NO741963L - - Google Patents

Description

Nye ionogene polym erer

Foreliggende oppfinnelse angår nye polymerer og frem-gangsmåter for deres fremstilling. Mere spesielt angår oppfinnelsen polymerer avledet fra oxazoliner og dihydro-oxaziner som har en lineær kjede fri for både forgrening og tverrbinding, og omfattende enten tertiære eller- kvartære nitrogena'tomer bundet til hverandre over ethylen- eller trimethylengrupper.

Disse polymerer anvendes med fordel som antimikrobielle midler, flokkuleringsmidler, elektrisk ledende midler i papirbeiegg, antistatiske midler, cheleringsmidler og gallesyrebindende midler, såvel som i lignende anvendelser hvor deres høye ladning til vekt-forhold, og tilgjengeligheten av deres nitrogen med fordel kan anvendes .

De er særlig nyttige som ikke-absorberbare gastrointesti- naie gallesyrebindende midler fordi, en slik binding er kjent for å redusere speilet av blodserumcholesterol. Alle tilgjengelige opp-lysninger indikerer at forekomsten av høyere enn normale blodserumcholesterolspeil i mennesker (særlig i såkalte type II Fredericksom pasienter), er forbundet med atherosclerose og andre hypercholeste-remiske sykdomstegn. Atherosclerose gir seg "til kjenne ved virk-ningene av akklusjon av sirkulasjonen, og bevirker coronare, cerebro-vaskulære og noen former av perifere vaskulære sykdommer, og er den hyppigste dødsårsak i mange land.

Ved et forsøk på å nedsette forekomsten, av atherosclerose er høye blodserumcholesterolspeil målet for forskjellige regulerings-forholdsregler, innbefattende begrensede og spesielle dieter, inhi-bering av cholesterolsynteser, aksellerert catabolisme, forhindring av gastrointestinal absorpsjon, såvel som ved hjelp av binding av gallesyrer i den gastrointestinale kanal. Den sistnevnte metode foretrekkes sterkt da den hverken krever kirurgisk inngrep eller plutselige og alvorlige forandringer i pasientenes dietvaner eller levemåte.

Den nøyaktige måte ved hvilken gastrointestinal gallesyre-binding oppnår å senke blodserumcholesterolspeilet er imidlertid ukjent. Det antas at feedback mekanismer påvirker cholesterol-oxydasjonsresponser og utarmer serumcholesterol i et forsøk på å gjenopprette gallesyrespeilene. Uansett usikkerheten med hensyn til mekanismen er metoden vel akseptert.<*>Det som mangler er et bekvemt, effektivt, ikke-toksisk og lett .tolererbart bindemiddel.

Hittil har en rekke gallesyrebindende midler vært anvendt. Disse innbefatter jernsalter som danner uoppløselige felninger med gallesyrer, organiske baser som virker på lignende måte, og polymerer med salt-dannende evne. Absorberbare felleroidler representerer imidlertid akutte og kroniske forgiftningsfarer. Anvendelsen av ikke-absorberbare polymerer for å unngå slike toksiske problemer har ikke gitt et passende alternativ, fordi den gjennomsnittlige virksomme dagsdose for voksne av slike polymerer hittil anvendt er opp til 4 0 g. Det fysikalske volum av en slik dose, særlig av en vann-uoppløselig tverrbundet harpiks, kan bevirke, delvis blokkering av den gastrointestinale kanal og gir en ubehagelig, tung følelse. Videre er en ubehagelig lukt eller smak av en så stor dose vanske-lig å maskere.

Preparater av geltypen som har mindre tverrbinding, og er forgrenet, som uttrykket her er anvendt, sveller markert ved vann- sorpsjon., og skjønt de er relativt fri. for gnidningsirritasjon, bevirker de. ofte trykk.ubeh.ag.

Vannoppløselige polymerer som hittil har vært foreslått for anvendelse som gallesyre-bindende midler, bevirker meget høye viskositeter i oppløsningen, og har markert astringent virkning i munnhulen. Videre har de stort volum for konsumpsjon idet de opp-tar så meget som eri' ekvivalent vekt av vann i tørr form. Mere alvorlig er at de kan nedbrytes i den gastrointestinale kanal.

Følgelig har der bare vært begrenset nytte ved behandling med denne metode, skjønt forekomsten av sykdommer bundet til hyper-cholestermi er meget høy og fortsetter å stige alarmerende.

Flere forklaringer.har vært fremsatt på den manglende evne hos harpiksene.som hittil har vært foreslått anvendt i hyperchole-steroiemiske midler til å balansere gallesyreopptagelsen med evnen til kloridbinding. Et syn er at mindre uorganiské anioner lett kan'nå bindingsstedene. For derfor å danne en mere effektiv harpiks bør man fremskaffe en større adskillelse av bindingsstedene for volumi-nøse syrer. Et annet syn er at harpikser må være mere lipid-lignende for å penetrere in vivo de celleformasjoner som inneholder fettlignende gallesyrer, hvilket fører til forslag at nedsatt vann-oppløselighet av harpikser var ønskelig.

Dessverre -har disse syn ført til liten forbedring når de overføres på polymerknnstruksjon for behandling av hypercholestero-lemi.

Det har nu vist seg at de nye polymerer som her beskri-ves, er ualminnelig virksomme til å binde eller danne danne komplek-se med gallestyrer i den gastrointestinale kanal, og til å senke blodserumspeilene av cholesterol.

Ved uttrykket "saltdannende nitrogen" er ment et nitrogen-atom, f.eks. en iminogruppe eller en substituert iminogruppe som er tilstrekkelig basisk til at den enten er tilstede i form av et kvartært salt eller et syreaddisjonssalt eller kan danne et med syrer.

Uttrykket "lineær polymer hovedkjede" er anvendt for å beksrive en polymer med bare acykliske grupper, dvs. methylen eller trimethylen- eller trimethylengrupper, bundet til nitrogenatomene i en eneste kontinuerlig kjede.

Uttrykket " uforgrenet" er anvendt for å betegne en poly-radr som ikke har noen gjentatte monomerenheter som rager ut fra den polymere, hovedkjede, og uttrykket "tverrbundet" er anvendt på vanlig måte for å betegne, en forbindelse mellom to hovedkjeder.

At polymerene ifølge oppfinnelsen er lineære og uforgrenet er av den største viktighet for forståelsen av fremskrittene ved foreliggende oppfinnelse. Mens således noen publikasjoner, f.eks. US patent 3 30.8 020 angår monomerenheter som ligner monomerenhetene ved foreliggende oppfinnelse, må det huskes at disse tidligere kjente polymerer, på grunn av materialene og fremgangsmåtene som anvendes til å fremstille dem, er sterkt forgrenet. Videre har, såvidt vites, Gibbs et al, Journal of American Chemical Society, 57_ (1137

(1935) og Noguchi et al, Macromolecules, 5_, 261 (1972) rett når de hevder at forsøk på å polymerisere dimethylaminoethylenhalogenider gir bare sykliske dimerer, til trots for anførslene i tyske patenter 1 131 694 og 1 126 396.

Polymerene ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:

hvor -og F^/som er like eller forskjellige, er hydrogen; laverealkyl; monohydroxy-substituert C-^til C4alkyl, polyhydroxy-substituert C3til Cg alkyl eller polyhydroxysubstituert C^til Cg cycloalkyl; C3til Cjcycloalkyl; C3til C7cycloalkyl-substituert lavere alkyl^lavere alkyl-substituert C3til C7 cycloalkyl; ammoniolavere alkyl; lavere alkylammon^olavere-alkyl; dilavere-alkylammoniolavere-alkyl; trilavere alkylammonia lavere alkyl; carboxylavere alkyl; carbolaverealkoxylaverealkyl; C3til Cjalkenyl; C3ti - C-y alkynyl; aralkyl, f. eks. 2-(1-nafthyl)-ethyl, benzyl; carbamyllaverealkyl; f luorlaverealkyl, f .eks. co-trifluorlaverealkyl; cyanolaverealkyl; guanidinolaverealkyl; carbamidinolaverealkyl; N-laverealkylcarbamidonolaverealkyl; laveraalkoxylavere-alkyl; laverealkylthiolaverealkyl; furanosyl; pyranosyl, f. eks. ot-B-glucopyranosyl; eller laverealkanoyllaverealkyl.

R 3 og , som er like eller forskjellige, er laverealkyl; monohydroxy-substituert C-j_ til C^alkyl, polyhydroxy-substituert C3 til Cg alkyl eller polyhydroxy-substituert C^til Cg cycloalkyl; C-j til C7cycloalkyl; C3til C-, cycloalkyl-subs.tituert laverealkyl; laverealkyl-subatituert C^til C-, cycloalkyl; ammoniolaverealkyl;" laverealkylammoniolaverealkyl; dilaverealkylammoniolaverealkyl> trilaverealkylammoniolaverealkyl; carboxylaverealkyl; carbolaverealkoxylaverealkyl; C3til C-, alkenyl; C3til C- j alkynyl; aralkyl, f.eks. 2-(1-naf thyl). -ethyl, benzyl; carbamyllaverealkyl; fluorlaverealkyl, f.eks. w-trifluorlaverealkyl; cyanolaverealkyl; guanidinolaverealkyl; carbamidonolaverealkyl; N-laverealkyl-carbamidinolaverealkyl; laverealkoxylaverealkyl;.' laverealkylthiolaverealkyl; furanosyl; pyranosyl, f.eks. a-j}-gluco^pyranosyl; eller laverealkanoyllaverealkyl.

n er et helt tall slik at vektgjennomsnitts molekylvekten er fra 300til50000j

m er 0 eller•1;

Z er et énverdig eller flerverdig motanion;

Q er ethylen eller trimethylen, og

symbolet betegner en oinding til flere av gruppene

hvor Q, Z, m, R-^, R2 / Rj-°9R 4 er som ovenfor angitt. T-^ og T2er endegrupper på polymeren og er

eller et dihydro-1,3-oxaz'lnium- eller et A -oxazolinium-kompleks med et anion av initiatoren hvor £3/Z, m og Q er som ovenfor angitt, R5er valgt fra den samme gruppe som R-^og , men kan være den samme eller forskjellig fra én eller begge av R-^og R3, og R er et fragment avledet av et oppløsningsmiddel hvori ring-åpningen ble utført, f.eks. hydrogen hvis en vandig behandling ble anvendt, eller et alkyl hvis en alkoholisk behandling ble anvendt.

Den nøyaktige natur av identiteten av T er i virkeligheten uten betydning for oppfinnelsen, eller anvendbarheten av de heretter beskrevne polymerer.

Betegnelsen "lavere" er her anvendt for å betegne fra 1 til 4 carbonatomer, og kan, som de ovenfor omtalte alkylgrupper, være en rett kjede.

Hvis i det ovenstående m er 1, Q er trimethylen og R^, R2 r R3og R^er lavere alkyl, er de således beskrevne forbindelser kjente. Allikevel er de her angitte metoder for å fremstille disse forbindelser nye.

Ved en foretrukket utførelsesform har polymeren strukturen angitt ved følgende formel: hvor betegner en bidning til én eller flere grupper

Z, T-^, Qim og n er som ovenfor angitt.

Ved en annen foretrukken utførelsesform har polymeren-strukturen angitt ved følgende formel: hvor betegner strukturen angitt ved én eller flere grupper:

Z ,, T2.'<T>2'®'m°9n er sora ovenfor angitt.

I denne beskrivelse betegner Z et anion som motvirker ;• ladningen på den kvartære eller protonerte iminogruppe, og kan således være et&nverdig anion. Det vil imidlertid forståes at Z også kan innbefatte flerverdige anioner hvor et anion kan motvirke ladningen på mere enn ;én ladet iminogruppe. Z kan således innbefatte anioner av uorganiske syrer såvel som fra organiske syrer som f..eks. halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid; sulfat; bisulfat; fosfat; acetat; ascorbat; citrat; hydroxycitrat; carbonat; bicarbD-nat; nicotinat; glycinat; taurinat; salicylat; og andre anioner avledet av fysiologisk ikke-giftige syrer, særlig salter av fysiologisk aktive syrer som dem som .avledes av clofibrat og halofenat,

dvs. 2-(p-klorfenoxy)-2-methylpropionsyre og 3-trifluormethylfenoxy-(4-klorfenyl)-eddiksyre. Når slike anioner av fysiologisk aktive forbindelser anvendes til å nøytralisere kvartære eller protonerte iminogrupper, er det'åpenbart at bare en del av de ladede dmino-grupper kan nøytraliseres på denne måte. Mengden av anion fra den fysiologisk aktive forbindelse • avpasses i et slikt forhold at mengden som administreres med polymerdosen, kan falle innen det ønskede område for den fysiologisk aktive forbindelse.

Polymerene ifølge oppfinnelsen fåes ved en rekke trinn hvorav det første er polymerisasjonen av et A 2-oxazolin med formelen : et 5,6-dihydro-4H-l,3-oxazin med formelen:

t

hvor R' er hydrogen, laverealkyl, fenyl, nafthyl eller nafthylmethyl.

Fortrinnsvis er R' hydrogen.

Trinn T - Polymer isas jon.

Polymerisasjanen ,ay. 2-R'.-A. 2-oxazolinene er kjent og beskrevet i. Polymer Journal, 3y 35 (19.72). Det har imidlertid vist seg at en mere pålitelig polymerisasjon fåes ved å anvende trifluormethylsulfonsyre i stedet for initiatorene angitt i litteraturen.

I alminnelighet anvendes fra 0,.005 til 0,1 mol trifluormethylsulfonsyre for Kvert mol av et 2-R<1->A<2>~oxazolin, idet 0,01 mol trifluormethylsulfonsyre pr. mol 2-R'-A 2-oxazolin foretrekkes.

Polymerisasjonen av 2-R'-5,6-dihydro-4H-l,3-oxazinet er også kjent, og omtalt i Macromolecules, 6_, 495 (1973). Den foretrukne initiator blandt de kjente initiatorer er methyljodid.

I alminnelighet utføres polymerisasjonen av 2-R'-A 2-exa-zolinene og 2-R'-5,6-dihydro-4H-l,4-oxazinene i et'lukket system i et inert oppløsningsmiddel og under en inert atmosfære som nitrogen, ved et trykk på 1 - 100 atm og oppvarming til fra 30° C til 120° C i 1-12 timer. Ved inert oppløsningsmiddel menes her og ellers i beskrivelsen, et oppløsningsmiddel som ikke er reaktivt underdidisse betingelser.hverken emed reaktanter, produkter eller i seg selv, idet dimethylformamid erher er det foretrukne 'oppløsningsmiddel.

Når reaksjonen kanses for'å være fullstendig, bestemt ved forsvinningen av -C=N-dobbelbindingen, blir polymerisasjonsreaksjons-blahdingen, som nu omfatter polymeren: hvor R<1>, Q og n er som ovenfor angitt, og T, er

hvor Y er et anion fra initiatoren, A er hydrogen eller et initia-torfragment som methyl fra methyljodid, og Q og R som ovenfor angitt, behandlet med et vannfri.tt oppløsningsmiddel fortrinnsvis en alkohol eller ether som methanol eller ethylether. Etter filtrering og vask-

ing med vannfritt oppløsningsmiddel oppsamles polymeren og tørkes.

Etter isolering underkastes polymeren deretter et av tre alternative, trinn to: hydrolyse, direkte reduksjon eller reduserende 'methylering.

Trinn 2A Hydrolyse

Hydrolysen som spalter av acylgruppen utføres ved å.omsette polymeren VI med en vandig syre som vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller en base som alkalihydroxyd hvilket gir polymeren:

hvor A, m, Q, Z, R og n er som ovenfor angitt, og Z er fortrinnsvis et halogenid.

Den alkaliske hydrolyse utføres ved å blande polymeren med en vandig oppløsning av fra mettet til 0,IN base, pssende alkalihydroxyd, og fortrinnsvis natriumhydroxyd. Syrehydrolysen utføres i en 1 - 2 N vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre.

Hydrolysen utføres under omrøring og oppvarming i minst

3 til 30 timer. Fortrinnsvis, for.å oppnå"i det vesentlige fullstendig hydrolyse og: et svakt offer i molekyl-vekten, kan hydrolysen utføres i et lukket kar ved en temperatur fra 40° C til 180° C. Mengden av vandig hydrolyseringsoppløsning er ikke kritisk, forutsatt at omrøringen er god og at minst to ganger den teoretiske mengde alkali eller'.syre anvendes 'til å' bevirke hydrolysen.

Fra basehydrolysen fåes polymeren VII hvor m er 0, og syrehydrolysen eller påfølgende syring av den basehydrolyserte polymer gir polymeren VII hvor m er 1.

Trinn 2B - direkte reduksjon

Polymer VI reduseres direkte til polymer VIII ved reduksjon av acylgruppen.

hvor A, Z, Q, R<1>, R , Z, m og n er som ovenfor angitt.

Fortrinnsvis oppløses polymeren i et inert oppløsningsmid-del og blandes langsomt med minst én molekvivalent av et kjemisk reduksjonsmiddel som diboran, som også er oppløst i et inert oppløs-ningsmiddel. De foretrukne oppløsningsmidler er tetrahydrofuran og blandinger derav med ethylenglycoldimethylether. Etter tilsetningen kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 1 - 12 timer, avkjøles og syres. Andre reduksjonsmidler som kan anvendes i stedet for diboranet, innbefatter aluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid cg lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid.

Alternativt overføres amidgruppene av polymer VI ved alkylering til iminoestere med triethyloxonium-tetrafluorboratkompleks i methylenklorid ved 2 5° C. Iminoesterenhetene reduseres så lett til tertiære aminenheter som med natriumborhydrid i ethanol ved 0°Ci_ til 25° C.

Trinn- 2C - Reduserende methylering

Ved denne metode oppvarmes polymeren VI hvor R' er hydrogen, med en blanding av mere enn. én ekvivalent av hver av formaide-hyd og maursyre, og behandles så med en vandig syre- og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk for å få polymeren:

hvor Rg, Q, Z, R' , m og n er som (Ovenf or angxtt.

Polymeren som skal underkastes reduserende methylering tilsettes til en blanding av 97 -' 100 %-i.g maursyre, "dg fortrinnsvis 38 %-i.g vandig formaldehyd, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved

30 - 100° C- i 20 - 100 timer. Skjønt høyere reaksjonstemperaturer

ikke er utelukket, gjør den økede hastighet av termisk spaltning av maursyre, og risikoen for nedbrytning av polymeren, bruken av høyere temperaturer mindre tiltrekkende. Blandingen behandles så med en vandig mineralsyre, fortrinnsvis saltsyre, og overskuddet av maursyre, formaldehyd og mineralsyre fjernes ved inndampning under nedsatt trykk.

Trinn 3 - Direkte methylering

Polymer VII hvor m er 0, methyleres direkte ved å oppvarme polymeren i en blanding av mer enn én ekvivalent av hver av formaldehyd og maursyre under betingelser angitt i trinn 2C, for å få polymer IX, hvor R5, Q, Z, R—, m og n er som ovenfor angitt.

Trinn 4 - Addisjon av R^og R^ til polymer VII

For polymerer med formel X hvor R3og R4er like, behandles, polymer VII hvor m er 0, med et overskudd varierende fra 1,5-8 ekvivalenter, og fortrinnsvis 4 ekvivalenter, av et alkyleringsmid-del RX i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 30 tii 100° C. Reaksjonen utføres ved å oppløse polymeren i et inert. opp-løsningsmiddel som"alkoholer, ketoner eller dimethylformamid. Foretrukne oppløsningsmidler innbefatter methanol, aceton og dimethylformamid, og foretrukne temperaturer er mellom 50° C og 75° C.

Dette resulterer i en polymer med formel X hvor A, Q, Z, RX og n er som ovenfor angitt, og m er 1, og Z~ er X . Behandling av polymer X med nøyaktig en ekvivalent base gir polymer X hvor m er 0.

For polymerer med formel X hvor R3og R4 er forskjellige, behandles polymer VII hvor m er 0, med mindre enn en ekvivalent mengde av et alkyieringsmiddel R3X og derpå etter nøytralisasjon med en tilsvarende ekvivalent base, behandles mellomproduktet med tilstrekkelig R^X til fullstendig alkylering. Begge reaksjoner ut-føres i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 30° C til 100° C. Reaksjonene utføres ved å oppløse polymeren i et inert oppløsningsmiddel som alkoholer, ketoner eller dimethylf ormamid Foretrukne oppløsningsmidler innbefatter methanol, aceton og dimethylformamid, og. foretrukne temperaturer er mellom 50° C og

7 5, o C. Syrenøytralisas.jnn gir polymer X hvor A, Q, Z, R x og n er som ovenfor angitt, og.m er 1, og Z. er X .. Behandling av polymer X med'nøyaktig en ekvivalent base gir. polymer X hvor m er 0.

Trinn 5 - Kvarternisering - Addisjon av R-^,

Polymer VIII fra trinn 2B, polymer IX fra trinn 2C eller trinn 3, eller polymer X fra trinn 4, i alminnelighet erholdt som deres syreaddisjonssalter (m = 1), overføres til den frie baseform (m = 0) ved behandling med en ekvivalent mengde base. På dette trinn er det bskvemt, skjønt ikke nødvendig, å fjerne eventuelle uorganiske salter ved ultrafiltreringsmetoder. Dette har den ytterligere fordel også å eliminere eventuelt andre uønskede lavmoleky-lære stoffer.- Den vandige oppløsning av polymeren inndampes så under nedsatt trykk og produktet tørkes før kvaterniseringsreaksjonen som fører til polymerer med formel I. Kvaterniseringsreaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel som en alkohol, keton eller dimethylformamid. Methanol, aceton og dimethylformamid er foretrukne oppløsningsmidler. Kvateriseringsmidlene er vanligvis halogenid-holdige forbindelser, fortrinnsvis gromforbindelser; men andre alkyleringsmidler som.toluensulfonatestere eller triklormethylsulfonat-estere kan også anvendes. Når R-^ og R2er like, anvendes et rimelig overskudd av alkyleringsmidlet RX; og når R-^og R2er forskjellige, behandles polymeren først med en begrenset mengde (5 - 95 % av dat ekvivalente) av R-^X. Etter at reaksjonen er fullstendig, behandles produktet med et overskudd av reagenset R2X- Når alkyleringsreak-tivitetene for reagensene R-^X og R2X er like, kan reaksjonen utføres i en blanding av R-^X og R2X i et enkelt trinn. R^X og R2X kan være enkle alkylhalogenider og kan også ha andre funksjonelle grupper som ikke griper forstyrrende inn i kvarteriseringsreaksjonen. En enkel, men på ingen måte uttøjnmende liste av godtagbare kvarteriserings-reagenser innbefatter halogenalkylsyreestere, halogenalkylsyreami-der, halogenketoner, fluoralkyltriklormethylsulfonater, alkylhalo- genhydrlner , aralkylhalogeni.der, ammoni.ualky lhalo<g>enider, lavere alkyl-^substituerte ammoni.oalk.ylhalogenider, alkoxyalkylhalogenider, alkylthi.oalkylhalogenider, allylhalogenider og propargylbromid.

Reaksjonen utføres vanligvis ved å oppvarme en oppløsning av polymeren og alkyleringsmidlet i. methanol, aceton eller dimethylformamid ved 35° C - 10.0° C i. 3 - 16 timer. Med særlig reaktive alkyleringsmidler anvendes, en reaksjonstemperatur på 50° C. Produktet isoleres, vanligvis direkte ved filtrering., men i noen tilfeller er det nødvendig å fortynne reaksjonsblandingen med flere volum ether før filtrering. Produktet tørkes vanligvis delvis, males til et pulver og tørkes så under nedsatt trykk ved temperaturer fra 25° C til 60° C.

Trinn 6 - Ionebytter

Anionene av polymer I er i alminnelighet begrenset til halogenid ved metodene i de foregående trinn. Det fulle område av •polymerer hvor anionet Z~ er forskjellig fra halogenid, kan fåes ved å oppløse polymer I med et halogenidanion i .vann, alkohol eller blandinger derav, i et hvilket som helst forhold og føre oppløsnin-gen gjennom et lag av anionbytteharpiks, enten en syntetisk eller en zeolittype, .hvor halogenidionet utbyttes og erstattes med Z~. Anionbyttemetcden unccr anvendelse av en harpiksmetode kan være direkte, dvs. utbytning av halogenidionet med Z , eller man kan først utbytte halogenidionet med OH~, og derpå enten ved en påføl-gende ionebytting eller enkel nøytralisasjon utbytte OH~ med Z .

Dessuten kan kjemiske utbytningmetoder anvendes når et metall av et metallhalogenid er mindre oppløselig enn det tilsatte metallsalt MZ. -Det utfelte metallhalogenid kan så filtreres fra den oppløselige polymer I.

Et enkelt eksempel på sistnevnte metode innbefatter å behandle en op<p>løsning av polymer I inneholdende bromid-motionet med et overskudd av friskt utfelt sølvklorid. Etter at halogenid-anionutbytningen er fullstendig, fjernes blandingen av sølvklorid og sølvbromid ved filtrering hvilket etterlater en oppløsning av polymer I inneholdende klorid-motionet. Alternativt kan, polymer I hvor Z er sulfat, behandles med. oppløsninger av vannoppløselige kalsium- eller bariumsalter. Således kan sulfat erstattes med nitrat og det utfelte bariumsulfat fjernes.

Eksempel 1

Po ly- f ( formimino) -eth yl en )-

En oppløsning av 44 g A 2-oxazolin og 870 mg friskt destillert bortrifluoridetherat i'175 ml renset dimethylformamid ble an-bragt i en trykkreaktor inneholdende en glassforing og systemet ble spylt med nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 5 timer og derpå fortynnet med methanol og filtrert hvilket ga 30 g av poly-((formimino)-ethylenl -polymeren. I en 5 timers reaksjonsperio-de ved 80° C og bortrifluoridetherat-katalysator i et 0,01 molfor-hold til A 2-oxazolin, lå utbyttet av fast polymer i området fra 13,2 % til minst 68%.

Eksempel 2

Poly- f( formimino)- ethylen)

En oppløsning av 217 g (3,06 mol) A<2->oxazolin og 4,6 g (0,03 mol) trifluormethylsulfonsyre i 800 ml renset dimethylformamid i et forseglet rør og under nitrogenatmosfære ble oppvarmet ved 90° C og omrørt i 5 timer.'Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med 1200 ml vannfri methanol og produktet ble isolert ved filtrering. Produktet ble vasket med methanol og derpå med ether før tørking under nedsatt trykk. Denne reaksjon ga 150 g poly-((formimino)-ethylen)-.

Eksempel 3

Poly- f( acetimino)- ethylen)

En 1 g prøve av 2-methyl-A 2-oxazolin ble innført i et Carius-forbrenningsrør med to dråper bortrifluoridetherat (48 %-ig)• Røret ble omhyggelig spylt med nitrogen, flammeforseglet og anb.ragt i en rørovn ved 160° C i 20 timer. Poly-((acetimino)-ethylen)-polymeren er en glassaktig, nesten farveløst harpiks med et smelte-område på 155 - 175° C. Polymeren er lett oppløselig i methylenklorid.

Eksempel 4

Poly- f ( butyrimino) - ethylen) :

I dette eksempel polymeriseres et N-acylethylenimin under anvendelse av et enkelt katalysatorsystem som også bevirker: oml^i-ring til et oxazolin-mellomprodukt.

10 ml N-butyrylethylenimin og 0,05 ml bortrifluoridetherat i et evakuert rør- ble oppvarmet ved 60° C i 4 timer. Det dannede faste stoff ble oppløst .1 100. ml kloroform,, felt ved tilsetning av petrole.th.er, gjenoppløst i. kloroform og igjen felt med petrolether. Bunnfallet ble tørket hvilket ga 6,-3 g poly-{ (butyrlmino) -ethylen) med en redusert viskositet på 0,16 i en 1 %-ig oppløsning i benzen, og smeltepunkt 150° C.

På analogt vis, men under anvendelse av:

N-benzoylethylenimin

2-i.sopropyl-A 2-oxazolin

2-cycloh.exyl-A<*2->oxazolin

2-nafthyl-A 2-oxazolin

2-p--tclyl-A 2-oxazolin

fikk man det tilsvarende

poly-((benzoylimino)-ethylen)

poly- ( (isobutyrimino)-ethylen)

poly-((cyclohexanoylimino)-ethylen)

poly-((nafthoylimino)-ethylen)

poly-((toluoylimino)-ethylen)

Eksempel 5

Poly-(( benzoylimino)- ethylen)

-3

1,1322 g (7,60 x 10 mol) 2-fenyl-2-oxazolin ble innført

-5

i et Carius-forbrenningsrør med 7,69 x 10 mol bortriflu<p>rid i form av en dimethoxyethanoppløsing. Etter evakuering, spyling med nitrogen'og forsegling ble prøven oppvarmet ved 150° C i 2 timer. 1 g av deni dannede lysegule glassaktige polymer ble malt til et fint pulver og oppløst i 25 ml methylenklorid. Denne oppløsning ble tilsatt til 75 ml n-hexan som ble omrørt kraftig hvorved man fikk et tykt, hvitt bunnfall. Materialet b±e frafUtrert og igjen felt ytterligere to ganger på samme måte hvorved man fikk et fint, hvitt pulver. Gjenvinningen av renset poly((benzoylimino)-ethylen)-polymer var 80 %. Molekylvekten av denne polymer var 7500.

Eksempel 6

Kopolymerisasjon av ekvimolare blandinger av 2-fenyl-2-oxazolin

og andre 2- substituert- 2- oxazoliner

Ekvimolare monomerkonsentrasjoner av 2-fenyl-2-oxazolin og henholdsvis 2-benzyl-2-oxazolin; 2-methyl-2-oxazolin; og 2-iso-propyl-2-oxazolin i konsentrasjoner på 1,5 mol/liter i N,N-dimethy1-acetamid ble hver oppvarmet ved 135° C i ca. 2 timer under anvendelse, av 2-fenyl-2-oxazolinium-pe.rklorat som initiator. De dannede poly/- ( (acyliarino).-ethylen)--kopolymerer..var ^tilfeldige med hensyn til innholdet av. N-acylgrupper.. 2-fenyl-2-oxazolin fører til dan-nelsen av N-benzoylderivatet, 2-benzyl-2-oxazolin danner'N-fenyl-acetylderivatet og 2-meth.yl-analogen danner N-ace.tylderivatet. Sammensetningen av :kopolymeren med hensyn til graden av tilfeldig-het påvirkes av.de relative, reaksjonshastigheter av de forskjellige monomerer. Da de dannede polymerer kan være for fremstilling av lineært poly-(ethylenimin), er den forskjellige acylgruppens sammen-setning uten betydning fordi acylgruppene fjernes ved hydrolyse.

De kan selvsagt reduseres direkte som beskrevet i et etterfølgende

.eksempel.

Eksempel 7

Poly-( iminoethylen)

Hydrolysen av et poly-((acylimino)-ethylen) utføres ved syre- eller basehydrolyse. (a) Som illustrasjon av basehydrolyse oppvarmes en opp-løsning av 3 g poly-((formimino)-ethylen) og 3 g natriumhydroxyd i 35 ml vann under' omrøring-ved 98° C i 3 timer. Oppløsningen avkjø- ' les til værelsetemperatur og det hvite faste stoff som utfelles, isoleres ved -filtrering, vaskes omhyggelig med vann og tørres under vakuum, hvilket gir 1,6 g poly-(iminoethylen). (b). En 1,29 g prøve av poly- ((acetimino) -ethylen) tilsettes til 50 ml ca. IN natriumhydroxyd. Polymeren er praktisk talt uoppløselig i base ved værelsetemperatur, men etter kokning under tilbakeløp i 2 6 timer blir reaksjonsblandingen homogen. Av-kjøling til værelsetemperatur bringer reaksjonsblandingen til å gelere til en hvit masse. Hydrolysen"er ca. 65 % fullstendig. Det ikke-acylerte''poly-(iminoethylen) renses ved gjentatt f eining, dvs. oppløsning i syre, filtrering av delvis acetylert poly-(iminoethylen) og nøytralisasjon av filtratet. (c) En lg prøve av poly-((acetimino)-ethylen) ble op<p>løst i 50 ml IN svovelsyre. Man fikk en homogen blanding som ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer, idet lukten av saltsyren ble merk-bar. Etter denne tid viste titrering av en prøve med IN natriumhydroxyd en 27 % fullstendig hydrolyse. Etter 21 timers kokning, under tilbakeløp var hydrolysen 38 % fullstendig.

I alminnelighet fåes en i det vesontlige fullstendig hydrolyse ved å utføre hydrolysen som ovenfor, men i et lukket rø]: ved

120° C, eller høyere, temperaturer.

Poly-i (acylimino).-ethylenene} reduseres til N-alkyl- og N-aralkyl-derivater uten forutgående hydrolyse til den frie base. Det foretrukne reduksjonsmiddel er diboran som i det følgende eksempel. Lithiumalumini.umhydrid, llthiumtrimethoxyaluminiumhydrid kan også anvendes.

Eksempel 8

Poly- ( ethylimino)- ethylen

Til en oppløsning av 200 ml (3 34 mmol) 1,67M diboran i tetrahydrofuran i en 500 ml kolbe forsynt med tilbakeløpskjøler, dråpetrakt, magnetisk omrøringsstav og holdt under nitrogen tilsettes 17 g (200 mmol/monomerenhet) poly-((acetimino)-ethylen) i 100 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Temperaturen holdes ved ca. 0° C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen holdes så under til-bakeløp i 6 timer. Blandingen får lov til å avkjøle til værelsetemperatur og.50 ml 6M saltsyre tilsettes langsomt gjennom en dråpetrakt. Tetrahydrofuranet fjernes ved destillasjon ved atmosfære-..trykk ettersom hydrogen utvikles (15,5 1, 0,6 mol) fra hydrolysen av amin-borankomplekset. Natriumhydroxyd tilsettes for å felle poly-((ethylimino).-ethylen) .

På analogt vis omsettes hver av polymerene erholdt i

eks.empel 4 for å gi henholdsvis:

poly-((benzylimino)-ethylen),

poly-[(isobutylimino)-ethylen),

poly-((nafthylmethylimino)-ethylen).

Eksempel 9

Poly- f ( methylin nino) - ethylen- hydroklorid)

2,5 g poly-(iminoethylen) tilsettes langsomt til 12 g

90 %-ig maursyre, og 5,5 g 38 %-ig vandig formaldehyd tilsettes.

Etter at blandingen har vært oppvarmet ved 100° C i 72 timer, avkjø-les den og 5,5 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Blandingen inndampes til tørrhetuunder nedsatt trykk, hvilket gir 5 g poly((methylimino)-ethylen-hydroklorid}.

Eksempel 10

Poly- (( dimethyl imino) - ethylen- klorld)-

50.0- mg (5,4 mmol) poly-((methylimino)-ethylen-hydroklorid) oppløses i. 50. ml methanol inneholdende 291 mg (5,4 mmol) natrium-

methoxyd. Oppløsningen avkjøles i. et aceton-tørrisbad, og 10 g meth.ylenklorid kondenseres 1 oppløsningen. Denne blanding oppvarmes i e.t forseglet rør ved 80° C i 5 timer. Denne blanding inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og produktet taes opp i'3 ml vannfri..methanol og filtreres, og oppløsningen inndampes til tørrhet. Oppløsning av produktet i methanol, filtrering med påfølgende inndam-ning til tørrhet gjentaes flere ganger. Filtratet inndampes under nedsatt trykk hvilket gir 400 mg poly- ((dimethylimino)-ethylen-klorid).

Eksempel 11

Poly- ( dimethylimino)- ethylen- bromid

En oppløsning av 860 mg (20 milliekvivalenter) poly-(iminoethylen) i 30 ml methanol behandles med 9,5 g (100 mmol) methylbromid ved 50° C i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet behandles imed 1,08 g (20 mmol) nstrium-methoxyd i 10 ml methanol og inndampes til tørrhet. Residuet taes opp i 30 ml vannf ri methanol og behandles med 9)5 g (100^ mmol) methylbromid, og oppløsningen oppvarmes ved 50° C i 3 timer. Etter inndampning taes produktet opp i vann, og oppløsningen underkastes ultrafiltrering gjennom et "VM 2 Diaflo Ultrafilter". Det tilbake-holdte inndampes så under nedsatt trykk hvilket gir 2,8 g poly-((dimethylimino)-ethylen-bromid}.

Eksempel 12

Poly-(( dimethylimino)- ethylen- methosulfat)

0,5 g poly-((methylimino)-ethylen-hydroklorid) oppløses i '50 ml methanol inneholdende 0,29 g natriummethoxyd. Oppløsningen inndampes til ca. 20 ml og 0,7 g dimethylsulfat tilsettes. Oppløs-ningen oppvarmes så i 6 timer ved 50° C., og produktet felles ved å helle oppløsningen i et stort volum aceton eller ved å fordampe methanolen fulgt av acetonvasking. Produktet tørkes ved værelsetemperatur under nedsatt trykk.

E ksempel 13

Poly- f{( 2- hydroxyethyl)- methylimino}- ethylen- klorid)

Fremgangsmåten i eksempel 10 ble fulgt, men der ble anvendt 15,8 g ethylenklorhydrin isteden for 10 g methylklorid. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 5 - 7 timer og derpå befridd for oppløsningsmidler og overskudd av reagenser ved avdrivning under

O

ne.ds.att trykk...Residuet var .poly-(f.(2-hydroxyethyl.)-methylimino)-ethylen-klorid) .

På analogt vis anvendes en. ekvivalent mengde propylenklorhydrin. eller sek-propylenklorhydrin istedenfor ethylenklorhydri-net hvorved man f år. poly-({.( l-methyl-2-hydroxyethyl) -methylimino)-ethylen-klorid)- og poly-({ ( 2-liydroxypropyl) -methylimino)-ethylen-klorid)-.

Eksempel 14

Poly- { ( 2- hydroxyethylimino)- ethylen)

0,5 g poly-(iminoethylen) fra eksempel 7 oppløses i 50 ml methanol og oppvarmes med 0,3 5 g ethylenoxyd i et forseglet rør under nitrogen ved 60° C i 3 timer. Oppløsningsmidlet og overskudd av epoxyd fjernes ved avdrivning under nedsatt trykk. Residuet var poly- ((2-h.ydroxyethylimino) -ethylen) .

Eksempel 15

Poly- f{( 2- hydroxybutyl)- 2- hydroxyethylimino)- ethylen- bromid)

Poly-(( 2-hyd.roxyethylimino)-ethylen) fra det foregående eksempel oppvarmes i 50 ml aceton med 20 g 2-hydroxybutylbromid ved 80 - 90° C i et* forseglet rør i 6 - 8 timer.

Produktet utvinnes -som før ved fjernelse av oppløsnings-middel og overskudd av reagens under nedsatt trykk. Residuet er poly-({(2-hydroxybutyl)-2-hydroxyethylimino)-ethylenbromid).

Eksempel 16

Poly- / ( methylimino) - ethy. len- hydroklorid"!

En blanding av 25 g poly-(formiminoethylen), 504 g 97 - 100 %-ig maursyre og 118 g 38 %-ig vandig formaldehyd (formalin) ble oppvarmet ved 100° C i 60 timer..Reaksjonsblandingen ble avkjølt, 210 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og blandingen ble inndampet til tørrhet under nedsatt trykk ved 50 C. Produktet vaskes med methanol og derpå ether, og tørkes, hvorved man får 34,6 g poly-r(methylimino)-ethylen-hydrokloridy.

Eksempel 17

Poly-'( methylimino)-ethylen/

En' oppløsning inneholdende 0,325 mol natriumhydroxyd fremstilles, ved å oppløse 17,55 g natriummethoxyd i 400 ml vann. Til dette tilsettes 28,6 g (0,31 mol) poly-^(methylimino)-ethylen~hydro klorid] , og totalvolurae,t a<y>oppløsningen bringes opp til 500 ml ved tils.etning av vann.'Oppløsningen avsaltes så og befries også for eventuelt produkt med .en. molekylvekt på under 1000 under anvendelse av en. "Amicon." filtercelle forsynt med et "UM2 Diaflo Ultraf ilter."., Deretter inndampes oppløsningen under nedsatt trykk ved 50° C hvilket gir 16 g poly-((methylimino)-ethylen}.

Eksempel . 18

Poly- f( dimethylimino)-ethylen-bromid}

En opplsøning av 21,7 g (0,38 mol) poly-[(methylimino)-ethylen} i 130 ml vannfri methanol avkjøles og 364 g (3,8 mol) kon-densert methylbromid tilsettes. Blandingen i en glassf6ret try^k-reaktor oppvarmes ved. 50° C i 5 timer. Etter at blandingen er av-kjølt, isoleres produktet ved filtrering, vaskes med ether og tørres under nedsatt trykk hvorved man får 58 g poly-((dimethylimino)-ethylen-bromid}.

Eksempel 19

Poly- f ( dimethylimino) - ethylen- klorid)-

En oppløsning av 58 g poly-((dimethylimino)-ethylenbromid)

(0,38 mol) i 3 liter vann føres langsomt (10 ml/min) gjennom en 770 ml kolonne av 2 00 - 4 00 mesh "AG1-X8" kvartært ammoniumkloridharpiks (1078 milliekvivalenter Cl~). Etter at 4200 ml avløp var oppsamlet, ble det inndampet under nedsatt trykk ved 50 - 55° C, og tørret

hvorved man fikk 37 g poly- ((dimethylimino) -ethylen-klorid)'■.

Eksempel 20

Fremstilling av poly-(( dimethylimino)- ethyl en- ascorbat)

5,0 g poly-/(dimethylimino) -"ethylen-klorid' oppløses i 75 ml destillert' vann og føres gjennom en kolonne inneholdende 100 g (0,5 mol Cl utbytningskapasitet) av en polystyrenharpiks, hvori benzenringen er substituert med 4-oxotrimethylammoniumhydroxyd ("Bio Rad AG 1 x 8"). Seks kolonnevolum eluat (450 ml) inneholdende poly-((dimethylimino)-ethylen-hydroxyd) ble oppsamlet, inndampet til 150 ml, avkjølt til 15° C og nøytralisert med 8,8 g (0,05 mol) ascorbinsyre, U.S.P. Den klare nøytraliserte oppløsning ble så skallfrosset, og lyofilisert hvorved man fikk et hvitt fast stoff som var lett pulveriserbart.

De andre polymerer ifølge oppfinnelsen kan likeledes over-føres til ascorbatsaltet, eller ved anvendelse av andre syrer inneholdende, fysiologisk godtagbare anioner istedenfor ascorbinsyren,

fåes andra salter som ovenfor1..beskrevet.

Eksempel 21

5 , 6- dlh:ydro- 4H- T, 3- oxazin

En blanding av 94 g (1,13 mol) t-butyliscnitril, 85 g (1,13 mol), friskt destillert 3-aminopropanol, og 7,4 g (0,055 mol) sølvcyanid ble omrørt ved 90° C under et nitrogenteppe i 16 timer. Produktet ble isolert fra reaksjonsblandingen ved destillasjon ved 45 mm og så renset ved gjentatt fraksjonering. Vanligvis er to slike fraksjoneringen tilstrekkelig til å gi et rent produkt. På denne måte fåes 44 g rent 5,6-dih.ydro-4H-l, 3-oxazin, kokepunkt 58°C/58 mm, nD1,4485, og lagres over molekylsikter type 4A og under nitrogen.

Eksempel 22

Poly-(( formimino)- trimethylen)

En oppløsning av 44 g (0,52 mol) 5,6-dihydro-4H-l,3-oxazin i. 14 0 ml renset dimethylf ormamid anbringes -i ..et trykkrør og 1,52 g (0,011 mol) jodmethan tilsettes. Systemet spyles med nitrogen, forsegles og oppvarmes ved. 80° C i 5 timer. Blandingen avkjø-les og fortynnes med ti volum ether, og produktet isoleres ved filtrering. Produktet vaskes med ether. og tørres under nedsatt trykk ved 75° C hvilket gir 40 g poly (formimino)-trimethylen, smeltepunkt under sp.altning 111 112° C.

Eksempel 2 3 ;

Polyf( methylimino)- trimethylen- hydroklorid)

En blanding av 53 g poly-(f o.rmiminotrimethylen) , 1320 g

97 - 100 %-ig maursyre, og 308 g 38 %-ig vandig formaldehyd oppvarmes ved 100° C i 120 timer. Etter at oppløsningen er avkjølt tilsettes 650 ml konsentrert saltsyre, og blandingen inndampes til tørrhet ved 50° C under nedsatt trykk. Residuet tritureres med 400 ml methanol, isoleres ved filtrering, vaskes med ether og tørres under nedsatt trykk hvilket gir 67 g poly-((methylimino)-trimethylen-hydroklorid)-.

Eksem pel 24

Poly- ( methyiimiho). -trim ethy len

En oppløsning av 67 g (630 milliekvivalenter) poly ((methylimino),-trimethylen-hydroklorld)- i 600 ml vann behandles med 39 g (0 ,72 mol), natr.iummeth.oxyd. Dette ' er'simpelt hen en lett måte å fremstille en oppløsning av natriumhydroxyd med nøyaktig normali-tet. Et tilsvarende volum av en standardisert oppløsning av natriumhydroxyd er like vel egnet.. Oppløsningen avsaltes og polymer med molekylvekt under 1000- fjernes under anvendelse av en "Amicon" fi.ltercelle forsynt med et "UM2 'Diaflo Ultraf ilter" . Tilslutt inndampes oppløsningen ved 50° C under nedsatt trykk hvilket gir 45 g poly-((methylimino).-trimeth<y>len}.

Eksempel 25

Polyf( dimethylimino)- trimethylen- bromid)

En oppløsning av 14 g (200 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen} og 76 g (0,8 mol) brommethan i 90 ml methanol oppvarmes ved 50° C i en forseglet reaktor i 5 timer. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med methanol og derpå med ether, og tørres under nedsatt trykk hvilket gir 28 g poly-((dimethylimino)-trimethylen-bromid}.

Eksempel 2 6

Poly- f( dimethylimino)- trimethylen- klorid)

En oppløsning av 28 g (170 milliekvivalenter) poly-((dimethylimino)-trimethylen-bromid) i 1400 ml vann føres langsomt gjennom en kolonne inneholdende 1000 ml "Dowex 1-X2" (Cl~ formen) harpiks (0,8 mol). Etter at oppløsningen har passert gjennom, føres vann gjennom kolonnen inntil avløpet gir en negativ sølvnitratprøve. Det totale avløp inndampes til tørrhet, og produktet tørres under nedsatt trykk hvilket gir 17,2 g poly-((dimethylimino)-trimethylenklorid}.

Eksempel 27 '" ; Poly- f{ methyl-( 3- hydroxypropyl)- imino}- trimethylen- bromid)

En oppløsning av 142 mg (2 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen).og 1,12 g (8 mmol) 3-brompropanol i 5 ml renset dimethylformamid oppvarmes ved 7 5° C i 24 timer. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med aceton og tørres under nedsatt trykk hvilket gir 330 mg poly [{methyl-(3-hydroxypropyl)-imino }-trimethylen-bromid }.

Eksempel 28

Poly- {( meth yl'-'^^(:3-hydroxypro py 1) - imino' )-t rimeth y len- klor id

En oppløsning av 315 mg 41/5 milliekvivalenter) poly-

(Imethyl-(3^hydro.xyprapYl)..T imino}-trim i .16 ral vann føres langsomt gjennom en kolonne av 9 ml "Dowex 1- X2" ionebytte-harpi.ks (7,2 mmol kloridi.on) , og derpå føres vann gjennom inntil avløpet gir. en negativ prøve, på kloridlon. Det forenede avløp inndampes til tørrhet ved 50° C under nedsatt trykk hvilket gir 230 mg poly-({methyl-(3-hydroxypropyl).-imino)-trimethylenklorid} .

I det foregående eksempel fremstilles en polymer med. formel III hvor R-^ og R2begge er 3-hydroxypropyl. De følgende trekeksemp-ler vil vise hvorledes polymerer med formel III kan fremstilles med R-j_.=3-hydroxypropyl og R2= CH^. I disse eksempler utgjør R-^og R2 henholdsvis 5 - 95 % og 95 - 5 % av summen av Ri + R0, og er fordelt tilfeldig langs polymerkjeden.

Eksempel 29

Polymer med formel III hvor R^= 3-hydroxypropyl og R2~methyl

( tilfeldig fordeling i et 5:95 forhold)

En oppløsning av 462 mg (6 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen)- og 41 mg (300umol) 3-brompropanol i 12

ml dimethylformamid oppvarmes ved 75° C i .24 timer. Blandingen av-kjøles og 2,9 g (30 mmol) methylbromid tilsettes. Reaksjonsblandingen. oppvarmes ved 50° C i 3 timer. Produktet isoleres ved å inn-dampe reaksjonsblandingen under nedsatt trykk og så vaske med ether og tørre under nedsatt trykk. Utbytning av bromid-motionet med kloridionet utføres ; .på vanlig måte under anvendelse av en ionebytteharpiks'som beskrevet ovenfor..

Eksempel 30

Polymer med formel III hvor R^_ ,= 3-hydroxypropyl og R2=

methyl ( tilfel dig fordeling i et 50:50 forhold)

En' 'oppløsning av 213 mg (3 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen)- og 209 mg (1,5 mmol) 3-brompropanol oppvarmes ved 75° C i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og 1,5 g methylbromid tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50° C i 3 timer og opparbeides så på den ovenfor beskrevne måte.

Eksempel 31

Polymer med formel III hvor R^= 3-hydroxypropyl og R2=

methy l ( tilfeldig fordeling - i et 95: 5 forhold)'

En oppløsning av 142 mg (2 milliekvivalenter) poly-((methylimino)„-trimethylen}- og 264 mg (1,9 mmol). 3-brompropanol oppvarmes ved 75° C i 16 timer. Etter at blandingen er avkjølt, til settes 1 g methylbromid og blandingen oppvarmes.ved 50° C i.12 timer. Reaks jonsblandingen opparbeides.<p>å den ovenfor beskrevne .måte.

Eksempel 32

P oly~ f {methyl - ( 3-methoxypropyl) - imino) - tr ime thy 3. en-klor id}

En oppløsning av 284 .mg (4 milliekvivalenter) poly-((methylimino),-trimethylen)- og 2,45 g (16 mmol) 3-methoxypropylbromid i. 15 ml dimethylf ormamid oppvarmes ved 75° C i 16 timer. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med ether og tørres under nedsatt trykk. Produktet oppløses i 25 ml vann og bromid-motionet utbyttes med kloridion ved ionebytning som beskrevet ovenfor. På denne måte fåes 450 mg poly-({methyl-(3-methoxypropyl)-imino}-trimethylenklorid).

For syntesen av polymerer med formel III hvor R±og R2er henholdsvis 3~methoxypropyl og methyl i forhold varierende fra 5:95 til 95:5, eir fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet ovenfor hvor poly((methylimino)-trimethylen) omsettes med én begrensende mengde' 3-methoxypropylbromid og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 3 3

Poly-( Oflathyl-( 3- methylthiopropyl)- imino}- trimethylenklorid).

En oppløsning av 426 mg (6 milliekvivalenter) poly-((meth<y>limino)-trimeth<y>len) og 4,06 g 3-methylthiopropylbfomid i 15 ml dimethylformamid oppvarmes ved 75° C i 24 timer. Produktet isoleres ved filtrering, taes opp i 30 ml vann og føres gjennom en ■ kolonne med 45 ml "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks (36 mmol kloridion). Inndampning av det vandige eluat gir 650 mg poly({methyl-(3-methyi-thiopropyl)-iminoj-trimethylen-klorid).

For...syntesen av polymerer med formel III hvor R-^og R2er henholdsvis 3-methylthiopropyl og methyl i forhold varierende fra 5:95 til 95:5, er fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet ovenfor hvor poly-((methylimino)-trimethylen) omsettes med en begrensende mengde 3-methylthiopropylbromid og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 34

Poly- f{ methyl-(3-a mmoriiopropyl)-im ino x -1r ime thy1en-d i k1or i d)

En oppløsning av 568 mg (8 milliekvivalenter) poly-((methyl imino).-trimethylen) og 8,6 g (30 mmol) 3-f thalimidopropyl-Bromid i. 25 ml dimethylf ormamid oppvarmes ved 7 5° C i 18 timer. Produktet isoleres, ved filtrering, suspenderes i 10 ml methanol og behandles med 1 g vannf ritt hydrazin ved 50° C i. 3 timer. Blandingen inndampes under nedsatt trykk., syres med fortynnet saltsyre, trltureres med ether og isoleres ved filtrering. Produktet taes opp i. vann og føres gjennom en 45 ml., kolonne med "D.owex l-X2"ione~bytteharplks. (36 mmol kloridion)... Inndampning av det vandige eluat gir poly-({methyl-(3-ammoniopropyl)-imino}-trimethylen-diklorid}...

Alternativt oppvarmes en oppløsning av 568 mg (8 milliekvivalenter). poly-((methylimino)-trimethylen) og 6,3 g (40 mmol) l-brom-3-klorpropan i 20 ml dimethylformamid ved 75° C i 18 timer, Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk og oppvarmes med

30 ml flytende ammoniakk ved 50° C i 5 timer. Ammoniakken får lov

til å fordampe, og produktet overføres til den'kloridion-holdige form ved å føre det gjennom en 45 ml kolonne med "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks i kloridformen. •

For syntesen av polymerer med formel III hvor R-^og R2er henholdsvis 3-ammoniopropyl og methyl i forhold varierende fra 5:95 til 95:5, er fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet ovenfor hvor poly (methylimino)-trimethylen omsettes med en begrensende mengde av enten 3-fthalimidopropylbromid eller l-brom-3-kl.orprepan, og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 35 Poly-({ methyl-( 3- methylammoniopropyl)- imino}- trimethylen- diklorid)

En oppløsning av 710 mg (10 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen} og 8 g l-brom-3-klorpropan i 30 ml dimethylformamid oppvarmes ved 75° C i 16 timer. Blandingen inndampes under nedsatt trykk, suspenderes i 10 ml methanol og behandles med 3 g methylamin ved 50° C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk, taes opp i vann og føres gjennom en 50. ml kolonne med "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks for å få det ønskede produkt.

For syntesen av polymeren med formel III hvor R-j_ og R2er henholdsvis 3-methylammoniopropyl og methyl i forhold varierende fra 5:95 til 95:5, er fremgangsmåten i det vesentlige den samme som beskrevet ovenfor hvor poly-((methylimino)-trimethylen)- først omsettes .med en begrensende mengde l-brom-3-klorpropan og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 36.

P o ly- ({met.iiy.t~( 3-' d . ime t hyl ' ammohiopr opy 1) - imi no} tr' ime thy 1 en - d i k 1 or i d)

En oppløsning av 710 mg (10. milliekvivalenter) poly-((methylimino).-trimethylen}- og 7,9- g l-brom-3-klorpropan i 35 ml dimethylf ormamid oppvarmes ved 7 5° C i 16' timer. Blandingen inndampes under nedsatt trykk, suspenderes i 10 ml methanol og behandles med 2,3 g (50 mmol) dimethylamin ved 50° C i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk, taes opp i vann og føres gjennom en 50 ml kolonne med "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks (40 mmol klorion) hvilket gir poly-({methyl-(3-dimethylammoniopropyl)-imino}-trimethylen-diklorid}.

Alternativt behandles en oppløsning av 710 mg (10 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen) i 35 ml dimethylformamid med 6,6 g (40 mmol) 3-dimethylaminopropylbromid ved 50° C i 6 timer. Produktet isoleres ved filtrering, taes opp i vann og føres gjennom en 5 0 ml kolonne med "Dov/ex 1-X2" ionebytteharpiks (40 mmol kloridion) hvilket gir 3-dimethylammoniopropyl-analogen ovenfor

For syntesen av polymere med formel III hvor R-^og R2er henholdsvis 3-dimethylammoniopropyl og methyl i forhold varierende fra 5:95 til 95:5, er fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet ovenfor hvor poly-((methylimino)-trimethylen) behandles med enten en begrensende mengde l-brom--3-klorpropan eller 3-dimethylaminopropylbromid, og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 37

Poly- ({ methyl- ( 3- trimethylammoniopropyl) -i mino}- trimethylen- dibromid)

En oppløsning av 710 mg (10 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen} og 10,4 g (40 mmol) 3-brompropyltri-methylammoniumbromid i 40 ml renset dimethylformamid oppvarmes ved 75° C i 12 timer. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med aceton og tørres under nedsatt trykk hvilket gir 1,8 g poly-({methyl-( 3-tr.imethylammoniopropyl) -imino}-tr ime thy len-dibromid)- .

Eksempel 38

Poly- ({ methyl-( 3- t- rimethylammoniopropyl) - imino)- trimethylen- dibromid]

En oppløsning av 1,66 g (5 milliekviv.) poly-({methyl-(3-trimethyiammoniopropyl)-imino}-trimethylen-dibromid) i 85 ml vann føres langsomt gjennom en kolonne inneholdende 50 ml (40 mmol) "Dowex I-X 2." harpiks i kloridion-formen. : Vann føres så gjennom inntil intet kloridion kan påvises i eluatet. Inndampning av det forenede, eluat .til tørrhet ved 50°. C gir. 1,1 g poly-({methyl-(3-trimethylammoniopropy1 l-imino}-trimethylen-diklorid).

For syntesen av polymerer med formel III hvor og R2er henholdsvis-' 3-trimethylammoni.opropyl og methyl i forhold varierende fra 5:9.5 til 9.5:5, er syntesen i. det vesentlige som beskrevet ovenfor i, eksempel 37 hvor ' poly-{-(methylimino)-trimethylen} omsettes med en begrensende, mengde 3-brompropyltrirnethylamKioniumbromid og derpå med et overskudd av methylbromid..

Eksempel 39

Poly- ({meth yl-( carboethoxymethyl) - imino}- trimethylen- klori. d)

En oppløsning av 1 g (14 milliekviv.) poly-((methylimino)-trimethylen) og 8,8"g (56 mmol) ethyl-a-bromacetat i 20 ml dimethylformamid oppvarmes ved 50° C i 12 timer. Blandingen fortynnes med fem volum ether og produktet isoleres for filtrering. Produktet taes-opp i vann og føres gjennom en 7 5 ml kolonne med "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks .(SO mmol kloridion) og eluatet inndampes under nedsatt trykk hvorved man får poly-({methyl-(carboethoxymethyl)-imino}-trimethylen-klorid) .

Eksempel 40

Poly-({ methyl-( ca. rbor. y latomethy 1)- imino}- trimethylen)

En oppløsning av 500 mg (7 milliekviv.) poly-((methylimino)-trimethylen} og 4,4 g (28 mmol) ethyl-a-bromacetat i 10 ml renset dimethylformamid oppvarmes ved 50° C i 12 timer.. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og residuet behandles med 28 ml IN natriumhydroxyd over natten. Deretter tilsettes 21 ml IN saltsyre til blandingen og oppløsningen avsaltes i en "Amicon",filtercelle forsynt med et "UM2 Diaflo Ultrafilter". Oppløsningen inndampes til tørrhet ved 50° C hvilket gir 650 mg poly- ({methyl- (carboxylatomethyl)*-imino}-trimethylen) .

For syntesen av polymeren med formel III hvor R^og R2er henholdsvis carboxylatomethyl'og methyl i forhold varierende fra 5:95 til 95:5, er fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet ovenfor hvor poly-((methylimino)-trimethylen) omsettes med en begrensende mengde eth.yl-a-bromacetat og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 41. ,, .....

Pqly-'( {roe thyl-( carb

En. oppløsning av 355 mg (5 .milliekvivalenter) poly-((methylimino 1-trimethylen}- og 3,5 g (25 mmol) .2-bromacetamid i. 10 ml dimethylformamid oppvarmes ved 60°.C 1 15 timer. Produktet isoleres ved filtrering, taes opp,i vann og-føres gjennom en 25 ml'kolonne med "B.owex 1-X2" ionebytteharpiks (20 mmol kloridion) hvilket gir poly-({methyl-(carbamylmethyl)-imino}-trimethylen-klorid) .

For polymerer med formel III hvor R-^og R2er henholdsvis carbamylmethyl og methyl i forhold varierende fra 95:5 til 5:95,

er fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet ovenfor hvor poly-((methylimino)-trimethylen} behandles først med en begrensende mengde 2-bromacdtamid og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 4 2

Poly-{{methyl-(3-N^-methylcarbamidinopropyl)-imino}-trimethylen-• klorid- hydroklorid) '

En oppløsning av 719 mg (10 milliekvivalenter) poly ((methylimino)-trimethylen)- og 12,5 g (40 mmol) 4-brom-N<2->methy.l-N-benzyloxycarbonylbutyramidin i 50 ml dimethylformamid oppvarmes ved 75° C i 16 timer. Blandingen inndampes under nedsatt trykk og produktet ekstraheres i vann. Den vandige oppløsning syres til pH 3 med saltsyre, hydrogeneres over en 5 %-ig Pd/carbonkatalysator, filtreres og førs gjennom en 100 ml kolonne med "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks (80 mmol kloridion) hvilket gir det ønskede produkt inneholdende klorid-motionet.

For forbindelser med formel III hvor R^og Rp er henholdsvis 3-N 2-methylcarbamidinopropyl og methyl i forhold på 95:5 til 5:95, anvendes den ovenfor beskrevne metode hvor poly-((methylimino)-trimethylen)- først behandles med en begrensende mengde 4-brom-N^-methyl-N-benzyloxycarbonylbutyryamidin og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 4 3

Poly-({methyl-(3-guanidinopropyl)-imino}-trimethylen-klorid-hydrokloridj '.. ' '

En oppløsning av 355 mg (5 milliekvivlaneter) poly-((methylimino)-trimethylen)- og 5,6 g (25 mmol)N^-3-brompropyl-N<3->ni.troguanidl.n . i 15 ml dimethylf ormamid oppvarmes ved 75° C i 16 timer. Blandingen inndampes under nedsatt trykk og produktet ekstraheres- i. vann. Den vandige oppløsning syres til pH 3 med saltsyre og hydrogeneres i nærvær .av 100- mg aktivert-platina. Oppløsningen filtreres og føres gjennom en 50 ml kolonne med "Dpwex 1- X2" ionebytteharpiks (40 mmol kloridion) .hvilket- gir. det .ønskede produkt inneholdende, klorld-motionet.

Forbindelser med formel III hvor R-^ og R2er henholdsvis-3-guani.dinopropyl og methyl i. forhold varierende fra 95:5 til 5:95, anvendes den ovenfor beskrevne fremgangsmåte hvor poly- (methylimino). -trimethylen først behandles med en begrensende mengde N^-3-brompropyl-N 3 -nitroguanidin og derpå o med et overskudd av methylbromid.

Ek.s.ejnp. tf,1,.,,. 4 4

Poly- f{ methyl-( 2- oxopropyl)- imino}- trimethylen- klorid)

En oppløsning av 355 mg (5 milliekvivalenter) poly-((methylimino).-trimethylen} og 2,3 g (25 mmol) klorpropanon-2'opp-yarmes ved 50° C i. 16 timer. Produktet isoleres ved filtrering, tritureres med ether og tørres under nedsatt trykk.

For polymerer av formel III hvor R-^og R2er henholdsvis 2-oxopropyl og methyl i'.'forhold varierende fra 95:5 til 5:95, følges den ovenfor beskrevne fremgangsmåte hvor poly-((methylimino)-trimethylen) først behandles med en begrensende mengde klorpropanon-2 og derpå med et overskudd av methylbromid. Behandling av produktet med "Dowex 1- X2" i klorid-formen gir produktet inneholdende bare kloridionet.

. Eksempel 45

Poly- f { methyl- ( benzyl) - imino}- trimethylen- klorid)

En oppløsning av 710 mg (IQ milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen} og 6,8 g (40 mmol) benzylbromid i 15 ml dimethylformamid oppvarmes ved 50° C i 16 timer. Produktet isoleres ved inndampning av reaksjonsbalndingen under nedsatt trykk og ekstraksjon i vann. Den vandige oppløsning føres gjennom en 25 ml kolonne med "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks (40 mmol kloridion) hvilket gir det ønskede produkt inneholdende klorid-motionet.

For polymerer med formel III hvor R-^og R2er henholdsvis benzyl og methyl, følges den ovenfor beskrevne fremgangsmåte hvor poly- (methylimino).-trimethylen først omsettes med en begrenset mengde, benzylbromid og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 4 6

Poly-f{methyl-(l-propen-3- yl)- imino}- trimethylen- klorid)

En oppløsning av 426 mg (6 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen)- og 3,7 g (30 mmol) 3-brompropen-l (allylbromid) i 12 ml dimethylformamid oppvarmes ved 50° C i 16 timer. Produktet isoleres ved filtrering og oppløses i vann. Den vandige oppløsning føres gjennom en 4 0 ml kolonne med "Dowex 1--X2" ionebytteharpiks (32 mmol kloridion) og eluatet inndampes under nedsatt trykk.hvilket gir det ønskede produkt inneholdende klorid-motionet.

For forbindelser med formel III hvor R-^og R2er henholdsvis l-propen-3-yl og methyl i forhold varierende fra 95:5 til 5:95, tilsvarer fremgangsmåten den ovenfor beskrevne hvor poly-((methylimino)-trimethylen) omsettes med en begrenset mengde 3-brompropen-l og derpå med et bverskudd av methylbromid.

Eksempel 4 7

Poly- f{ methyl-( l- propyn- 3- yl)- imino}- trimethylen- klorid)

En oppløsning av 710 mg (10 milliekvivalenter) poly_

((methylimino)-trimethylen) og 3,6 g (30 mmol) 3-brompropyn-l (propargylbromid)'i 12 ml dimethylf ormamid oppvarmes ved 50° C i 16 timer. Produktet isoleres ved filtrering, oppløses i vann og føres gjennom en 4 0 ml kolonne med "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks (32 mmol kloridion) hvilket gir det ønskede produkt inneholdende klorid-motionet.

Som i de tidligere eksempler fremstilles polymerer med formel III hvor R-^er l-propyn-3-yl og R2er methyl i forhold varierende fra 5:95 til 95:5, ved først å behandle poly-((methylimino)-trxmethylenj med en begrenset msngde propargylbromid og derpå med et overskudd av methylbromid.

Eksempel 48

Poly- f{ methyl-( 2, 2, 2- trifluorethyl)- imino}- trimethylen- klorid)

En oppløsning av 355 mg (5 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen) og 6,2 g (22 mmol) 2,2,2-trifluorethy1-triklormethylsulfonat i 15 ml dimethylformamid oppvarmes ved 50° C

i 16 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med ether og produktet isoleres ved filtrering. Produktet taes opp i vann og føres gjennom en 25 ml kolonne med "Dowex 1-2" ionebytteharpiks (20 mmol kloridion) og eluatet inndampes under nedsatt trykk hvilket gir det

ønskede produkt inneholdende klorid-motionet.

For polymerer med formel III hvor Rj er 2, 2,2-trifluor-ethy 1 og R2er methyl i forhold varierende fra 95:5 til 5:95, anvendes de ovenfor beskrevne metoder hvor poly-((methylimino)-trimethylen} først behandles med en begrenset mengde 2,2,2-trifluor-ethyl-triklormethylsulfonat og derpå med et overskudd av methylbromid .

Eksempel 4 9

Poly-({meth yl-( 1- - p- glucopyranosy1)- imino}- trimethyle n- klorid)

En oppløsning av 535 mg (5 milliekvivalenter) poly-((methylimino)-trimethylen} og 10,3 g (25 mmol) tetra-0-acetyl--ct-D-glucopyranosylbromid i 25 ml dimethylformamid oppvarmes ved 50° C

i 16 timer. Produktet isoleres ved fortynning med ether fulgt av filtrering. Produktet taes opp i 5 ml vann og 2 ml 10 %-ig hydro-genbromid tilsettes. Etter henstand over natten fortynnes oppløs-ningen til et volum på 100 ml med vann og anbringes i en "Amicon" filtercelle inneholdende et "UM-2 DiafloUltrafilter". Etter at 800 ml filtrat er oppsamlet, inndampes det gjenholdte til 'et volum på 50 ml og føres gjennom en 25 ml kolonne med "Dov/ex 1-X2" ione- "■ ^ bytteharpiks' (20 mmol kloridion). Inndampning av eluatet gir den ønskede analog inneholdende klorid-motionet.

For forbindelser med formel III hvor R-^er 1-a-D-glucj-pyranosyl og R2er methyl i forhold varierende fra 95:5 til 5:95, følges den ovenfor beskrevne metode hvor poly- [(methylimino)-tri-methylenj behandles først med en begrenset mengde tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid og derpå med et overskudd av methylbromid.

Fremgangsmåtene beskrevet i eksempler 27 ,til 49 er like anvendbare for overføringer av poly-((methylimino)-ethylen} til de tilsvarende kvartære analoger og følger under anvendelse av de tilsvarende milliekvivalenter av poly-^(methylimino)-triethylenj isteden for poly-((methylimino)-trimethylen) som vist i eksempel 50.

Eksem pel 5 0

Poly-({ methyl-( 2- trimethylammonioethyl)- imino}- ethylen- dibromid)

En oppløsning av 570 mg (10 miiliekvivlanter) poly-((methylimino)-ethylen)- og 9,9 g (40 mmol) 2-bromethyltrimethyl-ammoniumbromid i 40 ml dimethylformamid oppvarmes ved 7 5° C i 12 timer. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med fem volum ether, og produktet isoleres ved filtrering og tørres under nedsatt trykk.

Effektiv senkning av cholesterolblodspeil fåes ved oral administrasjon av bemerkelsesverdige små doser av polymerene som fremtilles ifølge oppfinnelsen. Dette muliggjør en fleksibilitet

i fremstilling av preparatet som tidligere ikke var mulig. Polymerene kan være findelte pulvere og kan passende anvendes som sådan-ne eller fortrinnsvis blandet med forskjellige mengder av faste bærere som kolloidal kiselsyre, stivelser, sucrose, talkum, lactose, cellulose eller modifisert cellulose, tørrmelkpulver, proteinpulvere som soyamel og lignende. De oppgjøres vanligvis i enhetsdose-former som tabletter, fylte gelatinkapsler eller en blikk- eller papirkonvolutt inneholdende den forut målte dose som kan innbefatte supplerende vitaminer og mineraler, og som lett kan rives åpen og tilsettes tii spiselige væsker som fruktsafter eller andre drikker. Enhetsdosepreparatet kan omfatte fra 10 til 9 9 vekt% polymer, idet det gjenværende er bærere, smaksstoffer, eksipienter, rislingsmid-ler og lignende. I en slik "enhetsdose kan den aktive^polymer ut-gjøre fra 0,1 g til opp til 10 g i pulverpakker.

Også egnet er vandige oppløsninger eller suspensjoner som kan fremstilles og som fortrinnsvis tilsettes søtemiddel eller smaksstoff. Skjønt det ikke er heit ønskelig, kan polymerene blandes med forskjellige medier som safflor- eller maisolje for oral inntagelse som sådan eller som en vandig emulsjon. Disse kan også innkapsles.

Som ovenfor nevnt oppdeles fortrinnsvis den samlede dagsdose av gallesyrebindende polymer i porsjoner og taes før hvert måltid eller før sengetid. Denne administreringsrutine gir maksi-mal harpikskbntakttid under perioder med høyeste intestinale galle-syrekonsentrasjoner.

Polymerene ifølge oppfinnelsen kan anvendes alene, eller, om ønskes, kan de opparbeides sammen med triglyceridsynteseinhibi-torer eller andre gallesyrebindende midler for særlige behandlinger. Dessuten danner, som nevnt ovenfor, de her beskrevne spolymerer salter med syrer av clofibrat og halofenat, hvilke salter er nyttige i cardiovasculær sykdomsterapi. De følgende eksempler illustre-rer doseformene som kan anvendes ved utførelse av oppfinnelsen. Fagfolk i fremstilling av farmasøytiske preparater vil være opp-merksom på variasjoner som kan utføres uten å avvike fra oppfinnelsen. Det forutsees at multiple doser, f.eks. to eller tre tablet ter eller kapsler, .kan taes på en gang hvis høyere doser er fore-skrevet.

Ytterligere bestanddeler som kan omfatte bærerdelen av

■preparatene'ifølge oppfinnelsen, kan også ha farmakologisk aktivi-tet og kan innbefatte andre choleretiske midler som tocamfyl-florantyron; taurin; og glycin; hypocholesteremiske midler som nicotinsyre; D-isomeren av 3,3',5-trijodthyronin; thyroxin-lignende forbindelser som natrium-L-thyroxin og natrium-D-thyroxin ; trijod-thyropropionsyre?naf oxidin-hydroklori.1, 5-methylpyrazol-3-carboxyl-syre og 3-methyl-5-isoxazolcarboxylsyre; fecalmyknere som poloxalkol og dioctyl-natrium-suifosuccinat; såvel som umettede fettsyrer som linolsyre, arachidonsyre og linolensyre; spiselige vegetabilske, syrer som maisolje og safflovolje.

Pulverpakker

Lineært, uforgrenet og ikke-tverrbundet poly-((dimethylimino). -ethylen-klorid)- med molvekt på ca. 20 000 finpulveriseres

og blandes med 1 vekt% lactosepulver. Aluminiumkonvolutter inneholdende en papirposetoring fylles individuelt med 0,55 g av blandingen og forsegles mot fuktighet for å forhindre kakning.

Istedenfor poly-((dimethylimino)-ethylenklorid) kan der anvendes, poly-(( 2-hydroxyethyl)-methyliminoethylenklorid)- eller andre polymerer ifølge- 'oppfinnelsen, med varierende molekylvekter fra ca. 1500" til ca.' 50 000 og høyere, og omfattende polymerer med en enkelt gjennomsnitts molekylvekt eller blandinger av forskjellige molekylvekter, så lenge som den i alminnelighet er over ca. 1500.

Hårde gelatinkapsler

Den samme dose, dvs. 0,55 g poly-((dimethylimino)-ethylen-klorid) inneholdende 1 vekt% lactose som beskrevet ovenfor, fylles i den passende størrelse hårde gelatinkapsler.

Alternativt kan en tørrfyllt kapsel fremstilles fra føl-gende bestanddeler:

Tørrfyllte kapsler kan likeledes fremstilles under anvendelse av en hvilken som helst av de andre nye polymerer angitt ovenfor. Hvis kapsler med lavere styrke fremstilles, kan kapselstyrken minskes eller ytterligere maisstivelse eller annet fortynningsmid-del anvendes. Ved anvendelse av mindre mengder aktiv bestanddel forutsees det at en dose av flere kapsler kan administreres.

Pressede tabletter

En tørr blanding ble fremstilt av følgende bestanddeler:

4000 tabletter ble presset fra denne sats ved dirkkte presning idet hver tablett inneholdt 2 50 mg av den ionogene polymer. Likeledes fremstilles pressede tabletter slik at hver tablett inneholder:

Etter tablettering kan en plastfilm påføres på tablettene for å forsegle dem mot fuktighet på i og for seg kjent vis.

Dessuten kan et enterisk belegg påføres, om ønskes. Et slikt belegg kan omfatte fett, fettsyrer, vokser og blandinger derav, shellac, ammoniert chellac, og cellulosesyrefthalater påføres ved i og for seg kjente metoder.

Istedenfor poly- J (dimethyl) -iminoethylenkloridj kan der anvendes en hvilken som helst av polymerene ifølge oppfinnelsen.

AnSre bindemidler kan anvendes istedenfor sucrose som dextrose, lactose, methylcellulose, naturlig og syntetiske gummier, og lignende. Talkum kan erstatte kalsium- eller magnesiumstearatet.

En rekke lett tilgjengelige ikke-toksiske anti-kaknings-midler kan anvendes istedenfor den kolloidale siliciumsyre.

Andre smøremidler, fortynningsmidler, bindemidler, farve-stoff er, smaksmidler og desintegratorer kan anvendes som kjent under anvendelse av våt- eller tørrgranuleringsmetoder, direkte, presset, sprøytetørring og lignende.

Om ønskes kan en tyggbar tablett fremstilles fra fortrinnsvis mikroinnkapslede polymerpartikler ved tørrgranulering som følger:

Polymerene ifølge oppfinnelsen er dessuten særlig nyttige i hele deres molekylvektområde når de anvendes som midler for f lok-k.ulering av kolloidale partikler i væsker som f. eks. ferskvann og kloakkvann. De kan også anvendes som retensjonshjelpemidler når de tilsettes til papirtilsetningsmaterialer under papirfremstilling. Videre er polymerene viktige som anti-bacterielle og anti-statiske midler og som sistnevnte kan de anvendes ved behandling av bomull, ull og syntetiske'fibre. Disse polymerer kan også anvendes som vevnads myknere og farvestoffer, særlig for å binde den anioniske type av farvestoffer. Dessuten kan de anvendes som viskositets-byggere såvelsom for å øke de bacterielle egenskaper hos ikke-ionogene og kationiske vaskemiddelpreparater, kosmetica, hårsprøyer og lignende anvendelser. Når polymerene ifølge oppfinnelsen anvendes slik, anvendes de i en like stor mengde og på analogt vis med konvensjonelt kjente materialer som anvendes til samme formål.

Når de anvendes som klarings- eller flokkuleringsmidler, oppløses eller dispergeres fortrinnsvis polymerene ifølge oppfinnelsen i et vandig medium og tilsettes til vannet som skal behandles, i en mengde fra 60 g til 240 g polymer pr. 1000 liter vann som skal behandles.

I alminnelighet har polymerene ifølge oppfinnelsen en molekylvekt fra 300 til 50 000 eller mere. Skjønt de er egnet for anvendelse som flokkuleringsmidler og lignende, er de polymerer som har molekylvekter under 15 0 0 ikke egnet som gallesyrebindings-midler, og slike polymermolekyler .kan skilles fra molekylene med høy vekt ved kjente metoder.

Disse polymerer administreres oralt i en effektiv galle-syrebindingsdose. For å snke blodserum-cholesterolspe.il er det i alminnelighet en enkel eller multippel dose på fra ca. 0,1 til 5,0 g,egnet, skjønt doser over 10 g kan gies hvor nødvendig. Slike doser er også effek.ti.ve til å lindre symptomer på pruritus biliaris. Administrasjon kan skje i en rekke former, som som en suspensjon,

i en vandig oppløsning, som en tyggbar eller belagt tablett, eller i en kapsel, og kan fortsettes for en utstrakt behandling. I alminnelighet er medikasjon på en daglig basis med hver dagsdose tatt i. oppdelte porsjoner, fortrinnsvis med måltider.

For bekjempelse av hypercholesterolemia finnes den spesielle individuelle dose, i lys av variasjoner i metabolisme og diet, ved en forutgående bestemmelse og kontinuerlig felling av blodserumcholesterolspeilene. En moderat dose kan således anvendes til å begynne med, og økes inntil det ønskede blodserum-cholesterol-speil er oppnådd og opprettholdt. Som en begynnelsesdose, som går forut for en siik individuell avpasning, er fra 2,5 til 100 mg/kg legemsvekt pr. dag tilfredsstillende,

En fagmann vil innse at Rj , R2 r R3og R^ når de er ami.no-lavere-alkyl, lavere-alkylammonio-lavereålkyl, dilaverealkylammoniolaverealkyl, også kan være i form av det frie amin, nemlig amino-laverealkyl, laverealkylamino-laverealkyl og dilaverealkylamino-laverealkyl.

Claims (36)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en lineær, uforgrenet, ikke-tverrbundet polymer omfattende gjentatte enheter av en monomer med formelen:

hvor m er 1 eller 0, R' er hydrogen, lavere alkyl, fenyl, naftbyl eller naf thy le thy 1, Q er ethylen eller trimethylen-, og Z er et motanion,karakterisert vedat en polymer som omfatter gjentatte enheter av en monomer med formelen:

hvor R' og Q er som ovenfor angitt, omsettes med minst én molar ekvivalent av et kjemisk reduksjonsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at der som kjemisk reduksjonsmiddel anvendes diboran.

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en lineær, uforgrenet, ikke-tverrbundet polymer omfattende gjentatte enheter av en monomer med formelen:

h.Yor Q er ethylen eller trimethylen, og Z er et motanion,karakterisert vedat en polymer som omfatter gjentatte enheter av en monomer av formelen:

hvor Q er som ovenfor angitt, omsettes med minst én ekvivalent av hver av formaldehyd og maursyre, og at den dannede blanding oppvarmes ved en temperatur på 30 - 100° C i inntil 100 timer.

4'. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at der anvendes en blanding av 97 - 100 %-ig maursyre og vandig formaldehyd.

5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en lineær, uforgrenet, ikke-tverrbundet polymer omfattende gjentatte enheter av en monomer med formelen:

hvor Q er ethylen eller trimethylen, og Z er et motanion,karakterisert vedat en polymer omfattende gjentatte enheter av en monomer med formelen:

hvor Q er som ovenfor angitt, biandes med minst én ekvivalent av hver av formaldehyd og maursyre, og at den dannede blanding oppvar-. mes til en temperatur fra 30 til 100° C i inntil 100 timer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at der anvendes en blanding av 97 - 100 %-ig maursyre og vandig formaldehyd.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at Q er ethylen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at Q er trimethylen.

9. ! Fremgangsmåte ved fremstilling av en første lineær, uforgrenet, ikJce-tverrbundet polymer omfattende gjentatte enheter av en monomer med formelen:

hvor Z er et motanion, Q er ethylen eller trimethylen, m er 0 eller 1//vw> indikerer binding til en rekke av gruppene:

hvor Z, Q og m er som ovenfor angitt, og R3 og R^, som er like eller forskjellige, er laverealkyl; monohydroxysubstituert laverealkyl, polyhydroxy-substituert C3til Cg alkyl eller polyhydroxy-substituert C3til Cg cycloalkyl; C3til C-, cycloalkyl; C3til C7 cycloalkyl-substituert laverealkyl; laverealkyl-substituert C3til Cj cycloalkyl; ammoniolaverealkyl; laverealkylammoniolaverealkyl; dilaverealkylammoniolaverealkyl; trilaverealkylammoniolåverealkyl; carboxyl-laverealkyl; carbolaverealkoxylaverealkyl; C3til C-y alkenyl; C3til C7alkynyl; aralkyl; carbamylaverealkyl; fluorlaverealky1; cyanolaverealkyl; .guanidinolaverealkyl; carbamidinolaverealkyl; N-lavere-alkylcarbamidinolaverealkyl; laverealkoxylaverealkyl; laverealkylthiolaverealkyl; furanosyl; pyranosyl; eller laverealkanoyllaverealkyl;karakterisert vedat en annen polymer omfattende gjengatte monomerenheter av formelen:

hvor Q er som ovenfor angitt, omsettes med: (a) når R3og R^er like, minst 1,5 ekvivalenter RX hvor R er R3eller R^og X er halogenid, sulfat eller sulfonat i et inert oppløs- ningsmiddel ved an temperatur fra 30°.C til 100° C, og (b) når R3og RA er forskjellige, omsettes den annen polymer først med mindre enn én ekvivalent R-^X i et inert oppløsningsmiddel fulgt av omsetning med en mengde av en base som svarer til ekvivalentene av Ranvendt for å danne en tredje.polymer, derpå omsettes den tredje polymer i et inert oppløsningsmiddel med en reaktant R^X slik at de anvendte mengder av R^X og R^X er i det vesentlige ekvivalente med ekvivalentene av gjentatte monomerenheter i den annen polymer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisertved at R3og R^er methyl, og Q er ethylen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisertved at Rj og R^er methyl, og Q er trimethylen.

12. Fremgangsmåte ved fremstillJng av en første lineær, uforgrenet, ikke-tverrbundet polymer, omfattende gjentatte enheter av en monomer med formelen:

hvor X er halogenid, sulfat eller sulfonat, Q er ethylen eller trimethylen, og rj\ f\ l indikerer binding til en rekke av gruppene:

hvor X og Q er som ovenfor angitt, og R3og R4, som er like eller forskjellige, er laverealkyl; monohydroxy-substituert laverealkyl, polyhydroxy-substituert C3til Cg alkyl eller polyhydroxy-substituert C3til Cg cycloalkyl; Cg til C7cycloalkyl; C3til C7cycloalkyl-substituert laverealkyl; laverealkyl-substituert C3til C7. cycloalkyl; ammoniolaverealkyl; laverealkylammoniolaverealkyl; dilaverealkyiammoniolaverealkyl; trilaverealkylammoniolaverealkyl; carboxylaverealkyl; carbolaverealkoxylaverealkyl; C3til C7alkenyl; C3til C- y alkynyl; aralkyl; carbamylaverealkyl ; fluorlaverealkyl; cyanolaverealkyl; carbamidinolaverealkyl; N-laverealkylcarbamidino-laverealkyl; laverealkoxylaverealkyi; laverealkylthiolaverealkyi; furanosyl; pyranosyl; eller laverealkanoyllaverealkyl; og R^ - og R2 . som er like eller forskjellige, er hydrogen, laverealkyl; monohydroxy-substituert laverealkyl, polyhydroxy-substituert C3til C6alkyl eller polyhydroxy-substituert C- til Cg cycloalkyl; C3til C7cycloalkyl; C3til Cj cycloalkyl-substituert laverealkyl; laverealkyl-substituert C3til C^cycloalkyl; ammoniolaverealkyl, laverealkylammoniolaverealkyl; dilaverealkylammoniolaverealkyl; trilaverealkylammoniolaverealkyl; carboxylaverealkyl; carbolaverealkoxylaverealkyl; C3til C- alkenyl; C3til C? alkynyl; aralkyl; carbamyllaverealkyl; " fluorlaverealkyl; cyanolaverealkyl; guanidinolaverealkyl; carbamidinolaverealkyl; N-laverealkylcarbamidinolavere-alkyl; laverealkoxylaverealkyl; laverealkylthiolaverealkyi; furanosyl f pyranosyl eller laverealkanoyllaverealkyl;karakterisert vedat en annen polymer omfattende gjentatte enheter av monomeren:

hvor R3, R^og Q er som ovenfor angitt, og /"v/vV indikerer binding av en rekke av gruppene:

omsettes med<l>(a) , når R^og R2er like, minst én ekvivalent RX hvor R er R-^og X er halogenid, sulfat eller sulfonat, (b) når R-^er forskjellig fra R2, omsettes den annen polymer først med 5 - 95 % av :én ekvivalent av R-^X, fulgt av omsetning med minst én ekvivalent R2X>og derpå (c) eventuelt å bytte inn anionet Z istedenfor anionet X på den første polymer. 1

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisertved at R^ og R2er lavere alkyl.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisertved at<R>3og<R>4er lavere, alkyl.

15. Fremgangsmåte, ifølge krav 12,karakterisertved at R-^eller R2er aromonioalky 1, laverealkylammoniolaverealkyl, dilaverealkylammoniolaverealkyl eller trilaverealkylammoniolaverealkyl, hvor ammonio-kationet balanseres med et anion Z.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisertved at R-^eller R2er hydroxy-substituert laverealkyl eller hydroxy-. substituert cyclolaverealkyl.

17; Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisertved at R^og<R>4er methyl.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at Q er ethylen.■

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisertved at den første polymer er poly-({methyl-(2-trimethylammonioethyl)-imino}-ethylen-diklorid)-.

20.. Fremgangsmåte ifølge krav 19,karakterisertved at den første polymer er poly-((dimethylimino)-ethylen-ascorbat).

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19,karakterisertved at den før.sté polymer .er poly-( (dimethylaimino)-ethylen-3-tri-f luormethylf enoxy- (4 - klorf enyl) -acetat) .

22. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at Q er trimethylen.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at den første polymer er poly-({methyl-(3-trimethylammoniopro pyl)-inino}trimethylen-diklorid).

24. Fremgangsmåte ifølge krav 1J,karakterisertved at den første polymer er poly-((methyl-(3-hydroxypropyl)-imino]-trimethylen-klorid.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at den første polymer er poly-({methyl-(3-methoxypropyl)-imino}-trimethylenklorid).

26. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at den første polymer er poly-({methyl-(3-methylthiopropyl)-imino}-trimethylenklorid}.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at den første polymer er poly-({methyl-(2-oxopropyl)-imino}-trimethylenklorid}.

28. Fremgangsmåte, ifølge krav 17,karakterisertved at den første polymer er poly-({methyl-(carboxylatomethyl)-imino}-trimethylen}.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisertved at den første polymer er poly-({methyl-(carbamylmethyl)-imino}-tr imethylen-klorid}-.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisertved at R-^er methyl.

31. Fremgangsmåte ifølge krav 30,karakterisert, ved at R2er 3-trimethylammoniopropylhalogenid.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 30,karakterisertved at R2er benzyl.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at Q er ethylen.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at Q er trimethylen.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisertved at Q er trimethylen, og R-^, R2, R3og R4er methyl.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisertved at R-^, R2, R-j og R 4 er methyl..