. Den vedrører særlig hittil ukjente 2,3-lavere-alkylenpenam-3-karboksylsyrederivater og salter av disse, hvilke forbindelser har antimikrobiell virkning og kan anvendes som mellomprodukter, og en fremgangsmåte til fremstilling av disse.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan
det fremstilles antimikrobielt virksomme 2,3-lavere-alkylenpenam-.3-karboksylsyrederivater, som er virksomme mot et antall mikro-" organismer, særlig grampositive, f.eks. Staphylococcus- og Bacillusarter, og disse forbindelser kan dessuten anvendes som mellomprodukter ved fremstillingen av antimikrobielt virksomme
3-cefem-4-karboksylsyrederivater.
Forbindelsene som fremstilles efter fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til bekjempelse av infeksjonssykdommer fremkalt av bakterier hos mennesker og dyr.
2,3-lavere-alkylenpenam-3-karboksylsyrederivatene er hittil ukjente forbindelser og omfatter en hittil ukjent og ene-stående kjerne i den kjemiske struktur, denne kjernen er over-raskende for fagmannen, og kan illustreres ved hjelp av den generelle formel I
hvor R 1 betegner eventuelt substituert amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3 betegner lavere alkyl, R 4betegner 0
T
lavere alkylen, og X betegner -S- eller -S-.
2,3-lavere-alkylenpenam-3-karboksylsyrederivatene kan fremstilles på forskjellige måter og disse måter illustreres under ett ved hjelp av det følgende reaksjonsskjema, hvor prosess-trinnet II -+ I er en fundamental fremgangsmåte og de andre trinn
■ er alternative fremgangsmåter.
I de angitte formler betegner R eventuelt beskyttet amino, R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy, R 3 betegner lavere alkyl,
4 5 6
R betegner lavere alkylen, R og R betegner hver eventuelt
substituert aryl, R 1 betegner acyl, X betegner -S- eller
la
Y betegner resten av en syre, R betegner beskyttet amino,
R"'"'3 og R'"^ betegner acylamino, R^*c betegner acylamino med en
1 ci
beskyttet aminogruppe, R betegner acylamino med en aminogruppe,
le lf
R betegner acylamino med en beskyttet hydroksygruppe, R betegner acylamino med en hydroksygruppe, og R^a betegner beskyttet karboksy.
Blant utgangs forbindelsene med formel II kan metyl-2-acetoksymetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat og benzyl-2-acetoksymetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat fremstilles efter fremgangsmåten som er beskrevet i US patent nr. 3.46G.275 og andre utgangsmaterialer med formel I kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 2-okso-3-amino (eller en substituert amino)-4-substituert amino (eller substituert tio)-substituert tio-l-azetidin-a-(1-alkylvinyl)eddiksyre eller et derivat av disse ved karboksygruppen med et tilsvarende kondensasjonsmiddel som kan innføre resten av én syre slik som hydrogenklorid.
I beskrivelsen betegner uttrykket "substituert amino"
i forbindelse med R"<*>" egnede substituerte aminogrupper som f.eks. kan være hydrazino, mono(eller di)-(lavere)alkylamino, mono-feller di)-(lavere)alkenylamino, lavere alkylidenamino, ar(lavere)-alkylidenamino, 1-substituert eller usubstituert arylimino-l-acyl-tiometylamino, acylamino og aminogrupper substituert med andre aminobeskyttelsesgrupper enn acylgrupper.
I de ovenfor angitte egnede substituerte aminogrupper, omfatter egnede lavere alkylgrupper i mono(eller di)-lavere alkylaminogrupper metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl; egnede lavere alkenylgrupper i mono(eller di)-lavere alkenylamino-grupper er f.eks. allyl og 2-butynyl;
egnede lavere alkylidengrupper i de lavere alkylidenaminogrupper er f.eks. etyliden, propylidenbg butyliden;
egnede ar(lavere)alkylidengrupper er f.eks. benzyliden og fenyl-etyliden;
egnede acylgrupper i acylaminogruppene er f.eks. karbamoyl, alifatiske acylgrupper og acylgrupper som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring, og eksempler på slike grupper er angitt nedenfor.
Egnede alifatiske acylgrupper kan omfatte mettede eller umettede, lavere eller høyere alkanoylgrupper, som kan være forgrenede eller kan inneholde en cyklisk ring, og er f.eks. lavere eller høyere alifatiske acylgrupper slik som lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, succinyl og pivaloyl), høyere alkanoyl (f.eks. oktanoyl, lauroyl og palmitoyl), lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl og krotonoyl), lavere alkynoyl (f.eks. propynoyl, lavere eller høyere cykloalkankarbonyl (f.eks. cyklopentankarbonyl, cykloheksankarbonyl og cykloheptankarbonyl), lavere eller høyere cykloalkyl(lavere)alkanoyl (f.eks. cyklopentylacety1, cykloheksyl-acetyl, cykloheptylacetyl, cykloheksylpropionyl og cykloheptyl-propionyl), lavere eller høyere cykloalkadienkarbonyl (f.eks. dihydrobenzoyl) eller lavere eller høyere cykloalkadienyl(lavere)-alkanoyl (f.eks. dihydrofenylacetyl og dihydrofenylpropionyl), og lavere eller høyere alifatiske acylgrupper som inneholder et oksygen- eller svovelatom, f.eks. lavere alkoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. metoksyacetyl, etoksyacetyl.. og metoksypropionyl), lavere alkyltio(lavere)-alkanoyl (f.eks. metyltioacetyl, etyltioacetyl og metyltiopropionyl), lavere alkenyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. allyltioacetyl og allyltiopropionyl), lavere eller høyere cyklo-alkyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. cyklopentyltioacetyl, cyklo-heksyltiopropionyl og cykloheptyltioacetyl), lavere eller høyere cykloalkoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. cyklopentyloksyacetyl og cykloheksyloksypropionyl), lavere eller høyere cykloalkan-dienyloksy(lavere)alkanoyl (f.eks. dihydrofenoksyacetyl og dihydrofenoksypropionyl), lavere eller høyere cykloalkandienyl-tio(lavere)alkanoyl (f.eks. dihydrofenyltioacetyl og dihydro-fenyltiopropionyl), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl ,• 1-cyklopropyletoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl-butoksykarbonyl og tert.butoksykarbonyl), lavere eller høyere cykloalkyloksykarbonyl (f.eks. cyklopentyloksy-karbonyl, cykloheksyloksykarbonyl og cykloheptyloksykarbonyl) eller lavere eller høyere cykloalkandienyloksykarbonyl (f.eks. dihydrofenoksykarbonyl).
Egnede acylgrupper som inneholder en aromatisk ring slik som benzen og naftalen kan f.eks. være arylkarbamoyl (f.eks. fenylkarbamoyl) , aryloyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, naftoyl,' a-metyl-nfatoyl, ftaloyl, benzensulfony1, tetrahydronaftoyl og indan-karbonyl), ar(lavere)alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl, tolylacetyl, xylylacetyl, naftylacetyl, tetra-hydronaftylacetyl og indanylacety1) og karbonatomet i alkylgruppen i disse ar(lavere)alkanoylgrupper kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom eller en karbonylgruppe, og som representative eksempler for disse kan nevnes aryloksy(lavere)-alkanoyl (f.eks. fenoksyacetyl, fenoksypropionyl, fenoksybutyryl og xylyloksyacetyl), aryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl, xylyloksykarbonyl, naftyloksykarbonyl og indanyloksykarbonyl), ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenyletyloksykarbonyl), aryltio(lavere)alkanoyl (f.eks. fenyl-tioacetyl og fenyltiopropionyl) og arylglyoksyloyl (f.eks. fenylglyoksyloyl).
Egnede acylgrupper som inneholder en heterocyklisk ring kan omfatte heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk lavere alkanoyl; og den heterocykliske ring i den heterocykliske karbonyl gruppe eller heterocykliske lavere alkanoylgruppe kan være mettet eller umettet monocyklisk eller polycyklisk og kan inneholde minst ett heteroatom, f.eks. oksygen, svovel eller nitrogen, og representative eksempler for disse er umettede 3-8-leddete heteromonocykliske ringer som inneholder et svovelatom (f.eks. tienyl), umettede kondenserte-heterocykliske ringer som inneholder et svovelatom (f.eks. benzotienyl), umettede 3-8-leddete heteromonocykliske ringer som inneholder et oksygenatom (f.eks. furyl, 2(eller 4)pyranyl og 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl), umettede 3-8-leddete heteromonocykliske ringer som inneholder 1-4 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolyl, 2(eller 3)H-pyrrolyl, 2(eller 3)-pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, lH-tetrazolyl og 2H-tetrazolyl), mettede 3-8-leddete heteromonocykliske ringer som inneholder 1-2 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino og piperadinyl), umettede kondenserte-heterocykliske ringer som inneholder 1-3 nitrogenatomer (f.eks. indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benz-imidazolyl, kinolyl, isokinolyl, 1(eller 2)H-indazolyl og 1(eller 2)H-benzotriazolyl), umettede 3-8-leddete heteromonocykliske ringer som inneholder 1 eller flere oksygenatomer og 1-3 nitrogenatomer (f.eks. oksazolyl, isoksazolyl og oksadiazolyl), mettede 3-8-leddete heteromonocykliske ringer som inneholder 1-2 oksygenatomer og 1-2 nitrogenatomer (f.eks. sydnonyl), umettede 3-8-leddete heteromonocykliske ringer som inneholder et svovelatom og 1-3 nitrogenatomer (f.eks. tiazolyl og tiadiazolyl), umettede kondenserte-heterocykliske ringer som inneholder et oksygenatom og 1-2 nitrogenatomer (f.eks. benzoksazolyl og
benzoksadiazolyl) og umettede kondenserte-heterocykliske ringer som inneholder 1 svovelatom og 1-2-nitrogenatomer (f.eks. benzo-tiazolyl og benzotiadiazolyl).
Karbonatomer i den lavere alkylgruppe i den ovenfor angitte heterocykliske lavere alkanoylgruppe kan dessuten være erstattet med et oksygen- eller svovelatom, og eksempler på disse er heterocykliske lavere alkoksykarbonylgrupper, heterocykliske oksykarbonylgrupper, heterocykliske oksy(lavere)alkanoylgrupper og heterocykliske tio(lavere)alkanoylgrupper.
Dessuten kan karbamoylgruppene, de alifatiske acylgrupper og acylgruppene som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring som ovenfor anført bære 1-10 egnede substituenter slik som lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl og isopropyl), lavere alkenyl (f.eks. 1-propenyl og allyl), lavere eller høyere cykloalkyl (f.eks. cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy), lavere alkyltio (f.eks. metyltio og etyltio),
aryl (f.eks. fenyl, xylyl, tolyl og indanyl), ar(lavere)alkyl (f.eks. benzyl og fenyletyl), halogen (f.eks. klor, brom og fluor), halogenfenyl (f.eks. klorfenyl og bromfenyl), halogenfenoksy (f.eks. klorfenoksy og bromfenoksy), cyano, lavere alkylsulfinyl (f.eks. metylsulfinyl og etylsulfinyl), lavere alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl og etansulfonyl), lavere alkoksykarbonyl-(lavere)alkoksy (f.eks. metoksykarbonylmetoksy, etoksykarbonyl-etoksy, 1-cyklopropyletoksykarbonylmetoksy og tert. butoksy-karbonylmetoksy), nitro, sulfo, amino, azido, merkapto, karboksy, hydroksy, hydroksyamino og mono(eller di)alkylamino (f.eks. mono-(eller di)metylamino, mono(eller di)etylamino, mono(eller di)-propylamino og mono(eller di)isopropylamino).
Den ovenfor angitte acylgruppe kan bære en funksjonell gruppe, f.eks. amino, hydroksy, merkapto eller karboksy, og den funksjonelle gruppe kan også være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper for aminogruppen er en hvilken som helst av de vanlige beskyttelsesgrupper, f.eks. acylgrupper eller andre grupper enn acylgrupper slik som trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden, 2-hydroksy-l-naftylmetylen, 3-hydroksy-4-pyridylmetylen, l-metoksykarbonyl-2-propyliden, 1-etoksykarbonyl-2-propyliden, 3-etoksykarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, 1- benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-metoksyfenyl)karbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-metoksyfenyl)-karbamoyl]-2-propyliden,
<;>2-etoksykarbonylcykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcyklopentyliden,
2- acetylcykloheksyliden, 3,3-dimetyl-5-okso-cykloheksyliden (blant disse kan l-metoksykarbonyl-2-propyliden- og 2-etoksy-karbonylcykloheksylidenradikalene henholdsvis betegnes som l-metoksykarbonyl-l-propen-2-yl og 2-etoksykarbonyl-l-cyklo-heksenylradikaler) eller mono- eller disilyl.
Egnede beskyttelsesgrupper for hydroksy- eller merkaptogrupper kan være en hvilken som helst av de vanlige beskyttelsesgrupper for hydroksy- eller merkaptogrupper, f.eks. acylgrupper eller andre grupper enn acylgrupper, slik som benzyl, trityl, metoksymetyl, 2-nitrofenyltio og 2,4-dinitrofenyltio.
Egnede beskyttelsesgrupper for karboksygruppen kan være en hvilken som helst av de vanlige beskyttelsesgrupper som anvendes for beskyttelse av en karboksygruppe, f.eks. en lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, butylester, 1- cyklopropyletylester og tert.butylester), mono(eller di eller tri)halogen(lavere)-alkylester (f.eks. klormetylester, 2,2,2-trikloretylester og 3,3-dibrompropylester), arylester (f.eks. fenylester, nitrofenylester og indanylester), ar(lavere)alkylester (f.eks. benzylester, difenylmetylester, trifenylmetylester, p-nitrobenzylester og p-brombenzylester) og tri(lavere-alkyl-silylester (f.eks. trimetylsilylester og trietylsilylester).
Som aminobeskyttelsesgrupper som er forskjellig fra acylgrupper som er angitt i avsnittet ovenfor for forklaring av uttrykket "en substituert aminogruppe", kan nevnes de samme aminobeskyttelsesgrupper som de som er angitt som eksempler på beskyttelsesgrupper for aminoradikalet i acylgruppen ovenfor.
Særlig godt egnede eksempler på acylgrupper er angitt i
det følgende:
1) lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, butoksykarbonyl og tert.butoksykarbonyl), 2) lavere alkyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-metyltioacetyl, 2-metyltiobutyryl, 2-etyltioacetyl og 3-metyltiopropionyl), 3) lavere alkenyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-allyltioacetyl og 3-allyltiopropionyl), 4) cyano(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-cyanoacetyl, 3-cyano-propionyl og 4-cyanobutyryl), 5) fenyl (lavere) alkanoyl (f.eks. 2-fenylace'tyl, 3-fenylpropionyl og 4-fenylbutyryl), 6) fenoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-fenoksyacetyl, 3-fenoksypropionyl og 4-fenoksybutyryl),
7) fenylkarbamoyl,
8) fenylglyoksyloyl,
9) fenyltiokarbonyl,
10) fenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. fenylglycyl og 3-amino-3-fenylpropionyl), 11) fenyl- og hydroksysubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2- hydroksy-2-fenylacetyl og 2-hydroksy-3-fenylpropionyl), 12) fenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. M-metoksykarbonylfenylglycyl, N-etoksykarbonyl-fenylglycyl, N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl, N-tert.-butoksykarbonylfenylglycyl og 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-
3-fenylpropionyl) ,
13) fenyl- og trihalogen(lavere)alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. N-trikloretoksykarbonyl-fenylglycyl, 3-trikloretoksykarbonylamino-3-fenylpropionyl og N-tribrometoksykarbonylfenylglycyl),
14) fenyl- og lavere alkanoyloksysubstituert lavere
alkanoyl (f.eks. 2-formyloksy-2-fenylacetyl, 2-acetoksy-2-fenylacetyl og 3-propionyloksy-3-fenylpropionyl),
15) fenyl- og semikarbazonosubstituert lavere alkanoyl
(f.eks. 2-fenyl-2-semikarbazonoacety1 og 2-semikarbazono-3-fenylpropionyl), 16) halogenfényltiokarbamoyl (f.eks. 2-(eller 3- eller 4-) klorfenyltiokarbamoyl og 2-(eller 3- eller 4-)bromfenyltiokarbamoyl),
17) ftaloyl,
18) lavere alkanoylaminobenzensulfonyl (f.eks. 2-(eller 3-eller 4-)acetamidobenzensulfonyl og 2-(eller 3- eller 4-)propion-amido-benzensulfonyl), 19) fenyl- og halogenfenoksysubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-fenyl-2-[2-(eller 3- eller 4-)klorfenoksy]acetyl og 2-fenyl-2-[2-(eller 3- eller 4-)bromfenoksy]acetyl),
20) halogenfenyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-[2-(eller 3-
eller 4-)klorfenyl]acetyl, 2-[2-(eller 3- eller 4-)bromfenyl]acetyl og 3-[2-(eller 3- eller 4-)klorfenyl]propionyl),
21) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenyletyloksykarbonyl), 22) hydroksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl og 2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]propionyl), 2 3) hydroksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3-eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl og 2-tert.-butoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)hydroksyfenyl]acetyl), 24) fenyl- og sulfosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-fenyl-2-sulfoacetyl og 3-fenyl-3-sulfopropionyl),
25) lavere alkoksyfenyl- og aminosubstituert lavere
alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]-acetyl og 2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]acetyl),
26) lavere alkoksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)-karbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]acetyl og 2- tert.butoksykarboirylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksyfenyl]-acetyl), 27) lavere alkyltiofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metyltiofenyl]-acetyl og 2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)etyltiofenyl]propionyl), 28) lavere alkyltiofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metyltiofenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyl-etoksy ) karbonylamino-2- [ 2- (eller 3- eller 4-)metyltiofenyl]-acetyl, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-) ruetyltiofenyl]acetyl og 2-tert. butoks'ykarbonylamino-3-[ 2- (eller 3- eller 4-)etyltiofenyl]propionyl), 29) lavere alkylsulfinylfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metylsulfinyl-fenyljacetyl og 2-amino-3-[2-(eller 3- eller 4-)etylsulfinylfenyl]-propionyl), 30) lavere alkylsulfinylfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metylsulfinylfenyl]acetyl, 2-(1-cyklo-propyletoksy ) -karbonylamino-3- [ 2- (eller 3- eller 4-)etylsulfinyl-fenyl Jpropionyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller 3-eller 4-)-metylsulf inylfenyl]acetyl) , 31) lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4- )metoksykarbonylmetoksyfenyl]acetylf 2-amino-3-[2-(eller 3-eller 4-)propoksykarbonylmetoksyfenylJpropionyl og 2-amino-2-[2-(eller 3- eller 4-)tert.butoksykarbonylmetoksyfenyl]acetyl), 32) lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksy-karbonylamino-2-[2-(eller 3- eller 4-)metoksykarbonylmetoksy-fenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-3-[2-(eller 3-eller 4-)etoksykarbonylmetoksyfenyl]propionyl og 2-tert.butoksy-karbonylamino-2- [ 2- (eller 3- eller 4-)tert.butoksykarbonylmetoksy-fenyl]acetyl), 33) fenyl- og tiadiazolyltio(lavere)alkanoylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tioacetylfenyl- glycyl og 2-[3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiopropionyl]amino-3-fenylpropionyl), 34) fenyl- og indanyloksykarbonylsubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-fenyl-2-indanyloksykarbonylacetyl og 3-fenyl-2-indanyloksykarbonylpr.opionyl) , 35) dihydrofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl og 2-amino-3-(2,5-dihydrofenyl)propionyl), 36) dihydrofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)-acetyl, 2- (1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)-acetyl, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-3-(2,5-dihydrofenyl)propionyl), 37) 3-halogenfenyl-5-lavere-alkylisoksazol-4-ylkarbonyl (f.eks. 3-[2-(eller 3- eller 4-)klorfenyl]-5-metylisoksazol-4-ylkarbonyl og 3-[2-(eller 3- eller 4-) brornfenyl ]-5-etyl-isoksazol-4-ylkarbonyl) , 38) tienyl(lavere)alkanoyl(f.eks. 2-(2-tienyl)acetyl og 3-(2-tienyl)propionyl), 39) tienyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-(2-tienyl)acetyl og 2-amino-3-(2-tienyl)propionyl), 40) tienyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl, 2- (1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl, 2-tert.-butoksykarbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl og 2-tert.butoksykarbonyl-amino-3- (2-tienyl) propionyl) , 41) tetrazolyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(lH-tetrazol-l-yl)- acetyl, 3-(lH-tetrazol-l-yl)propionyl og 4-(lH-tetrazol-l-yl)-butyryl), 42) tiadiazolyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(1,2,5-tiadiazol-3- yl)-acetyl, 2-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)acetyl og 3-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)propionyl), 43) tiadiazolyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(l,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetyl, 2-(1,2,5-tiadiazol-3-yitio)acetyl og 3- (1,3,4-tiadiazol-2-yltio)propionyl), 44) halogenbenzotriazolyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-[4-(eller 5- eller 6- eller 7-)klor-lH-benzotriazol-l-yl]acetyl, 2-[4-(eller 5- eller 6- eller 7-)brom-lK-benzotriazol-l-yljacetyl og 3-[4-(eller 5- eller 6- eller 7-)fluor-2H-benzotriazol-2-yl]-propionyl), 45) lavere alkyltiadiazolyloksy(lavere)alkanoyl (f.eks. 2- (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetyl, 2-(4-metyl-l,2,5-tiadiazol-3-yloksy)acetyl og 2-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)-propionyl), 46) dihydropyranyl og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl og 2-amino-3- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl), 47) dihydropyranyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2- (1-cyklopropyletoksy)-karbonylamino-2 - (5 , 6-dihydro-2K-pyran-3-iyl).acetyl, 2-tert. butoksy-karbonylamino-2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl og 2-tert.-butoksykarbonylamino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl), 48) sydnonyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(sydnon-3-yl)-acetyl, 3-(sydnon-3-yl)propionyl) og 49) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbony1 og fenyletyloksykarbonyl).
la Uttrykket "beskyttet amino" i forbindelse med R og acyl-lc
amino med en beskyttet aminogruppe som substituent R omfatter acylamino og aminogrupper som er substituert med andre aminobeskyttelsesgrupper enn acylgruppene som er angitt ovenfor.
Uttrykket "beskyttet hydroksy" i forbindelse med acylamino. med en beskyttet hydroksygruppe omfatter hydroksy som er beskyttet med de samme vanlige beskyttelsesgrupper for hydroksygrupper som er angitt ovenfor.
Uttrykket "acylamino" i forbindelse med R"^'' og R1 ,
lc
acylamino med en beskyttet aminogruppe som R , acylamino med en aminogruppe som R"^, acylamino med en beskyttet hydroksygruppe som le lf
R og acylamino med en hydroksygruppe som R omfatter de samme acylaminogrupper som er angitt ovenfor.
Uttrykket "en beskyttet karboksygruppe" i forbindelse med 2 2 a
R og R omfatter estere, syreamider, syreanhydrider og salter.
Egnede estere er f.eks. silylestere, alifatiske estere og
estere som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring.
Godt egnede silylestere er f.eks. tri(lavere)alkylsilyl-estere (f.eks. trimetylsilyl- og trietylsilylestere).
Godt egnede alifatiske estere omfatter mettede eller umettede, lavere eller høyere alkylestere, som kan være forgrenede, eller som kan inneholde en cyklisk ring, f.eks. lavere eller høyere alifatiske estere slik som lavere alkylestere (f.eks. metyl-, etyl-, propyl-,
isopropyl-, 1-cyklopropyletyl-, butyl- og tert.butylestere),
høyere alkylestere (f.eks. oktyl-, nonyl- og undekylester), lavere alkenylestere (f.eks. vinyl-, 1-propenyl-, allyl- og 3-butenyl-estere), lavere alkynylestere (f.eks. 3-butynyl- og 4-pentynyl-ester), lavere eller høyere cykloalkylestere (f.eks. cyklopentyl-, cykloheksyl- og cykloheptylestere) og lavere eller høyere alifatiske estere som inneholder et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom, f.eks. lavere alkoksy(lavere)alkylestere (f.eks. metoksymetyl-, etoksyetyl- og metoksyetylestere), lavere alkyltio(lavere)alkylestere (f.eks. metyltiometyl-, etyltioetyl- og metyltiopropyl-estere), di(lavere)alkylaminoestere (f.eks. dimetylamino-, dietyl-amino- og dipropylaminoestere), lavere alkylidenaminoestere (f.eks. etylidenamino-, propylidenamino- og isopropylidenamino-estere) og lavere alkylsulfenyl(lavere)alkylestere (f.eks. metyl-sulfenylmetyl og etylsulfenylmetylestere).
Egnede estere som inneholder en aromatisk ring er f.eks. arylestere (f.eks. fenyl-, xylyl-, tolyl-, naftyl-, indanyl- og dihydroantrylestere), ar(lavere)alkylestere (f.eks. benzyl- og fenyletylestere), aryloksy(lavere)alkylestere (f.eks. fenoksymetyl-, fenoksyetyl- og fenoksypropylestere), aryltio(lavere)alkylestere (f.eks. fenyltiometyl-, fenyltioetyl- og fenyltiopropyl-estere), arylsulfenyl(lavere)alkylestere (f.eks. fenylsulfenylmetyl- og fenylsulfenyletylestere), aryloyl(lavere)alkylestere (f.eks. benzoylmetyl- og toluoyletylestere), og aryloylamino (f.eks. ftalimidoestere).
Egnede estere inneholdende en heterocyklisk ring er f.eks. heterocykliske estere og heterocykliske lavere alkylestere;
egnede heterocykliske estere er f.eks. mettede eller umettede, kondenserte eller ukondenserte 3-8-leddete heterocykliske estere som inneholder 1-4 heteroatomer slik som oksygen, svovel og nitrogen (f.eks. pyridyl-, piperidino-, 2-pyridon-l-yl-, tetrahydropyranyl-, kinolyl- og pyrazolylestere), og egnede heterocykliske lavere alkylestere er f.eks. med mettede eller umettede, kondenserte eller ukondenserte 3-8-leddete heterocykliske ringer som inneholder 4 heteroatomer slik som oksygen, svovel og nitrogen (f.eks. pyridyl, piperidino, 2-pyridon-l-yl, tetrahydropyranyl, kinolyl og pyrazolyl) substituerte lavere alkylestere (f.eks. metyl-,
etyl- og propylestere).
Silylestere, de alifatiske estere og estere som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring som angitt ovenfor kan bære 1-10 egnede substituenter slik som lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og tert.butyl), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og tert.-butoksy), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio og propyltio), lavere alkylsulfinyl (f.eks. metylsulfinyl, etylsulfinyl og propylsulfinyl), lavere alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl og etansulfonyl), fenylazo, halogen (f.eks. klor, brom og fluor), cyano og nitro, og som eksempler på disse kan angis mono(eller di eller tri)halogen(lavere)alkylestere (f.eks. klormetyl-, brometyl-, diklormetyl-, 2,2,2-trikloretyl- og 2,2,2-tribrometylestere), cyano(lavere)alkylestere (f.eks. cyanometyl- og cyanoetylestere), mono(eller di eller tri eller tetra eller penta)halogenfenylestere (f.eks. 4-klorfenyl-, 3,5-dibromfenyl-, 2,4,5-triklorfenyl-, 2,4,6-triklorfenyl- og pentaklorfenylestere), lavere alkansulfonyl-fenylestere (f.eks. 4-metansulfonylfenyl- og 2-etansulfonylfenyl-estere), 2-(eller 3- eller 4-)fenylazofenylestere, mono-(eller di eller tri)nitrofenylestere (f.eks. 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-og 3,4,5-trinitrofenylestere), mono(eller di eller tri eller tetra eller penta)halogenfenyl(lavere)alkylestere (f.eks..2-klor-benzyl-, 2,4-dibrombenzyl-, 3,4,5-triklorbenzyl- og penta-klorbenzylestere), mono(eller di eller tri)nitrofenyl(lavere)-alkylestere (f.eks. 2-nitrobenzyl-, 2,4-dinitrobenzyl- og 3,4,5-trinitrobenzylestere), mono(eller di eller tri)(lavere)alkoksyfenyl (lavere) alkylestere (f.eks. 2-metoksybenzyl-, 3,4-dimetoksy-benzyl- og 3,4,5-trimetoksybenzylestere), hydroksy- og di(lavere)-alkylfenyl(lavere)alkylestere (f.eks. 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzyl-og 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzylestere).
Egnede syreamider er f.eks. N-lavere alkylsyreamider (f.eks. N-metylsyreamid<p>g N-etylsyreamid), N,N-di(lavere)alkylsyreamider (f.eks. N,N-dimetylsyreamid, N,N-dietylsyreamid og N-metyl-N-etylsyreamid), N-fenylsyreamider eller et syreamid med pyrazol, imidazol og 4-lavere alkylimidazol (f.eks. 4-metyl-imidazol og 4-etylimidazol).
Egnede syreanhydrider er f.eks. et syreanhydrid med et di(lavere)-alkylfosfat (f.eks. dimetylfosfat og dietylfosfat), dibenzylfosfat, fosforsyrehalogenid (f.eks. fosforsyreklorid og fosforsyrebromid), di(lavere)alkylfosfit (f.eks. dimetylfosfit og dietylfosfit), svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, lavere alkylkarbonat (f.eks. metylkarbonat og etylkarbonat), azoimid, hydrogenhalogenidsyre (f.eks. saltsyre og bromsyre, mettet eller umettet lavere alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylbutansyre, krotonsyre, valerian-syre og propionsyre), mettet eller umettet halogen(lavere)-alifatisk karboksylsyre (f.eks. kloreddiksyre, 3-klor-2-pentensyre og 3-brom-2-butensyre), substituert lavere alifatisk karboksylsyre (f.eks. fenyleddiksyre, fenoksyeddiksyre, furaneddiksyre og tiofeneddiksyre), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre) eller et symmetrisk syreanhydrid.
Egnede syresalter er f.eks. et syresalt med et metall (f.eks. natrium, kalium og magnesium) eller et organisk amin (f.eks. metylamin, dietylamin, trimetylamin, anilin, pyridin, pikolin og N,N'-dibenzyletylendiamin).
Uttrykket "lavere alkyl" i forbindelse med R 3 betegner en alkylkjede, som kan være rett, forgrenet eller cyklisk, og inneholder 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl og cykloheksyl.
Uttrykket "lavere alkylen" i forbindelse med R 4 betyr f.eks. alkylen med 1-3 karbonatomer så som metylen, etylen og propylen.
Uttrykket "aryl" i forbindelse med R<5>og R 6betyr f.eks.
fenyl og naftyl.
Uttrykket "en substituert aryl" i forbindelse med R<5>og R<6>betyr f.eks. halogenfenyl slik som 2-(eller 3 eller 4)-klorfenyl og tolyl.
Uttrykket "acyl" har den ovenfor angitte betydning. Uttrykket "en rest av en syre" i forbindelse med Y betegner en gruppe som man får ved å utelate et hydrogenatom fra en syre
slik som halogen (f.eks. klor, brom, fluor) og acyloksy (f.eks. metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy og toluensulfonyloksy).
I foreliggende beskrivelse betegner uttrykket "lavere" en karbonkjede som inneholder 1-6 karbonatomer, og uttrykket "høyere" betegner en karbonkjede med 7-16 karbonatomer, som kan være forgrenet eller som inneholder en cyklisk ring.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved omsetning
av et utgangsmateriale med formel II med en base.
En base som egner seg ved denne omsetning er f.eks. en uorganisk base slik som alkalimetall (f.eks. litium, natrium og kalium) og jordalkalimetall (f.eks. magnesium og kalsium) og de tilsvarende hydrider, lavere alkoksyder (f.eks. metoksyd, etoksyd, propoksyd, butoksyd og tert.butoksyd), hydroksyder, karbonater, hydrogenkarbonater, amider, metylfenylamid, diisopropylamid og de angitte metallsalter av butyl, fenyl eller trifenylmetyl; og organiske baser slik som primære aminer (f.eks. metylamin, etyl-amin, propylamin og tert.butylamin), sekundære aminer (f.eks. dimetylamin, dietylamin og diisopropylamin) og tertiære aminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, triisopropyl-
amin, tributylamin, dimetylbenzylamin, trifenyletylamin, pyrrolidin, pikolin, a-pikolin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, N,N' - dimetylpiperazin, 1,5-diazabicyklot4,3,0]non-5-en, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7) samt kvaternære ammoniumhydroksydforbindelser.
Omsetningen utføres vanligvis ved å anvende omtrent ekvimolekylære mengder av basen og utgangsmaterialet i et opp-løsningsmiddel.
Når basen som anvendes ved omsetningen er flytende, kan
den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Omsetningen'kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel,
og det foretrekkes å utføre omsetningen i et oppløsningsmiddel.
Egnede oppløsningsmidler for anvendelse ved fremgangs-
måten ifølge foreliggende oppfinnelse er alle oppløsningsmidler som ikke har noen uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, tetra-metylurinstoff, tetrahydrofuran, metylenklorid, dioksan, glyme, diglyme, acetonitril, aceton og fos fatpuffere.
Det er ingen særlig begrensninger med hensyn til reaksjonstemperaturen og omsetningen kan utføres under milde betingelser slik som værelsestemperatur.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også omdannelsen av en karboksygruppe til en beskyttet karboksygruppe og en beskyttet karboksygruppe til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under eller efter omsetningen.
Når forbindelsen med formel I anvendes i de følgende trinn, kan den anvendes med eller uten forutgående isolering og/eller rensning.
Forbindelser med formelen Ib kan fremstilles ved
oksydasjon av forbindelser med formel Ia. Denne oksydasjon utføres
under slike betingelser, at -S-gruppen kan omdannes til en
gruppe.
Denne oksydasjon utføres på vanlig måte, f.eks. ved å anvende et oksydasjonsmiddel slik som halogen (f.eks. klor eller brom), halogenforbindelser (f.eks. isocyanuroylklorid eller fenyl-joddiklorid), oson, uorganiske persyrer (f.eks. perjodsyre og persvovelsyre), organiske persyrer (f.eks. perbenzoesyre, m-klorperbenzoesyre, permaursyre, pereddiksyre, klorpereddiksyre og trifluorpereddiksyre), et metallsalt av en uorganisk eller organisk persyre eller hydrogenperoksyd.
Denne omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en forbindelse som inneholder et metall av gruppen Vb eller VIb i det periodiske system, f.eks. wolframsyre, molybdensyre eller vanadinsyre, eller et alkalimetall slik som natrium eller kalium, jordalkalimetall slik som kalsium eller magnesium eller et ammoniumsalt av disse eller vanadiumpentoksyd.
Denne oksydasjonen utføres vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid, en lavere alkohol slik som metanol eller etanol, pyridin, vann, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dioksan, eddiksyre eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig innflytelse på omsetningen.
Det er ingen særlig begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og reaksjonen kan utføres vanligvis ved værelsestemperatur eller under avkjøling.
Oppfinnelsen omfatter også overføringen av en karboksygruppe til en beskyttet karboksygruppe, overføringen av en beskyttet karboksygruppe til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller ved etter-behandling efter reaksjonen.
Forbindelsen med formel Ia kan fremstilles ved å redusere forbindelsen med formel Ib.
Denne reduksjonen kan utføres under slike betingelser at
gruppen kan endres til -S-gruppen.
Reduksjonen utføres på vanlig måte, f.eks. ved å anvende stannoklorid eller et metalltiosulfat (f.eks. natriumtiosulfat eller kaliumtiosulfat) eller en kombinasjon av et syreklorid og det angitte stannoklorid eller metalltiosulfat; det kan også anvendes fosfortriklorid, fosforpentaklorid, silisiumtriklorid og den i "Japanese patent official gazette" nr. 21111 angitte metode.
Denne omsetningen utføres vanligvis i et oppløsnings-middel som ikke har noen uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. dimetylformamid, acetonitril, acetoeddiksyreestere, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid eller dioksan.
Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen, og den kan passende velges med hensyn til forbindelsen med formel Ib og den ved omsetningen anvendte re duk s j on sme tode.
Oppfinnelsen omfatter også omdannelsen av karboksygruppen til en beskyttet karboksygruppe, omdannelsen av en beskyttet karboksygruppe til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller efter reaksjonen.
Forbindelsén med formel Id kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel Ic en eliminasjonsreaksjon for beskyttelsesgruppen for aminogruppen, og forbindelsen med formel Ih kan fremstilles ved å underkaste .forbindelsen med formelen lg eliminasjonsreaksjonen for beskyttelsesgruppen for aminogruppen.
Eliminasjonsreaksjonen utføres på vanlig måte, f.eks.
ved hydrolyse, ved anvendelse av en syre, behandling med hydrazin eller reduksjon. Disse metoder velges under hensyn til de beskyttelsesgrupper som skal fjernes. Når beskyttelsesgruppen er en acylgruppe, kan den også elimineres ved å behandle med et iminohalogeneringsmiddel og derefter med et iminoforestringsmiddel, om nødvendig efterfulgt av hydrolyse.
Elimineringsreaksjonen med syren er en av de mest anvendte metoder til eliminering av beskyttelsesgrupper slik som benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, trityl, substituert fenyltio, substituert aralkyliden,
substituert alkyliden og substituert cykloalkyliden. Egnede syrer er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og den mest egnede syre er en syre som lett avdestilleres under redusert trykk, f.eks. maursyre og trifluoreddiksyre. Den egnede syre kan velges med hensyn til den beskyttelsesgruppe som skal elimineres, og med hensyn til andre faktorer. Når elimineringsreaksjonen utføres med syren, utføres den i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel av disse. Elimineringsreaksjonen med hydrazin anvendes vanligvis til eliminering av f.eks. ftaloyl. Reduksjonen anvendes vanligvis til eliminering av f.eks. trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl og 2-pyridylmetoksy-
karbonyl. Reduksjonen som er anvendbar for eliminasjonsreaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte f.eks. reduksjon med et metall (f.eks. tinn, sink og jern) eller en kombinasjon av en metallforbindelse (f.eks. kromoklorid og kromoacetat) og en
organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre og saltsyre) og reduksjon i nærvær av en metallkatalysator for katalytisk reduksjon. Metallkatalysatoren for katalytisk reduksjon er f.eks. Raney-nikkel, platinaoksyd, palladium/kull og andre vanlige katalysatorer.
Beskyttelsesgruppen trifluoracetyl kan vanligvis elimineres ved å behandle med vann i nærvær eller fravær av en base, og halogensubstituert alkoksykarbonyl og 8-kinolyloksykarbonyl kan vanligvis elimineres ved å behandle med tungmetall slik som kobber og sink.
Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan acylgruppen elimineres ved å omsette med et iminohalogeneringsmiddel og derefter med et iminoforestringsmiddel, om nødvendig efterfulgt av hydrolyse. Egnede iminohalogeneringsmidler er f.eks. fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, tionylklorid og fosgen. Det er ingen begrensning i reaksjonstemperaturen ved iminohalogeneringen og reaksjonen forløper tilstrekkelig hurtig ved værelsestemperatur eller ved lavere temperatur. Egnede iminoforestringsmidler, som det resulterende produkt fra iminohalogeneringsreaksjonen kan omsettes med, er f.eks. en alkohol slik som en alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og .'.tert.butanol) eller den tilsvarende alkanol med alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy,
propoksy, isopropoksy og butoksy) som substituent eller substituenter ved alkylgruppen og et metallalkoksyd slik som et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriumalkoksyd og kaliumalkoksyd) eller jordalikalimetallalkoksyd (f.eks. kalsiumalkoksyd og bariumalkoksyd), som hver er avledet av den angitte alkohol. Det er ingen begrensning i reaksjonstemperaturen ved imino-forestringen, og reaksjonen forløper tilstrekkelig hurtig ved værelsestemperatur eller ved lavere temperatur. Det således oppnådde reaksjonsprodukt kan om nødvendig hydrolyseres. Hydrolysen foregår tilstrekkelig hurtig ved å helle reaksjonsblandingen ned i vann eller i en blanding av vann og et hydrofilt oppløsnings-middel slik som metanol eller etanol. Ved denne hydrolyse kan vannet inneholdet en base slik som et alkalimetallbikarbonat
eller en trialkylamin eller en syre slik som fortynnet saltsyre eller eddiksyre. Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan acylgruppen også elimineres ved hydrolyse som angitt ovenfor, eller ved hjelp av en annen konvensjonell hydrolysemåte.
Det er ingen begrensning i reaksjonstemperaturen og den velges hensiktsmessig ved å ta hensyn til beskyttelsesgruppen for aminogruppen og den ovenfor angitte elimineringsmetode, og omsetningen utføres fortrinnsvis under milde betingelser slik som under avkjøling eller under svak oppvarmning.
Oppfinnelsen omfatter også omdannelse av den beskyttede karboksygruppen til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller efter reaksjonen.
I de tilfeller, hvor forbindelsen med formel lg ytterligere inneholder en eller flere beskyttede karboksygrupper, beskyttede hydroksygrupper og/eller beskyttede merkaptogrupper i acylaminogruppen i 6-stillingen i penamringen, ligger det innenfor foreliggende oppfinnelses ramme å omdanne disse grupper til tilsvarende frie grupper under omsetningen.
De således fremstilte forbindelser med formlene Id og Ih kan, om ønsket omdannes til et ønsket syreaddisjonssalt av disse på vanlig måte.
Forbindelsen med formel le kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel Id eller et salt av denne med et acyleringsmiddel.
Egnede salter av forbindelsen med formel Id er f.eks. organiske syresalter (f.eks. acetat, maleat, tartra't, benzen-sulfonat og toluensulfonat) og uorganiske syresalter (f.eks.
hydroklorid, sulfat og fosfat).
Som acyleringsmidler for denne omsetning kan der f.eks.
anvendes en alifatisk, aromatisk og heterocyklisk karboksylsyre og en tilsvarende sulfonsyre, karbonsyreestere, karbamidsyre og tiosyre og de reaktive derivater av disse syrer.
Som reaktive derivater kan nevnes f.eks. et syreanhydrid,
et aktivert amid, en aktivert ester, et isbcyanat og et isotio-cyanat, og som eksempler på disse kan nevnes et syreazid, et blandet syreanhydrid med en syre slik som dialkylfosforsyre, fényl-fosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, hydrohalogensyre (f.eks. syreklorid), svovelsyre, monoalkylkarbonat, alifatisk karboksylsyre (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, pentansyre,
isopentansyre, 2-etylsmørysre og trikloreddiksyre), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre), eller et symmetrisk syreanhydrid, et syreamid med pyrazol, imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol, en ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, metansulfonylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksy-ftalimid).
De ovenfor angitte reaktive derivater er valgt under hensyn til arten av den anvendte .syre. Ved acyleringsreaksjonen kan det, når det anvendes den frie syre, fortrinnsvis tilsettes<t>et kondensasjonsmiddel slik som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N * -
(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, N,N'-karbonyldi-(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimid, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksy-acetylen, 1-alkoksyl-l-klor-etylen, trialkylfosfit, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, 2-etyl-7-hydroksybenz-isoksazoliumsalt, 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt, (klormetylen)dimetylammoniumklorid, 2,2,4,4,6,6-heksaklor-2,2-4,4,6,6-heksahydro-l,3,5,2,4,6-triaza-trifosforin eller et blandet kondensasjonsmiddel slik som trifenylfosfin og et karbontetrahalogenid (f.eks. karbontetraklorid og karbontetrabromid) eller et halogen (f.eks. klor og brom).
Et eksempel på en acylgruppe som kan innføres i aminogruppen i forbindelsen med formel Id ved hjelp av de ovenfor nevnte acyleringsmidler, kan være en gruppe som er dehydroksylert fra en alifatisk, aromatisk og heterocyklisk karboksylsyre og den tilsvarende sulfonsyre, karbonsyreester, karbamidsyre og tiosyre, og særlig kan acylgruppen være den samme acylgruppen som er angitt i forbindelse med omtalen av acylgruppene i acylaminogruppen i forbindelse med R"<*>".
Acyleringen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etandi-klorid, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid og pyridin,
og det ovenfor angitte hydrofile oppløsningsmiddel kan anvendes som et blandet oppløsningsmiddel med vann.
Acyleringsreaksjonen kan utføres i nærvær av en base,
f.eks. en uorganisk base (f.eks. alkalimetallhydrogenkarbonat)
og en organisk base (f.eks. trialkylamin, N,N-dialkylamin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan og 1,8-diazabicyklo[5-,4,0]undeken-7).
Ved denne omsetning kan det også anvendes en flytende base eller et flytende kondensasjonsmiddel som oppløsningsmiddel.
Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og denne reaksjon kan utføres under avkjøling eller ved værelsestemperatur.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også omdannelsen av
den beskyttede karboksygruppe til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under omsetningen eller efter omsetningen.
Forbindelsen med formel If kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel le med et iminohalogeneringsmiddel, et iminoforestringsmiddel og derefter et acyleringsmiddel, om nødvendig efterfulgt av hydrolyse.
Egnede iminohalogeneringsmidler er f.eks. fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, tionylklorid og fosgen. Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og reaksjonen forløper tilstrekkelig hurtig ved værelsestemperatur eller under avkjøling.
Egnede iminoforestringsmidler som produktet fra iminohalogeneringen kan omsettes med er f.eks. en alkohol slik som en alkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og tert.butanol) eller den tilsvarende alkanol med alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og butoksy) som substituent (substituenter) ved alkylgruppen og et metallalkoksyd slik som alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumalkoksyd og kaliumalkoksyd)
eller jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. kalsiumalkoksyd og bariumalkoksyd) avledet fra denne alkohol. Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen, og reaksjonen forløper tilstrekkelig hurtig ved værelsestemperatur eller ved avkjølning.
Acyleringsreaksjonen kan utføres under lignende
betingelser som er beskrevet for acyleringsreaksjonen av for-
bindelsen med formel Id.
Det således oppnådde reaksjonsprodukt kan om nødvendig hydrolyseres.
Hydrolysen foregår i et tilstrekkelig omfang ved å helle reaksjonsblandingen i vann eller en blanding av vann og hydrofilt oppløsningsmiddel slik som metanol og etanol. Ved denne hydrolysen kan vannet inneholde en base slik som alkalimetallhydrogenkarbonat og trialkylamin eller en syre slik som fortynnet saltsyre eller eddiksyre.
Ved denne omsetning omdannes acylaminogruppen R lbi forbindelsen med formel le til en annen acylaminogruppe, R<1>i forbindelsen med formel If.
Forbindelsen med formel Ij kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel li .elimineringsreaksjon for beskyttelsesgruppen for hydroksygruppen. Denne eliminerings-reaks jon utføres på vanlig måte, f.eks. ved å anvende en syre eller en base eller reduksjon. Disse metoder velges under hensyn til den beskyttelsesgruppe som skal elimineres. Eliminerings-reaks jonen med syren er en av de mest vanlige anvendte metoder til eliminering av beskyttelsesgrupper slik som benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, trityl, substituert fenyltio, substituert aralkyliden, substituert alkyliden og substituert cykloalkyliden. Egnede syrer er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og en særlig godt egnet syre er en syre, som lett destilleres av under redusert trykk, f.eks. maursyre og trifluoreddiksyre. Den syre som anvendes under omsetningen kan velges med hensyn til den beskyttelsesgruppe som skal elimineres og andre faktorer. Elimineringsreaksjonen med syren kan utføres i nærvær av et opp-løsningsmiddel, f.eks. et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel .av disse.
Elimineringsreaksjonen med en base anvendes til eliminering av en acylgruppe.
Egnede baser er f.eks. uorganiske baser slik som alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium), jordalkalimetall (f.eks. magnesium og kalsium), hydroksyder eller karbonater eller hydrogenkarbonater av disse eller en organisk base slik som trialkylamin (f.eks. trimetylamin og trietylamin), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7. Elimineringsreaksjonen med basen utføres ofte i vann eller et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel eller et blandet oppløsnings-middel av disse.
Reduksjonen anvendes vanligvis ved eliminering av f.eks. trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl og 2-pyridylmetoksykarbonyl.
Reduksjonen som er anvendbar for elimineringsreaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte, f.eks.. reduksjon under anvendelse av et metall (f.eks. tinn, sink, og jern) eller en kombinasjon av en metallforbindelse (f.eks. kromoklorid og kromoacetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre og saltsyre) og reduksjon i nærvær av en metallkatalysator for katalytisk reduksjon.
En metallkatalysator for katalytisk reduksjon er f.eks.
Raney-nikkel, platinaoksyd, palladium/kull og andre vanlige katalysatorer.
Når beskyttelsesgruppen er trifluoracetyl kan den elimineres ved å behandle med vann eller vann i nærvær av en
base, og når beskyttelsesgruppen er halogensubstituert alkoksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl, kan den elimineres ved behandling med et tungmetall slik som kobber, sink og bly.
Når beskyttelsesgruppen er acyl kan denne acylgruppe elimineres ved hydrolyse som angitt ovenfor eller ved en annen vanlig hydrolyse.
Det er ingen begrensning i reaks jons tempera/turen og denne kan velges hensiktsmessig med hensyn til beskyttelsesgruppen for
hydroksygruppen og elimineringsmetoden, og omsetningen utføres fortrinnsvis under milde betingelser slik som avkjøling eller svak oppvarmning.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også omdannelsen av en beskyttet karboksygruppe til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller efter reaksjonen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også det tilfelle at forbindelsen li ytterligere bærer en eller flere beskyttede aminogrupper, beskyttede karboksy- og/eller beskyttede merkaptogrupper i acylaminogruppen i 6-stillingen i penamringen, idet disse grupper omdannes til de tilsvarende frie grupper under reaksjonen.
Forbindelsen med formel II kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel Ik elimineringsreaksjon for den beskyttende gruppe for karboksygruppen.
Ved denne elimineringsreaksjonen kan anvendes alle
vanlige metoder for eliminering av karboksybeskyttelsesgrupper, f.eks. ved reduksjon og hydrolyse. Når den beskyttede gruppe er en aktiv ester, et aktivt amid eller et syreanhydrid kan gruppen elimineres ved hjelp av hydrolyse, vanligvis under milde hydrolysebetingelser slik som ved berøring med vann. Reduksjon kan anvendes til eliminering av f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester og benzylester. Elimineringsreaksjonen med en syre kan anvendes for eliminering av slike beskyttelsesgrupper som p-metoksybenzylester, tert.butylester, tert.pentyl-ester, trityléster, difenylmetylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester og 1-cyklopropyletylester. Elimineringsreaksjonen med en vannfri basisk katalysator kan anvendes til eliminering av beskyttelsesgrupper slik som étynylestere og 4-hydroksy-3,5-di(tert.butyl)-benzylestere. Reduksjonen som kan anvendes til elimineringsreaksjonen er f.eks. reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink og sinkamalgam) eller en kromsaltforbindelse (f.eks. kromoklorid og kromoacetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre og saltsyre), og reduksjon i
nærvær av en metallkatalysator. Metallkatalysatorer til katalytisk reduksjon er f.eks. platinakatalysatorer (f.eks. platinatråd, platinasvamp, platinasort og kolloidplatina), palladium-katalysatorer (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort og palladium-oksyd, palladium/bariumsulfat, palladium/bariumkarbonat, palladium/kull, palladium/silikagel og kolloidpalladium) og nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel og Urushibara-nikkel). Egnede syrer til anvendelse ved elimineringsreaksjonen er f.eks. maursyre, trihalogen-eddiksyre (f.eks. trikloreddiksyre og trifluoreddiksyre), saltsyre fluorsyre, p-toluensulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og en blandet syre av saltsyre og eddiksyre.
Egnede vannfrie basiske katalysatorer for eliminerings-reaks jonen er f.eks. natriumtiofenolat og (CH^)2LiCu« N^r beskyttelsesgruppen elimineres ved behandling med vann eller en flytende syre i omsetningen kan denne utføres uten oppløsnings-middel.
Ved denne omsetning kan det anvendes ethvert oppløsnings-middel som ikke har noen uheldig innflytelse på omsetningen,
f.eks. dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran og aceton.
Det er ingen særlig begrensning med hensyn til reaksjons-temperatur og den velges hensiktsmessig med hensyn til utgangs-forbindelsen og den elimineringsmetode som anvendes. Foreliggende oppfinnelse omfatter også omdannelsen av en beskyttet karboksygruppe, hydroksygruppe, merkaptogruppe eller aminogruppe i utgangsmaterialet til henholdsvis den frie karboksygruppe, hydroksygruppe, merkaptogruppe eller aminogruppe under omsetningen eller efter omsetningen. Den således oppnådde forbindelse med formel II kan, om nødvendig, omdannes til et ønsket metallsalt (f.eks. natrium- og kaliumsalt) eller et organisk basesalt av disse.
Forbindelsen med formel In kan fremstilles ved å' omsette forbindelsen med formel Im med semikarbazid eller et salt av disse.
Et egnet salt av semikarbazid er f.eks. et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid og sulfat) og et organisk syresalt (f.eks. acetat, maleat og tartrat).
Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. metanol, etanol, vann, acetonitril, kloroform, eter, formamid og benzen.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base.
Egnede baser er f.eks. uorganiske baser slik som et alkalimetall (f.eks. litium, natrium og kalium) og jordalkalimetall (f.eks. magnesium og kalsium) og de tilsvarende hydrider eller amider eller alkoksyder (f.eks. metoksyder, etoksyder, propoksyder, butoksyder og tert.ubtoksyder) eller hydroksyder, karbonater, hydrogenkarbonater eller acetater samt organiske baser slik som et tert. amin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, triisopropylamin, tributylamin, dimetylbenzylamin, trifenyletylamin, pyrrolidin, pyridin, a-pikolin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, N,N'-dimetylpiperazin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklot2,2,2]oktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7 og kvaternære ammoniumhydroksydforbindelser.
Det er ingen særlig begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen og omsetningen utføres vanligvis under oppvarmning til omtrent kokepunktet for det oppløsningsmiddel som anvendes under omsetningen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også omdannelsen av den beskyttede karboksygruppe til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller efter reaksjonen.
Forbindelsen med formel lp kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel Io med et acyleringsmiddel under reduksjonsbetingeIser.
Acyleringen utføres under betingelser slik at
gruppen kan omdannes til -S-gruppen, dvs. de samme betingelser
som for fremstilling av forbindelsen Ia ved reduksjon av forbindelsen med formel Ib.
Egnede acyleringsmidler er de samme som anvendes ved
acylering av forbindelsen med formel le.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved anvendelse av et
syrehalogenid som acyleringsmiddel.
Denne omsetning utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. dimetylformamid, acetonitril, acetoeddiksyre, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid og dioksan.
Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen, og denne kan velges under hensyntagen til forbindelsen Io, acyleringsmidlet og den anvendte reduksjohsmetode. Foreliggende oppfinnelse omfatter også omdannelsen av karboksygruppen til en beskyttet karboksygruppe og omdannelsen av en beskyttet
karboksygruppe til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller efter reaksjonen.
Forbindelsene med formel I som fremstilles ved fremgangs-. måten ifølge foreliggende oppfinnelse har antimikrobiell virkning mot forskjellige patogene mikroorganismer og er verdifulle ved behandling av sykdommer som er fremkalt av slike mikroorganismer hos mennesker og dyr.
Den antimikrobielle virkning for noen representative forbindelser som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt nedenfor. MIC-verdiene (yg/ml) mot Staphylococcus aureus 209-P JC-1 og Bacillus subtilis ATCC6633 for forbindelsene med formel I er angitt nedenfor.
Metode for bestemmelse av antimikrobiell virkning
in vitro:
Den antimikrobielle virkning in vitro bestemmes ved den
nedenfor angitte dobbelte agarplatefortynningsmetode.
Et fullt trådøye av en kultur som har vokst natten over av hver forsøksstamme i Trypticase-soyanæringsvæske (10^ leve-dyktige celler/ml) strykes ut på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) som inneholder graderte konsentrasjoner av antibiotika, og den minimale hemningskonsentrasjon (MIC) uttrykket i ug/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer. 1) 2-metyl-2,3-metylen-6-fenylglycylaminopenam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 25; Bacillus subtilis: 1,56 2) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-•3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 50; Bacillus subtilis: 12,5 3) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 12,5; Bacillus subtilis: 1,56 4) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[2- (2-klorfenoksy)-2-fenylacetamido]penam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 1,56, Bacillus subtilis: 1,56 5) natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)-acetamido]penam-3-karboksylat, Staphylococcus aureus: 12,5;
Bacillus subtilis: 3,13
6) natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltioacetamido)-penam-3-karboksylat, Staphylococcus aureus: 12,5; Bacillus subtilis: 3,13 7) natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-formyloksy-2-fenyl-acetamido)-penam-3-karboksylat, Staphylococcus aureus: 12,5;.
Bacillus subtilis: 1,56
8) natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-hydroksy-2-fenyl-acetamido)penam-3-karboksylat, Staphylococcus aureus: 12,5;
Bacillus subtilis: 3,13
9) N,N<1->dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-ftalimidopenam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 200;
Bacillus subtilis: 50
10) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-semikarbazono)acet-amidopenam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 50,
Bacillus subtilis: 3,13
11) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 6,25; Bacillus subtilis: 6,26 12) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 25; Bacillus subtilis: 3,13 13) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-penam-3-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 50; Bacillus subtilis: 12,5.
Forbindelsene med formel I som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes som verdifulle mellomprodukter til fremstillingen av antimikrobielle forbindelser, f.eks. 2-(lavere alkyl)-7-acylamino-3-cefem-4-karboksylsyrederivater.
Forbindelsene med formel I kan formuleres til administreringsformål på vanlig måte analogt med andre anti-biotiske stoffer.
Således kan et preparat som inneholder forbindelser med formel I anvendes i form av farmasøytiske preparater, f.eks. i fast, halvfast eller flytende form, som inneholder den aktive forbindelse med formel I i blanding med en farmasøytisk eller uorganisk bærer eller eksipient som er egnet for ekstern eller parenteral anvendelse. Den aktive bestanddel kan f.eks. sammen-settes med vanlige bærestoffer for tabletter, piller, kapsler, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner, vandige suspensjoner og andre vanlige bruksformer. Som bærematerialer kan anvendes f.eks. glukose, laktose, gummi acacia, gelatin, mannitol, 'stivelses-pasta, magnesiumtrisilikat, talkum, maisstivelse, keratin,
kolloidalt silisiumdioksyd, potetstivelse, urinstoff og andre vanlige bærestoffer for anvendelse til fremstilling av preparater i fast, halvfast eller flytende form, og preparatene kan dessuten inneholde hjelpestoffer, stabiliseringsmaterialer, fortyknings-midler og farvestoffer. Preparatene kan også inneholde konserverende eller bakteriostatiske midler hvorved de aktive stoffer i preparatene bibeholder sin aktivitet. Forbindelsene med formel I anvendes i preparater i tilstrekkelige mengder slik at man fremkaller den ønskede terapeutiske virkning på den bakterielt infiserte prosess eller tilstand. Da doseringen eller den terapeutiske effektive mengde av forbindelsene varierer og også er avhengig av alderen og tilstanden for pasienten som skal
behandles, ligger en almindelig anvendt daglig dose på ca. 0,5-5 g, fortrinnsvis 1-2 g/dag for behandling av sykdommer hvor forbindelser med formel I er aktive.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres nærmere ved hjelp av de følgende eksempler:
Reaksjon A
Eksempel Al
Til en oppløsning av 5,61 g 2, 2, 2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-3-oksyd i 50 ml dimetylformamid tilsettes en oppløsning av 1,67 g 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undeken-7 i 5 ml dimetylformamid ved en temperatur mellom -45 og -50°C. Efter omrøring av blandingen ved -50°C i 3 timer, fjernes kjølebadet og blandingen omrøres inntil den innvendige temperatur stiger til mellom -10 og 0°C. Den resulterende blanding helles ut i en isavkjølt oppløsning av etylacetat og fortynnet saltsyre. Etylacetatfasen fraskilles,
og den vandige fasen ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-
fåsene helles sammen, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Efter behandling med aktivt kull fjernes oppløsnings-
midlet, og resten vaskes derefter med eter og man får 3,64 g farveløse krystaller av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l~3-oksyd med
smeltepunkt 148-148,5°C.
Analyse:
.Ved å gå frem som angitt i eksempel Al, men ved å variere betingelsene får man resultater slik som angitt i tabell<*>Al nedenfor.
Eksempel A2
0,08 g kaliumkarbonat tilsettes til en oppløsning av 0,56 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-a-oksyd i 5 ml tørret dimetylformamid og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 timer. Den blandede opp-løsning helles ned på isvann, surgjøres med fosforsyre og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten renses ved søylekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel. Det rensede produkt krystalliseres fra eter, og man får 130 mg farveløse nåler av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6- (2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-ct-oksyd med smeltepunkt 142-143°C.
Analyse:
Eksempel A3
Til en suspensjon av 14,4 g 2,2,2-trikloretyl-2-brom-metyl-2-metyl-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-hydroklorid i 100 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis en oppløsning av 9,13 g 1, 8-diazabicyklo[<5, 4,0]undeken-7 i 5 ml dimetylformamid under kjøling ved en temperatur mellom -50 og -55°C i løpet av 10 minutter og derefter omrøres blandingen i 3 timer. Efter omsetningen helles den resulterende blanding ned i en oppløsning av 500 ml etylacetat og 300 ml isvann og etylacetatfasen fraskilles og vaskes to ganger med vann og en mettet vandig natrium-kloridoppløsning i den angitte rekkefølge. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat, behandles med aktivkull og inndampes under redusert trykk. Resten oppløses i 70 ml etylacetat. En opp-løsning av 5,7 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 50 ml etylacetat tilsettes til oppløsningen og utfelte krystaller isoleres ved filtrering. Krystallene omkrystalliseres fra metanol, og man får 13,0 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-toluensulfonat med smeltepunkt 176-179°C. Analyse:
Eksempel A4
Til en oppløsning av 1,08 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2-brommetyl-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i 10 ml dimetylformamid tilsettes 360 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7-
under avkjøling til en temperatur mellom -50 og -60°C og blandingen omrøres ved denne temperatur i 1 time. Den indre temperatur i reaksjonsblandingen heves til -10°C. Blandingen helles ned i en oppløsning av etylacetat og fortynnet fosforsyre og ekstraheres. Ekstrakten vaskes med fortynnet fosforsyre, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge, behandles med aktivkull og tørkes over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet renses resten ved hjelp av søyle-
kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 360 mg 2,2,2—trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 140-143°C.
Eksempel A5
En oppløsning av 0,57 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-[2 - (1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-1-3-oksyd i 6 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av 15 minutter en oppløsning av 0,167 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undeken-7 i 2 ml dimetylformamid under omrøring og avkjøling til en temperatur mellom -45 og -50°C og reaksjonstemperaturen heves gradvis til -15°C i løpet av 1,5 timer. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 15 ml etylacetat, 15 ml avkjølt vann og 1 ml 10% saltsyreoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes to ganger med 10 ml 3% saltsyre-oppløsning og to ganger med 10 ml mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørkes derefter over magnesiumsulfat. Efter tørring behandles oppløsningen med aktivkull og det oppnådde gummiaktige materiale efter avdestilleringen av oppløsningsmidlet krystalliseres fra en blanding av eter og n-heksan, og man får 0,31 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(l,2>5-tiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd. IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3350, 1790, 1747 og 1680 cm 1.
Eksempel A6
En oppløsning av 0,53 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-metyltioacetamido)penam-^3-karboksylat-l-3-oksyd i 5 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av 3 minutter en opp-løsning av 0,17 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7 i 2 ml dimetylformamid under omrøring og under avkjøling til -50°C, og reaksjonstemperaturen heves gradvis i løpet av 2 timer til -10°C. En blanding av 30 ml etylacetat, 30 ml avkjølt vann og 1 ml 10%ig saltsyreoppløsning tilsettes på en gang til reaksjonsblandingen og oppløsningen omrøres, behandles med aktivkull og etylacetatfasen fraskilles. Etylacetatfasen vaskes to ganger med 20 ml 3%ig saltsyre og derefter to ganger med 20 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og behandles med aktivkull, og derefter destilleres oppløsningsmidlet av. Den oppnådde resten vaskes med en blanding av eter og n-heksan, og man får 0,33 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltio-acetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd med smeltepunkt 169-170°C.
Eksempel A7
En oppløsning av 5,58 g 2,2,2-trikloretyl-2-brommetyl-2-metyl-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 60 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter 1,78 g 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7 under omrøring og avkjøling til en temperatur mellom -45 og -50°C og blandingen omrøres i 3,7 timer. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml isvann og etylacetatfasen fraskilles, og derefter ekstraheres den vandige fasen ytterligere to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter vaskes med fortynnet saltsyreoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge, og derefter tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring behandles oppløsningen med aktivkull og oppløsningsmidlet fjernes. Det oppnådde oljeaktige materiale renses ved hjelp av søyle-kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel, og man får 3,0 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd.
IR-absorbsjonsspektrum (kloroform): 3350, 1800, 1750 og 1687 cm-1
De følgende forbindelser fremstilles ved å gå frem på
samme måte som angitt i eksemplene A1-A7:
1) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl ) acetamido ]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 133-137°C; 2) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-tienyl)-acetamido-penam-3-karboksylat; smeltepunkt 144-145°C; 3) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenyl-ureido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 153,5-155°C; 4) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat; olje; 5) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyl-oksyacetamido)penam-3-karboksylat; olje; 6) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat; olje; 7) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-1-yl)acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 164-166°C; 8) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyl-tioacetamido)penam-3-karboksylat; olje; 9) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklo-propyletoksy ) karbonylaminopenara-3-karboksyl at; olje; 10) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy) karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat; amorft; 11) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karbonamido]penam-3-karboksylat; skum; 12) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenylglyoksyl-amidopenam-3-karboksylat; smeltepunkt 132-133°C; 13) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)-karbonylaminopenam-3-karboksylat; smeltepunkt 121°C; 14) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamido-benzensulfonamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 193-198°C; 15) 2-mety1-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 112-118°C (spaltning); 16) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]-penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 167-170°C (spaltning); 17) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylsyre, smeltepunkt 106-108°C (spaltning); 18) 2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 108-110°C (spaltning); 19) N,N<*->dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 107-110°C (spaltning); 20) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)-penam-3-karboksylsyre; olje; 21) natriumsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 171-177°C; 22) natriumsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltio-acetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 178-181°C (spaltning); 23) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 148-149,5°C (spaltning); 24) 2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-fenylglycyl]aminopenam-3-karboksylsyre; amorf; 25) N,N<1->dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karbonamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 97-100°C (spaltning); 26) natriumsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-hydroksy-2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 180-190°C (spaltning); 27) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-karbamoylhydrazono-acetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 198-199°C (spaltning); 28) 2-metyl-2,3-metylen-6-[1-(4-klorfenyl)imino-1-acetyltiometyl]aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 147-150°C (spaltning); 29) 2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 116-119°C (spaltning); 30) 2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamidobenzensulfonamido)-penam-3-karboksylsyre, smeltepunkt 230°C (spaltning); 31) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 189-192°C (spaltning); 32) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)-acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 118,5-122°C (spaltning); 33) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-(3-fenylureido)-penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 167,5-169,5°C; 34) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat-1-3-oksyd; olje; 35) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 151,5-153,5°C; 36) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2 , 3-metylen-6r<[ 2 - (1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat-1-3-oksyd; olje; 37) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 145-149°C (spaltning); 38) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltio-acetamido)penam-3-karboksylat-l-3~oksyd; smeltepunkt 177°C; 39) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(4-klorfenyl) -tioureido]penam-3-karboksylat-l-3~oksyd; smeltepunkt 180-190°C (spaltning); 40) 2, 2 ,2-trikloretyl-2-metyl-2, 3-metylen-6- (1-cyk'lopropyl-etoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd; olje; 41) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy) karbonyl f enylglycyl ]aminopenam- 3-karboksylat-l-3~ oksyd, skum; 42) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2/3-metylen-6-[3-(2-klor-. fenyl)-5-metylisoksazol-4-karbonaraido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; amorft; 43) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenylglyoksyl-amidopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 175-176°C (spaltning); 44) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-ftalimidopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 181-182°C (spaltning); 45) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)-karbonylaminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 171,5-172,5°C; 46) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamido-benzensulfonamido)pénam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 149-15 3°C; 47) 2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200°C (spaltning); 48) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylglycyl)aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200-202°C (spaltning); 49) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-karbamoylhydrazonoacetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 200-201°C (spaltning); 50) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[1-(4-klorfenyl)-imino-l-acetyltiometyl]aminopenam-3-karboksylat; amorft og 51) metyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 153-154°C (spaltning).
Reaksjon B:
Eksempel Bl
40 mg m-klorperbenzoesyre tilsettes til en oppløsning av
90 mg 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat i 2 ml kloroform under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Den resulterende blanding vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, og derefter tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og man får 70 mg oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat.
Produktet krystalliseres fra eter, og man får krystaller med smeltepunkt 148-148,5°C.
På lignende måte fremstilles de følgende forbindelser:
1) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-acetamido) penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 140-143°C (spaltning); 2) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-1-3oksyd-p-toluensulfonat; smeltepunkt 176-179°C (spaltning); 3) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 189-192°C (spaltning); 4) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)-acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 118,5-122°C (spaltning); 5) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)-penam-3-karboksylat-l-3^oksyd; smeltepunkt 167,5-169,5°C 6) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; olje; 7) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 151,5-153,5°C 8) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; olje; 9) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 145-149°C (spaltning); 10) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyl-tioacetamido)penam-3-karboksylat-l-3poksyd; smeltepunkt 177°C; 11) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(4-klorfenyl)-tioureido]penam-3-karboksylat-l-3~oksyd; smeltepunkt 180-190°C (spaltning); 12) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklo-propyletoksy) karbonylaminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd; olje; . 13) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy) karbonyl fenylglycy 1 ]aminopenam-3-karboksylat-l-^3-oksyd; skum; 14) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat-l-3~oksyd; amorft; 15) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenyl-glyoksylamidopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 175-176°C (spaltning); / 16) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)-karbonylaminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 171,5-172,5°C; 17) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamido-benzensulfonamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 149-153°C; 18) metyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 153-154°C (spaltning)
Reaksjon C:
Eksempel Cl
Til en oppløsning av 2,34 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i en blanding av 10 ml vannfritt dimetylformamid og 20 ml acetonitril tilsettes til 2 g vannfritt stannoklorid og 5 ml acetylklorid under isavkjøling og blandingen omrøres i 4 timer ved denne temperatur. Efter avdestillering av den overskytende mengde acetylklorid og acetonitril under redusert trykk, helles resten ned i isvann som inneholder etylacetat og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes i den angitte rekkefølge med 3%ig saltsyreoppløsning, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann og tørres over magnesiumsulfat. Ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk får man 2,02 g krystallinsk fast materiale, som vaskes med en liten mengde eter og tørres, og man får 1,2 3 g krystaller av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 140-143°C.
IR-absorbsjonsspektrum (kloroform): 3420, 1795, 1745 og 1680 cm"<1>
Eksempel C2
En oppløsning av 3,3 g 2,2,2—trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 17 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 1,7 ml fosfortriklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C.
Efter omrøring i 1 time helles reaksjonsblandingen ned i en
blanding av 100 ml etylacetat og 50 ml isvann og ekstraheres, og den vandige fasen ekstraheres med 20 ml etylacetat. De samlede ekstrakter vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring avfarves oppløsningen med aktiv-
kull og oppløsningsmidlet destilleres av. Resten krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde etanol, og man får 2,6 g 2,2 ,2-trikloretyl-2-metyl-2, 3-met'ylen-6-[2- (lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 133-137°C.
Analyse:
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3250, 1790, 1740 og 1705 cm"<1>.
Eksempel C3
En oppløsning av 1,94 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 10 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 1 ml fosfortriklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C, og blandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur. Efter om-
setningen behandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel C2, og man får 1,34 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 144-145°C.
Analyse:
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3250, 1790, 1740 og 1650 cm 1.
Eksempel C4
Til en oppløsning av 0,96 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i
10 ral dimetylformamid tilsettes dråpevis 0,5 ml fosfortriklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen behandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel C2
og de oppnådde krystaller omkrystalliseres fra etanol, og man får 0,61 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)-penam-3-karboksylat med smeltepunkt 153,5-155°C.
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3350, 3250, 1780, 1740, 1710 og
1690 cm"<1>.
Eksempel C5
En oppløsning av 2,36 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 20 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 1 ml fosfortriklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C og blandingen omrøres i 1 1/2 time. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml isvann og ekstraheres, og etylacetatfasen fraskilles. Ekstraktet vaskes i den angitte rekkefølge med vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridopp-
løsning og tørkes over magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet avdestilleres, og man får 1,64 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat.
Eksempel C6
En oppløsning av 0,79 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 10 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av ca. 5 minutter en oppløsning av 0,4 ml fosfortriklorid i 3 ml . dimetylformamid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og
-13°C og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen behandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel C2 og oppløsningsmidlet avdestilleres fra etylacetat-
fasen, og man får 0,75 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat. IR-absorbsjonsspektrum (film): 3300 og 1790 cm<1>.
Eksempel C7
En oppløsning av 3,54 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3- metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat-1-3-oksyd i 35 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 1,75 ml fos fortriklorid under avkjøling til -15°C og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen behandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel C2 og etylacetat avdestilleres, og man får 2,7 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat.
Eksempel C8
En oppløsning av 1,62 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3oksyd i 15 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 0,8 ml fosfortriklorid under avkjøling til -15°C, og blandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen helles ned i en blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml isvann og ekstraheres, og den vandige fasen ekstraheres ytterligere med 15 ml etylacetat. De samlede etylacetatfaser vaskes med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet under redusert trykk, og resten krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde eter, og man får 1,0 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 164-166°C.
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3250, 1790, 1740 og'; 1680 cm<-1>
Eksempel C9
En oppløsning av 1,4 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltioacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 14 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 0,75 ml fosfortriklorid under avkjøling til -20°C og blandingen omrøres i 1 time. Efter omrøring helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 30 ml etylacetat og 30 ml isvann og ekstraheres, og den. vandige fasen ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat. De samlede etylacetatfaser vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet, og man får 1,2 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltioacetamido)-penam-3-karboksylat.
IR-absorbsjonsspektrum (film): 3270, 1785, 1740 og 1660 cm"1.
Eksempel CIO
En oppløsning av 2,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylat-1- B-oksyd i 15 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 1,5 ml fosfortriklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C og blandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur. Efter omrøring helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av etylacetat og isvann og ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet
vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning
er
og vann i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet, og man får 1,99 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyl-etoksy) karbonylaminopenam-3-karboksylat.
IR-absorbsjonsspektrum (film): 3300, 1795, 1745, 1725 og 1715 cm"<1>
Eksempel Cll
Resten som oppnås ved å behandle 4,92 g 2,2,2-trikloretyl-2- metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]-aminopenam-3-karboksylat-l-3oksyd på lignende måte som beskrevet i eksempel CIO ble vasket med en blanding av eter og petroleter og tørret, og man får 3,66 g amorft 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]-aminopenam-3-karboksylat.
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3300, 1790, 1745, 1708 og 1670 cm"<1>.
Eksempel C12
Ved behandling av 3,55 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3- karboksylat-l-p-oksyd på lignende måte som beskrevet i eksempel CIO får man 2,88 g skumaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat.
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3350, 1795, 1746 og 1670 cm 1.
Eksempel C13
Reaksjonsblandingen som oppnås ved å behandle 3,95 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenylglyoksylamidopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd på lignende måte som angitt i eksempel CIO, helles ned i isvann, de utfelte krystaller isoleres ved filtrering • og derefter får man 3,80 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenylglyoksylamidopenam-3-karboksylat med smeltepunkt 132-133°C. IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3270, 1785, 1745 og 1679 cm"<1>.
Eksempel C14
En oppløsning av 2,8 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6- (fenyltio) karbonylaminopenam-3-karboksylat-l-|5-oksyd i 28 ml tørret dimetylformamid tilsettes dråpevis 1,5 ml fosfortriklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -13°C og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml isvann og ekstraheres og den vandige fasen ekstraheres ytterligere med 20 ml etylacetat. De samlede ekstrakter vaskes
med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsnings-midlet under redusert trykk og resten krystalliseres ved til-
setning av en liten mengde etanol, og man får 1,6 3 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)karbonylaminopenam-3-karboksylat med smeltepunkt 121°C.
Analyse:
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3300, 1780, 1740 og 1690 cm"1.
Eksempel C15
1,7 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2, 3-metylen'-6-(4-acetamidobenzensulfonamido)penam-3-karboksylat-1-3-oksyd behandles med 0,75 g fosfortriklorid på lignende måte som beskrevet i eksempel CIO, og resten omkrystalliseres fra en liten mengde etanol, og man får 1,03 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamidobenzensulfonamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 19 3-19 8°C.
Analyse:
Beregnet for ci8H18°6N3S2C13: C 39'82 H 3'36 N 7'74
Funnet: C 39,74 H 3,23 N 7,66
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3350, 3150, 1800, 1760 og 1680 cm"1.
Eksempel C16
En oppløsning av 1,1 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(benzyloksykarboksamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 10 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 1,1 ml fosfortriklorid under omrøring og avkjøling til -15°C og blandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 30 ml vann og 30 ml etylacetat, etylacetatfasen vaskes flere ganger med 5%ig vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge,
og derefter tørres den. Efter tørringen avdestilleres opp-løsningsmidlet, og man får 0,8 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(benzyloksykarboksamido)penam-3-karboksylat. IR-absorbsjonsspektrum (film): 3270, 1790, 1740, 1729 og 1660 cm"<1>.
Eksempel C17
En oppløsning av 3,00 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 30 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 1,50 ml fosfortriklorid under omrøring og avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 60 ml etylacetat og 30 ml isvann, og derefter ekstraheres den vandige fasen ytterligere to ganger med etylacetat, derefter slås etylacetatfåsene sammen. Ekstraktet vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge, og derefter tørkes den over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet og resten krystalliseres fra etanol, derefter vaskes krystallene med en blanding av eter og isopropyl-eter, og man får 1,50 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat med smeltep iunkt 94-97°C.
Eksempel C18
En oppløsning av 2,26 g metyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 33 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter 2,35 g fosfortriklorid under omrøring og avkjøling til -15°C og blandingen omrøres i 45 minutter ved denne temperatur. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 60 ml etylacetat og 60 ml isvann som inneholder natriumklorid og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger med etylacetat. Derefter slås etylacetatfåsene sammen. Ekstraktet vaskes to ganger med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og 4 ganger med en fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter 1 gang med en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter tørring fjernes oppløsningsmidlet og man får 2,2 g svakt gul olje som består av metyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylat. IR-absorbsjonsspektrum (kloroform): 3400, 1790, 1728 og 1690 cm-1.
.Eksempel C19
En oppløsning av 5,13 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(3-klorfenyl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 50 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis 2,5 ml fosfortriklorid under omrøring og avkjøling til -15°C og blandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 100 ml etylacetat og 150 ml vann og etylacetatfasen vaskes med en 5%ig vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring ble den oljeaktige resten man fikk ved avdestilleringen av løsningsmidlet oppløst i etanol, fikk lov til å stå en 'stund og man får 3,8 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(3-klorfenyl)acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 12 3°C.
Eksempel C20
En oppløsning av 19 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-1-3-oksyd i 200 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes dråpevis 10 ml fosfortriklorid under omrøring og avkjøling til en temperatur mellom -13 og -15°C og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 500 ml etylacetat og 500 ml isvann, den vandige fasen ekstraheres ytterligere med 200 ml etylacetat og derefter slås etylacetatfåsene sammen. Ekstraktet vaskes to ganger med 200 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter tørring fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk, flyktige materialer fjernes fullstendig under redusert trykk og man får 17,5 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 160-167°C (spaltning).
Eksempel C21
En oppløsning av 0,20 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-sulfofenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 5 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes 0,12 ml fosfortriklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C og derefter omrøres blandingen ved denne temperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding helles ned i isvann og ekstraheres tre 'ganger med etylacetat. Ekstraktet vaskes med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørres og inndampes og derefter får man 160 mg av et oljeaktig produkt som består av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-sulfofenylacetamido)penam-3-karboksylat. IR-absorbsjonsspektrum (film): 3230, 1790, 1740 og 1650 cm"1.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved å gå frem
slik som beskrevet i eksemplene C1-C21.
1) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 112-118°C (spaltning); 2) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 167-170°C (spaltning); 3) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 106-108°C (spaltning); 4) 2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 108-110°C (spaltning); 5) N,N<1->dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 107-110°C (spaltning); 6) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksy-acetamido)-penam-3-karboksylsyre; olje; 7) natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)-acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 171-177°C (spaltning) ; 8) natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltioacetamido)-penam-3-karboksylat; smeltepunkt 178-181°C (spaltning); 9) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 148-149,5°C (spaltning); 10) 2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)fenylglycyl ]aminopenam-3-karboksylsyre; (amorf); 11) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 97-100°C (spaltning); 12) natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-hydroksy-3-fenyl-acetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 180-190°C (spaltning); 13) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-karbamoylhydrazono-acetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 198-199°C (spaltning); 14) 2-metyl-2,3-metylen-6-[1-(4-klorfenyl)imino-l-acety1-tiometyl]aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 147-150°C (spaltning); 15) 2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 116-119°C (spaltning); 16) 2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamidobenzensulfonamido)-penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 230°C (spaltning)-; 17) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-ftalimidopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 181-182°C (spaltning); 18) 2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200°C (spaltning); 19) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylglycyl)aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200-202°C (spaltning); 20) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-semikarbazonoacetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 200-201°C (spaltning); 21) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[1-(4-klorfenyl) imino-l-acetyltiometyl]aminopenam-3-karboksylat; (amorft);
Reaksjon D:
Eksempel Dl
En oppløsning av 840 mg 2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklo-propyletoksy) karbonylaminopenam-3-karboksylsyre i 5 ml maursyre omrøres i 1 1/2 time ved værelsestemperatur. Efter omsetningen avdestilleres maursyren under redusert trykk. Resten vaskes med eter, krystalliseres ved tilsetning av acetonitril som inneholder vann og krystallene isoleres ved filtrering, og man får 380 mg 2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200°C
(spaltning)
IR-absorbsjonsspektrum (nujol) : 1788 og 1608 cm
Eksempel D2
En oppløsning av 0,46 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i 10 ml tørret benzen tilsettes 0,12 g pyridin og 0,30 g fosforpentaklorid 1 den angitte rekkefølge og blandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. 1 ml vannfri metanol tilsettes til opp-løsningen under avkjøling til -10°C og oppløsningen omrøres i 2 timer. Til oppløsningen tilsettes 5 ml vann ved 10°C og opp-løsningen omrøres i ytterligere 10 minutter. Efter. avsluttet reaksjon skilles den vandige fasen fra reaksjonsblandingen, innstilles på pH-verdi 8-9 ved hjelp av vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet tørres over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Resten vaskes med en liten mengde petroleter og oppløses i en liten mengde etylacetat. En oppløsning av p-toluensulfonsyre-monohydrat i etylacetat tilsettes til opp-løsningen og det utfelte materiale isoleres ved filtrering og tørres, og man får 25 mg 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-p-toluensulfonat med smeltepunkt 179-180°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 1800 og 1755 cm
Eksempel D3
En oppløsning av 960 mg 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat-l-3_oksyd i 10 ml tørret diklormetan tilsettes 370 mg dimetylanilin og 620 mg fosforpentaklorid i den angitte rekkefølge under avkjøling til -40°C. Blandingen omrøres i 2 timer ved en temperatur mellom -30 og -40°C og omrøres i ytterligere 30 minutter ved en temperatur mellom -10 og -20°C. Oppløsningen avkjøles til en temperatur mellom -30 og -40°C, 0,7 ml vannfri metanol tilsettes dråpevis til oppløsningen og blandingen omrøres i 2 timer ved en temperatur mellom -20 og -30°C. 0,7 ml vann tilsettes til reaksjonsblandingen og oppløsningen omrøres i 1 time under isavkjøling. 5-6 ml vann tilsettes til blandingen og den vandige fasen fraskilles. Den vandige fasen nøytraliseres ved hjelp av en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Den oljeaktige resten vaskes med en liten mengde petroleter og oppløses i en liten mengde etylacetat. Derefter tilsettes en oppløsning av 120 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat i 5 ml etylacetat til opp-løsningen. Utfelt materiale isoleres ved filtrering og krystalliseres fraksjonert fra aceton, og man får 60 mg 2,2,2-triklorety1-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat med smeltepunkt 176-179°C (spaltning). IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 1800 og 1745 cm ^.
Eksempel D4 En oppløsning av 0,8 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-benzyloksykarboksamido)penam-3-karboksylat i 70 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,5 g 10% palladium/kull, og utgangsmaterialet underkastes katalytisk reduksjon i 3 timer ved værelsestemperatur. Efter omsetningen filtreres reaksjonsblandingen, filtratet inndampes under redusert trykk og derefter oppløses resten i 2 ml etylacetat. Til denne oppløsning tilsettes en oppløsning av p-toluensulfonsyre i etylacetat. De utfelte krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med eter og tørres,
og man får 0,4 3 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-amino-penam-3-karboksylat-p-toluensulfonat med smeltepunkt 179-180°C (spaltning).
2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-p-toluensulfonat (smeltepunkt 179-180°C (spaltning)) oppnås på lignende måte som beskrevet i eksemplene D2-D4, ved å anvende de følgende forbindelser som utgangsmaterialer:
a) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,S-metylen-eAt2-(lH-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 133-137°C; b) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)-acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 144-145°C; c) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat; olje; d) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat; olje; e) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat; olje; f) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 164-166°C; g) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltio-acetamido)penam-3-karboksylat; olje; h) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy ) karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat; amorft; i) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat; skum; j) 2,2,2-trikloretyl-2-mety1-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-semikarbazonoacetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 200-20l°C; (spaltning); k) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1H-tetrazol-l-yl) acetamido ]penam-3-karboksylat-l-3_oksyd; smeltepunkt 189-192°C; (spaltning); 1) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)-acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 118, 5-122°C (spaltning);
m) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; olje;
n) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3~oksyd; smeltepunkt 151,5-153,5°C (spaltning);
o) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(l,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat-1-3-oksyd; olje;
p) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 145-149°C (spaltning);
q) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltio-acetamido)penam-3-karboksylat-l-3_oksyd; smeltepunkt 177°C;
r) 2,2 , 2-trikloretyl-2-metyl-2 , 3-metylen-6-i (1-cyklopropyl-etoksy) karbonylaminopenam-3-karboksylat-l-3_oksyd; olje;
s) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy) karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd; skum;
t) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; amorft.
Reaksjon E:
Eksempel El
En oppløsning av 1,45 g pivaloylklorid i 30 ml tørret metylenklorid tilsettes en oppløsning, av 1,35 g lH-tetrazol-1-eddiksyre, 1,2 g trietylamin, 5 dråper N,N-dimetylbenzylamin og 30 ml tørret metylenklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C i løpet av 10 minutter. Efter omrøring i 1 time ved denne temperatur tilsettes dråpevis til oppløsningen ved en temperatur mellom -10 og —15°C en oppløsning av 5,3 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-1- p-oksyd-p-toluensulfonat, 1 g trietylamin og 30 ml tørret metylenklorid. Derefter omrøres blandingen i 3 timer. Efter omsetningen isoleres utfelte krystaller ved filtrering, og vaskes med metylenklorid og metylenkloridfasen vaskes med 2%ig saltsyre-oppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge. Derefter tørkes den over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes og resten krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde etanol. Krystallene kombineres og man får 3,65 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1H-tetrazol-l-yl)-acetamido]penam-3-karboksylat-l-p-oksyd med smeltepunkt 189-192°C (spaltning).
Eksempel E2
En blanding av 3,2 g toluensulfonat av 2,2,2-trikloretyl-2- metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-&-oksyd-toluen-. sulfonat og 30 ml tørret metylenklorid tilsettes 1,3 g trietylamin under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C og blandingen oppløses under omrøring. Til oppløsningen tilsettes en opp-løsning av 1,14 g 2-tienylacetylklorid i 5 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med 2%ig saltsyreoppløsning, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann i den angitte rekke-følge. Resten krystalliseres ved tilsetning av eter og man får 2,44 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)-
acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd med smeltepunkt 118,5-
122°C (spaltning).
Eksempel E3
En suspensjon av 2,12 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-(3-oksyd-p-toluensulfonat i 20 ml tørret metylenklorid tilsettes 0,4 g trietylamin under isavkjøling. Til oppløsningen tilsettes dråpevis 0,54 g fenyl-isocyanat og reaksjonsblandingen omrøres ved denne .temperatur i 1 1/2 time. Efter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 2%ig saltsyreoppløsning, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og eter i den angitte rekkefølge. Reaksjonsblandingen tørres og man får 1,85 g 2, 2, 2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)penam-3-karboksylat-l-3~oksyd med smeltepunkt 167,5-169,5°C.
Eksempel E4
En oppløsning av 2,67 g toluensulfonat av 2,2,2-triklor-ety1-2-metyl-2,3-metylén-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-toluensulfonat i 30 ml tørret metylenklorid tilsettes trietylamin under avkjøling til -10°C. Til oppløsningen tilsettes dråpevis i løpet av ca. 5 minutter en oppløsning av 2-(2-klorfenoksy)-d,1-eddiksyre, som er fremstilt ved omsetning av 1,6 g 2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)-d,1-eddiksyre med 5 ml tionylklorid, i 10 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Efter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 2%ig saltsyreoppløsning, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann og tørres, og man får 2,63 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]-penam-3-karboksylat-1-3-oksyd.
IR-absorbsjonsspektrum (flytende film): 3350, 1800, 1790 og 1750 cm"<1>.
Eksempel E5
En oppløsning av 1,06 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat i 20 ml tørret tetrahydrofuran tilsettes under omrøring 0,36 g o-formylmandelsyre. Til oppløsningen tilsettes 0,2 g trietylamin og 500 mg dicykloheksylkarbodiimid i den angitte rekkefølge under isavkjøling og omrøring. Blandingen omrøres ytterligere 1 time ved denne temperatur. Efter omrøring ved 10°C i 2 timer fra filtreres utfelt materiale og filtratet inndampes under redusert trykk. Resten oppløses i 30 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk og krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde eter, og man får 0,68 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd med smeltepunkt 151,5-153,5°C.
Eksempel E6
En oppløsning av 0,58 g pivaloylklorid i 10 ml tørret metylenklorid tilsettes under avkjøling til -10°C en oppløsning av 0,85 g 2-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tio]eddiksyre, 0,48 g trietyl-
amin og 1 dråpe N,N-dimetylbenzylåmin i 10 ml tørret metylen-
klorid. Efter omrøring i 1 time ved denne temperatur tilsettes til oppløsningen under avkjøling til en temperatur mellom -10
og -15°C en oppløsning av 2,14 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat og 0,4 g trietylamin i tørret metylenklorid og blandingen omrøres ytterligere i 2 1/2 time. Efter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 2%ig saltsyreoppløsning, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann i den angitte rekkefølge,
derefter tørres oppløsningen og av oppløsningen får man 1,72 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat-1-3-oksyd. IR-absorbsjonsspektrum (flytende film): 3300, 1785,' 1740 og 1670 cm .
Eksempel E7
En oppløsning av 0,58 g pivaloylklorid i 10 ml tørret metylenklorid tilsettes en oppløsning av 1,01 g 5-klor-lH-benzo-triazol-l-eddiksyre, 0,48 g trietylamin og 2 dråper N,N-dimetylbenzylamin i tørret metylenklorid under avkjøling til -10°C, og blandingen omrøres i ytterligere 1 time. Til oppløsningen til-
settes under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C en oppløsning av 2,2 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-amino-penam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat og 0,4 g trietyl-
amin i tørret metylenklorid og reaksjonsblandingen omrøres i
2 1/2 time. Efter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med vann, 2%ig saltsyreoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde eter, og man får 1,9 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd med smeltepunkt 145-149°C.
Eksempel E8
En oppløsning av 0,78 g klormaursyreetylester i 10 ml tørrét metylenklorid tilsettes en oppløsning av 0,76 g metyl-tioeddiksyre, 0,72 g trietylamin og 2 dråper N,N-dimetylbenzylamin 1 10 ml tørret metylenklorid under avkjøling til -10°C. Efter omrøring i 1 time tilsettes til oppløsningen dråpevis en oppløsning av 3,2 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat og 0,6 g trietylamin i 10 ml absolutt metylenklorid, og reaksjonsblandingen omrøres i
2 1/2 time. Efter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 2%ig
saltsyreoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Resten krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde eter og man får 2,38 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltioacetamido)penam-3-karboksylat-l-3-oksyd med smeltepunkt 177°C.
Eksempel E9
En suspensjon av 4,32 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat i 50.ml tørret metylenklorid tilsettes 0,81 g trietylamin. Til oppløsningen tilsettes 1,36 g 4-klorfenylisotiocyanat under is-avkjøling og. blandingen omrøres ved denne temperatur i 45 minutter og derefter ved værelsestemperatur. i ytterligere 2 timer. Utfelte krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med kloroform.
Filtratet og vaskevæsken slås sammen og vaskes med fortynnet salt-syreoppløsning, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning og vann og derefter tørres den over magnesiumsulfat. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk vaskes krystallene med eter. Krystallene og de ovenfor angitte krystaller kombineres, og man får 3,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(4-klorfenyl)tioureido]penam-3-karboksylat-l-3_oksyd med
smeltepunkt 180-190°C (spaltning).
Eksempel ElO
En oppløsning av 1,1 g fosgen i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes 940 mg 1-cyklopropyletanol under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -12°C og blandingen omrøres i 1 1/2 time ved denne temperatur. Til oppløsningen som inneholder (1-cyklopropyl)etoksykarbonylklorid tilsettes under avkjøling til en temperatur mellom -5 og -10°C en oppløsning av 4,32. g 2,2,2-triklorety1-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat og 3,03 g trietylamin i 20 ml tetrahydrofuran og derefter omrøres blandingen ved en temperatur mellom -10 og -15°C i 2 timer. Tetrahydrofuran fjernes under redusert trykk ved værelsestemperatur og til resten tilsettes vann. Derefter ekstraheres den med etylacetat. Ekstraktet vaskes med fortynnet fosforsyreoppløsning, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann og derefter tørres den over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og man får 3,35 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(1-propyletoksy)-karbonylaminopenam-3-karboksylat-1-3-oksyd.
IR-absorbsjonsspektrum: 3350, 1792, 1750,. 1712 og 1680 cm"<1>.
Eksempel Ell
En oppløsning av 1,04 g klormaursyreetylester i 30 ml metylenklorid tilsettes en oppløsning av 2,60 g N-(1-cykloheksyl-etoksykarbonyl)fenylglycin, 5 dråper N,N-dimetylbenzylamin og 960 mg trietylamin i 20 ml metylenklorid under avkjøling til en temperatur mellom -17 og -20°C, og oppløsningen omrøres ved denne temperatur i 1 1/2 time. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av 4,28 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-B-oksyd-p-toluensulfonat og 820 mg trietylamin i 30 ml metylenklorid ved en temperatur mellom -17 og -20°C og derefter omrøres ved denne temperatur i 1 time. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i isvann. Metylenkloridfasen fraskilles og den vandige fasen ekstraheres med kloroform og kloroform-ekstrakten slås sammen med metylenkloridfasen. Ekstraktet vaskes med fortynnet fosforsyre, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann i den angitte rekkefølge, og derefter tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og man får 5,10 g skumlignende 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3- metylen-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat-l-3_oksyd. IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3300, 1795, 1750, 1705 og 1685 cm"<1>.
. Eksempel E12
En suspensjon av 3,21 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfonat i 30 ml tørret metylenklorid tilsettes 1,31 g trietylamin under
avkjøling til en temperatur mellom -12 og -14°C. Til oppløsningen tilsettes dråpevis under avkjøling til en temperatur mellom -12
og -14°C en oppløsning av 3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karbonylklorid, som .er fremstilt fra 1,78 g 3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksylsyre og 10 ml tionylklorid i metylenklorid, og derefter omrøres i 5 timer. Efter omsetningen til-
settes isvann til oppløsningen og den resulterende blanding vaskes med vann, fortynnet fosforsyre, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge. Derefter tørres den over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og man får 3,83 g amorfe krystaller av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karbonamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd. IR-absorbsjonsspektrum (CHC13): 3390, 1800, 1751 og 1669 cm"<1>.
Eksempel E13
830 mg 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenyl-glyoksylamidopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd (smeltepunkt 175-176°C) fremstilles ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i eksempel Ell ved å anvende 1,08 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-1-3-oksyd-p-toluensulfonat og et blandet anhydrid som er fremstilt fra fenylglyoksylsyre og etylkarbonat.
Eksempel E14
212 mg natriumkarbonat oppløses i en suspensjon av 428 mg 2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylsyre i 4 ml vann. Til oppløsningen tilsettes 440 mg N-etoksykarbonylftalimid på én gang. Derefter omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer. Den resulterende blanding vaskes med metylenklorid. 20 ml metylenklorid tilsettes til blandingen, derefter surgjøres oppløsningen med 16 ml 1/4N saltsyreoppløsning og ekstraheres. Ekstraktet vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under
redusert trykk. Man får et amorft produkt. Produktet oppløses i 8 ml metanol. Til oppløsningen tilsettes en vandig oppløsning av 220 mg N,N-dibenzyletylendiaminacetat i 4 ml vann og man får 280 mg farveløse krystaller av N,N-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-ftalimidopenam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 181-182°C (spaltning).
Eksempel E15
1,4 g trietylamin tilsettes til en suspensjon av 3,48 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-1- 3-oksyd-p-toluensulfonat i 40 ml tørret metylenklorid under avkjøling til -10°C. Til oppløsningen tilsettes dråpevis 1,4 g fenyltiokarbonylklorid og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer.
Efter omsetningen vaskes den resulterende blanding med 2%ig salt-syreoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning Og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge
og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten oppløses under oppvarmning i en liten mengde etanol. Efter henstand ved værelsestemperatur frafiltreres utfelte krystaller og man får 2,8 g produkt av 2,2,2-trikloretyl-2- metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)karbonylaminopenam-3-karboksylat-1-3-oksyd med smeltepunkt 171,5-172,5°C.
Eksempel E16
I en suspensjon av 3,2 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd-p-toluensulfat i 30 ml tørret metylenklorid oppløses 1,3 g trietylamin under is-avkjøling. Til blandingen tilsettes 1,4 g 4-acetamidobenzen-sulfonylklorid og man omrører i 6 timer ved denne temperatur. Den resulterende blandingen omrøres ved værelsestemperatur natten over. Efter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 2%ig saltsyreoppløsning, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres, og oppløsningsmidlet fjernes. Resten krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde etanol, og man får 2,2 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamidobenzensulfonamido)-penam-3-karboksylat-l-3~oksyd med smeltepunkt 149-153°C.
Eksempel E17
En oppløsning av 2,55 g benzyloksykarbonylklorid i 20 ml tørret metylenklorid tilsettes dråpevis en oppløsning av 5,3 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-1-3-oksyd-p-toluensulfonat og 2,8 g trietylamin i 20 ml absolutt metylenklorid under avkjøling til -15°C og den blandede opp-
løsningen omrøres ved denne temperatur i 3 timer. Metylenkloridfasen vaskes med 5%ig saltsyreoppløsning, vann, 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørres. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og den oljeaktige resten oppløses i eter. Uoppløst materiale filtreres fra og filtratet inndampes, og man får 4 g oljeaktig 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-benzyloksykarboksamidopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd.
IR-absorbsjonsspektrum (flytende film): 3375, 1797, 1745 og 1723 cm"<1>.
Eksempel E18
En oppløsning av 7,95 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-1-3-oksyd-p-toluensulfonat og 4,1 g trietylamin i 150 ml tørret metylenklorid tilsettes en opp-løsning av 4,23 g 3-klorfenylacetylklorid i 15 ml metylenklorid under avkjøling til -15°C og blandingen omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Efter omsetningen vaskes reaksjonsblandingen med 5%ig saltsyre, vann, 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann i den angitte rekkefølge og tørres. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet oppløses den oljeaktige resten i eter. Oppløsningen får stå og man får 6,7 g krystaller av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-penam-3-karboksylat-l-3~oksyd med smeltepunkt 144-147°C (spaltning).
i
.1
Eksempel E19
6,5 g trietylamin oppløses i en suspensjon av 16 g 2,2,2-triklorety1-2-mety1-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-1-3-oksyd-p-toluensulfonat i 150 ml tørret metylenklorid under av-
kjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C. Til oppløsningen tilsettes dråpevis en oppløsning av 5,9 g (1,2,5-tiadiazol-3-yl)-acetylklorid i 25 g tørret metylenklorid og det omrøres ved denne temperatur i 3 timer. Den resulterende blanding vaskes med 2%ig saltsyreoppløsning, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-
oppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet fjernes den flyktige komponent under sterkt redusert trykk, og man får 14,0 g pulver av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-
karboksylat-l-3-oksyd med smeltepunkt 145-148°C (spaltning).
Eksempel E20
En blanding av 8,10 g toluensulfonat av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylat-l-3-oksyd i 120 ml metylenklorid tilsettes 1,55 g trietylamin under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C og blandingen oppløses under om-røring. Til oppløsningen tilsettes en oppløsning av 7,28 g 2-sulfofenyleddiksyre-anhydrid med etylklorkarbonat i 30 ml metylenklorid under avkjøling til en temperatur mellom -10 og -15°C. Blandingen omrøres ved denne temperatur i 1 time og ved værelsestemperatur i 3 timer. Derefter inndampes den resulterende blanding under redusert trykk og resten oppløses i vann. Til den vandige oppløsningen settes 10' ml etylacetat. Det surgjøres med 10%ig vandig saltsyreoppløsning (pH-verdi 3-4). Efter utsaltning med en mettet vandig natriumkloridoppløsning frafiltreres bunnfallet, vaskes med kaldt vann og tørres over fosforpentoksyd. Etylacetatfasen skilles fra filtratet, vaskes med mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørres. Det utfelte materiale kombineres og man får 7,63 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-sulfo-fenylacetamido]penam-3-karboksylat-l-3-oksyd med smeltepunkt 235-240°C (spaltning).
De nedenfor angitte forbindelser fremstilles ved å gå frem slik som beskrevet i eksemplene E1-E20: 1) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacet-amido) penam-3-karboksylat-l-3-oksyd; smeltepunkt 148-148,5°C; 2) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacet-amido) penam-3-karboksylat-l-a-oksyd; smeltepunkt 142-143°C (spaltning); 3) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacet-amido) penam-3-karboksylat; smeltepunkt 140-143°C; 4) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-1-yl)acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 133-137°C; 5) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen^6-[2-(2-tienyl)-acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 144-145°C; 6) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)-penam-3-karboksylat; smeltepunkt 153,5-155°C; 7) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat; olje; 8) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat; olje; 9) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat; olje; 10) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klor-lH-benzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat; smeltepunkt 164-166°C; 11) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(metyltioacet-amido)penam-3-karboksylat; olje; 12) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklo-propyletoksy ) karbonylaminopenam-3-karboksylat; olje; 13) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy ) karbonyl fenylglycyl ]aminopenam-3-karboksylat; amorft; 14) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl) -5-metylisoksazol-4-karbonamido]penam-3-karboksylat; skum; 15) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenylglyoksyl-amidopenam-3-karboksylat; smeltepunkt 132-133°C; 16) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)-karbonylaminopenam-3-karboksylat; smeltepunkt 121°C; 17) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamido-benzensulfonamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 193-198°C; 18) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 112-118°C (spaltning); 19) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 167-170°C (spaltning); 20) 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 106-108°C (spaltning); 21) 2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 108-110°C (spaltning); 22) N,N<1->dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 107-110°C (spaltning); 23) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)-penam-3-karboksylsyre; olje; 24) natriumsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tia-diazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 171-177°C (spaltning); 25) natriumsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltioacet-amido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 178-181°C (spaltning); 26) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 148-149,5°C (spaltning); 21) 2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-fenylglycyl]aminopenam-3-karboksylsyre; amorft; 28) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karbonylamido]penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 97-100°C (spaltning); 29) natriumsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-hydroksy-2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 180-190°C (spaltning); 30) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-semikarbazonoacetamido)-penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 198-199°C (spaltning); 31) 2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 116-119°C; 32) 2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamidobenzensulfonamido)-penam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 230°C (spaltning); 33) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylglycyl)aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200-202°C (spaltning); 34) 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-semikarbazohoacetamido)penam-3-karboksylat; smeltepunkt 198-19 9°C; (spaltning) .
Reaksjons F:
Eksempel Fl
En oppløsning av 1,2 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i 30 ml benzen tilsettes 0,36 g pyridin og 0,9 g fosforpentaklorid under om-røring og avkjøling til 10°C og blandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen avkjøles til 10°C og det tilsettes 3 ml absolutt metanol til oppløsningen. • Derefter omrøres blandingen i 2 timer ved værelsestemperatur. 2,35 g dimetylamilin og en oppløsning av 0,42 g (2-tienyl)acetylklorid i 5 ml vannfri benzen tilsettes dråpevis til oppløsningen under omrøring og av-kjøling til -5°C, og blandingen omrøres i 30 minutter ved denne temperatur og i 1 1/2 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med 5%ig saltsyreoppløsning, vann, 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann i den angitte rekkefølge,
og derefter tørres den. Efter tørring fjernes oppløsningsmidlet og den oppnådde rest i form av olje renses ved hjelp av kolonnekromatografi på 20 g silikagel ved å anvende kloroform som fremkallingsmiddel. Eluatet skilles i fraksjoner hver på 50 ml og fraksjonene 12-14 inndampes. Resten krystalliseres fra eter og man får 105 mg krystaller av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 144-145°C (spaltning).
Reaksjon G:
Eksempel Gl
En oppløsning av 1,88 g 2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy) karbonyl-2-fenylglycyl]aminopenam-3-karboksylsyre i 10 ml maursyre omrøres i 1 time ved værelsestemperatur og opp-løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk ved værelsestemperatur. Resten krystalliseres ved tilsetning av eter og filtreres.' Pulveret tilsettes til en blanding av 10 ml acetonitril og 1 ml vann og de utfelte krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med acetonitril og øtrres, og man får 0,89 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylglycyl)aminopenam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 200-202°C (spaltning).
Analyse:
Beregnet for<C>16<H>17N3<0>4<S.1>/2H20: C 54,01 H 5,08- N 11,80 S 9,01 Funnet: C 54,09 H 4,80 N 11,46. S 9,24 IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3350, 1780, 1694 og 1520 cm ^.
Lignende resultater oppnås ved anvendelse av 2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(tert.butoksykarboiryl)-2-fenylglycyl]aminopenam-3-karboksylsyre i stedet for 2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklo-propyletoksy) karbonyl-2-fenylglycyl]aminopenam-3-karboksylsyre, ved•
å gå frem som beskrevet i det ovenfor angitte eksempel.
Reaksjon H:
Eksempel Hl
En oppløsning av 1,1 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylsyre i 10 ml metanol og 7 ml vann tilsettes dråpevis IN vandig kaliumhydroksydoppløsning til pH-verdi 7-8 og blandingen omrøres i 10 minutter ved værelsestemperatur. Efter avsluttet reaksjon avdestilleres metanol fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Den resterende opp-løsning surgjøres ved tilsetning av IN saltsyreoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Oppløsningsmidlet avdestilleres fra ekstraktet under redusert trykk og resten krystalliseres ved hjelp av n-heksan, og man får 0,4 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-hydroksyacetamido)penam-3-karboksylsyre.
IR-absorbsjonsspektrum (film): 1785, 1720 og 1660 cm"<1>.
Reaksjon I:
Eksempel II
En oppløsning av 517 mg 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylat i en blanding av 3 ml dimetylformamid og 1 ml eddiksyre tilsettes .0,7 g sinkstøv under isavkjøling. Efter omrøring i 1 time ved denne temperatur filtrerer man fra sinkstøvet og det vaskes to ganger med 2 ml dimetylformamid. Filtratet slås sammen med vaskevæskene og den samlede oppløsning helles ned i en blandet, avkjølt oppløsning av etylacetat og vann og ekstraheres med etylacetat. Derefter vaskes ekstraktet med vann og tørres over magnesiumsulfat. Man får 390 mg _ krystallinsk materiale ved å avdestillere oppløsningsmidlet under redusert trykk. Det krystallinske materiale vaskes med eter og tørres, og man får 310 mg farveløse krystaller av 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 112-118°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol) : 3300, 1763, 1722 og 1665 cm
Eksempel 12
En oppløsning av 0,91 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 1,5 ml eddiksyre tilsettes 1,2 g sinkstøv under isavkjøling, og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av 30 ml 2%ig saltsyre mettet med natriumklorid og 50 ml etylacetat og ekstraheres. Den vandige fasen ekstraheres ytterligere med 10 ml.etylacetat. De samlede etylacetatfaser vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring krystalliseres resten som oppnås ved avdestillasjon
av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ved tilsetning av en liten mengde etylacetat og krystallene isoleres ved filtrering,
og man får 0,45 g 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 167-170°C (spaltning). IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3250, 1775 og 1700 cm ^.
Eksempel 13
En oppløsning av 1,4 g 2 ,2 ,2-trikloretyl-2-rmetyl-2 ,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylat i en blanding, av 7,5 ml dimetylformamid og 1,75 ml eddiksyre tilsettes 1,8 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Efter reaksjonen behandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel II, og man får 0,8 g 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)acetamido]penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 106-108°C (spaltning) .
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3350, 1765 og 1720 cm
Eksempel 14
En oppløsning av 1,12 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)penam-3-karboksylat i 7,5 ml dimetylformamid tilsettes 2,3 ml eddiksyre og derefter 1,8 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen behandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel II og resten som oppnås ved avdestillering av etylacetat krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde acetonitril, og man får 0,72 g farveløse krystaller av 2-metyl-2,3-metylen-6-(3-fenylureido)penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 108-110°C.
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3350, 3300, 1765, 1710 og 1665 cm"<1>.
Eksempel 15
En oppløsning av 1,18 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylat i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 1,5 ml eddiksyre til-
settes 1,2 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 1/2 time. Efter omsetningen oppløses den resten som er oppnådd ved efterbehandling av reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel II (0,65 g) i 2 ml metanol og en oppløsning av 0,20 g N,N<1->dibenzyletylendiamin-diazetat i 10 ml vann til-
settes til oppløsningen. Krystaller fremstilt på denne måte opp-løses i metanol og underkastes en ny utfeining med vann, og man får 0,55 g N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-fenyl-2-(2-klorfenoksy)acetamido]penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 107-110°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol) : 1785 og 1690 cm "*".
Eksempel 16
En oppløsning av 1,52 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2 , 3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylat i 7,5 ml dimetylformamid tilsettes 2,3 ml eddiksyre.og 1,8 g sink-
støv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Efter. omsetningen behandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel II, og man får 1,1 g oljeaktig 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-formyloksyacetamido)penam-3-karboksylsyre. IR-absorbsjonsspektrum (film): 1785 og 1720 cm 1.
Eksempel 17
En oppløsning av 2,5 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat i en blanding av 12,5 ml dimetylformamid og 3,8 ml eddiksyre tilsettes 3 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen efterbehandles reaksjonsblandingen på lignende måte som beskrevet i eksempel II for destillasjon av etylacetat og det oppnådde oljeaktige materiale omdannes til natriumsaltet på vanlig måte, og man får 0,6 g natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 171-177°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 1790, 1670 og 1590 cm<-1.>
Eksempel 18
En oppløsning av 0,9 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltioacetamido)penam-3-karboksylat i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 1,5 ml eddiksyre tilsettes 1,2 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen frafiltreres sinkstøvet og filtratet helles ned i en blanding av 20 ml etylacetat og 20 ml isvann som inneholder 2 ml 10%ig saltsyreoppløsning. Etylacetatfasen fraskilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat.
De samlede etylacetatf aser vaskes' med vann og med mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring omdannes resten som er oppnådd ved å fjerne oppløsningsmidlet til natriumsaltet på vanlig måte,
og man får 0,63 g natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-metyltio-acetamido) penam-karboksylat med smeltepunkt 178-181°C (spaltning). IR-absorbsjonsspektrum (KBr-tablett): 1775, 1665 og 1610 cm<-1>.
Eksempel 19
En oppløsning av 1,78 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylat i 10 ml dimetylformamid tilsettes 3 ml eddiksyre og 2,4 g sinkstøv,
og blandingen omrøres i 1 time. Sinkstøvet frafiltreres og vaskes med dimetylformamid og filtratet og vaskevæskene helles ned i en blanding av etylacetat og isvann. Oppløsningen innstilles på pH-verdi ca. 2 med 10%ig saltsyreoppløsning og ekstraheres. Ekstraktet vaskes med vann, ekstraheres med en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning til pH-verdi 7 og denne vandige opp-løsning surgjøres med 10%ig saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og man får 840 mg amorf karboksylsyre. Syren oppløses i metanol og til oppløsningen tilsettes en vandig N,N<*->dibenzyletylendiamin-diacetat-oppløsning. Derefter isoleres bunnfallet ved filtrering og tørres, og man får N,N'-dibenzyletylendiaminsalt av 2-metyl-2,3-metylen-6-(1-cyklopropyletoksy)karbonylaminopenam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 148-149,5°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3210, 1770, 1715 og 1605 cm"1.
Eksempel 110
3,66 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(l-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]aminopenam-3-karboksylat behandles på lignende måte som beskrevet i eksempel 19 og reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet helles ned i en blanding av etylacetat og 2%ig isavkjølt saltsyreoppløsning og ekstraheres. Etylacetatfasen fraskilles derefter. Ekstraktet vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes og man får 3,04 g amorf 2-metyl-2,3-metylen-6-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]amino-penam-3-karboksylsyre.
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3290, 1790, 1720, 1710 og 1670 cm 1*
Eksempel 111
2 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylat behandles på lignende måte som beskrevet i eksempel 110, og man får 1,31 g 2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylsyre. Denne karboksyl-
syre omdannes til N,N<*->dibenzyletylendiaminsaltet ved anvendelse av N,N<1->dibenzyletylendiamin-diacetat, og man får N,N'-dibenzyl-etylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-karboksamido]penam-3-karboksylsyre med smelte-
punkt 9 7-lOO°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3400, 1785, 1670, 1'603 og 1510 cm
Eksempel 112
En oppløsning av 1,44 g 2 ,2,2-trikloretyl-2-metyl-2.,3-metylen-6-fenylglyoksylamidopenam-3-karboksylat i 10 ml dimetyl-' formamid tilsettes 2,3 ml eddiksyre og 2,25 g sinkstøv under is-avkjøling og blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen frafiltreres sinkstøvet og filtratet helles ned i en blanding av etylacetat og fortynnet saltsyreoppløsning. Eftér ekstraksjonen ekstraheres ekstraktet med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Ekstraktet surgjøres ved tilsetning av saltsyre og ekstraheres
med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet under redusert trykk og man får 790 mg amorf 2-metyl-2,3-metylen-6-fenylglyoksylamidopenam-3-karboksylsyre. 346 mg av denne
forbindelsen oppløses i 1 ml aceton og til denne oppløsning tilsettes en acetonoppløsning som inneholder 138 mg natrium-2-etylheksanoat. Til oppløsningen tilsettes eter og det utfelte materiale isoleres ved filtrering og vaskes med eter, og man får 250 mg natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-hydroksy-2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylat med smeltepunkt 180-190°C (spaltning). IR-absorbsjonsspektrum (KBr-tablett): 3400, 1770, 1670 og 1605 cm"1.
Eksempel 113
En oppløsning av 560 mg 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-karbamoylhydrazonoacetamido)penam-3-
karboksylat i 3 ml dimetylformamid tilsettes 0,8 ml eddiksyre og 0,75 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 1/2
time. Sinkstøvet frafiltreres og vaskes med dimetylformamid, filtratet og vaskevæskene slås sammen og derefter helles den samlede oppløsning ned i isvann. Oppløsningen innstilles på
pH-verdi 2 ved tilsetning av I0%ig saltsyreoppløsning, de utfelte krystaller filtreres fra, vaskes med etylacetat og oppløses i vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Uoppløselig materiale frafiltreres, filtratet surgjøres med I0%ig saltsyre, og man får 270 mg 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-karbamoylhydrazono-acetamido)penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 198-199°C
(spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3260, 1763, 1710, 1692 og 1650 cm"1.
Eksempel 114
2 ml eddiksyre tilsettes en oppløsning av 1,05 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[1-(4-klorfenyl)imino-1-acetyltiometyl]aminopenam-3-karboksylat i 5 ml dimetylformamid, derefter tilsettes 2 g sinkstøv til oppløsningen ved en temperatur mellom -5 og -8°C og blandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkstøvet, filtratet helles ned i en isavkjølt blanding av etylacetat og fortynnet saltsyre og ekstraheres. Ekstraktet vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Den oppnådde amorfe forbindelse (770 mg) krystalliseres ved tilsetning av acetonitril. Krystallene vaskes med acetonitril og forenes med krystallene som er oppnådd fra vaskevæskene, og man får 510 mg 2-metyl-2,3-metylen-6-[1-(4-klorfenyl) imino-l-acetyltiometyl]-aminopenam-3-karboksylsyre med
smeltepunkt 147-150°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3120, 1802, 1703 og 1683 cm-1.
Eksempel 115
En oppløsning av 1,04 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(fenyltio)karbonylaminopenam-3-karboksylat i en blanding av 7 ml dimetylformamid og 2,2 ml eddiksyre tilsettes 1,8 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 1/2 time.
Efter omsetningen frafiltreres sinkstøvet og filtratet helles ned 1 en blanding av 30 ml etylacetat og 30 ml isvann som inneholder 2 ml 2%ig saltsyre. Derefter ekstraheres, og den vandige fasen ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat. De samlede ekstrakter vaskes med vann og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning i den angitte rekkefølge. Det tørres over magnesiumsulfat og derefter fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk.
Den oppnådde rest krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde acetonitril, og man får 0,48 g 2-mety1-2,3-metylen-6-(fenyltio)-karbonylaminopenam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 116-119°C (spaltning) .
Analyse:
Eksempel 116
1,09 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acet-amidobenzensulfonamido)penam-3-karboksylat, 1,5 ml ..eddiksyre og 1,2 g sinkstøv behandles på lignende måte som beskrevet i eksempel Il og resten krystalliseres ved anvendelse av etylacetat og
man får 0,5 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(4-acetamidobenzensulfon-amido)penam-3-karboksylsyre med smeltepunkt 230°C (spaltning).
Eksempel 117
En oppløsning av 1,04 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klorbenzotriazol-l-yl)acetamido]penam-3-karboksylat
i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 1,5 ml eddiksyre til-
settes 1,2 g sinkstøv under isavkjøling og blandingen omrøres i 1 1/2 time. Efter omsetningen frafiltreres sinkstøvet og
filtratet helles ned i en blanding av 20 ml isvann som inneholder
2 ml 10%ig saltsyreoppløsning og 20 ml etylacetat og ekstraheres.
Etylacetatfasen vaskes med vann og mettet vandig natriumklorid-oppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat.
Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten oppløses
i en liten mengde aceton og omdannes til natriumsaltet ved tilsetning av en acetonoppløsning av natriumetylheksanoat, og man får 0,43 g natrium-2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(5-klorbenzotriazol-1-yl)acetamido]penam-3-karboksylat med smeltepunkt 230°C (spaltning).
De følgende forbindelser fremstilles ved å anvende den
samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksemplene 11-117:
1) N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 2-metyl-2,3-metylen-6-ftalimidopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 181-182°C (spaltning); 2) 2-metyl-2,3-metylen-6-aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200°C (spaltning); 3) 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylglycyl)aminopenam-3-karboksylsyre; smeltepunkt 200-202°C (spaltning).
Reaksjon J:
Eksempel Jl
477 mg 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-fenyl-glyoksylamidopenam-3-karboksylat og 10 ml etanol tilsettes til en oppløsning av 112 mg semikarbazid-hydroklorid og-82 mg vannfritt natriumacetat i 2 ml vann og blandingen oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 1 time. Efter avsluttet omsetning isoleres de utfelte krystaller ved filtrering, derefter vaskes de med vann og tørres. Det oppnås 190 mg farveløse krystaller av 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenyl-2-semikarbazono-acetamido)penam-3-karboksylat med smeltepunkt 200-20l°C (spaltning).
IR-absorbsjonsspektrum (nujol): 3450, 3250, 1770,. 1745 og
1680 cm<-1>.
Reaksjon K:
Eksempel Kl
En suspensjon av 1,36 g 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[3-(4-klorfenyl)tioureido]penam-3-karboksylat-l-oksyd i en blanding av 4 ml dimetylformamid og 8 ml acetonitril tilsettes 3 g stannoklorid og 3 ml acetylklorid under avkjøling til -10°C og blandingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen ned i en blanding av isvann og etylacetat og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes tilstrekkelig med 5%ig saltsyreoppløsning og en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Derefter frafiltreres uoppløselige materialer. Filtratet vaskes ytterligere med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter tørring fjernes oppløsnings-midlet under redusert trykk og derefter oppnås 1,22 g av en amorf forbindelse. Denne forbindelse renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform som fremkallingsmiddel,
og man får 1,19 g amorft 2,2,2-trikloretyl-2-metyl-2,3-metylen-6-[1-(4-klorfenyl)imino-l-acetyltiometyl]aminopenam-3-
karboksylat.
IR-absorbsjonsspektrum (CHC13): 3125, 1790, 1742 ogi 1680 cm-1.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
    2 hvor R betegner amino eller substituerte amino, R betegner 3 karboksy eller beskyttet karboksy, R, betegner lavere alkyl og 4 R betegner lavere alkylen, karakterisert ved ata) én forbindelse med den generelle formels
    12 3 4 hvor R , R , R< og R er som ovenfor angitt,reduseres, eller ,b) en forbindelse med den generelle formel:
    2 ' • .3x 4 . la hvor R /|"V; og-R er som ovenfor angitt, og R er beskyttet amino, underkastes en elimineringsreaksjon for beskyttelsesgruppen på aminogruppen, for å gi en forbindelse med den generelle.••formel:
    2 3 4 hvor R R og R er som ovenfor angitt, eller et salt derav, eller c) en forbindelse med den generelle formel:
    hvor R 2 R 3 og R 4er som ovenfor angitt, eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel, for å gi en forbindelse med den generelle formel:
    hvor R2, R** og R^ er som ovenfor angitt', og R1*5 er acylamino-, ellerd) en forbindelse med den generelle formel:
    'b • 2 5 .•• . a hvor R" , R R eg-R er. sora ovenfor angitt; omsettes mod et iminohalogenaringsmiddel, et iminoforetringsmiddel og derefter et acyleringsmiddel, om nødvendig eftarfulgt av hydrolyse, for å gi en forbindelse mad den generelle formel:
    hvor R , R ogR " er som angitt ovenfor, og R er acylamino, ■ eller <g> ) en forbindelse mad den generelle formel:
    2 3 4 1c . hvor R , R og R er som ovenfor angitt, og R er acylamino med ,en beskyttet aminogruppe, underkastes en eliminerings-reaks jon for beskyttelsesgruppan for aminogruppen, for å gi en forbindelse med den generelle formel:
    2 3 4' Ici hvor R , R dg 8 er som ovenfor angitt, og R er acylamino med en aminogruppe,© Ilerf) en forbindelse med den generelle formel:
    hvor R 2 , R 3 og R 4 er eom ovenfor angitt, og R le er acylamino med en beskyttet hydroksygruppe, underkastas en eliminerings- reaks jon for beskyttelsesgruppen på hydroksygruppen, for å gi en forbindelse med den generelle formelt
    2 3 4 lf hvor R . R og R er som ovenfor angitt, og R er acylamino med en hydroksygruppe, ellerg) en forbindelse med den generelle formels
    - l' • :-3• 4-V'- • ' ?a- iiv6r a / ft og R øi* dora ovanfor angitt, og R ar en beskyttet karbokcygruppé, undorkastea en eliminer ingsreaksj ori for be-a^ yttcløesgruppen på Tr.arb <o> keygruppen. for å gi en forbindelse ined. Cf jci gancirelie formel:
    hvor R , R og. R .. er ooa ovenfor angitt, ellor ..h). on forbindelse raod Jen generelle formal-
    2 3 4 5 hvor R , R og R er oom ovenfor anfitt, og R . er aryl eller oubotituort.aryl, omoottos med.et semikarbazid oller et salt derav, for å gi en forbindelse ned den gonerolle formal:
    hvq <y> R 3 ,Qr <3> / r 4 og U 3or.som ovenfor angitt,.oller i) <sn forbindelse no<i dan generelle formel:
    iivor li", R og R- ©r oom ovenfor angitt, og lV or aryl oller cu"oPtituert aryl, orao^ ttos mad et acyloriJigsrnic^dal under redusor-on£o betingelser, £0» & gi on forbindelse «pd <2én generelle fbsoal:
    hvor R2,, r^ .R* og or som ovenfor angitt, og R7 er ac <y>l .
NO750470A 1972-11-22 1975-02-13 NO750470L (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11738572A JPS5727114B2 (no) 1972-11-22 1972-11-22
JP11911372A JPS5727115B2 (no) 1972-11-27 1972-11-27
JP12663672A JPS5535397B2 (no) 1972-12-15 1972-12-15
JP8785573A JPS5643472B2 (no) 1973-08-02 1973-08-02
JP8785173A JPS5641635B2 (no) 1973-08-02 1973-08-02
JP8785473A JPS5643471B2 (no) 1973-08-02 1973-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750470L true NO750470L (no) 1974-05-24

Family

ID=27551725

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750470A NO750470L (no) 1972-11-22 1975-02-13
NO750471A NO750471L (no) 1972-11-22 1975-02-13

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750471A NO750471L (no) 1972-11-22 1975-02-13

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3904607A (no)
CA (1) CA1026746A (no)
CH (1) CH599219A5 (no)
DE (1) DE2358178C2 (no)
FR (1) FR2207696B1 (no)
GB (1) GB1455693A (no)
HU (1) HU169066B (no)
NL (1) NL7316005A (no)
NO (2) NO750470L (no)
SE (2) SE416654B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1576414A (en) * 1976-05-25 1980-10-08 Ucb Sa Anti-bacterially-active penicillins

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3466275A (en) * 1962-07-31 1969-09-09 Lilly Co Eli Modified penicillins and their preparation via penicillin sulfoxides

Also Published As

Publication number Publication date
FR2207696A1 (no) 1974-06-21
HU169066B (no) 1976-09-28
AU6277673A (en) 1975-05-22
CH599219A5 (no) 1978-05-12
CA1026746A (en) 1978-02-21
DE2358178A1 (de) 1974-05-30
SE416654B (sv) 1981-01-26
NL7316005A (no) 1974-05-27
SE7709583L (sv) 1977-08-25
GB1455693A (en) 1976-11-17
DE2358178C2 (de) 1985-06-27
US3904607A (en) 1975-09-09
FR2207696B1 (no) 1977-04-22
NO750471L (no) 1974-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4539149A (en) β-Lactam antibacterial agents
CH644866A5 (de) Cephalosporin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3148020A1 (de) 2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung
NO811740L (no) Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
DE3626509A1 (de) 7ss-(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-alkenamido)-3-(alkyl-carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate
US4231928A (en) Antibacterial agents
US4385176A (en) Process for preparation of 2-lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
JPH0735383B2 (ja) ペネム誘導体
US4113940A (en) 7-amino 2-lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and processes for preparation thereof
DE69625910T2 (de) Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren
NL8001286A (nl) 6-beta-gesubstitueerde penicillaanzuren en derivaten daarvan.
NO750470L (no)
US4308380A (en) 2-Lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
US3984397A (en) 2,3-Lower alkylenepenam-3-carboxylic acid derivatives and processes for the preparation thereof
DE69613385T2 (de) Cephemverbindungen
CH646976A5 (de) 7-alpha-methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben.
CA2019260C (en) Penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same
JPH11199565A (ja) 含窒素三・四環式化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤
FR2553418A1 (fr) Derives d&#39;acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes
KR790001542B1 (ko) 2, 3-저급알킬렌 펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법
KR790001556B1 (ko) 2, 3-저급알킬렌펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법
KR790001446B1 (ko) 2,3-저급 알킬렌 펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법
KR790001541B1 (ko) 2, 3-저급알킬렌 펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법
KR790001543B1 (ko) 2, 3-저급알킬렌펜암-3-카르복실산 유도체의 제조방법
US4554160A (en) Penicillin esters, salts thereof and methods for their preparation