NO744352L - - Google Patents

Info

Publication number
NO744352L
NO744352L NO744352A NO744352A NO744352L NO 744352 L NO744352 L NO 744352L NO 744352 A NO744352 A NO 744352A NO 744352 A NO744352 A NO 744352A NO 744352 L NO744352 L NO 744352L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
compound according
carbon atoms
chloro
group
Prior art date
Application number
NO744352A
Other languages
English (en)
Inventor
Y Kawamatsu
T Saraie
E Imamiya
Y Hamuro
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP13919973A external-priority patent/JPS5093935A/ja
Priority claimed from JP49044634A external-priority patent/JPS5742052B2/ja
Priority claimed from JP5811674A external-priority patent/JPS5724774B2/ja
Priority claimed from JP11655974A external-priority patent/JPS5143738A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO744352L publication Critical patent/NO744352L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/38—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. nitrodiphenyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

2-halogenpropionsyre og derivater derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med den generelle,formel:
hvor R"*" er hydrogen, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, halogen, hydroksyl, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer eller trifluormetyl; R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller lavere alkyl med 1-5 karbonatomer; X er halogen; Y er
I
oksygen, alkylentio med 1-6 karbonatomer, alkylenoksy med 1-6 karbonatomer, eller alkylendioksy med 1-6 karbonatomerZ er en karboksylgruppe eller en gruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe; og n er 1 eller 2.
Det er foretatt et grundig studium av en re&ke 2-halogenpropionsyrer og derivater derav og man har kommet frem til at de ovenstående nye forbindelser med formel I har betydelige hypolipidemiske, hypoglycemiske og andre biologiske egenskaper.
Formålet med oppfinnelsen er således å tilveiebringe nye forbindelser med formel I hvilke kan benyttes som legemidler for bruk i forbindelse med hyperlipemia.
Den lavere alkylgruppe med 1-5 karbonatomer som 12 3
representeres av R , R og R kan være.rett eller forgrenet og eksemplifiseres ved metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl
eller lignende. Halogenatomet som kan være en betydning for R"*"
. og X kan være klor, brom, jod og fluor. Alkoksygruppen med 1-4 karbonatomer og som representeres ved R eksemplifiseres ved metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, h-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy. Alkylenoksygruppen med 1-6 karbonatomer representert ved Y, kan være rett eller forgrenet og eksemplifiseres ved metylenoksy (-CH^O-), etylenoksy _(-CH2CH2-0-, CH^CH-O-), propylenoksy (-CH2CH2CH2-0-, CH CHCH2-0-, CH^CH^CH-O-,
CH3CH2CHCH2CH2CH2-0-, CH3CHCH2CH2CH2CH20-,). Al<kylendioksygruppen>med 1-6 karbonatomer representert ved Y kan være rett eller forgrenet og eksemplifiseres ved metylendioksy (-0-CH2~0-),
Alkylentiogruppen med 1-6 karbonatomer representert ved Y kan være rett eller forgrenet og er eksemplifisert ved
o
Gruppen som kan .omdannes til en karboksyIgruppe, representert.ved Z, er eksempelvis formyl, cyan, aminokarbonyl, alkoksykarbonyl med 2-5 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbony1, n-propoksykarbonyl, i-propoksykarbony1, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, sek^-butoksykarbonyl), mono- eller di-alkylaminékarbonyl med 2-9 karbonatomer (f.eks. N-metylaminokarbonyl, N,N-dimetylaminokarbonyl, N-etyl-aminokarbonyl, N,N-dietylaminokarbonyl, N-n-propylaminokarbonyl, N,N-di-n-propylaminokarbonyl, N-isopropylaminokarbonyl, N,N-diisopropylaminokarbony1, N-n-butylaminokarbonyl, N,N-di-n-butylaminokarbony1), mono- eller di-cykloalkylaminokarbonyl med 6-13 karbonatomer (f.eks. N-cyklopentylaminokarbonyl, N,N-dicyklo-pentylaminokarbony1, N-cykloheksylaminokarbony1, N,N-dicykloheksyl-aminokarbonyl), mono- eller diarylaminokarbonyl med :7~l6 karbonatomer (f. eks. N- fenylaminokarbonyl 4 N ,N-di f eny. laminokarbonyl, N-tolylaminokarbonyl, N,N-ditolylaminokarbonyl). Forbindelsene
med formel I hvor Z er en karboksyIgruppe omfatter farmasøytisk akseptable salter derav. Som farmasøytisk akseptable salter kan . eksempelvis nevnes et salt av karboksylsyre med ikke-toksiske kationer (f.eks. natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium og ammonium) 'eller med organiske aminer slik som polyhydroksyalky1-aminer (f.eks. N-metylglukamin, dietanolamin, trietanolamin, tris-hydroksymetylaminometan).
Forbindelsene med formel I har betydelig hypolipidemisk og.hypoglycemisk aktivitet og viser lav toksisitet og små bivirkninger. Forbindelsene kan derfor med stor sikkerhet anvendes som legemidler for hypérlipemia og sukkersyke hos pattedyr inkludert mennesket.. Når en forbindelse med formel I anvendes som et slikt legemiddel kan den administreres, enten som sådan eller blandet
med en farmasøytisk akseptabel bærer, hjelpemiddel eller/og for-tynningsmiddel, oralt eller parenteralt i forskjellige doserings-former slik som pulvere, granulater, tabletter, kapsler, supposi-torier og injeksjoner. Når en av forbindelsene anvendes for behandling av hypérlipemia, kan' den administreres oralt eller ikke-oralt i mengder på 0,03-1,0 g pr. dag for et voksent menneske.
Når én av forbindelsene anvendes for behandling av sukkersyke,
kan den administreres oralt eller ikke-oralt i mengder på 0,1-
3,0 g pr. dag for et voksent menneske.
/
i
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved .omsetning av et diazoniumsalt med formelen:
4 1 hvor R har den for R ovenfor angitte betydning eller er en gruppe med formelen -N2 + X ; og hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning, med en etylenforbindelse med formelen:
hvor R , R og Z har den ovenfor angitte betydning.
Denne reaksjon utføres med fordel i et svakt molekylart overskudd av etylenforbindelsen i forhold til diazoniumsaltet. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som opp-løsningsmiddel kan anvendes vann, metanol, etanol, n-propanol, aceton, metyletylketon, dietylketon, etylpropylketon, acetonitril, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd ,og sulfolan, samt blandinger
av slike oppløsningsmidler. Reaksjonen utføres fordelaktig ved tilsetning av en hydrohalogensyre slik som saltsyre eller hydro-bromsyre til reaksjonssystemet. Når et oppløsningsmiddel inneholdende en hydrohalogensyre anvendes, kan diazoniumsalter med formel II hvor X er et anion forskjellig fra et halogenatom, anvendes som utgangsmateriale i foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen kan dessuten akselereres ved benyttelse av en katalysator. Som
katalysator kan f.eks. kobberforbindelser benyttes. Det er således vanlig å benytte kuprooksyd, kuprioksyd, kuproklorid, kupriklorid, kuprobromid, kupribromid, kobbernitrat, kobbersulfat osv., idet kuprooksyd foretrekkes.'Mengden av katalysatoren er vanligvis 0,02-0,2, fortrinnsvis 0,05~0,1•mol pr. mol diazoniumsalt. For å regulere reaksjonshastigheten kan ovennevnte katalysator anvendes i forøket mengde eller forminsket mengde. Temperatur, tid, trykk
og andre betingelser ved reaksjonen velges under hensyntagen til utgangsmaterialer, oppløsningsmiddel og katalysator. Reaksjonen forløper vanligvis godt ved en temperatur under avkj:ølihg.'med is til romtemperatur. Når det anvendes -et diazoniumsalt hvor R^ ér en gruppe med formelen -N2+X , som utgangsmateriale, oppnås en
ønsket forbindelse med formel I hvor R1 har betydningen halogen representert ved X.
Når Z i den således oppnådde forbindelse er en karboksy1-gruppe, kan den omdannes på i og for seg kjent måte til et farmasøytisk akseptabelt salt med et ikke-toksisk kation eller med et organisk amin som nevnt ovenfor eller til en ester slik som metylester, etylester, n-propylester og isopropylester. Når Z i forbindelsen med formel I er en gruppe som kan omdannes til karboksyl, kan gruppen omdannes til denne gruppe på i og for seg kjent måte. Når Z er en cyangruppe, en alkoksykarbonyIgruppe eller en aminokarbonyIgruppe som er substituert eller usubstituert, kan den omdannes til karboksyIgruppen ved hjelp av hydrolyse, mens når Z er formyl kan den oksyderes til en karboksyIgruppe. Når Z
er en cyanogruppe, kan den også omdannes til en aminokarbonylgruppe. Hydrolysen kan f.eks. bevirkes ved å behandle forbindelsen 'med formel I med en syre slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller karbonsyre eller med en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat.
I denne reaksjon kan også en alkohol slik som metanol eller etanol være tilstede. Oksydasjonen av formyIgruppen kan foretas ved at et egnet oksydasjonsmiddel anvendes sammen med forbindelsen med formel I i et egnet oppløsningsmiddel. Eksempler på oksydasjonsmiddel er kaliumdikromat, kaliumkromat, kaliumpermanganat, hydrogenperoksyd, bariumperoksyd, pereddiksyre, perbenzosyre, hypoklorsyre og ozon. Temperatur, tid og andre reaksjonsbetingelser i ovennevnte hydrolyse og oksydasjon velges under hensyntagen til den ønskede forbindelse med formel I, oppløsningsmiddel og metode.
Den således erholdte forbindelse.med formel I kan separeres og renses ved hjelp av kjente separerings-rensemetoder slik som krystallisering, omkrystallisering, konsentrasjon, destillasjon, kromatografi osv.
Diazoniumsalt-utgangsmaterialet med formel II kan fremstilles ved diazotering av tilsvarende aminoforbindelse i nærvær av en hydrohalogensyre på konvensjonell' måte eller ved å bringe et diazoniumsalt med formel II, hvor X er et anion annet enn halogen,
i kontakt med en hydrohalogensyre.
Referanseeksempel
I 120 ml etanol oppløses 31,2 g fenol hvortil det tilsettes 24 g av en metanoloppløsning inneholdende 28% natriummetoksyd og 0,3 g kaliumjodid. Deretter tilsettes 20 g 4-(2-brom-ety1)acetanilid til blandingen og blandingen tilbakeløpskokes i 3,5 timer. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes en vandig oppløsning av natriumhydroksyd i 200 ml vann til den oppnådde rest og dannede krystaller oppsamles ved filtrering. Omkrystallisering fra etylacetat gir 12 g 4-(2-fenoksyetyl)-acetanilid,
smp. 121-123°C.
Til en blandet oppløsning av 30 ml saltsyre og 20 ml vann tilsettes 10 g 4-(2-fenoksyetyl)-acetanilid og blandingen tilbakeløpskokes i 2 timer. Etter avkjøling oppsamles dannede krystaller ved filtrering. Omkrystallisering fra vann gir 7,5 g 4-(2-fenoksyetyl)anilinhydroklorid, smp. 189-191°C
Referanseeksempel 2
En blanding av 37,8 g 1-feny1-1-brom-2-metylpropan,
23,6 g p-nitrofenol, 150 ml etanol og 9,5 g natriummetoksyd kokes under tilbakeløp i 5 timer. Etter at reaksjonen er ferddg avdestilleres etanol og resten underkastes -ekstraksjon med eter. Ekstraktet vasket med 5% vandig oppløsning av natriumhydroksyd
og deretter med vann. Etter tørking med magnesiumsulfat fradestilleres oppløsningsmidlet. Det således oppnådde røde oljeaktige stoff av uren 1-feny1-1-(4-nitrofenoksy-2-metylpropan oppløses i 100 ml metanol og underkastes katalytisk reduksjon under anvendelse av palladium-karbon. Etter at reduksjonen er ferdig fjernes katalysatoren ved filtrering. Det oljeaktige stoff som oppnås ved fjerning av oppløsningsmidlet oppløses i 50 ml eter og konsentrert saltsyre tilsettes til oppløsningen og dette gir 4-(1-feny1-2-metylpropoksy)anilinhydroklorid,
smp. 165-168°C
Referanseeksempel 3
En blanding av 240 g p-klorbenzylklorid, 240 g p-acetaminofenol, 850 ml etanol og 290 g av en 28% metanolisk opp-løsning av natriummetoksyd omrøres under oppvarming over en mantel-ioppvarmingsinhretning. Reaksjonen begynner plutselig i nærheten av 65°C og blaildingen begynner å koke kraftig under tilbakeløp. (Mantel-oppvarmingsinnretningen fjernes). Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2,5 timer hvoretter ca. 700. ml av oppløsningsmidlet avdestilleres. Resten helles i 1 liter av en 4% vandig oppløsning av NaOH (inneholdende is) og det resulterende bunnfall av 4-acetaminofenoksy-4-klorfenylmetan (hvite^krystaller) oppsamles ved filtrering.
De således oppnådde hvite krystaller tørkes ikke, men oppløses direkte i 1,5 kg n-propanol og etter tilsetning av 120 g NaOH-granulater, kokes oppløsningen under tilbakeløp under omrøring i 5 timer. Etter at reaksjonen er ferdig konsentreres blandingen under redusert trykk for å fjerne ca. 600 ml av oppløsningsmidlet og 2 kg isvann tilsettes under omrøring. Det resulterende bunnfall av 4-(4-klorbenzyloksy)anilin ; (brune granulater) oppsamles ved filtrering og vaskes med vann, utbytte 324 g, smp. 102°C.
Ref eranseeksempel 4.
I 500 ml metanol oppløses 25 g 4-(4-klorfenoksymety1) nitrobenzen og med tilsetning av Raney-nikkel, rystes oppløsningen i hydrogenatmosfære. Dette gir en total absorbsjon av 2,5 liter hydrogen. Raney-nikkelet frafiltreres og filtratet konsentreres til ca. 4Q.ml. De resulterende krystaller oppsamles ved filtrering, og dette gir 3,5 g 4-(4-klorfenoksymetyl)-anilin, smp. 125-126°C.
, Referanseeksempel 5
I 50 ml dimetylformamid oppløses 58,8 g m-trifluor-metylfenol og.24 g kaliumhydroksyd, fulgt av tilsetning av 57,2 g p-nitroklorbenzen og 200 mg kobberpulver.
Blandingen kokes under tilbakeløp i 7 timer hvoretter den helles i 1 liter av en kald fortynnet oppløsning av natriumhydroksyd. De resulterende krystaller innvinnes ved filtrering og underkastes destillasjon ved'redusert trykk. Dette gir 76,7 g 4-( 3-trif luormetylf enoksy)-nitrobenzen, kokepunkt l40-l45°C/l mm Hg'.
I 300 ml benzen oppløses 76,6 g av den ovenfor oppnådde 4-(3-trifluormetylfenoksy)nitrobenzen og med tilsetning av^300 mg 10% palladium-på-karbon (fuktig), utføres reduksjon ved atmosfære-trykk.
Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmidlet avdestilleres hvilket gir 67,7 g 4-(3-trifluormetylfenoksy)-anilin i form av et oljeaktig produkt.
Referanseeksempel 6
En.blanding av 37,8 g 1-fenyl-l-brom-2-metylpropan,
23,6 g p-nitrofenol, 150 ml etanol og 9,5 g natriummetylat, til--bakeløpskokes under omrøring i 5 timer. Etter at reaksjonen er ferdig fradestilleres etanol og resten ekstraheres medveter. Ekstraktet vaskes med 5% vandig oppløsning av natriumhydroksyd og med vann, og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fradestilleres hvilket'gir uren 1-feny1-1-(4-nitrofenoksy)-2-metylpropan i form av et rødt oljeaktig stoff. Dette stoff underkastes katalytisk reduksjon ved benyttelse av palladium-karbon som katalysator. Etter at reduksjonen er ferdig frafiltreres katalysatoren og oppløsningsmidlet avdestilleres. Det resulterende oljeaktige stoff oppløses i 50 ml eter. Til oppløsningen tilsettes' konsentrert saltsyre og dette gir 4-(1-feny1-2-metyIpropyloksy) anilihhydroklorid. Smp. 165-168°C.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1-( 1)
I 500 ml aceton-oppløses 94 g 4-(4-klorbenzyloksy)anilin og en blanding av 200 g saltsyre og 100 g vann ved romtemperatur tilsettes» Oppløsningen avkjøles godt méd is. Mens oppløsningen omrøres tilsettes en oppløsning av 30,8 g natriumnitrit i 100 ml vann, deretter 100 g etylakrylat og til slutt 5,8 g kuprooksyd-pulver. Nitrogengass utvikles i økende mengder. Isbadet fjernes etter 10 minutter og ved 12°G tilsettes ytterligere .5,8 g kuprooksyd. Med utvikling av nitrogengass i moderate mengder, øker temperaturen gradvis. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 7 timer. Etter at reaksjonen er ferdig konsentreres reaksjcns-blandingen under redusert trykk og, ekstraheres med etylacetat. Etylacetatet fradestilleres og den resterende rødfargede olje renses ved kromatografi på silisiumdioksydgel. Dette gir 70 g ety1-2-klor-3-/4-(4-klorbenzyloksy)fenyl7propionat som et gult oljeaktig produkt. Cykloheksan/benzen anvendes som eluerings-middel (først 1:1 og deretter 1:4).
NMR spektrum ( 6 ppm, CCl^):
1,17(3H, t), 3,01 - 3,21(2H,.m), 4,08(2H, q), 4,23.
(1H, t), 4,89(2H, s), 6,74(2H, d), 7,02(2H, d),
7,22(4H, s)
, Eksempler 1-(2) - 1-( 57) ■
På lignende måte som i eksempel 1-.(1), fremstilles . følgende forbindelser.
Eksempel 2-( l)
I 60 ml aceton oppløses 6 g 4,4 *-diaminobifenyleter og under avkjøling med is og under omrøring tilsettes videre 15 ml saltsyre, en oppløsning av 4,8 g natriumnitrit i 9 ml vann, 15 ml etylakrylat og 0,2 g findelt kuprooksyd, og tilsetningen foretas i den nevnte rekkefølge. Blandingen omrøres ved 10°C i 20 minutter og ved romtemperatur i l time hvoretter den é.kstraheres med eter. Det urene produkt som således oppnås destilleres under redusert trykk. Dette gir 8,3 g etyl-2-klor-3"/4-(4-klorfenoksy)fenyl7-propionat som et oljeaktig produkt som koker ved 200-210°C/0,1-0,2 mm Hg.
Eksempler 2-( 2) - 2-( 7)
På lignende måte som i eksempel 2-(l), fremstilles følgende forbindelser.
Eksempel 3~( 1)
I 40 ml metanol oppløses 5,0 g etyl-2-klor-3-/4-(4-klorbenzyloksy)fenyl7propionat og 6,0 g av en 20% vandig oppløsning av natriumhydroksyd tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og de resulterende hvite krystaller oppsamles ved filtrering og vaskes med eter. ' Dette gir 3,9 g natrium-2-klor-,3_ /4-(4-klorbenzyloksy)fenyl/propionat, monohydrat i form av hvite krystaller som smelter ved 2l8-221°C.
Eksempler 3~( 2) - 3~( 12)
På lignende måte som i eksempel 3-(D, fremstilles følgende salter fra de tilsvarende estere.
E ksempel 4-( l)
I 60 ml aceton oppløses 7,5 g 4-(2-fenoksyety1) anilinhydroklorid, fulgt av tilsetning av 7,5 ml saltsyre,
og blandingen holdes ved en temperatur på ikke høyere enn 10°C. Under omrøring tilsettes en oppløsning av 2,3 g natriumnitrit
i 4,5 ml vann og blandingen holdes ved samme temperatur i 30 -minutter. Til blandingen tilsettes 25 ml etylakrylat og under omrøring tilsettes kuprooksyd i små mengder inntil utvikling av gass har stoppet. Blandingen underkastes ekstraksjon med eter og ekstraktet vaskes tre ganger med vann og deretter avdestilleres oppløsningsmidlet. Resten Oppløses i 70 ml etanol og under omrøring og isavkjøling tilsettes en oppløsning
av 1,2 g natriumhydroksyd i 4 ml vann. Etter 1 time oppsamles de resulterende krystaller ved filtrering og tørkes. Omkrystallisering fra ligroin gir 4,5 g 2-klor-3_(2-fenoksy-etyl)fenyl/propionsyre, smp. 97-99°C.
v Eksempel 4-( 2)
På lignende måte som i eksempel 4-(l) fremstilles følgende forbindelse.
E ksempel 5~( 1)
Til 30 ml saltsyre tilsettes 1,70 g etyl-2-klor-3~
(4-klorfenoksy)fenyl7propionat og blandingen tilbakeløpskokes
■i 6 timer hvoretter den ekstraheres med eter. Ekstraktet renses med kolonnekromatografi på'silisiumdioksydgel hvilket.gir 1,15 g 2-k'lor-3-/4-( 4-klorf enoksy )fenyl7propionsyre i form av et oljeaktig produkt.
NMR spektrum (6 ppm, CDCl^)
2,82-3,63(2H,m), 4,48(IH,t), 6,94(4H,d), 7,42(2H,d), ,7,45(2H,d)
Eksempel 5-( 2)
I 40 ml metanol oppløses 6,6 g etyl-2-klor-3-/4-(2-fenoksyetoksy)fenyl7propionat og under avkjøling med isbg om-røring tilsettes en oppløsning av 0,8 g natriumhydroksyd i 1,2 ml vann. Blandingen holdes under de samme betingelser i 3 timer
hvoretter oppløsningen nøytraliser.es med eddiksyre. Oppløsningen blir deretter konsentrert til tørrhet. Resten vaskes godt med cykloheksan og. oppløses i vann. Etter behandling med aktivert karbon surgjøres oppløsningen med' saltsyre. Det resulterende oljeaktige stoff ekstraheres med kloroform og kloroformen avdestilleres og dette gir 4 g 2-klor-3-/5-(l~fenyletyloksy)fenyl7 propionsyre som et fargeløst oljeaktig stoff.
NMR spektrum (6 ppm, CCl^)
l,57(3H,d), 3,10(2H,m), 4,27(lH,t), 5,17(lH,q), 6,70(2H,d), 6,97(2H,d), 7,20(5H,s), ll,53(lH,s).
Eksempel 6-( l)
I 40 ml etanol oppløses 1,46 g 2-klor-3"4-klor-benzyloksy )feny1/propionsyre fulgt av tilsetning av 0,25 g kaliumhydroksyd. Blandingen omrøres ved romtemperatur 1 time og de resulterende krystaller oppsamles under filtrering.'Disse krystaller omkrystalliseres fra vann hvilket gir 1,2 g kalium-2-klor-3-/4-(4-klorbenzyloksy)fenyl/propionat, smp.. 161-162°C.
Eksempler 6-( 2) - 6-( 4)
På lignende måte som i eksempel 6-(l) fremstilles følgende salte.r.
Eksempel 7~( 1)
I 40 ml aceton oppløses 5,3 g 4-(3-fenoksypropyl) anilinhydroklorid, fulgt av tilsetning av 5 ml saltsyre og blandingen holdes,ved én temperatur på ikke høyere enn 10°C.
Under omrøring tilsettes en oppløsning av 1,52 g natriumnitrit
i 3 .ml vann og blandingen holdes ved den samme temperatur i 30 minutter. Til blandingen tilsettes 16 ml akrylsyre og kuprooksyd tilsettes i små porsjoner under omrøring og ved 0^5°C inntil gassutviklingen har stoppet. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Til resten tilsettes fortynnet saltsyre og blåndingen underkastes ekstraksjon.
med benzen. Benzenlaget vaskes med vann og en vandig oppløsning av 2 g vannfritt natriumkarbonat i 100 ml vann tilsettes. De resulterende krystaller oppvarmes for-å oppløses og-blir deretter avkjølt.. Krystallene som dannes oppsamles ved filtrering og vaskes med litt vann og etanol og tørkes under reduser* trykk. Dette gir 4 g natrium-2-klor-3_(3-fenoksypropyl)fenyl/propionat, smp. 195-196°C.
Eksempel 8-( l)
I 30 ml aceton oppløses 3,3 g 4-klor-4'-aminobifenyleter og etter tilsetning av 4 ml saltsyre avkjøles 'oppløsningen med is. Under omrøring tilsettes" en oppløsning av 1,15 g natriumnitrit i ml vann.samt 10 ml etylakrylat og 0,1 g findelt kuprooksyd i nevnte rekkefølge. Temperaturen holdes under 20°C og det foregår en utvikling av nitrogengass. Isbadet fjernes etter 30 minutter og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, hvoretter den konsentreres under redusert trykk og ekstraheres med eter. Eteren fradestilleres og den resulterende rødfargede olje oppløses i 30 ml metanol. Mens oppløsningen avkjøles med is tilsettes 10 g 18% vandig natriumhydroksyd. Blandingen omrøres på et isbad i 25 minutter hvoretter den konsentreres under redusert trykk.. Resten vaskes godt med cykloheksan, og uoppløselige stoffer oppsamles ved filtrering, vaskes med et lite volum vann og tørkes. Dette gir 3 g natrium-2-klor-3_/4~-(4-klorfenoksy)fenyl7propionat
som smelter ved l82-l83°C.
Eksempel 8-( 2) - 8-(5)
På lignende måte som i eksempel 8-(l) fremstilles-følgende forbindelser.
Eksempel 9~( D
I 600 ml aceton oppløses 70 g 4-(3-klorbenzyloksy)anilin fulgt av tilsetning av 100 ml saltsyre. Under omrøring og av-kjøling med is tilsettes en oppløsning av 22,8 g natriumnitrit i et tilstrekkelig, volum vann til 45 ml. Blandingen omrøres under de'samme betingelser i 30 minutter hvoretter 250 ml etylakrylat tilsettes. Mens reaksjonsblandingen holdes ved 24-26°C tilsettes kuprooksyd i små mengder inntil gassutviklingen er stoppet. Deretter tilsettes 200 ml eter og det organiske lag vaskes tre ganger med vann. Oppløsningsmidlet avdestilleres grundig og resten oppløses i 900 ml etanol. Under avkjøling med is og omrøring tilsettes langsomt en oppløsning av 15 g natriumhydroksyd i en tilstrekkelig mengde vann til et ovlum på 40 ml. Deretter omrøres blandingen, under de samme betingelser i 1,5 timer og de resulterende krystaller oppsamles, ved filtrering. Omkrystallisering f ra ■ fortynnet etanol gir 55 g natrium-2-klor-3-/4"-(3_ klorbenzyloksy)fenyl/propionat, smp. 205_208°C.
Eksempel 10-( 1)
I 10 ml vann oppløses 300 mg natrium-2-klor-3_.Z4"-(1-fenylpropyloksy)fenyl7propionat, fulgt av tilsetning av et- overskudd av en vandig oppløsning av kalsiumklorid. Det oljeaktige stoff som utsepareres ekstraheres med en blanding av eter og.etylacetat (1:1). Ekstraktet vaskes med vann og det dannede bunnfall frafiltreres. Oppløsningsmidlet avdestilleres og resten underkastes omkrystallisering fra 4-ml 50% vandig etanol. Dette gir 150 mg kalsium-2-klor-3-/4-(1-fenylpropyloksy)fenyl7propionat, smp. l45°C.
Eksempel ll-( l)
I 20 ml tetrahydrofuran oppløses 1,0 g 2-klor-3~/4-(1-fenyletyloksy)fenyl7propionsyre. Under avkjøling og omrøring tilsettes dråpevis 0,33 g trietylamin og deretter 0,34 g etyl-klorkarbonat. Det resulterende hvite bunnfall frafiltreres. Til
.filtratet tilsettes 0,31 g anilin dråpevis under avkjøling med is
og omrøring. Blandingen omrøres i ca. 2 timer. Etter at tetrahydrofuran er avdestillert tilsettes kloroform. Kloroformlaget vaskes med fortynnet saltsyre og tørkes over magnesiumsulfat.
Etter at kloroformen -er avdestillert renses den resulterende olje
ved kolonnekromatografi og dette gir 580 mg olje. Tilvdenne olje tilsettes en blanding av petroleumeter og metanol og de resulterende krystaller oppsamles ved filtrering. Omkrystallisering fra petroleumeter gir N-fenyl-2-klor-3-/5-(1-fenyletyloksy)fényl7 propionamid, smp. 90-.91°C.
Eksempler ll-( 2) - ll-(3)
På lignende måte som i eksempel 11-(1) fremstilles følgende forbindelser.

Claims (32)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor R"*" er hydrogen, lavere alkyl med 1~5 karbonatomer, halogen, hydroksyl, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer eller 2 3 r • trifluormetyl; R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, X er halogen, Y er et oksygenatom, alkylentio med 1-6 karbonatomer,. alkylenoksy med 1-6 karbonatomer, alkyldioksy med 1-6 karbonatomer; Z er en karboksylgruppe eller en gruppe som kan omdannes til en karboksylgruppe; og n er 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er et oksygenatom.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er en alkylentiogruppe med 1-6 karbonatomes.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er en alkylenoksygruppe med 1-6 karbonatomer.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er an alkylendioksygruppe med 1-6 karbonatomer.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R 2 er et hydrogenatom.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert 2 . ved at R er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er et hydrogenatom.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er et kloratom.
11. Forbindelse ifølge-' krav 1, karakterisert ved at-R er et hydrogenatom.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved' at R1 er en lavere alkylgruppe med 1-5 karbonatomer.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er et halogenatom.
14 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert , ved at R1 er en alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer.
15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er en karboksylgruppe.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at gruppen som kan omdannes til karboksyl og representert ved Z er formyl, cyan, aminokarbonyl, alkoksykarbonyl med 2-5 karbonatomer, mono- eller di-alkylaminokarbonyl med 2-9 karbonatomer, mono- eller di-cykliskalkylaminokarbonyl med 6^ -13 karbonatomer, mono- eller di-arylaminokarbonyl med 7~ l6 karbonatomer, et salt av karboksylgruppen med et ikke-toksisk kation eller med et organisk amin.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2-klor-3_(4-benzyloksyfenyl)propionsyre.
18. " Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert v ed at forbindelsen er 2-klor-3~ (4-benzyloksyfenyl)propionamid.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er etyl-2-klor~3_(4-benzyloksyfenyl)propionat.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2-klor-3_/5-(4-klorbenzyloksy)fenyl7 propionsyre.
21. Forbindelse ifølge krav 15karakterisert ved at forbindelsen er etyl-2-klor-3-/^-(4-klorbenzyloksy)fenyl? propionat.
22. Forbindelse ifølge krav 1., karakterisert ved at forbindelsen er 2-klor-3-/^-(3~klorbenzyloksy)fenyl7 propionsyre.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er etyl-2-klor-3~/4-( 2-klorbenzylo.ksy) fenyl/propionat. v
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er etyl-2-klor-3_/5-(4-fluorbenzyloksy) fenyl7propionat.
25- - Forbindelse ifølge krav 13karakterisert ved at forbindelsen ér 2-klor-3-/^-(1-fenyletyloksy)fenyl7 propionsyre.
26. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er etyl-2-klor-3"/4~-(1-fenyletyloksy)fenyl7 propionat.
27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2-klor-3-/4"-(1-fenylpropyloksy)fenyl7 propionsyre.
28. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er etyl-2-klor-3-/Ii-(l~f enylpropyloksy) fenyl7propionat.
'29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er etyl-2-klor-3_/^-(l-metyl-2-fenyl- .. ety loksy) f eny l7-propionat.
30. Forbindelse ifølge krav 1,' karakterisert ved at forbindelsen er ety1-2-klor-3_(4-fenoksymetylfenyl) propionat.
31. Forbindelse ifølge krav 1, karakteris" ert ved at forbindelsen er ety1-2-klor-3~ /5-(1-fenoksyetyl)fenyl7 propionat.
32. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2-klor-3" (4-fenoksyfenyl)propionsyre. 33- Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert y e d at forbindelsen er 2-klor~3~/5-(4-klorfenoksy)fenyl? propionsyre. 34. Fremgangsmåte til fremstilling av en-forbindelse med den generelle formel:
hvor R"^ er hydrogen, lavere alkyl med 1-5 karbonatomer, halogen, hydroksyl, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer eller.trifluor-2 3 metyl; R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller lavere alkyl med 1-5 karbonatomer; X er halogen; Y er et oksygenatom, alkylentio med 1-6 karbonatomer, alkylenoksy med 1-6 karbonatomer, alkylendioks-y med 1-6 karbonatomer; Z er en karboksyIgruppe.eller en gruppe som kån omdannes til en karboksylgruppe; n er 1 eller 2, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R 4 er en gruppe representert ved R 1 som angitt ovenfor eller en gruppe med formelen -N2+X ; og hvor X, Y og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R , R og Z har den ovenfor angitte betydning, og,, om ønsket, omdannelse av et således erholdt produkt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 25. Fremgangsmåte ifølge krav 34, karakter, i sert ved at reaksjonen utføres i nærvær av■en kobberforbindelse. 36.. Fremgangsmåte ifølge krav 3^, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av et materiale valgt fra gruppen bestående av kuprooksyd, kuprioksyd, kuproklorid, kupriklorid, kuprobromid, kupribromid, kobbernitrat og kobbersulfat.
NO744352A 1973-12-12 1974-12-03 NO744352L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13919973A JPS5093935A (no) 1973-12-12 1973-12-12
JP49044634A JPS5742052B2 (no) 1974-04-19 1974-04-19
JP5811674A JPS5724774B2 (no) 1974-05-22 1974-05-22
JP11655974A JPS5143738A (en) 1974-10-09 1974-10-09 Arufua harogenokarubonsankagobutsuno seizoho

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO744352L true NO744352L (no) 1975-07-07

Family

ID=27461557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO744352A NO744352L (no) 1973-12-12 1974-12-03

Country Status (8)

Country Link
BE (1) BE823172A (no)
DE (1) DE2458375A1 (no)
DK (1) DK644374A (no)
ES (1) ES432790A1 (no)
FI (1) FI357974A (no)
FR (1) FR2254549A1 (no)
NL (1) NL7416220A (no)
NO (1) NO744352L (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0912572B1 (en) 1996-07-13 2003-01-15 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US7323496B2 (en) 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
KR100941197B1 (ko) * 2001-11-29 2010-02-10 테라코스, 인코포레이티드 염증, 당뇨병 및 관련된 다른 질환의 치료 화합물
GB0405033D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NL7416220A (nl) 1975-06-16
DE2458375A1 (de) 1975-06-19
FI357974A (no) 1975-06-13
BE823172A (fr) 1975-06-10
FR2254549A1 (en) 1975-07-11
AU7601874A (en) 1976-06-03
ES432790A1 (es) 1977-02-16
DK644374A (no) 1975-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE466655B (sv) Karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav
US4074057A (en) 2-Halopropionic acid and its derivatives
EP0028028A2 (de) Verfahren zur Herstellung einer Oxo-Verbindung und dazu benötigte neue Zwischenprodukte
EP0168737A2 (de) Verfahren zur Herstellung von halogenierten Chinoloncarbonsäuren
JPH0314023B2 (no)
DE3881817T2 (de) 3,5-Dihydroxy-6,8-nonadiensäuren und -derivate als hypocholesterolemische Mittel.
NO744352L (no)
KR100720220B1 (ko) 치환 아닐린 화합물의 제조방법
EP1116719B1 (en) 3-(1-Hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one, a process for the preparation thereof and the use thereof
IL152151A (en) Process for making aniline compounds
US4313000A (en) Process for preparing 5-(2-chloro-4-trifluoromethylphenoxy)-2-nitro-N-alkanesulphonyl benzamides from a toluene derivative and intermediates
EP0922704B1 (en) PROCESS FOR PREPARING 2-(10,11-DIHYDRO-10-OXODIBENZO b,f]THIEPIN-2-YL)PROPIONIC ACID AND INTERMEDIATES THEREFOR
EP0109483A1 (en) Substituted phenoxyalkane diones, intermediates for these compounds and the use of phenoxyalkane diones in the control of weeds
US4080505A (en) α-Chlorocarboxylic acids
US4075209A (en) Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
DE4417705A1 (de) Substituierte Furoxane
DE3872576T2 (de) Leukotrienantagonisten.
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
EP1791814B1 (de) Ortho-substituierte pentafluorsulfanyl-benzole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als synthese-zwischenstufen
NO179174B (no) Immunresponsmodulator-aktive aminofenyl-eddiksyre-derivater
US6555694B1 (en) Method for production of pyrrolidinone derivatives
US4891433A (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
US4577025A (en) Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof
CH498857A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Allen et al. Heterocyclic fluorine compounds—III: Monofluoroxanthones