NO743723L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743723L NO743723L NO743723A NO743723A NO743723L NO 743723 L NO743723 L NO 743723L NO 743723 A NO743723 A NO 743723A NO 743723 A NO743723 A NO 743723A NO 743723 L NO743723 L NO 743723L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- halogen atom
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 27
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 27
- -1 phosphorus halide Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 11
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-M quinoline-8-carboxylate Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYCLRFHPKKUBR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N=C(O)SC2=C1 CLYCLRFHPKKUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer tiazolo/5",^-fykinolin-8-karboksylsyrederivater med enten den generelle formel (I): hvori FL er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en benzylgruppe, eller den generelle formel (III-a):
hvori R^er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom.
Forbindelsene med den generelle formel I er nyttige som anti-bakterielle midler mot gram-negative- og gram-positive-bakterier. Forbindelsene.medden generelle formel III-a er nyttige som anti-
fungale midler mot eumycetes og også som et utgangsprodukt ved fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I.
Det er fra tidligere kjent at forskjellige anti-bakterielle midler er utviklet, omfattende nalidiksinsyre (engelsk: nalidixic acid) og 6-lavere-alkyl-2,3?6,9-tetrahydro-3-lavere alkyl-2,9-dioksotiazolo/^,^--f/kinolin-8-karboksylsyre, men disse forbindelser har enkelte mangler. F.eks., selv om é-etyl-Z^é^-tetrahydro-3-metyl~2,9-dioksotiazolo/5j1+-f/kinolin-8-karb.oksylsyre viser en merkbar anti-bakteriell aktivite.t in vitro har den ikke tilstrekke-
lig anti-bakteriell aktivitet in vivo.
Det er folgelig et formål for den foreliggende oppfinnelse
å tilveiebringe forbindelser som er nyttige som anti-bakterielle midler.som ikke har de samme mangler som tidligere kjente anti-bakterielle midler av lignende type, som videre kan anvendes som utgangsforbindelser ved fremstilling av forbindelser som likeledes har anti-bakteriell --virkning, eventuelt i preparatform med en terapeutisk effektiv mengde av den anti-bakterielle forbindelse''.; og en farmasoytisk tålbar bærer.
Disse og andre formål for oppfinnelsen vil fremgå av den folgende detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen.
Som folge av forskning foretatt med forbindelser med sterk anti-bakteriell aktivitet in vivo så>vel som in vitro,.er det funnet at blant de forskjellige tiazolo/^^-f/kinolin-S-karboksylsyrederivater har forbindelsene med den generelle formel
I:
hvori R.j er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en benzylgruppe, karakteristisk utmerkete farmakologiske egenskaper som f.eks. sterk anti-bakteriell aktivitet in vivo så vel som in vitro, lav giftpghet, hoyt serumnivå, og hoye konsentrasjoner i urin-systemet og er nyttige ved behandling av bakterielle infeksjoner, spesielt urinveis-infeksjoner.
Det er også funnet at en forbindelse med den generelle, formel III-a, hvori R^er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom, har anti-fungal aktivitet mot eumycetes og er nyttig ikke bare som et anti-fungalt middel mot eumycetes, men også som en utgangs-,forbindelse ved fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I.
I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel I henholdsvis III-a fremstilles ved hjelp av en- fremgangsmåte som vist i det folgende reaksjons-skjerna: hvori R^er en lavere alkylgruppe, en-lavere alkenylgruppe eller en benzylgruppe, Rp er en lavere alkylsulfonylgruppe eller et halogenatom, R^er en lavere alkylgruppe, R^,er en lavere alkylsulf onylgruppe, et halogenatom eller eri'hydroksygruppe, og X er et halogenatom.
Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt heri betegner en rettkjedet alkylgruppe med 1- h karbonatomer, @vs. metyl, etyl, n-propyl,. n-bu tyl).
Betegnelsen "lavere alkenyl" som anvendt heri betegner en rettkjedet alkenylgruppe med 2- h karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" som anvendt heri betegner et klor- eller et brom-atom.
Betegnelsen "lavere alkylsulfonsyl" som anvendt heri betegner alkylsulfonyl med 1- h karbonatomer i alkyIdelen, f.eks. metyl-sulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.
De ovenfor viste forbindelser med de generelle formler I, II, III, IV, V, VI og VII er nye og er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. Forbindelsen med formel V-a:
dvs. hvori R^er en etylgruppe og R^_ er et kloratom, er kjent og beskrevet i tysk patentskrift nr. 2.056.22^-.
De trinn som er beskrevet i det foregående er illustrert mer detaljert i det folgende:
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved
å anvende en forbindelse med den generelle formel VII som utgangs-material. Forbindelsene med den generelle formel VII er kjente forbindelser og er beskrevet i J\_ Pharm. Soc. Japan, 71 « 1^2-^-(195D; Chemical Abstracts, j+1, 7'5^+h; og US patentskrift nr. 2.659.730.
Trinn 1: Fremstilling av forbindelsene med den generelle
formel VI.
Forbindelsene med den generelle formel VI,
hvori R^er en lavere alkylgruppe og R^er en lavere alkylsulf onylgruppe, et halogenatom eller en hydroksygruppe, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel
VII,
hvori R^_ har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel VCII,
hvori R~har den ovennevnte betydning, ved en temperatur mellom omtrent 60 og 200 C, foretrukket ved en temperatur mellom 100 og 150°C.
Reaksjonen kan gjennomføres i fravær av et løsningsmiddel eller
i nærvær av et egnet løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, som f.eks. dimetylformamid, eddiksyre, et aromatisk hydrokarbon som toluen, benzen, etc, eller en blanding av disse.
Forbindelsen med den generelle formel VIII kan anvendes i en mengde omtrent ekvivalent med forbindelsen med den generelle formel
VII.
Når denne reaksjon g<j/enn omfor es i et løsningsmiddel er konsentrasjonen av forbindelsen med den generelle formel VII i losningsmidlet gjerne fra 5 til 100$ (gram pr. ml), foretrukket 10 til 50%
(gram pr. ml). Reaksjonstiden avhenger av den anvendte forbindelse, men er vanlig fra 1 til 20 timer, mer generelt 2 til 10 timer. Reaksjonens fullførelse kan overvåkes ved tynnskikts-kromatografisk analyse (silikagel G: CHCl^).
Trinn 2: Fremstilling av forbindelsene med den generelle formel
V ( trinn 2A- I).
Forbindelsene med den generelle formel V,
hvori R^er en lavere alkylgruppe og R^er en lavere ,alkylsulfonyl-gruppe, et halogenatom eller en hydroksygruppe, kan fremstilles ved å oppvarme en forbindelse med den generelle formel VI fr-emstilt som i trinn 1 ovenfor, i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur mellom omtrent 150 og 300°C, foretrukket mellom 2h0 og 280°C.
Egnete løsningsmidler som kan anvendes ved reaksjonen er hvilke som helst løsningsmidler som er inerte overfor forbindelsene med den generelle formel VI under de anvendte reaksjonsbetingelser og har et hoyt kokepunkt. Egnete spesifikke eksempler er f.eks. "Dowtherm" (en blanding av 26 vektprosent difenyl og ?h vektprosent difenyleter), dibutylftalat, dietylftalat eller difenyl. Egnete konsentrasjoner av forbindelsene med den generelle formel V i losningsmidlet kan være fra omtrent 2 til 20% (gram pr. ml), foretrukket h til 15$ (gram pr. ml).
Reaksjonen krever vanlig reaksjonstider på fra omtrent 5 minutter til 2 timer.
Trinn 2: Fremstilling av forbindelsene med den generelle
formel ¥ ( trinn 2A- II).
Forbindelsene med formel IV
hvori Rg, er en lavere alkylsulf onylgruppe eller et halogenatom, og R^er en lavere alkylgruppe, kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel V
hvori "R^°g R^. har den ovennevnte forbindelse, med et fosforhalogenid, som f.eks. et fosfortrihalogenid eller et fosfor-pentahalogenid, eller et fosforoksyhalogenid. Egnete eksempler på fosforhalogenider og fosforoksyhalogenider som kan anvendes i dette trinn er fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid og disse forbindelser foretrekkes spesielt.
Et foretrukket molforhold mellom fosforhalogenid/oksyhalogenid
og forbindelsen med den generelle formel VI er fra omtrent 1:1
til 50:1, idet molforholdet fra 2:1 til 15": 1 foretrekkes spesielt.
Reaksjonen kan f ore trukket,;'g-j enn omfor es ved en tempera tur-) på
fra omtrent 60 til 150°C under anvendelse av fosforhalogenidet eller fosforoksyhalogenidet i en mengde omtrent ekvivalent med eller i overskudd, på ekvivalentbasis, i forhold til forbindelsen med den generelle formel V.
Reaksjonen kan gjennomføres enten i fravær av et løsningsmiddel eller i nærvær av et egnet løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, og egnete løsningsmidler omfatter f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, etc, kloroform, dikloretan og lignende.
Konsentrasjonene av forbindelsen med den generelle formel V i losningsmidlet kan være fra 10 til 50% (gram pr. ml). Reaksjonstiden er vanlig omtrent 30 minutter til 20 timer, men en foretrukket reaksjonstid er vanlig fra 1 til 10 timer.
Fullførelsen av reaksjonen kan overvåkes ved tynnskikts-kromatografi.sk analyse (silikagel G: CHCl^).
Trinn 2: Fremstilling av forbindelsene med den generelle
formel IV ( trinn 2B).
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VI hvori R_ er en lavere alkylgruppe og R^ er.^fn lavere alkylsulf onylgruppe, et halogenatom eller . en hy dr ok sy r gruppe, med et 'f osf or-halogenid eller et fosforoksyhalogenid.
Egnete eksempler på fosforhalogenider og fosforoksyhalogenider
som kan anvendes omfatter fosfortrihalogenider som f.eks. fosfortriklorid, fosforpentahalogenider som f.eks. fosforpentaklorid og fosforoksyhalogenider som f.eks. fosforoksyklorid. Et foretrukket molforhold mellom fosforhalogenid/oksyhalogenid
og forbindelsen med den generelle formel VI er fra omtrent 1:1
til 50:1, spesielt fra 2:1 til 15:1.
Reaksjonen.kan foretrukket gjennomføres ved å oppvarme forbindelsen med den ovennevnte formel VI med fosforhalogenid eller fosforoksyhalogenid. En egnet reaksjonstemperatur er fra omtrent 30 til 200°C, foretrukket 60 til 150°C.
Reaksjonen kan vanlig gjennomføres i nærvær av et løsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen, etc, kloroform eller dikloretan. Det er imidlertid ikke av vesentlig betydning at et løsningsmiddel anvendes ved denne reaksjon. Når et løsnings-middel anvendes er en foretrukket konsentrasjon av forbindelsen med den generelle formel VI i løsningsmidlet omtrent 10 til 50$
(gram pr. ml). Reaksjonstiden kan være fra omtrent 1 til 50 timer, foretrukket fra 3 til 20 timer.
Trinn 3: Fremstilling av forbindelsene med den generelle
formel III.
Forbindelsene med den generelle formel III
hvori Rp er en lavere alkylsulfonylgruppe eller et halogenatom, R^er en lavere alkylgruppeX^er^ét /halogenatom, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel IV
hvori R^, R^og X har den ovennevnte betydning, med et per oksy d'-.-
Egnete peroksyder som kan anvendes ved reaksjonen er alifatiske perkarboksylsyrer som f. eks. permauivsyre, pereddiksyre, pertri-fluoreddiksyre, monopermaleinsyre, monoperravsyre, etc,
aromatiske perkarboksylsyrer som f.eks. perbenzosyre, monoper-ftalsyre, dipertereftalsyre, metakloroperbenzosyre, etc, og uorganiske peroksyder som f.eks. hydrogenperoksyd etc. Av disse peroksyder foretrekkes permaursyre, pereddiksyre, monopermalein-■ syre, perbenzosyre,. hydrogenperoksyd og en blanding derav, spesielt monopermaleinsyre.
Reaksjonen gjennomføres vanlig ved en temperatur mellom -$"0 og 150°C, foretrukket fra -5 til 25°C.
Reaksjonen gjennomføres enten i fravær eller i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, men foretrukket gjennomføres reaksjonen i nærvær av et inert løsningsmiddel' som f. eks. dietyl-eter, benzen, dikloretan, kloroform eller vann, eller i en vanlig syre eller et anhydrid av denne av den anvendte persyre, f.eks. i eddiksyre eller i eddiksyreanhydrid når pereddiksyre anvendes som peroksyd.
Peroksydet anvendes vanlig i en mengde omtrent ekvivalent•med eller større, enn-, på ekvivalent basis, mengden av forbindelsen med den generelle formel IV. Bruken av en stor mengde av peroksydet bevirker imidlertid ikke noen alvorlige vanskeligheter ved reaksjonen.
Et foretrukket molforhold mellom peroksyd og forbindelsen med den generelle formel IV er omtrent 1:1 til 20:1, foretrukket 1:1 til 10:1 ..
Når et løsningsmiddel anvendes er en foretrukket konsentrasjon av forbindelsen med den generelle formel IV. omtrent 1 :2<0>20$
(gram pr. ml), foretrukket 2 til 10$ (gram pr. ml).
Reaksjonstiden er vanlig omtrent 10 til 100 timer, foretrukket 1 5 til' 50 timer.
Trinn h: Fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-di" bksp} tiazolo/ 5<i+- f/- kinolin- 8- karboksylsyre.
2,3,6,9-tetrahydro-6'rhydroksy-2,9-dioksotiazolo/5,1)— f/kinolin-8-karboksylsyre kan fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med den generelle formel III
hvori Rp er en lavere alkylsulfonylgruppe eller et halogena tom,
R^er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom. Denne hydrolyse gjennomføres foretrukket ved å anvende en syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller en blanding derav, etc. eller ved å anvende en base som f.eks. natriumhydroksyd, kalium-kafbonat, et natriumalkoksyd, etc., i et egnet løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol, eddiksyre eller en blanding derav. Hydrolysen gjennomføres ved en temperatur på fra romtemperatur
til 200°C, men en foretrukket temperatur er fra 50 til 150°C.
Molforholdene 'mellom syre eller base og forbindelsen med den generelle formel III er vanlig fra ^:1 til 100:1, foretrukket fra 5:1 til 50:1.
Konsentrasjonen av forbindelsen med den generelle formel III i løsningsmidlet kan være fra 1 til 20$ (gram pr. ml), foretrukket 2 til 10$ (gram pr. ml).
Reaksjonstiden er vanlig omtrent 1 til 50 timer, foretrukket-
1 til 10 timer.
Trinn 5: Fremstilling av forbindelsene med den generelle
formel I.
Forbindelsene med den generelle^f,brmel 1'
hvori R.j er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en benzylgruppe, kan fremstilles ved å omsette 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/5,<1>+-f_7kinolin-8-karboksylsyre med en forbindelse'med formel: R^X, hvori; R^ og X har den ovennevnte betydning. I tilfellet av forbindelser med den generelle formel I, hvori R^er en lavere alkylgruppe, kan et dilavere alkylsulfat med formel (ft^O^SOp^, hvori: R^ -er en lavere alkylgruppe og anvendes ±' stedet for forbindelsen med formel
R^ X.
Både forbindelsen med formel R^X og det dilavere alkylsulfat med formel (R^ O^SOg &an anvendes i en mengde på fra omtrent 3"til 20 ganger, foretrukket 3 til 10 ganger, på molar ekvivalent basis, i forhold til forbindelsen med den generelle formel I.
Denne reaksjon for f-r/emstilling av forbindelsene med den generelle formel I kan gjennomføres enten i nærvær eller i fravær av et egnet løsningsmiddel, men gjennomføres foretrukket i et løsningsmiddel som f.eks. vann, en alkohol som metanol, etanol, etc, aceton, toluen, dimetylformamid, dioksan eller en blanding derav.
Reaksjonen skjer glatt i nærvær av en syre-akseptor. En syre-akseptor er en basisk substans som foretrukket danner biprodukter som lett kan separeres fra det ønskete reaksjonsprodukt. Egnete eksempler på syreakseptorer omfatter alkalimetall-hydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc, alkalimetallkarbonat som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc, et alkalimetall-bikarbonat som f.eks. natriumbikarbonat, etc, et natriumalkoksyd , (f. eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, etc), natriumamid, natriumhydrid og lignende.
Når et løsningsmiddel anvendes er konsentrasjonen av forbindelsene med den generelle formel I i losningsmidlet generelt 2 til 20$
(gram pr. ml), foretrukket 5 til 10$ (gram pr. ml).
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur lavere enn omtrent 200°C, men det foretrekkes å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur mellom 50 og 120°C, selv om den foregår også ved lavere temperaturer.
Molforholdet mellom syreakseptor og forbindelse med den generelle formel I er vanlig omtrent 3:1 til 20:1, foretrukket ^:1 til 10:1.
Reaksjonstiden er vanlig omtrent 5 til 50 timer,- foretrukket
fra 10 til 30 timer."
Forbindelsene med formel I og III-a tilføres vanlig oralt,
f. eks. i form av tabletter, kapsler', et pulver, en løsning, en suspensjon eller lignende, men andre tilf ør.selsmåter som f. eks. intraperitoneal, subkutan',' intravenøs, eller intramuskulær tilførsel kan anvendes om så ønskes.
Preparater inneholdende en forbindelse med den generelle formel
I eller III-a som aktiv bestanddel kan fremstilles ved sammen-blanding av en forbindelse med den generelle formel I eller den generelle formel III-a med en eller flere farmasøytisk tålbare bærere eller fortynningsmidler som f.eks. maisstivelse, gelatin, tragantgummi, magnesiumstearat, sukrose, laktose, etc, og på passende måte å fremstille disse preparater i form av.kapsler, tabletter, pulvere, siruper'og lignende under anvendelse av vel kjente konvensjonelle metoder.
Egnete orale (loser av forbindelsen med den generelle formel I og den generelle formel III-a er vanlig fra 100 til 1500 mg/dag, foretrukket omtrent 250 mg/dag for en voksen person (omtrent 70 kg legemesvekt), tilfort i deldoser 2 til 5 ganger daglig.
Med mindre annet er angitt i den etterfølgende beskrivelse med eksempler er alle deler, prosentandeler, forhold og lignende på vektbasis.
Biologisk aktivitet.
In vitro antibakteriell aktivitet ble sammenlignet med 6-etyl-2,3,6,9-tetrahydro-3-metyl-2,9-dioksotiazolo/5,<1>+-f/kinolin-8-karboksylsyre (i det følgende kalt forbindelse D og nalidixin-syre (i det følgende forbindelse E) under anvendelse av rør-fortynningsmetoden.
De oppnådde resultater er vist i den: følgende tabell 1. 2,3,6,9-tetrahydro-6-metoksy!^)-3-metyl-2,9-dioksotiazolo/5,<L>^—f7-■ kinolin-8-karboksylsyre (i det følgende kalt forbindelse A) og 2,3,6,9-tetrahydro-3-allyl-6-allyloksy-2,9-dioksotiazolo/5,<!>+-f/- kinolin-8-karboksylsyre (i det følgende kalt forbindelse G) viste . antibakteriell aktivitet overfor gram negative bakterier, spesielt forbindelsen A er likeså aktiv som forbindelse D,og mer aktiv enn forbindelsen E in vitro. .Det antibakterielle spektrum for 3-benzyl-6-benzyloksy-2,356,9-tetrali5?dro-2,9-dioksotiazolo/5,1+-f/kinolin-8-karboksylsyre (i. det følgende kalt forbindelse B) er forskjellig fra de andre forbindelser. Forbindelsen B viste inhiberende aktivitet mot gram-;gositive bakterier som f. eks. Staphylococcus, Streptococcus, Diplococcus og de andre stammer som ble undersøkt.
Resultatene av in vivo forsøk med forbindelsen A og forbindelsen B er vist i tabell 2. Mus ble innpodet intraperitonealt med prøveorganismene i 5$ mave-mucin. Forsøksforbindelsene ble oppslemmet i 0,5$ karboksymetylcellulose<p>g tilført oralt 1 time og 6 timer etter infeksjonen.
Forbindelsen A var mer effektiv enn forbindelsen D til å beskytte mus; mot E. Coli Nr. 3^- og P. Mirabilis GN 2^-2.55men forbindelsen D ikke viste virkning på de undersøkte organismer.
Torre konsentrasjoner i serum- av forbindelsen A og forbindelsen D ble bestemt i mus etter en enkel oral dose på 5<*>0 mg/kg. Serum-nivåene for forbindelsen A nådde et maksimum i løpet av 1 time. Toppverdien for forbindelsen A var omtrent 12 ganger høyere enn for forbindelsen D.
Urin-utskillingen fra fastende rotter ble også undersøkt etter
en enkel oral dose på 50 mg/kg. Forbindelsen A var overlegen overfor forbindelsen D både med hensyn til gjenvinningsgrad og konsentrasjon i urinveien.
Forbindelsen A ble utskilt i urinen omtrent 7 ganger hurtigere enn forbindelsen D. Gjenvinningsgraden for forbindelsen A i urinen var 2,0$ etter 2h timer.
Virkningen av etyl-2,9-dikldrotiazolo/55^--£7kino;fin-8-
karboksylat -6-oksyd (forbindelse F) på Trichophyton rubrum og Aspergillus niger ble undersokt på Sabourand-agar. Forbindelsen F fremviste inhiberende aktivitet på de undersokte fungi. De minste^ inhiberende konsentrasjoner var 0,78 mcg/ml for Trichophyton rubrum og 25 'mcg/ml for Aspergillus niger. Forbindelsen F ble funnet å være dobbelt så aktiv som griseofulvin in vitro.
Giftighet.
Preliminære toksikologiske data for forbindelsen A i rotter.
Til 6 uker gamle hunnrotter av stammen Spraugue-Dewlty-SLC'ble det tilfort oralt 1000 til 2000 mg/kg/dag av forbindelsen A i 9
dager. Ved alle doser sank legemsvekt-okningen litt, men legemsr'vekten sank ikke. Ingen særlige symtomer ble iakttatt. Ved urin-analyse med hensyn til pH, protein- YfgTulose, ketonlegemer rog blodinnhold ble ingen unormalitet funnet. Heller, ikke ble noen unormale funn iakttatt ved makroskopiske undersøkelser.
De folgende eksempler.illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1 .
Fremstilling av 2-metylsulfonyl-6-/bis(2<1>,2'-etoksykarbonyl)-etenylamino7benzotiazol - Trinn 1.
En blanding av 2,28 g 6-amin.6-2-metylsulfonylbenzotiazol, 2,16 g dietyletoksymetylenmalonat og 30 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 100 - 110°C i 2 timer.
Fjernelse av losningsmidlet og omkrystallisering fra dimetylformamid ga 3,2 g 2-metylsulfonyl-6-^)is(2' ,2'-etoksy-karbonyl)-etenylamin<q>7benzotiazol som blek.^gule prismer med smeltepunkt 183-18i+°C.
Elementær- analy se.- '
Beregnet for: ci6Hi8<N>2°6<S>2
C:<>>+8,23$; H: ^,55$*, N: 7,03$
Funnet: C: ^8,10$*, H:<*>f,13#; N: 7,22.$
EKSEMPEL 2.
Fremstilling av 2-hydroksy-6-/bis(2' ,2*-etoksykarbonyl)-etenylamino/ benzotiazol - Trinn 1.
En blanding av 1,66 g 6-amino-2-hydroksybenzotiazol', 2,16 g dietyletoksymetylenmalonat og 30 ml dim'etyl f ormamid ble oppvarmet ved 120°C i 1 time.
Fjernelse' av losningsmidlet og omkrystaliisering fra en blanding av dimetylformamid og metanol ga 2,69 g 2-hydroksy-6-/bis(2<1>,2'-etoksykarbonyl)etenylamino/benzotiazol som gule prismer med et smeltepunkt på 218 - 219°C (utbytte: 80$).
Elementær- analyse.
Beregnet for: C^H^N^O^S
C:<1>+9,22$<*>, H:<l>+,<l>f1$; N: 3,83$
Funnet: C: 1*8,93$*, H: h, 32%\ N: 3,95$
EKSEMPEL 3.
Fremstilling? sr v etyl-9-hydroksy-2-metylsulf onyltiazoik/^^-f/- kinolin- 8- karboksylat - Trinn 2A.- I.
Til 60 ml "Dowtherm A" oppvarmet til 2?0 - 257°C ble tilsatt
3,98 g 2-metylsttlfonyl-6-/bis(21 ,2'-etoksykarbonyletenyl-aminq7-benzotiazol og blandingen ble omrort i 13 minutter mens reaksjons-temperaturen ble holdt ved 250 - 257°C. Deretter fikk reaksjonsblandingen stå til avkjoling.
De utfelte brungule krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med etanol og torret og ga 3,^3 g etyl-9-hydroksy-2-metylsulfonyl-tiazolo/^j^-f/kinolin-S-karboksylat med et smeltepunkt på 318-320°C (spalting). (Utbytte: 97,5$).
Elementær- analyse.
Beregnet for:2N2S2°5
C: ^-7,72$; H: 3,^3$', N: 7,95$
Funnet: C: h7,3<*>+$<*>, H: 3,56$<*>, N: 7,98$-
EKSEMPEL k .
Fremstilling av etyl-2-kloro-9-hydroksytiazolo/^^-f/kinolin-8- karboksylat - Trinn 2A^ I.
Til 100 ml "Dowtherm A" oppvarmet til 250 - 255°C ble det tilsatt 5,0 g 2-kloro-6-/bis(2* ,2'--etoksykarbonyl)etenylamino/benzotiazol
og deretter ble blandingen omrort i 15 minutter, mens temperaturen ble holdt ved 250 - 255°C
Etter avkjoling ble de utfelte krystaller samlet ved filtrering, vasket med etanol og torret under redusert trykk og ga ^t-,0 g etyl-2-kloro-9-hydroksytiazolo/5,^-£7kinolin-8-karboksylat som .gule krystaller med et smeltepunkt over 300°C. (Utbytte: 92$).
EKSEMPEL 5.
Fremstilling av etyl-2,9-diklorotiazolo/'5,<l>^—f./kinolin-8-karbok■ s' yla t - Trinn 2A- II.
En blanding av 20 g etyl~2-kloro-9-hydroksytiazolo/5,^-£7kinolin-8-karboksylat og 200 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakelop i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et lite volum under redusert trykk og resten ble helt ut i isblandet vann,
'nøytralisert med en vandig natriumkarbonatlosning og ekstrahert med kloroform. Kloroformskiktet ble vasket med vann og konsentrert til torrhet under redusert trykk.
Resten ble vasket med etylacetat og ga 7,02 g etyl-2,9-dikloro-tiazolo/5'J<l>+-£7kinolin-8-karboksylat som et gult pulver med et smeltepunkt på 11+3 - 1<1>+6°C.
Elementær- analy s e.
Beregnet for: C,^HgClgN^S
C: 1+7,7^; H: 2,<!>+5$; N: 8,56$.
Funnet: G:<>>+7,80$; H: 2,<1>+0$<*>, N: 8,62$.
EKSEMPEL 6.
Fremstilling av etyl-9-kloro-2-metylsulfonyltiazolo/5,l+-f_/kinolin-8- karboksylat - Trinn 2A- II.
En blanding av 3,52 g etyl-9-hydroksy-2-metylsulfonyl-tiazolo/^j^-f/2-kinolin-8-karboksylat og 30 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakelop i 6 timer.
Etter fjern.qlse av overskudd av f osf oroksyklorid under redusert
trykk ble resten tilsatt til isblandet vann, nøytralisert med en vandig natriumkarbonatlosning og ekstrahert med kloroform.
Kloroformskiktet ble vasket med vann og konsentrert under redusert trykk og ga 3,6 g blekgule krystaller med et smeltepunkt 176-178°C.
Omkrystallisering fra en blanding av kloroform og metanol ga blekgule prismer med et smeltepunkt på 178 - 179°C.
Elementær- analy s e.
Beregnet for: C^Kj .jClNgO^Sg
C: +5,38$; H: 2,99$; N: 7,56$
Funnet: C:<l>+5,39$; H: 2,98$; N: 7,53$
EKSEMPEL 7.
Fremstilling av etyl^^-diklorotiazolo/^^-iC/kinolin-S-karboksylat - Trinn 2A- II.
En blanding av 3,0 g etyl-2-kloro-9-hydroksytiazolo/5,V-f./kinolin-8-karboksylat, 20 ml fosforoksyklorid og 300 ml dikloroetan ble kokt under tilbakelop i 8 timer.
Den resulterende reaksjonsblanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 5 og ga etyl-2,9-dikloro-tiazolo/"5,^-f7-kinolin-8-karboksylat.
EKSEMPEL 8.
Fremstilling av etyl-2,9-diklorotiazolo/5,1+-f./kinolin-8-karboksylat - Trinn 2A- II.
En blanding av 3,09 g etyl-2-kloro-9-hydroksytiazolo/5,^- fj-kinolin-8-karboksylat, 20 ml fosforoksyklorid og 1,0 g fosfortriklorid ble kokt under tilbakelop i 1,5 timer.
Re.aksj onsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet
i eksempel 5 og ga etyl-2,9-diklorotiazolo/5,<1>+-f7kinolin-8-karboksylat.
EKSEMPEL 9.
. Fremstilling av etyl^^-diklorotiazolo/^j^-f/kinolin-S-karboksylat - Trinn 2A- II.
En blanding av 3, 09 g etyl-2-kloro-9-hydroksytiazolo;/^,+-f_7kinolin-8-karboksylat, 20 ml fosforoksyklorid og 0,2 g fosforpentaklorid ble kokt under tilbakelop i 1 time og reaksjonsblandingen ble
behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 5 og ga etyl-2,9-diklorotiazolo^j^-f^kinolin-S-karboksylat.
EKSEMPEL 10.
Fremstilling av etyl^^-diklorotiazolo/^-,1*-£/kinolin-8-karboksylat - Trinn 2B.
En blanding av 5,5" g 2-kloro-6-/bis(2<*>,2'-etoksykarbonyl)-etenylamino/benzotiazol og 150 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakelop i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et lite volum under-redusert trykk.
Resten ble helt ut i isblandet vann, nøytralisert med en vandig natriumkarbonatlosning og ekstrahert med kloroform. Kloroformskiktet ble vasket med vann og konsentrert til torrhet under redusert trykk.
Det oppnådde råprodukt ble omkrystallisert fra etylacetat og ga
h) 0 g etyl-2,9-diklorotiazolo/5,<1>+-f/kinolin-8-karboksylat som et blekgult pulver.
EKSEMPEL 11.
Fremstilling av etyl~2,9-diklorotiazolo/5,<1>+-f_7kinolin-8-karboksylat - Trinn 2B.
En blanding av 3,55 g 2-kloro-6-/bis(2<*>,2'-etoksykarbonyl)-etenylamino/benzotiazol, 50 ml fosforoksyklorid og 10 ml toluen ble kokt under tilbakelop i 12 timer.
Den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 10 og ga 2,^5 g etyl-2,9-dikloro-tiazolo/"5,<1>+-f-7kinolin-8-karboksylat. (Utbytte: 75%).
EKSEMPEL 12.
Fremstilling av etyl^^-diklorotiazolo/^^-t/kinolin-S-karboksyiat - Trinn 2B.
TEn blanding -av 3,55 g 2-kloro-6-/bis(2* ,2'-etoksykarbonyl)-
etenylamino/benzotiazol, 1 ,38 g f osf ortriklorid og 50 ml fosfor-"' oksyklorid ble kokt under tilbakelop i 10 timer.
Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet
i eksempel 10 og ga 2,32 g etyl-^^-diklorotiazolo/^^-f/kinolin-8-karboksylat. (Utbytte: 71$).
EKSEMPEL 1 3.
Fremstilling .av etyl-2,9-diklorotiazolo/'5,I+-f/kinolin-8-karboksylat - Trinn 2B.
En blanding av 3,55 g 2-kloro-6-/bis(2<f>,2'-etoksykarbonyl)-etenylamino/benzotiazol, 2,10 g fosforpentaklorid og 50 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakelop i 10 timer.
Den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 10 og ga 2,52 g etyl-2,9-diklorotiazolo-/5,^-£Ainolin-8-karboksylat. (Utbytte: 77$).
EKSEMPEL 1+.
Fremstilling av etyl-2,9-diklorotiazolo/5,<i>+-f./kinolin-8-karboksylat - Trinn 2B.
En blanding av 3,36 g 2-hydroksy-6-/bis(2',2'-etoksykarbonyl)-etenylamino/benzotiazol og 100 ml fosforoksyklorid ble kokt under tilbakelop i 12 timer.
Den""resulterende blanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 10 og' ga 2,56 g etyl-2,9-diklorotiazolo/5,<I>+-f/kinolin-8-karboksylat. (Utbytte: 85$).
EKSEMPEL 15.
Fremstilling av etyl-2,9-diklorotiazolo/'55^— f/kinolin-8-karboksylat - Trinn 2B.
En blanding av 2 g 2-metylsulfonyl-6-/bis(2<*>,2'-etoksykarbonyl)-etenylamino_7benzotiazol og hO ml f osf oroksyklorid ble kokt under tilbakelop i 1+ timer.
Den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 10 og ga 1,5 g etyl-9-kloro-2-metylsulfonyltiazolo/^j^-f/- kinolin-8-karboksylat.
Omkrystallisering fra en blanding av. kloroform og metanol ga blekgule prismer med et smeltepunkt på 178-179°C
Elementær- analy se.
Beregnet for: C^H^ 1 ClN^Sg
C:<!>+5,38$; H: 2,99$<*>, N: 7,56$
Funnet: C: ^5,39$<*>, H: 2,98$; N: 7f¥3$
EKSEMPEL 16.
Fremstilling av etyl^^-diklorotiazolo^^-f/kinolin-S-karboksylat- 6- oksyd - Trinn 3.
En blanding av 1,0 g etyl-2,9-diklorotiazolo/5,^-£7kinolin-8-karboksylat, 1,0 g m-kloroperbenzosyre og 80 ml kloroform ble omrort i 55 timer ved £)>- 5°C og 20 ml av eh % vandig natriumkarbonatlosning ble tilsatt ved 0 - 5°C. Den resulterende blanding ble omrort i 30 minutter.
Kloroform ble skilt fra blandingen, vasket og konsentrert til torrhet under redusert trykk'og ga et gult faststoff. Det således oppnådde produkt ble vasket med etylacetat og ga 0,58 g etyl-2,9-diklorotiazolo/5,lt— f/kinolin-8-karboksylat-6-oksyd med et smeltepunkt på 198-199°C. (Utbytte: 55,<*>+$).
Elementær- analyse.
Beregnet for: C^HgClgNgO^S
G: h5, h8%\ H: 2,33$<*>, N: 8,16$
Funnet: C: ^5,W, H: 2,27$<*>, N: 8,19$
EKSEMPEL 17.
Fremstilling av etyl~2,9-diklorotiazolo/5,<I>i—£/kinolin-8-karboksylat- 6- oksyd - Trinn 3.
En blanding av M-,5 g maleinsyreanhydrid, 1,56 g av en 35$ vandig • h.ydrogenperoksydlosning og 80 ml kloroform ble omrort ved 0 - 5°C i 30 minutter og 1 ,0 g etyl-2,9-diklorotiazolo/'5,<l>+-f7-kinolin-8-karboksylat ble tilsatt.
Etter at den resulterende blanding var omrort ved 0-5°C i<*>+8 timer ble kloroformskiktet skilt fra blandingen, vasket med en 5$ vandig natriumkarbonatlosning og vann, og konsentrert til torrhet under redusert trykk til å gi et gult fast-stoff. Det' således oppnådde produkt ble vasket med etylacetat og ga 0,90 g rent etyl-2,9-diklorotiazolo/5,^-f/kinolin-8-karboksylat-6-oksyd.
(Utbytte: 95$).
EKSEMPEL - 6.
Fremstilling av etyl-9-kloro-2-metylsulfonyltiazolo/5,^— f/kinolin-8- karboksylat- 6- oksyd Trinn 3.
En blanding av 5,<*>+ g maleinsyreanhydrid, 5,^ g av en 35$ vandig hydrogenperoksydlosning og 200 ml kloroform ble omrort ved 0 - 5°C i- 30 minutter. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 3,7 g etyl-9-kloro-2-metylsulfonyltiazolo/^,^-f/kinolin-8-karboksylat og blandingen ble omrort ved 0 - 5°C i 50 timer.
Den således oppnådde reaksjonsblanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 9 og ga 2,78 g etyl-9-kloro-2- metylsulf onyltiazolo/5,+-f7kinolin-8-karboksylat-6-oksyd.
Omkrystallisering fra en blanding av kloroform og etylacetat ga gule prismer med et smeltepunkt på 222°C (spalting).
Elementær- analyse.
Beregnet for: 1 ClNgSgO^
C:<1>+3,50$<*>, H: 2,87$*, N: 7,25$
Funnet: C: h3, h9%\ H: 2,81$; N: 7,19$
EKSEMPEL 19.
Fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo--/ V^- f/ kinolin- S- karboksylsyre - Trinn h .
En blanding av 1 ,0' g etyl-2,9-diklorotiazolo/"5,lt—f_7kinolin-8-karboksylat-6-oksyd og 20 ml av en-5$ vandig kaliumhydroksydlosning ble kokt under tilbakelop i 7 timer.
Etter behandling av blandingen med trekull ble reaksjonsblandingen innstilt til en pH på 1 - 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre.
De utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering,- vasket og torret og ga 0,79 g ren 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/!? ,+-£7kinolin-8-karboksylsyre med et smeltepunkt over 300°C. (Utbytte: 97$).
Elementær- analy s e.
Beregnet for: C^H^N^^S
.C: h7, h8%\ H: 2,16$; N: 10,07$
Funnet: C: +7,31$', H: 2,18$; N: 10,09$
EKSEMPEL 20.
Fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-diokso'tiazolo-/<5?>^-£7kinolin- 8- karboksylb. syre - Trinn h .
En blanding av etyl-2,9-diklorotiazolo/'55<1>+-f/kinolin-8-karboksylat-6-oksyd (1 + ,8 g) og 350 ml av en 5$ vandig natriumhydroksyd-losning ble kokt under tilbakelop i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 19 og ga 12,0 g 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/5}^-£7kinolin-8-karboksylsyre. (Utbytte: 9h%).
EKSEMPEL 21.
Fremstilling av etyl-2,9-diklorotiazolo/5,^-iL/kinolin-8-'karboksylat - Trinn 2B.
En blanding'av 3,87 g etyl-9-kloro-2-metylsulfonyl-tiazolo/^j^-f/- kinolin-8-karboksylat-6-oksyd og 60 ml av en 5$ vandig natrium-hydroksydlosning ble kokt under tilbakelop i 5 timer.
Den resulterende blanding ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 5 og ga 2,22. g 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydr'oksy-2,9-dioksotiazolo/"5,l+-f7kinolin-8-karboksylsyre. (Utbytte: 80$).
EKSEMPEL 22.
Fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-metoksy-3-metyl-2,9-dioksotiazolo/" 5. I+- £7kinolin- 8- karboksylsyre - Trinn 5.
En blanding av 1,0 g 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/5,<!>+~fJ<7>kinolin-8--karboksylsyre, 0,9 g av en 85$ vandig kaliumhydroksydlosning, 15 ml vann, 5 nil metanol og 2,3 g metyljodid ble omrort i 19 timer ved romtemperatur (omtrent 20
til 30°C) og deretter ble 1 g metyljodid tilsatt til blandingen. Den resulterende blanding ble omrort ved en temperatur på omtrent 50 - 60°C i 7 timer.
Etter at reaksjonen var fullfort ble overskudd av metyljodid
og løsningsmiddel fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble innstilt til en pH på 1 ved tilsetting av konsentrert saltsyre og deretter oppvarmet ved 90 til 100°C i 1 time under omrøring.
Etter avkjøling av den resulterende reaksjonsblanding var det utfelt 1,03 g hvite krystaller som ble samlet ved filtrering og omkrystaliisert fra dimetylformamid og ga ren 2,3,6,9-tetrahydro-6-metoksy-3~metyl-2,9-dioksotiazolo/'55+-f/kinolin-8~karboksylsyre som farveløse nåler med et smeltepunkt over 300°G.
Elementær- analyse.
Beregnet for: C^<H>^<NgO>^<S>
C: 50,98$; H: 3,27$; N: 9,15$; S: 10,+6$
Funnet: C: 50,0+$; H: 3,28$; N: 9,07$<*>, S: 10,56$
EKSEMPEL 23.
Fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-metoksy-3-metyl-2,9~dioksotiazolo/^^- f/ kinolin- Skarboksylsyre - Trinn 5.
Til én blanding av 1,0- g 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioks'otiazolo/5,^-£7kinolin-8-karboksylsyre, 0,8+ g av en 85$ vandig kaliumhydroksydløsning og 15 ml vann ble tilsatt dråpevis 2,26 g dimetylsulfat ved 0 - 5°C i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved 30 - 35°C i 6 timer og ytterligere i 12 timer ved romtemperatur.
Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 22 og ga ren 2,3,6,9-tetrahydro-6-metoksy-3-metyl-2,9-dioksotiazolo/5,<1>+-f/kinolin-8-karboksylsyre.
EKSEMPEL 2h .
Fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-allyloksy-3-allyl-2,9-dioksotiazolo/ 5, i+- fl7- kinolin- 8- kar' boksylsyre - Trinn 5.
Til en blanding av 1 ,0 g 2,3,6,9-tetrahydrb-:6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/1? ,l+-f_7kinolin-8-karboksylsyre, 0,91 g av en 85$ vandig kalijmhydroksyd-lbsning, 20 ml vann og 7 ml metanol ble det dråpevis tilsatt 2,72 g allyljodid. Den resulterende blanding ble omrort ved romtemperatur i 22 timer og deretter oppvarmet ved 50 - 60°C i 6,5 timer under omroring.
Etter fjernelse av metanol ved destillasjon ble-resten innstilt til pH 1 ved tilsetting av'6N saltsyre og resten ble omrort i 1 time ved 90 - 100°C.
Etter avkjoling ble 1,13 S utfelte krystaller fjernet ved filtrering og krystallene ble omkrystaliisert fra en blanding av dimetylformamid og vann til å gi 0,5 g ren 2,3?6,9-tetrahydro-6-allyloksy-3-allyl-2,9-dioksotiazolo/5,<1>+-fJ<*>kinolin-8-karb:oksylsyre som hvite nåler med et smeltepunkt 253 - 2.55°C (spalting).
(Utbytte: 1+1 ,!+$).
Elementær- analy s e.
Beregnet for: Cj pH^NgO^S
C: 56,98$<*>, H: 3,91$<*>, N: 7,82$; S: 8,9<*>+$
Funnet: C: 56,86$; H:<i>+,08$; N: 7,93$', S: 9,29$
EKSEMPEL 25.
Fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-benzyloksy~3-benzy1-2,9-dioksotiazolo/ 5?^- £7kinolin- 8-- karboksylsyre - Trinn 5.
Til en blanding av 1,0 g 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/^^-f/kinolin-S-karboksylsyre, 0,96 g av en 85$ vandig kaliumhydroksydlosning-, 20 ml vann og 7 ml metanol ble det tilsatt dråpevis 2,77 g benzylbromid og blandingen ble omrort i hh timer ved romtemperatur.
Etter fjernelse av metanol ved destillasjon ble resten innstilt til en pH på 1 ved tilsetting av 6N saltsyre og blandingen ble omrort ved 90 - 100°C i 1 time:--under omroring.
Den.-.,resulterende reaksj onsblanding ble avkjolt og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. De oppnådde rå krystaller ble omkrystaliisert fra en blanding av kloroform og metanol og ga 0,+2 g 2,3,6,9-tetrahydro-6-benzyloksy-3-benzyl~2,9-. dioksotiazolo/5,^1— f^kinolin-8-karboksyl sy re som hvite nåler med et smeltepunkt på 2^5 - 2+6°C.
Elementær- analy s e.
Beregnet for: C2^ 8<N20>^
C: 65,50$; H: 3,93$<*>, N: 6,11$; S: 6,99$
Funnet: C: 6+,92$; H: +,02$*, N: 5,88$; S: 6,53$
Forbindelsene kan på i og for seg kjent måte overfores i f arma^oy tisk tålbare salter, f. eks.' alkalimetall-salter, og foretrukket et kaliumsalt.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
hvori R^er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en benzylgruppe,karakterisert vedat 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/'5,1+-^/kinolin-8-karboksylsyre omsettes med en forbindelse med den generelle formel R^X, hvori R^har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom, eller med et dilavere alkylsulfat.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat omsetningen gjennomføres i et løsningsmiddel ved en temperatur lavere enn omtrent 200°C. 3.. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori R.jer en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en benzylgruppe,karakterisert vedat (1) en forbindelse med den generelle formel VII hvori R er en lavere alkylsulfonylgruppe, et halogenatom eller en hydroksygruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII hvori R^er en lavere alkylgruppe, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel VI hvori R^og R^ har den ovennevnte betydning, (2) forbindelsen med den.generelle formel VI oppvarmes i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på omtrent 150 til 300°C for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel V hvori R^og R^_ har den ovennevnte betydning og deretter oppvarmes forbindelsen med den generelle formel V med et fosforhalogenid eller et fosforoksyhalogenid for oppnåelse av en forbindelse med den generelle formel IV hvori R^har den ovennevnte betydning, X er et halogenatom og R^er en lavere alkylsulfonylgruppe eller et halogenatom, (3) forbindelsen med den generelle formel IV omsettes med' peroksyd for oppnåelse av en forbindelse med- den generelle formel III hvori R,-,, R^°S X har den ovennevnte betydning, Q+) forbindelsen med den generelle formel III hydro.lyseres for oppnåelse av 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/5,<1>+-£7-kinolin-8-karboksylsyre med formel og (5) 2,3 , S^-tetrahydro-é-hydroksy^^-dioksotiazolo^A-fZ-kinolin-S-karboksylsyre omsettes med et dilavere alkylsulfat eller en forbindelse med formel R^-X, hvori R^ har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom. h. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori R^ er en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe eller en benzylgruppe,karakterisert vedat (1) en forbindelse med den generelle formel VII hvori R^er en lavere alkylsulfonylgruppe, et halogenatom eller en hydroksygruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII hvori R^er en lavere alkylgruppe for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel VI hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, (2) forbindelsen med den generelle formel VI omsettes med et fosforhalogenid eller en fosforoksyhålogenid for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel IV hvori R^har den ovennevnte betydning, X er et halogenatom og R^er' en lavere alkylsulfonylgruppe eller et halogenatom,'(3) forbindelsen med den generelle formel IV omsettes med et peroksyd for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel III hvori R2, R^og X har den ovennevnte betydning,
(*+) forbindelsen med den generelle formel III hydrolyseres for fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo- /5,^-£/kinolin-8-karboksylsyre med formel (5) 2,3,6,9-tetrahydro-6-hydroksy-2,9-dioksotiazolo/'5,<1>+-f/- kinolin-8-karb.oksylsyre omsettes med et dilavere alkylsulfat eller en forbindelse med formel R-j-X, hvori.-R^har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom. 5..Fremgangsmåte for fremstilling av 2,3,6,9-tetrahydro-2,9-dioksotioz 010/5",f/kinolin-8-karboksylsyre,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel III hvori Rp er en lavere alkylsulfonyl-gruppe eller et halogenatom, R^er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom, hydrolyseres. 6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5?karakterisert vedat hydrolysen gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent romtemperatur til 200°C i et løsningsmiddel. .7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel III hvori R^ er en lavere alkylsulfonylgruppe eller et halogenatom, R^er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom, karakter: li sert ved at en forbindelse med den generelle formel IV hvori R^, R^og X har den ovennevnte betydning, omsettes med et peroksyd. 8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7,karakterisert vedat det som peroksyd anvendes permaursyre, pereddiksyre, monopermaleinsyre, perbenzosyre, hydrogenperoksyd eller en blanding derav. 9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,karakterisert vedat omsetningen skjer i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på fra omtrent -50 - 150°C. 10'. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel IV 1 hvori R^ er en lavere alkylsufonyl-gruppe eller et halogenatom, R^er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel V hvori R er en lavere alkylsulfonylgruppe, en hydroksygruppe eller et halogenatom, R^er en lavere alkylgruppe, omsettes med et fosforhalogenid eller et fosforoksyhalogenid. 11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel Jf hvori R^er en lavere alkylsulfonylgruppe eller et halogenatom, R^er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel VI hvori R^ er en lavere alkylsulfonylgruppe, en hydroksygruppe eller et halogenatom, og R^er en lavere alkylgruppe, omsettes . med et fosforhalogenid eller et fosforoksyhalogenid. 12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel V hvori R^' er,en lavere alkylsulfonylgruppe^ eller en hydroksygruppe, og R^er en lavere alkylgruppe,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel VI hvori R-, og R< 1 har den ovennevnte betydning, oppvarmet i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på omtrent 150 til 300 oC. 13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel VI hvori R^er en lavere alkylgruppe og R^ er-en lavere alkylsulf onylgruppe, et halogenatom eller en hydroksygruppe,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel VII hvori R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VIII hvori R^har den ovennevnte betydning.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP48117042A JPS5064300A (no) | 1973-10-17 | 1973-10-17 | |
JP48117496A JPS5064298A (no) | 1973-10-18 | 1973-10-18 | |
JP48131991A JPS5082097A (no) | 1973-11-22 | 1973-11-22 | |
JP48133175A JPS5083396A (no) | 1973-11-26 | 1973-11-26 | |
JP48140152A JPS5089397A (no) | 1973-12-13 | 1973-12-13 | |
JP48140151A JPS5089396A (no) | 1973-12-13 | 1973-12-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO743723L true NO743723L (no) | 1975-05-12 |
Family
ID=27552491
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO743723A NO743723L (no) | 1973-10-17 | 1974-10-16 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3954775A (no) |
CA (1) | CA1039729A (no) |
CH (1) | CH592100A5 (no) |
DE (1) | DE2449544A1 (no) |
DK (1) | DK543074A (no) |
FR (1) | FR2248046B1 (no) |
GB (1) | GB1457066A (no) |
HU (1) | HU171836B (no) |
NL (1) | NL7413524A (no) |
NO (1) | NO743723L (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5324028A (en) * | 1976-08-19 | 1978-03-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Systemic bactericide for plant |
US4963677A (en) * | 1987-12-30 | 1990-10-16 | Orion Corporation Ltd. | Heterocyclic lactam compounds |
FR2914906B1 (fr) * | 2007-04-11 | 2009-10-30 | Intertechnique Soc Par Actions | Procede et dispositif de detection de givre et /ou conditions givrantes sur aeronef en vol |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2056224A1 (de) * | 1969-11-17 | 1971-06-03 | Danchi Seiyaku Co , Ltd , Tokio | Neue Thiazolochinohnderivate und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
JPS4911239B1 (no) * | 1970-04-27 | 1974-03-15 | ||
US3799930A (en) * | 1970-07-09 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | 1,4-dihydro-1-substituted-4-oxo-3-quinolinecarboxlic acids and esters |
-
1974
- 1974-10-11 CA CA211,318A patent/CA1039729A/en not_active Expired
- 1974-10-15 NL NL7413524A patent/NL7413524A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-16 NO NO743723A patent/NO743723L/no unknown
- 1974-10-16 HU HU74SU00000875A patent/HU171836B/hu unknown
- 1974-10-16 CH CH1385974A patent/CH592100A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-16 DK DK543074A patent/DK543074A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-10-17 US US05/515,753 patent/US3954775A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-17 DE DE19742449544 patent/DE2449544A1/de not_active Withdrawn
- 1974-10-17 FR FR7435021A patent/FR2248046B1/fr not_active Expired
- 1974-10-17 GB GB4495174A patent/GB1457066A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2248046B1 (no) | 1978-07-21 |
DK543074A (no) | 1975-06-16 |
FR2248046A1 (no) | 1975-05-16 |
US3954775A (en) | 1976-05-04 |
CA1039729A (en) | 1978-10-03 |
CH592100A5 (no) | 1977-10-14 |
GB1457066A (en) | 1976-12-01 |
AU7434774A (en) | 1976-04-29 |
DE2449544A1 (de) | 1975-04-30 |
HU171836B (hu) | 1978-03-28 |
NL7413524A (nl) | 1975-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR920004936B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법. | |
KR870000441B1 (ko) | 7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘(퀴놀린)-3-카복실산의 제조방법 | |
CA2156078C (en) | New imidazopyridines | |
CS235502B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production | |
US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
KR100339059B1 (ko) | 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트 | |
DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
NO743723L (no) | ||
KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
US4439436A (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds | |
AU757611B2 (en) | Optically active pyrrolopyridazine compounds | |
US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
US4868299A (en) | Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long-term action | |
US4054568A (en) | Thiazolo(5,4-f)quinoline-8-carboxylic acid derivatives | |
US20070082920A1 (en) | NAD+-dependent DNA ligase inhibitors | |
EP0008610B1 (en) | Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO853607L (no) | 7-(pyridinyl)-/-alkyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboks ylsyre med antibakteriell aktivitet og fremgangsm¨te for f remstilling derav. | |
EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments | |
CA2027778A1 (en) | Optically active thiazetoquinoline-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
KR820000102B1 (ko) | 피리도[2,1-b]퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
KR840000522B1 (ko) | 퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
KR830000314B1 (ko) | 푸로나프티리딘 화합물의 제조법 | |
US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |