NO339456B1 - Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle akutte koronarsyndromer - Google Patents
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle akutte koronarsyndromer Download PDFInfo
- Publication number
- NO339456B1 NO339456B1 NO20062110A NO20062110A NO339456B1 NO 339456 B1 NO339456 B1 NO 339456B1 NO 20062110 A NO20062110 A NO 20062110A NO 20062110 A NO20062110 A NO 20062110A NO 339456 B1 NO339456 B1 NO 339456B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- apo
- use according
- milano
- complex
- popc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 93
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 title claims description 76
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 title claims description 54
- 108010040033 apolipoprotein A-I Milano Proteins 0.000 claims description 193
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 168
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 80
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 45
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 30
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 19
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 17
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 15
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 15
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 108010052469 Apolipoprotein L1 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010016695 ETC216 Proteins 0.000 description 85
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 68
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 46
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 44
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 39
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 36
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 35
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 24
- 230000008859 change Effects 0.000 description 24
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 24
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 24
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 24
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 23
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 22
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- -1 lipid hydroperoxide Chemical class 0.000 description 18
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 18
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 17
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 17
- 238000002608 intravascular ultrasound Methods 0.000 description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 12
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 10
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 8
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 8
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 7
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 6
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- JAYZFNIOOYPIAH-UHFFFAOYSA-N Oxydeprofos Chemical compound CCS(=O)CC(C)SP(=O)(OC)OC JAYZFNIOOYPIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- FGTDNJHSEFINNG-UHFFFAOYSA-N 1,13-dihydroxy-2,2,12,12-tetramethyltridecan-7-one Chemical compound OCC(C)(C)CCCCC(=O)CCCCC(C)(C)CO FGTDNJHSEFINNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 3
- 239000003188 fatty acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000036722 left ventricular developed pressure Effects 0.000 description 3
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000004141 reverse cholesterol transport Effects 0.000 description 3
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDMBRCRVFFHJKR-UHFFFAOYSA-N 6-(5-carboxy-5-methylhexoxy)-2,2-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCOCCCCC(C)(C)C(O)=O SDMBRCRVFFHJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002281 Adenylate kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020000543 Adenylate kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 101150075803 LAC13 gene Proteins 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYSMCRNFENOHJH-UHFFFAOYSA-N MEDICA 16 Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CCCCCCCCCCC(C)(C)CC(O)=O HYSMCRNFENOHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 2
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 2
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 2
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 2
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 2
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 2
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- HPBNRIOWIXYZFK-UHFFFAOYSA-N guanadrel Chemical compound O1C(CNC(=N)N)COC11CCCCC1 HPBNRIOWIXYZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003845 guanadrel Drugs 0.000 description 2
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000013339 in-process testing Methods 0.000 description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC2=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FIBJDTSHOUXTKV-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 2
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 2
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTIAFYTYOEQHV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methoxyphenyl)-2-methoxyaniline;hydron;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([NH3+])C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([NH3+])=CC=2)=C1 UXTIAFYTYOEQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZRKEDHJXXLVSK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;6-phenylpteridine-2,4,7-triamine Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 XZRKEDHJXXLVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- MCSPBPXATWBACD-GAYQJXMFSA-N Guanabenz acetate Chemical compound CC(O)=O.NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MCSPBPXATWBACD-GAYQJXMFSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 1
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940077422 accupril Drugs 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- 229940062352 aceon Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 229940092980 adalat Drugs 0.000 description 1
- 229940099424 adenocard Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 1
- 229940000279 aggrastat Drugs 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229940092229 aldactone Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- SVEBYYWCXTVYCR-LBPRGKRZSA-N alpha-methyl-L-dopa ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)[C@@](C)(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 SVEBYYWCXTVYCR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940077927 altace Drugs 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940000806 amaryl Drugs 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N anisindione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002138 anisindione Drugs 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940058087 atacand Drugs 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 229940000201 avapro Drugs 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N bempedoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCCC(O)CCCCCC(C)(C)C(O)=O HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940055053 benicar Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229940099231 betapace Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960002624 bretylium tosilate Drugs 0.000 description 1
- 229940097683 brevibloc Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229940088498 bumex Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940088033 calan Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 229940097633 capoten Drugs 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097611 cardene Drugs 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 229940088029 cardizem Drugs 0.000 description 1
- 229940072282 cardura Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- 229940069210 coreg Drugs 0.000 description 1
- 229940097488 corgard Drugs 0.000 description 1
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 1
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000015961 delipidation Effects 0.000 description 1
- 229940066468 demadex Drugs 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940089126 diabeta Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940074654 diuril Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940018309 dyazide Drugs 0.000 description 1
- 229940089048 dyrenium Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940098751 edecrin Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002724 fenoldopam Drugs 0.000 description 1
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 229940088991 glucotrol Drugs 0.000 description 1
- 229940084937 glyset Drugs 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 1
- 229940093221 imdur Drugs 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 1
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940095443 innohep Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940056984 integrilin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072673 ismo Drugs 0.000 description 1
- 229940093268 isordil Drugs 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229940057594 isuprel Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940072289 kerlone Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940063699 lanoxin Drugs 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 108010002230 lepirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229940096773 levatol Drugs 0.000 description 1
- 229940028395 levophed Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229940063720 lopid Drugs 0.000 description 1
- 229940089504 lopressor Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 229940080268 lotensin Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 229940102676 lozol Drugs 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940103179 mavik Drugs 0.000 description 1
- 229940072630 maxzide Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001782 methyldopate Drugs 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- NFEIBWMZVIVJLQ-UHFFFAOYSA-N mexiletine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])COC1=C(C)C=CC=C1C NFEIBWMZVIVJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101576 microzide Drugs 0.000 description 1
- 229940042468 midamor Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 229940063181 monoket Drugs 0.000 description 1
- 229940118178 monopril Drugs 0.000 description 1
- 229960002608 moracizine Drugs 0.000 description 1
- GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N moricizine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CC[NH+]1CCOCC1 GAQAKFHSULJNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 1
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 229940105623 neo-synephrine Drugs 0.000 description 1
- 229940033757 niaspan Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940072101 nimotop Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073020 nitrol Drugs 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229940073015 nitrostat Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088938 norpace Drugs 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N penbutolol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 FEDSNBHHWZEYTP-ZFQYHYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 229940090007 persantine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 229940090013 plendil Drugs 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940096058 prandin Drugs 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095885 precose Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940096203 prevalite Drugs 0.000 description 1
- 229940088953 prinivil Drugs 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 229940089949 procardia Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 229940099099 ranexa Drugs 0.000 description 1
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940030915 refludan Drugs 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 229940018498 rythmol Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940082552 sectral Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093252 sorbitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940110862 starlix Drugs 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940035718 sular Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940106719 tambocor Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229940065385 tenex Drugs 0.000 description 1
- 229940108485 tenormin Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 229940088012 thalitone Drugs 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 229940035248 tiazac Drugs 0.000 description 1
- 229940028869 ticlid Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229940061437 tikosyn Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002872 tocainide Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 229940035266 tolinase Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940055755 tricor Drugs 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940054495 univasc Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 229940099270 vasotec Drugs 0.000 description 1
- 208000020854 vein disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229940055010 verelan Drugs 0.000 description 1
- 229940063670 visken Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940087514 zaroxolyn Drugs 0.000 description 1
- 229940072252 zestril Drugs 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1. Teknisk felt
Oppfinnelsen tilveiebringer nye formulering og fremgangsmåter for å behandle eller å forebygge akutte koronarsyndromer. I en foretrukket utførelsesform så er formuleringene enkle enhetsdoseringer som har en spesifisert pH, osmolalitet og renhet. I en foretrukket fremgangsmåte så blir formuleringen administrert ukentlig, månedlig eller per år i et doseringsområde på ca. 1 mg/kg til ca. 100 mg/kg per administrering. I tillegg så blir doser og dosekurer utgreiet så vel som spesifikke sykdommer som dosene eller dosekurene er ment å anvendes på. Formuleringene og fremgangsmåtene benytter et apolipoprotein A-I Milano: fosfolipidkompleks.
2. Bakgrunn for oppfinnelsen
Håndteringen og behandlingen av hjerteinfarkt har forandret seg dramatisk siden den første halvdelen av det 20. århundre, utviklet seg fra en periode med sengehvile og observasjon, til vektlegging på teknologi, inkludert hemodynamisk måling og ballongkatetere, til øket fokus på trombolyttisk terapi. (Antman og Braunwald, "Acute Myocardial Infarction" in Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6. utgave, vol. 2, Braunwald et al., red., 2001, W.B. Saunders Company, Philadelphia). Terapeutiske tilnærmingsmåter for å behandle kardiovaskulære sykdommer har utviklet seg enormt i de siste 100 årene, fulgt av større forståelse av den underliggende patologien.
Nesten alle hjerteinfarkt er et resultat fra koronaer aterosklerose, vanligvis med koronar trombose. Langsomt akkumulerende plakk kan asymptomatisk skyldes utviklingen av kolatteralte årer. Imidlertid så har aterosklerotiske plakk, spesielt de som er rike i lipider, en tendens til brå plakkruptur. Plakkruptur og assosiert endotelial skade forårsaker frigjøring av styrende faktorer slik som tromboksan A2, serotonin, adenosindifosfat, trombin, blodplateaktiverende faktor, vevsfaktor og oksygenutledede frie radikaler. Disse styrende faktorene fremmer blodplateaggregering og mekanisk obstruksjon som ofte fører til trombedannelse som interfererer med blodstrøm og oksygenlevering. Iherdige og alvorlige interferenser med hjerteoksygen tilførsel kan føre til akutt hjerteinfarkt (se Rioufol et al., 2002, Circulation 106:804, Timmis, 2003, Heart 89:1268- 72).
Støttes den til aterosklerotisk farmakoterapi har vært kronisk terapi for å forebygge eller å forsinke utviklingen av aterosklerotiske plakk primært ved å fokusere på å senke LDL eller "dårlig kolesterol" som er terapeutisk sluttpunkt. Statinterapi har for eksempel bidratt veldig til å forbedre kardiovaskulær helse; alvorlige effekter slik som rhabdomyelose, forsetter imidlertid å være en hindring. Videre så gjør statiner lite i en akutt situasjon, for eksempel for å redusere sårbar, ustabile aterosklerotiske plakk i løpet av en iskjemisk episode. Akutt behandling har stort sett basert seg på trombolytiske (slik som tPA) og kirurgisk intervensjon slik som perkutan, transluminal koronar angjoplasti (PTCA) og koronare arterie bypass graft (CABG). Mens trombolytika tilveiebringer letting ved å senke eller å eliminere en tilstoppet trombe, så forandrer det ikke det underliggende patologien. Intervensjoner slik som PTCA har deres egen risiko og er ofte upassende for pasienter i akutte tilstander. Følgelig så gjør nåværende farmakologiske terapier lite for å hjelpe pasienter med en gang ustabile plakk presenteres som en risiko (se Newton and Krause 2002, Atherosclerosis S3:31-38).
HDL-terapi kommer som en ny behandlingsparadigme for dyslipidemi og aterosklerose. Id. Apolipoprotein A-I Milano (Apo A-I Milano) har vært av interesse på grunn av det paradokse funnet at bærere av variantformen av dette apolipoprotein har lave HDL ("god kolesterol") nivåer og nedsatt risiko for kardiovaskulær sykdom (se Franceschini et al, 1980, J. Clin. Invest. 66:892-900, Weisgraber et al., 1983, J. Biol. Chem. 258: 2508-2513, Franceschini et al., 1985, Atherosclerosis 58: 159-174, Franceschini et al., 1987, Arteriosclerosis 7:426-435). Apo A-I Milano homodimerer ble funnet å redusere intimal fortykning i kolesterolforede kaniner (Ameli et al., 1994, Circulation, 90: 1935-41 og Soma et al., 1995, Cir. Res. 76:405-11). I ApoE-manglende mus, så ble aterosklerotiske lesjoner redusert ved bade multippel lav dose og enkelt høy dose Apo A-I Milano: lipidkomplekser (Shah et al, 1998, Circulation 97: 780-85 og Shah et al, 2001, Circulation 103:3047-50). Plakkregresjon i kaniner ble også vist med enkle lokale infusjoner av Apo A-I Milano: fosolipidkomplekser i doser på 500 mg og 1 000 mg protein per kanin. (Chiesa et al., 2002, Cir. Res. 90:974-80). Lesjonene indusert i kaninmodellen omfattes hovedsakelig av makrofager og representerer ikke de mer komplekse lesjonene hos mennesker. Derfor så er det usikkert om analoge behandlinger ville være effektiv for de kompliserte plakkene som finnes i human aterosklerose. (Li et al, 1999, Aterioscler Trhomb Vase Biol 19:378-383 og Shah et al, 2001, Circulation 103:3047-50).
US 2003/109442 Al beskriver administrering av et rekombinant Apo A-IM:POPC kompleks (også identifisert som ETC-216) for å forhindre eller redusere stenose eller restenose eller stabilisering av plakk. Kauls et al., 2003, Circulation, Lippincott Williams & Wilkins US. Vol. 107:2551-2554, beskriver administrering av et rekombinant Apo A-IM:POPC-kompleks i et vektforhold på rundt 1:1. Det er kjent at man forhindrer eller reduserer stenose, restenose eller stabiliserer plakk. Det er utført en kvantitativ koronar angiografi. ETC-216 dosen administreres ved intravenøs infusjon over 3 timer. Bærerløsningen omfatter 6.4 % sukrose, 0,8% mannitol i en 6 mmol/L fosfatbuffer med pH 7,4.
Til tross for den forbedrede forståelsen av patofysiologien til hjerteinfarkt og utviklingene i HDL-terapi, så er trygge og effektive doser, dosekurer og farmasøytiske formuleringer for den profylaktiske og terapeutiske anvendelsen av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano: lipidkomplekser hos mennesker fremdeles ønskelig.
3. Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskriver fremgangsmåter og farmasøytiske formuleringer for behandlingen og forebyggingen av akutte koronarsyndromer og reduksjonen eller stabiliseringen av aterosklerotisk plakk, reduksjonen av plakk i tilstoppede årer og fremmingen av kolesterolutstrømming. Spesielt angår oppfinnelsen apolipoprotein A-I Milano: l-palmitoyl-2-oleoyl-s«-glyero-3-fosfokolin kompleks (Apo A-IM:POPC-kompleks) for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle akutte koronarsyndromer i et individ som trenger det, der nevnte Apo A-IM:POPC-kompleks blir administrert ved en dose på 1 mg protein/kg til 100 mg protein/kg. Oppfinnelsen omfatter dermed doser og doseringskurer for anvendelsen av Apo A-I Milano: fosfolipidkompleks og farmasøytiske formuleringer av Apo A-I Milano: fosfolipidkompleks for å behandle akutte koronarsyndromer Fremgangsmåtene og formuleringene beskrevet her forårsaker rask reduksjon eller stabilisering av ustabile aterosklerotiske plakk som, hvis de forblir ubehandlede eller behandlet med konvensjonelle fremgangsmåter, kan rekke å føre til iskemiske begivenheter inkludert akutte koronarsyndromer.
Søkerne har bestemt at en eksogent produsert HDL-etterligning, slik som Apo A-I Milano, helst som et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks tilbyr en unik tilnærmingsmåte for behandlingen og forebyggingen av kardiovaskulær sykdom eller bekreftede forstyrrelser; slike forstyrrelser inkluderer aterosklerose, akutte koronarsyndromer, iskemi, iskemisk reperfusjonsskade, angina og hjerteinfarkt, eller reduksjonen eller stabiliseringen av aterosklerotiske plakk i innsnevrede eller tilstoppede årer. Anvendelsen av fremgangsmåtene som inkluderer dosene og dosekurene og farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen tilveiebringer trygg, effektiv og ikke-kirurgisk behandling som raskt fremmer kolesterolutstrømming og mobilisering fra aterosklerotiske plakk. Fremmingen av rask kolesterolutstrømming reduserer ateromavolum i en eller flere påvirkede årer. Reduserte ateromaer (massen av plakk fra degenererte, fortykkede arteriell initma som finner sted i aterosklerotiske årer) tillater større blodstrømning og reduserer risikoen for iskemi, inkludert ustabil angina, hjerteinfarkt og akutte koronarsyndromer.
Forut for denne oppfinnelsen som tilveiebringer farmasøytiske formuleringer av Apo A-IM og spesifikke doser for behandlingen og forebyggingen av akutte koronarsyndromer, fokuserte konvensjonell aterosklerotisk terapi på å senke LDL eller "dårlig kolesterol" som et terapeutisk sluttpunkt. Disse konvensjonelle LDL-terapier, for eksempel behandling med statiner, kan krever måneder med behandling før LDL-serumnivåer er redusert i et individ. I akutt eller kardiovaskulære forstyrrelser som er på vei, så har konvensjonell terapi stort sett basert seg på kirurgisk intervensjon slik som perkutan, transluminal koronar angjoplasikk (PTCA) og koronar arterie bypass graft (CABG). Kirurgisk intervensjon er imidlertid ofte kontraindikert i noen pasienter i en plutselig situasjon, spesielt pasienter som generelt har dårlig helse. Videre så tilveiebringer disse konvensjonelle fremgangsmåtene ikke en ikke-kirurgisk, farmakologisk behandling som er effektiv i en akutt situasjon. Videre så fokuserte konvensjonelle terapier på å behandle symptomene for kardiovaskulær sykdom og akutte koronarsyndromer, spesielt i det sirkulatoriske systemet. Konvensjonelle terapier som beskrevet over og i mer detalj under, har fokusert på å redusere LDL-kolesterol, redusere blodproppdannelse og å senke blodtrykk som ikke behandler eller forebygger den underliggende årsaken for kardiovaskulær sykdom og akutte koronarsyndromer, stabiliseringen, reduksjonen og modifikasjonen av plakket innen åreveggen.
De farmasøytiske formuleringene og fremgangsmåtene, inkludert dosene og doseringsskjemaene som tilveiebringes her, er trygge, effektive og virker raskt for å redusere eller stabilisere aterosklerotriske plakk. Dosene som er beskrevet her virker rakst, tilveiebringer reduksjon av aterosklerotriske plakk i så lite som noen få uker ved å fremme kolsterolmobilisering. I visse utførelsesformer så kan dosene som er beskrevet her anvendes for å behandle et individ som lider av akutte koronarsyndromer eller forstyrrelser som er assosiert med iskemi eller tette årer. I visse utførelsesformer så kan dosene som er beskrevet her anvendes for å forebygge sykdomsprogresjon med en gang aterosklerotiske plakk er tilstede som en risiko for individet. Sykdomsprogresjonen som forhindres kan videre være tetning av en åre eller å forhindre oppsprekkingen av et ustabilt aterosklerotisk plakk som kan føre til iskemiske tilstander inkludert akutte kornarsyndromer og iskemisk reperfusjonsskade.
Fremgangsmåtene og de farmasøytiske formuleringene som tilveiebringes her er så effektive at en enkelt dose på 45 mg/kg kan stimulere kolesterolmobilisering fra et
aterosklerotisk plakk. I visse utførelsesformer så kan en enkelt høy dose, for eksempel ca. 45 mg/kg av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks eller farmasøytisk formulering av det, administreres til et individ. I visse utførelsesformer så kan en eller flere høye doser av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset eller farmasøytiske formuleringer av det, administreres til et individ etter en eller flere av den samme dosen (45 mg/kg) eller lavere doser, for eksempel ca. 1 mg/kg, ca. 3 mg/kg, ca. 5 mg/kg, ca. 10 mg/kg eller ca. 15 mg/kg. For eksempel så kan et individ administrere to doser med 45 mg/kg og deretter tilleggsdoser på 10 mg/kg. I tillegg så kan den motsatte kuren med lav dose etterfulgt av høy dose anvendes. For akutt sykdomstilstand så blir helst de høyere dosene anvendt først. I visse utførelsesformer, så kan individet behandles en gang per uke i flere uker med Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset, eller den farmasøytiske formuleringen av det og deretter behandles på en periodevis basis, for eksempel to ganger per år, årlig eller hvert andre år, ettersom det er nødvendig for å opprettholde patente og ikke-stilstoppede årer, og for å redusere risikoen for plakkruptur og alvorlige vaskulære begivenheter.
I visse utførelsesformer så omfatter fremgangsmåtene for behandlingen eller forebyggingen av akutte koronarsyndromer å gi Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser eller farmsøytiske formuleringer av det ca. hver dag, ca. hver andre dag, ca. hver 3. dag, ca. hver 4. dag, ca. hver 5. dag, ca. hver 6. dag, ca. hver 7. dag, ca. hver 8. til 10. dag eller ca, hver 11. til 14. dag til et individ som trenger det. I en foretrukket utførelsesform så kan Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller de farmasøytiske formuleringene av det administreres ca. hver 20. dag. I visse utførelsesformer så kan administrering av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller farmasøytiske formuleringer av det være en 1-gangs administrering. I visse utførelsesformer så kan administrering fortsette i ca. 1 uke, ca. 2 uker, ca. 3 uker, ca. 4 uker, ca. 5 uker, ca. 6 uker, ca. 7-12 uker, ca. 13-24 uker eller ca. 25-52 uker. I visse foretrukne utførelsesformer, så er administrering av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller de farmasøytiske formuleringene av dem ca. hver 20. dag i ca. 5 uker. I visse utførelsesformer så kan administrering være periodevis etter for eksempel ca. 5 uker. For eksempel så kan et individ behandles 1 gang om uken i ca. 5 uker og deretter behandles ca. 3 til ca. 4 ganger i løpet av det følgende året. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene som er beskrevet her administreres til individet periodevis for å opprettholde åpenheten til et krav. For eksempel så kan en dose på ca. 15 mg/kg administreres til den farmasøytiske formuleringsadministreringen ca. hver 10. dag i ca. 7 uker, og deretter behandles for eksempel ca. 26 uker senere eller ca. 52 uker senere. Andre utførelsesformer, inkludert doseringsskjemaer og anvendelse av fremgangsmåtene i kombinasjon med konvensjonell medikamentterapi og kirurgiske intervensjoner er beskrevet herunder.
Oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske formuleringer for administrering av apolipoprotein A-I Milano (Apo A-I Milano) for behandlingen eller forebyggingen av akutte koronarsyndromer og iskemisk perfusjonsskade. Apo A-I Milano er kompi eksert med et lipid for fremgangsmåtene som er beskrevet her. Lipidet er 1-palmitoyl-2-oleoyl-5«-glysero-3-fosfokolin (også kalt l-palmitoyl-2-oleoyl-fosfatidylkolin eller POPC). Apo A-I Milano:POPC-komplekset er en farmasøytisk formulering. Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset eller en farmasøytisk formulering av den administreres i en dose på ca. 1 mg protein/kg til ca. 100 mg protein/kg til et individ som trenger det.
De beskrevne fremgangsmåtene kan omfatte å gi doser av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller injiserbare eller flytende farmasøytiske formuleringer av dem for behandlingen av akutte koronarsyndromer. ApoA IM:fosfolipidkompleksene eller farmasøytiske formuleringer av dem kan bli administrert i en dose på ca. 1 mg (protein)/kg til ca. 100 mg (protein)/kg til et individ som trenger det. Fremgangsmåten kan omfatte behandling eller forebygging av akutte koronarsyndromer ved administreringen av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer av dem som en intravenøs infusjon. I visse utførelsesformer så kan fremgangsmåtene omfatte administrering som en intravenøs pådriverinfusjon. Ved intravenøs pushinfusjon menes at Apo A-I Milano:fosfolipidet eller farmasøytiske formuleringer av dem ofte blir gitt intravenøst i løpet av en kort tidsperiode slik som opp til 5 minutter, for eksempel 2-5 minutter. I visse utførelsesformer så kan administrering av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller de farmasøytiske formuleringene av dem omfatte en kontinuerlig intravenøs infusjon. Med kontinuerlig intravenøs infusjon menes at Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer av dem administreres kontinuerlig over en tidsperiode som er lenger enn 2-5 minutter, for eksempel 30 minutter til ca. 3 timer. Kontinuerlige intravenøse infusjoner kan administreres ved hjelp av en infusjonspumpe eller innretning. I visse utførelsesformer så kan administrering av Apo A-I Milano:fosfolipidet eller farmasøytiske formuleringer av det være en kombinasjon av kontinuerlige intravenøse infusjoner og intravenøse pådriver infusjoner ("bolusdoser") av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller farmasøytiske formuleringer av den. Bolusdosene kan administreres før, etter eller i løpet av en kontinuerlig infusjon. I visse utførelsesformer så kan administreringen av Apo A-I Milano eller lipidkompleksene eller farmasøytiske formuleringer av dem være i kombinasjon med andre medikamenter som behandler eller forebygger kardiovaskulær sykdom, medvirkende eller komorbide sykdommer eller å tilveiebringe systematisk lettelse. Administreringen av andre medikamenter kan være samtidig eller sekvensiell.
Fremgangsmåtene tilveiebringer intravenøs infusjon av de farmasøytiske formuleringene som er beskrevet her. Enhver passende åre kan anvendes for infusjon, inkludert perifere årer slik som årene i den antekubitale fossa i armen eller en sentral linje til brystet. I foretrukne utførelsesformer så blir den farmasøytiske formuleringen infusert inn i den cefale eller mediane kubitale åren i den antekubitale fossa i armen til individet.
I visse utførelsesformer så kan fremgangsmåten omfatte å gi en farmasøytisk formulering av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset ved høye eller lave doser eller en kombinasjon av dem. Som beskrevet her under så kan en høy dose av den farmasøytiske formuleringen i løpet av et kort doseringsintervall trygt og effektivt redusere ateromavolum i individer med partielt eller fullstendig tilstoppede årer. I visse utførelsesformer så kan farmasøytiske formuleringen administreres før, i løpet av eller etter en kirurgisk intervensjon slik som en PTCA for å utblokke en tilstoppet åre. I visse utførelsesformer så kan en eller flere periodevise doser administreres til individet for å opprettholde åpenheten av en tidligere tilstoppet åre ("vedlikeholdsdose").
Denne oppfinnelse beskriver en ny tilnærmingsmåte for behandlingen eller forebyggingen av iskemisk reperfusjonsskade, dvs. anvendelsen av de farmasøytiske formuleringene eller dosene av Apo A-I Milanokompleks beskrevet her for behandlingen av iskemisk reperfusjon. Doser som er nyttige for denne behandling inkluderer doser opp til 100 mg/kg av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser som gis til et individ som trenger det. Fremgangsmåtene omfatter administrering av en farmasøytisk sammensetning av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset ved en dose på 1 mg/kg til 100 mg/kg av et individs kroppsvekt. I visse utførelsesformer så kan fremgangsmåtene omfatte administrering av en farmasøytisk sammensetning av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset ved en dose på 10 mg/kg til 50 mg/kg. I en foretrukket utførelsesform så kan fremgangsmåtene omfatte administrering av en farmasøytisk sammensetning av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset ved en spesifikk dose på 15 mg/kg. I en annen foretrukket utførelsesform som kan fremgangsmåtene omfatte administrering av en farmasøytisk sammensetning av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset ved en spesifikk dose på 45 mg/kg. Oppfinnelsen inkluderer også helst anvendelsen av 15 mg/kg alene eller i kombinasjon med 45 mg/kg dosen. På samme måte så kan 45 mg/kg dosen anvendes alene eller i kombinasjon med 15 mg/kg dosen for behandlingen eller forebyggingen av iskemisk reperfusjonsskade.
Den farmasøytiske formuleringen som tilveiebringes her omfatter et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks med passende pH, osmolalitet, tonisitet, renhet og sterilitet for å tillate tygg administrering til et individ. De farmasøytiske formuleringene kan formuleres for en enkelt, engangsanvendelse, så kan de formuleres til å inneholde anti-mikrobielle hjelpemidler, som beskrevet under, som gjør at de farmasøytiske formuleringene er passende for multiple doser. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen være i på forhånd fylte sprøyter eller sterile forhåndsfylte doser som kan fryses eller nedkjøles. I visse utførelsesformer så er Apo A-I Milano:ipidkomplekset et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks. I mer foretrukne utførelsesformer så er Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset Apo A-I Milano:POPC.
I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen være i enhetsdose eller enhetsanvendelsespakker. Som er kjent for fagfolk, så tilveiebringer en enhetsdosepakke levering av en enkelt dose av et medikament til et individ. Fremgangsmåtene tilveiebringer en enhetsdosepakke av en farmaøsytisk formulering som for eksempel omfatter 1050 mg Apo A-I Milano protein per pakke. For eksempel så er 1050 mg Apo A-I Milano protein en mengde som administrerer 15 mg/kg Apo A-I Milano til et 70 kg individ. Enheten kan for eksempel være et sterilt, enkelt anvendelsesrør, en steril på forhånd fylt sprøyte, sterile forhåndsfylte poser (dvs. "piggybacker").
I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen være en enhets anvendelsespakke. Som er kjent for fagfolk så er enhetsanvendelsespakke en passende, medisinsk størrelse, pasient-klar enhet som er merket for direkte distribusjon av helsearbeidere. En enhetsanvendelsespakke inneholder en farmasøytisk formulering i en mengde som er nødvendig for et vanlig behandlingsintervall og varighet for en gitt indikasjon. Fremgangsmåtene tilveiebringer en enhetsanvendelsespakke av en farmasøytisk formulering som for eksempel omfatter Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks i en mengde som er tilstrekkelig for å behandle en voksen mann eller kvinne av gjennomsnittlig størrelse med 15 mg/kg Apo A-I Milano protein intravenøst en gang per uke i 5 uker. Dermed ville en enhet for anvendelsepakke som beskrevet over ha 5 doser med Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks (tilgjengelig i et rør eller på forhånd fylte sprøyter). I en utførelsesform så kan enhetsanvendelsespakken omfatte en farmasøytiske formulering som omfatter Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks i en mengde som er tilstrekkelig for å behandle en voksen mann eller kvinne av gjennomsnittlig størrelse med en dose på 15/kg eller 45 mg/kg en gang per uke i 6 uker. Det vil være klart for fagfolk at de doser som er beskrevet her er basert på individets kroppsvekt.
De farmasøytiske formuleringene kan merkes og ha medfølgende merkinger for å identifisere formuleringen som finnes der og annen informasjon som er nyttig for helsepersonell og individer i behandlingen av akutte koronarsyndromer, inkludert instruksjoner for anvendelse, doser, doseintervall, varighet, indikasjon, kontraindikasjoner, advarsler, forsiktgheter, behandling og lagringsinstruksjoner.
4. Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 tilveiebringer den akutte effekten av en enkelt dose med ETC-216 på serum-FIDL i normale hannlige individer; Figur 2 (A) tilveiebringer et motorisert lukkebeslag av IVUS billedkateteret som begynner ved en distal "fiduciary"-gren (sete C) og slutter ved en proksimal gren (sete A). Kjeden til kateteret er illustrert i angjogrammet; Figur 2 (B) tilveiebringer et representativt kryssnitt av åren skaffet tilveie hver 0,5 mm inntil en proksimal gren nås; Figur 2 (C) tilveiebringer et intermediat kryssnitt av åren; Figur 2 (D) tilveiebringer den distale grenen i IVUS-bildet; Figur 3 (A) tilveiebringer et kryssnitt for analyse; Figur 3 (B) tilveiebringer den eksterne elastiske membranen (EEM); Figur 3 (C) tilveiebringer lumen-område; Figur 3 (D) tilveiebringer beregningen av den maksimale ateroma-tykkelsen målt ved subtraksjon av kryssnittområdet av lumen for området fra EEM; Figur 4 (A) tilveiebringer et grunnlinjebilde av en åre i en pasient før pasienten mottok ETC-216; og Figur 4 (B) tilveiebringer et oppfølgingsbilde av en åre i en pasient etter at denne mottok ETC-216. Ateroma-området minket fra 8,5 til 5,35 mm<3>med så å si ingen forandring i lumen-området. Figur 5 tilveiebringer et eksempel på en protokoll hvor isolerte kaninhjerter ble behandlet med verktøy eller et protein/lipidkompleks ifølge oppfinnelsen (ETC-216) før starten av iskemi; Figur 6 tilveiebringer kreatinkinase aktivitet i koronart venøst avløp; Figur 7 tilveiebringer real-time måling av hjertefunksjon samlet fra et verktøy og et ETC-216 behandlet isolert kaninhj erte i Langendorff-apparatet; Figur 8 tilveiebringer de temporære forandringene i venstre ventrikulære utviklet trykk (LVEDP) i isolerte kaninhjerter før, under og etter 30 minutter med global iskemisk arrest og 60 minutter med reperfusjon; Figur 9 tilveiebringer temporære forandringer i venstre ventrikulære ende-diastolsk trykk (LVEDP) i isolerte kaninhjerter før, under og etter 30 minutter med global iskemisk arrest og 60 min med reperfusjon; Figur 10 tilveiebringer temporære forandringer i koronart perfusjonstrykk (CPP) i isolerte kaninhjerter før, under og etter 30 minutter med global iskemisk arrest og 60 minutter med reperfusjon; Figur 11 tilveiebringer lipid hydroperoksid innhold i vevshomogenater fra verktøy og ETC-216-behandlede kaninhjerter utsatt for global, iskemisk arrest i 30 minutter etterfulgt av 60 minutters reperfusjon; Figur 12 tilveiebringer elektronmikroskopbilder av hjertemuskel prøver fra verktøy og ETC-216-behandlede kaninhjerter; Figur 13 tilveiebringer en tilleggsprotokoll for den foreliggende oppfinnelse hvor en forhåndsbehandling ble gitt før starten av iskemi i den akutte administreringsgruppen og to forhåndsbehandlinger ble gitt før starten av iskemi i den kroniske administreringsgruppen; Figur 14 tilveiebringer en protokoll for å bestemme infarktstørrelse; Figur 15 tilveiebringer infarktprosent av området som er i risikosonen, infarktprosent av venstre ventrikkel og området i risikosonen prosent av venstre ventrikkel i kaniner som var behandlet en gang (dvs. akutt behandling) eller behandlet to ganger (dvs. kronisk behandling) med ETC-216 (100 mg/kg) eller et ekvivalent volum av verktøy; Figur 16 tilveiebringer en tilleggsprotokoll for den foreliggende oppfinnelsen hvor kaniner ble forhåndsbehandlet før starten av iskemi ved enten verktøy (Gruppe 1) eller 10, 3 eller 1 mg/kg ETC-216 (Gruppe 2); Figur 17 tilveiebringer infarktprosent av området i risikosonen, infarktprosent av venstre ventrikkel og området i risikosonen prosent av venstre ventrikkel bestemt i kaniner behandlet en gang (dvs. akutt behandling) med 10, 3 eller 1 mg/kg ETC-216 eller med et ekvivalent volum av sukrosemannitol verktøy fra hver gruppe; Figur 18 tilveiebringer temporære forandringer i livmorprotein ustrifisert kolsterol; Figur 19 tilveiebringer en tilleggsprotokoll for den foreliggende oppfinnelsen, hvor en enkelt behandling med verktøy av ETC-216 ble gitt i løpet av de siste 5 minuttene av den 30 minutters iskemiske periode; og Figur 20 tilveiebringer infarktprosent av området i risikosonen, infarktprosent av venstre ventrikkel og området i risikosonen prosent av vehikkel bestemt i kaniner.
5. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
5.1 Definisjoner
Som anvendt her så skal de følgende uttrykkene ha den følgende betydningen: Uttrykkene "behandle", "å behandle" eller "behandling" refererer til en fremgangsmåte for å forbedre eller oppheve en sykdom, forstyrrelse og/eller symptomer av den.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" refererer til mengde med Apo A-I Milano eller lipidkompleks eller farmasøytisk formulering av den som er tilstrekkelig til å forbedre i noen grad eller flere av symptomene til tilstanden eller forstyrrelsen som blir behandlet.
Uttrykkene "forhindre", "å forhindre" eller "forhindring" refererer til en fremgangsmåte for å hindre at et individ får en sykdom, forstyrrelse og/eller symptomer av den.
Uttrykket "profylaktisk effektiv mengde" refererer til mengde Apo A-I Milano eller lipidkompleks eller farmasøytisk formulering av den som er tilstrekkelig til å resultere i forebyggingen, starten eller tilbakekomsten av et eller flere symptomer av tilstanden eller forstyrrelsen som blir behandlet.
Uttrykket "akutte koronarsyndromer" refererer til iskemiske forstyrrelser slik som ustabil angina, Q-bølge eller ikke-Q-bølge hjerteinfarkt eller som tilveiebrakt av internasjonal klassifisering av sykdom, 9. versjon (ICD-9) som overtas av den 10. versjon (ICD-10). Hjerteinfarktet kan være tilstede med eller uten en ST-segmentstigning på elektrokardiograf.
Uttrykket "iskemi" refererer til lokal anemi som skyldes mekanisk eller biologisk indusert, for eksempel spasme, trombose, stenoseobstruksjon (hovedsakelig arteri ell innsnevring eller ødeleggelse) av blodtilførselen. Uttrykket "hjerteiskemi" refererer til utilstrekkelig sirkulering av blod til hjertet, vanligvis som et resultat av koronar arteriesykdom.
Uttrykket "iskemisk reperfusjon" refererer til re-etablering av en øket mengde oksygenert blod til vevet.
Uttrykket "kardiovaskulære sykdommer" refererer til hjertet, blodårene og blodsirkulasjonssykdommer slik som hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom, aterosklerose, angina, iskemisk reperfusjonsskade og beslektede forstyrrelser.
Uttrykket "kirurgisk intervensjon" som anvendt her refererer til manuelle, ikke-farmakologiske eller operative fremgangsmåter. Kirurgisk intervensjon kan være for diagnostiske, radiologiske, profylaktiske eller behandlingsformål.
Uttrykket "ustabil angina" refererer til en forandring i frekvens, alvorlighet eller
varighet av symptomer av kronisk stabil angina, slik som smerte i brystet som kan stråle til kjevene og armene eller epigastrisk smerte. Kronisk stabil angina er smerte i brystet, som kan stråle til kjeven og armene i et individ som induseres med trim, spising og/eller stress og som blir lindret ved hvile uten ny forandring i frekvens eller alvorlighet av aktivitet som er nødvendig for å produsere symptomer.
Uttrykket "farmasøytisk formulering" refererer enten til en sammensetning som omfatter Apo A-I Milano eller et Apo A-I Milano:lipidkompleks og en passende fortynner, bærer, verktøy eller hjelpemidler som er passende for administrering til et individ. Dette uttrykket inkluderer parenterale og topikale sammensetninger som beskrevet under.
Uttrykket "ca" refererer til et relativt uttrykk som betegner et anslag på pluss eller minus 20% av den normale verdien den refererer til. For feltet for denne utgreiing, så er dette nivå av anslag passende, med mindre verdien spesifikt blir sagt å kreve et tettere område.
Uttrykket "merke" refererer til en fremvisning av skrevet, trykt eller grafisk sak ved den nærmeste beholderen til en artikkel, for eksempel det skrevne materiell vist på et rør som inneholder et farmasøytisk aktivt middel.
"Merking" refererer til alle merker og andre skrevne, trykte eller grafiske saker på en artikkel eller enhver av dets beholdere eller innpakninger eller noe som følger med slik artikkel, for eksempel en pakkeinnsats, instruerende videotape eller instruerende DVDer som medfølger eller som er assosiert med en beholder av et farmasøytisk aktivt middel.
5.2 Fremgangsmåter for behandling
Oppfinnelsen beskriver fremgangsmåter og formuleringer for behandlingen eller forebyggingen av akutte koronarsyndromer, inkludert ustabil angina, ST-segment stigning hjerteinfarkt og ikke-Q-bølge hjerteinfarkt. Trygge og effektive doser for de farmasøytiske formuleringene som er beskrevet her er blitt bestemt av søkerne for behandlingen og forebyggingen av akutte koronarsyndromer.
Basert på nåværende forståelse, så har et nett oppstått som har reorganisert kliniske presentasjoner, nå kalt akutte koronarsyndromer ("ACS"). Id. Akutte koronarsyndromer omfatter ustabil angina, Q-bølge og ikke-ST-segmentstigning hjerteinfarkt og er hovedårsaken til morbiditet og mortalitet, spesielt innen de første 24 timer etter presentasjon. (Schoenhagen et al., 2000, Circulation 101: 598-603). ACS er et iskemisk ubehag som presenteres uten ST-segmentstigning på en elektrokardiograf. Iskemi utvikles ofte til ustabil angina, Q-bølge og ikke-Q-bølge hjerteinfarkt. (Antman og Braunwald, "Acute Myocardial Infarction" i Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6. utgave, vol. 2, Braunwald et al, red, 2001, W.B. Saunders Company, Philadelphia).
Fremgangsmåtene og formuleringene som beskrives tilveiebringer unik og effektiv tilnærmingsmåte for behandlingen av aterosklerose og akutte koronarsyndromer. Fremgangsmåten tilveiebringer derfor Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer som en ikke-kirurgisk terapi som reverserer den patofysiologiske basisen til sykdommen istedenfor å tilveiebringe symptomatisk lettelse. Fremgangsmåten tilveiebringer administrering av Apo A-I Milano, Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks eller farmasøytiske formuleringer av den som tilveiebringer HDL-terapi som fremmer kolesterolutstrømming, revers kolesteroltransport og som reduserer aterosklerotiske plakk. Uten å være bundet til noen teori, så antas det at Apo A-I Milano, Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset eller farmasøytiske formuleringer av det etterligner en funksjonell HDL som fremmer kolesterolutstrømming og revers kolesteroltransport, reduserer ateromavolum og kan stabilisere aterosklerotiske plakk.
Det beskrives fremgangsmåter for behandlingen av akutte koronarsyndromer. I foretrukne utførelsesformer så kan Apo I-A Milano:fosfolipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer av den, som beskrevet under, administreres i en dose på 1 mg (protein)/kg til 100 mg (protein)/kg helst en dose på 1 mg (protein) /kg til 50 mg (protein)/kg; mest ønskelig, 15 mg/kg eller 45 mg/kg. Søkerne har vist at disse doser er trygge, effektige og godt tolererte av individer som lider fra eller er i risikosonen for akutte koronarsyndromer som beskrevet i detalj her.
Det beskrives fremgangsmåter for behandlingen eller forebyggingen av akutte koronarsyndromer inkludert lindring eller forbedring av tegnene eller symptomene på akutte koronarsyndromer. I visse utførelsesformer så tilveiebringer fremgangsmåtene for behandlingen eller reduksjonen av koronar atrerosklerose. I visse utførelsesformer så tilveiebringer fremgangsmåtene fremmingen av kolesterolutstrømming fra påvirkede årer. Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer fremmingen av revers kolesteroltransport. Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer nedsatt ateromavolum i en påvirket åre. I visse utførelsesformer så er den påvirkede åren en koronar arterie. Ateromavolum kan bestemmes som beskrevet her, ved intravaskulær ultralyd (IVUS). Det beskrives at fremgangsmåten tilveiebringer en nedgang i totalt plakkvolum av en påvirket åre. Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer en nedgang i den gjennomsnittlige maksimale plakktykkelsen i en påvirket åre. Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer en nedgang i gjennomsnittlig maksimal ateromatykkelse. Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer en nedgang i plakkvolum i minst prosent plakk område. Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer en nedgang i det største prosent plakkområdet. I visse utførelsesformer så tilveiebringer fremgangsmåtene for øket gjennomsnittlig koronar luminal diameter i en påvirket åre. Det beskrives at individet som mottar fremgangsmåtene og formuleringene kan ha nedgang i angiografiske lesjoner sammenlignet med individer som ikke mottar fremgangsmåtene og formuleringene ifølge oppfinnelsen. Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer en regresjon i allerede eksisterende lesjoner. I visse utførelsesformer så tilveiebringer fremgangsmåtene og den farmasøytiske formuleringen å oppnå åpenhet av en innesluttet åre og å opprettholde åpenhet av en innesluttet åre.
I visse utførelsesformer så tilveiebringer doser av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset 15 mg/kg til 45 mg/kg for den gjennomsnittlige prosent ateroma volumreduksjon på 2%, 1 % eller 0,05%. I visse utførelsesformer så tilveiebringer doser av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks for 15 mg/kg til 45 mg/kg en reduksjon i ateromavolum på 20 mm<3>, 15 mm<3>, 10 mm<3>eller 5 mm3. I visse utførelsesformer så tilveiebringer doser av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks på 15 mg/kg til 45 mg/kg reduksjonen i gjennomsnittlig maksimal ateromatykkelse på ca. -0,039 mm til -0,044 mm. Fremgangsmåtene legger til rette for behandlingen av akutte koronarsyndromer hos individer med tegn eller symptomer på akutte koronarsyndromer. I en utførelsesform så kan individer ha tegn og/eller symptomer på myokard iskemi, for eksempel smerte i brystet, kjeven, armer eller epigastrisk region, hjertebank, kortpustethet, diaforese, kvalme og/eller oppkast. Fremgangsmåtene legger også til rette for behandling av akutte koronarsyndromer hos individer som utviser tegn og symptomer på akutte koronarsyndromer i sammenheng med forandringer i elektrokardiogram ("ECG" eller "EKG"), slik som ST-segmentstigninger, T-bølgeforandringer slik som inversjoner, økning i kreatinkinasefraksjon, troponin I eller C-reaktivt protein.
Det beskrives at fremgangsmåtene tilveiebringer forebygging av akutte koronarsyndromer hos individer som er i risikosonen for å utvikle akutte koronarsyndromer. Individer som er i risikosonen kan inkludere individer med forskjellig alder (for eksempel 18-24, ca. 25, ca. 30, ca. 40, ca. 50 ca. 60, ca. 70, ca. 80 eller ca. 90 år), individer med en familiehistorie med hensyn til kardiovaskulær sykdom eller genetisk predisposisjon for kardiovaskulær sykdom, individer som har diabetes, hypertensjon, multiåre eller venstre-"mainstem"-sykdom eller som tidligere har hatt hjerteinfarkt.
Det forstås av fagfolk at den aktuelle dosen av formuleringene ifølge oppfinnelsen kan variere med høyden, vekten, alder, alvorligheten av sykdom av individet, tilstedeværelsen av samtidige medisinske tilstander og lignende. For eksempel så kan et eldre individ med kompromisert nyre eller leverfunksjon behandles med en dose av Apo A-I Milano:lipidkompleks som er i det nedre området av den ca. 1 mg/kg dosen (for eksempel 0,8 mg/kg eller 0,9 mg/kg). Et individ med alvorlige akutte koronarsyndromer som er overvektig med god nyre og leverfunksjon kan behandles med en dose av Apo A-I Milano:lipidkompleks som for eksempel er i det øvre området av den ca. 100 mg/kg dosen (for eksempel 120 mg/kg, 119 mg/kg, 118 mg/kg, 115 mg/kg og lignende). Doseringen av formuleringene beskrevet her har vært vist å være effektive for å oppnå det tilsiktede formålet. Disse doser oppnår et område med sirkulerende konsentrasjoner som inkluderer den effektive dosen med en akseptabel risiko for gunstig profil.
Det beskrives fremgangsmåter for å behandle eller å forebygge akutte koronarsyndromer med et doseadministreringsskjema som er tilstrekkelig for å behandle akutte koronarsyndromer i et individ som trenger slik behandling. I visse utførelsesformer så kan Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset eller farmasøytisk formulering av det, som beskrevet under, administreres hver dag, hver 2. dag, hver 3. dag, hver 4. dag, hver 5. dag, hver 6. dag, hver 7. dag, hver 8-10 dag eller hver 11-14. dag. Denne tidsperiode blir også referert til som doseringsintervallet eller intervaller. I visse utførelsesformer så kan doseringsintervaller hver måned, hver 6. måned, hver 12. måned, hver 18. måned eller hver 24. måned. I foretrukne utførelsesformer så kan Apo A-I Milano, lipidkomplekset eller farmasøytiske formuleringer av det administreres hver 7. dag. I visse utførelsesformer så kan administrering av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer av den være en 1-gangs administrering. I visse utførelsesformer så kan administrering fortsette i 1 uke, 2 uker, 3 uker, 4 uker, 5 uker, 6 uker, 7-12 uker, 13-24 uker, 42 uker eller fortsette resten av livet til individet. Denne tidsperiode blir også referert til som dosevarigheten, behandlingsvarigheten eller varigheten. Dermed kan et doseringsadministreringsskjema for eksempel være en farmasøytisk formulering av et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks som gis hver 7. dag i 6 uker. I visse utførelsesformer så kan doseringsintervallet fortsett med pauser etter 52 uker. For eksempel så kan et individ behandles en gang i uken i 52 uker og deretter behandles 3 til 4 ganger i løpet av det følgende året. I visse foretrukne utførelsesformer så er administrering av et farmasøytisk formulering som omfatter Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks hver 7 dag i 5 uker. Andre doseringsadministreringsskjemaer som anvender forskjellige doseringsintervaller og varigheter er innenfor omfanget av oppfinnelsen som er beskrevet her.
Dosen med Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks eller farmasøytiske formuleringer av det kan variere i løpet av behandlingsvarigheten. For eksempel så kan et individ behandles med 45 mg/kg av en farmasøytisk formulering av et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks en gang per uke i 3 uker og deretter behandles med 15 mg/kg av en farmasøytisk formulering av et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks en gang hver 4. måned eller en gang per år resten av livet til individet. Slike doser med pauser innimellom kan administreres for å opprettholde åpningen av en åre. Doser med pauser imellom i løpet av livet til individet for å opprettholde et redusert ateromavolum og øket årelumen er innenfor omfanger av oppfinnelsen.
Fremgangsmåtene og formuleringene i den foreliggende beskrivelse kan anvendes sammen med kirurgisk intervensjon, dvs. før, i løpet av eller etter kirurgi. Kirurgisk intervensjon kan inkludere angjoplastikk, intravaskulær ultralyd, koronar arterie bypass graft (CABG), koronar angjografi, implantering av vaskulære stent, perkutan koronar intervensjon (PCI) og/eller stabilisering av plakk. Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks eller farmasøytiske formuleringer av det kan doseres før eller etter kirurgisk intervensjon for å åpne en tillukket åre, eller for å indusere aterosklerotiske plakk i en åre. Kirurgisk intervensjon refererer til manuelle, ikke-farmakologiske eller operative fremgangsmåter anvendt for diagnose, billed (radiologi) forebygging eller behandling av sykdom eller en tilstand. For eksempel så er intraveskulær ultralyd (IVUS) og koronar angjografi prosedyrer som kan tilveiebringe en kvantitativ måling av plakkbyrde (diagnostisk formål), angjografi kan tilveiebringe billeder av årer (radiologiske formål) og angjoplasti kan åpne en lukket åre (behandlingsformål). Alle er inkludert som kirurgiske intervensjon som anvendt her.
5.3 ApolipoproteinA-I Milano
Foreliggende oppfinnelse beskriver fremgangsmåter og formuleringer for behandlingen, reduksjonen eller forebyggingen av skade fra akutte koronarsyndromer ved å gi en formulering som omfatter Apo A-I Milano-.
Humant Apo A-I Milano er en naturlig variant av Apo A-I Milano (Weisgraber et al, 1980, J. Clin. Invest. 66:901-907). I Apo A-I Milano så er aminosyren arginin (Argl73) erstattet med aminosyren cystein (Cysl73). Fordi Apo A-I Milano inneholder et cysteinresidie per polypeptidkjede så kan det eksistere i en monomer, homodimer eller heterodimer form (se US patentnr. 5 876 968). Disse former kan kjemisk byttes om hverandre, og uttrykket Apo A-I Milano diskriminerer ikke mellom disse former. På DNA-nivået så er variantformen et resultat fra en C- til T-substitusjon i gensekvensen, dvs. kodonet CGC er forandret til TGC, og tillater translasjonen av et cystein (Cys) istedenfor arginin (Arg) ved aminosyreposisjon 173.
I visse utførelsesformer så kan Apo A-I Milano være en variant eller konservativt substituert Apo A-I Milano. Ved konservativ substitusjon menes at visse aminosyreresidier i Apo A-I Milano kan erstattes med andre aminosyreresidier uten signifikant å skadelig påvirke aktiviteten av proteinet. Omfattet av den foreliggende oppfinnelsen er dermed også forandrede eller substituerte former av Apo A-I Milano hvor minst et definert aminosyreresidie i strukturen er substituert med et annet aminosyreresidie. For formåler som vedrårer å bestemme konservative aminosyresubstitusjoner, så kan aminosyrene lett klassifiseres i to hovedkategorier - hydrofile og hydrofobe - avhengig primært av de fysikalsk kjemiske karateristikaene til aminosyresidekjeden. Disse to hovedkategoriene kan videre klassifiseres til underkategorier som mer distinkt definerer karakteirstikaene til aminosyre sidekjedene. For eksempel så kan klassen med hydrofile aminosyrer videre inndeles i sure, basiske og polare aminosyrer. Klassen med hydrofobe aminosyrer kan videre deles inn i apolare og aromatiske aminosyrer. Definisjonen av de forskjellige kategoriene av aminosyrer som definerer struktur (I) er som følger: "Hydrofil aminosyre" refererer til en aminosyre som utviser en hydrofobisitet som er mindre enn 0 i henhold til den normaliserte konsensus hydrofobistetsskalaen til Eisenberg et al, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142. Genetisk kodede hydrofile aminosyrer inkluderer Thr (T), Ser (S), His (H), Glu
(E), Asn (N), Gin (Q), Asp (D), Lys (K) og Arg (R).
"Sur aminosyre" refererer til en hydrofil aminosyre som har en sidekjede pK-verdi på mindre enn 7. Sure aminosyrer har vanligvis negativt ladede sidekj eder ved fysiologisk pH som skyldes tap av et hydrogenion. Genetisk kodede sure aminosyrer inkluderer His (H), Arg (R) og Lys (K).
"Basisk aminosyre" refererer til en hydrofil aminosyre som har en sidekjede pK-verdi som er større enn 7. Basiske aminosyrer har vanligvis positivt ladede sidekj eder ved fysiologisk pH som skyldes assosiasjon med hydroniumion. Genetisk kodede basiske aminosyrer inkluderer His (H), Arg (R) og Lys (K).
"Polar aminosyre" refererer til en hydrofil aminosyre som har en sidekjede som er uladet ved fysiologisk pH, men som har minst en binding hvor paret med elektroner som deles av to atomer holdes tettere av et av atomene. Genetisk kodede polare aminosyrer inkluderer Asn (N), Gin (Q), Ser (S) og Thr (T).
"Hydrofob aminosyre" refererer til en aminosyre som utviser en hydrofobisitet som er større enn 0 i henhold til den normaliserte konsensus hydrofobisitetsskalaen til Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142. Genetisk kodede hydrofobe aminosyrer inkluderer Pro (P), He (I), Phe (F), Val (V), Leu (L), Trp (W), Met (M), Ala (A), Gly (G) og Tyr (Y).
"Aromatisk aminosyre" refererer til en hydrofob aminosyre med en sidekjede som har minst en aromatisk eller heteroaromatisk ring. Den aromatiske eller
heteroaromatiske ringen kan inneholde en eller flere substituenter slik som --OH,
-SH, -CN, -F, -Cl, -Br, -I,~N02, -NO,~NH2, —NHR, —NRR, -C(0)R, - C(0)OH,~C(0)OR, -C(0)NH2, -C(0)NHR, -C(0)NRR eller lignende hvor hver R er uavhengig (Ci- Ce) alkyl, substituert (Ci- Ce) alkyl, (Ci- Ce) alkenyl, substituer (Ci- Ce) alkenyl, (Ci- Ce) alkynyl, substituert (Ci- Ce) alkynyl, (C5- C2o) aryl, substituert (C5- C2o) aryl, (C6- C26) alkaryl, substituert (C6- C26) alkaryl, heteroaryl med 5-20 medlemmer, substituert heteroaryl med 5-20 medlemmer, alkheteroaryl med 6-26 medlemmer eller substituert alkheteroaryl med 6-26 medlemmer. Genetisk kodede aromatiske aminosyrer inkluderer Phe
(F), Tyr(Y)ogTrp (W).
"Ikke-polar aminosyre" refererer til en hydrofob aminosyre som har en sidekjede
som er uladet ved fysiologisk pH og som har bindinger hvor paret med elektroner som er felles av to atomer blir generelt holdt likt ved hver av de to atomene (for eksempel sidekj eden er ikke polar). Genetisk kodede apolare aminosyrer inkluderer Leu (L), Val (V), He (I), Met (M), Gly (G) og Ala (A).
"Alifatisk aminosyre" refererer til en hydrofob aminosyre som har en alifatisk hydrokarbon sidekjede. Genetisk kodede alifatiske aminosyrer inkluderer Ala
(A), Val (V), Leu (L) og He ( X).
Aminosyreresidien Cys (C) er uvanlig fordi den kan danne disulfidbroer med andre Cys
(C)-residier eller andre sulfanylinneholdende aminosyrer. Evnen Cys (C)-residier (eller andre aminosyrer med -SH-inneholdende sidekj eder) har til å eksistere i et peptid i
enten den reduserte frie -SH eller oksiderte disulfidbroformen påvirker om Cys (C)-residier bidrar til netto hydrofob eller hydrofil karakter til et peptid. Mens Cys (C) utviser en hydrofobisitet på 0,29 i henhold til den normaliserte konsensusskalaen til Eisenberg (Eisenberg, 1984, supra) så må det forstås at for formål ifølge den foreliggende oppfinnelsen så er Cys (C) kategorisert som en polar hydrofil aminosyre, til tross for de generelle klassifiseringer som er definert over.
Som vil forstås av fagfolk, så er de ovenfor nevnte definerte kategoriene ikke gjensidig eksklusive. Aminosyrer som har sidekj eder som utviser to eller flere fysikalsk-kjemiske egenskaper kan dermed inkluderes i flere kategorier. For eksempel så kan aminosyresidekjeder som har aromtaiske deler som videre substitueres med polare substituenter, slik som Tyr (Y), utvise både aromatiske hydrofobe egenskaper og polare eller hydrofile egenskaper, og kan derfor inkluderes i både aromatiske og polare kategorier. Den passende kategoriseringen av enhver aminosyre vil være klar for fagfolk, spesielt i lys av den detaljerte utgreiingen som tilveiebringes her. I visse utførelsesformer så er den substituerte eller forandrede formen av Apo A-I Milano ikke Apo A-I.
Apo A-I Milano som er benyttet ifølge oppfinnelsen kan skaffes tilveie fra enhver kilde som er tilgjengelig. For eksempel så kan Apo A-I Milano være rekombinant, syntetisk, semi-syntetisk eller renset Apo A-I Milano. I en foretrukket utførelsesform så kan Apo A-I Milano være et rekombinant protein (rApo A-I Milano) uttrykt i gjær eller E. coli som beskrevet i US patentnr. 5 721 114 og europeiske patenter EP 0 469 017 og EP 0 267 703. Fremgangsmåter for å skaffe tilveie Apo A-I Milano, som er benyttet ifølge oppfinnelsen, er velkjente i fagfeltet. For eksempel så kan Apo A-I Milano separeres fra plasma, for eksempel ved tetthetsgradient sentrifugering etterfulgt av delipidering av lipoproteinet, reduksjon, denaturering og gelfiltreringskromatografi, ionebyttingskromatografi, hydrofob, for eksempel fenylsefarose, interaksjonskromatografi eller immunaffinitetskromatografi, eller det kan produseres syntetisk, halv-syntetisk eller ved å anvende rekombinante DNA-teknikker som er kjent for fagfolk og etterfølgende rensing som er kjent for fagfolk (se for eksempel US patentnr. 6 107 467, 6 559 284, 6 423 830, 6 090 921, 5 834 596, 5 990 081, 6 506 879, Mulugeta et al, 1988, J. Chromatogr. 798(1-2): 83-90; Cung et al, 1980, J. Lipid Res. 21(3):284-91; Cheung et al, 1987, J. Lipid Res. 28(8):913-29; Persson et al, 1998, J. Chromatogr. 711:97-109; US patentnr. 5 059 528, 5 834 596, 5 876 968 og 5 721 114; og PCT-publikasjoner WO 86/04920 og WO 87/02062.
Hvis Apo A-I Milano blir skaffet tilveie fra naturlige kilder så kan det skaffes tilveie fra enhver dyrekilde fra enhver art. I visse utførelsesformer så kan Apo A-I Milano skaffes tilveie fra en pattedyrkilde. I visse utførelsesformer så kan Apo A-I Milano skaffes tilveie fra en human kilde. I foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen så er Apo A-I Milano utledet fra den samme arten som individet som Apo A-I Milano skal administreres til. I en foretrukket utførelsesform så er Apo A-I Milano et rekombinant Apo A-I Milano-protein (rApo A-I Milano).
5.4 Fremgangsmåter for administrering
Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller farmasøytiske formuleringer av dem kan administreres ved hjelp av enhver passende rute som er kjent for fagfolk som sikrer biotilgjengelighet i sirkulasjon. Enhver administreringsrute som tilveiebringer en terapeutisk effektiv mengde av formuleringen ifølge oppfinnelsen kan anvendes. Administreringsruten kan indikeres ved typen av farmasøytisk formulering. For eksempel så kan injiserbare formuleringer administreres parenteralt, inkludertintravenøs (IV), intramuskulær (IM), intradermal, subkutan (SC), intrakoronar, intraarteriell, perikardial, intraartikulære eller intraperitoneale (IP) injeksjoner. (Se for eksempel Robinson et al, 1989,1: Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, kap. 2, s. 15-34).
I en foretrukket utførelsesform så kan Apo A-I Milano:fosfolipidkompleksene eller farmasøytiske formuleringer av dem administreres parenteralt. I en mer foretrukket utførelsesform så er den parenterale administreringen intravenøs. En intravenøs administrering kan være som en bolus, for eksempel administrert over ca. 2-3 minutter eller ved kontinuerlig infusjon, for eksempel ved hjelp av en pumpe i løpet av 1 time eller kontinuerlig infusert, i løpet av 24 timer. I en foretrukket utførelsesform så kan infusjonen være over ca. 1 til ca. 3 timer.
Fremgangsmåtene tilveiebringer intravenøs infusjon av de farmasøytiske formuleringene som er beskrevet her. Enhver passende åre kan anvendes som infusjonsstedet, inkludert perifere årer slik som den antekubitale fossa i armen eller en sentral linje inn i brystet. I foretrukne utførelsesformer så blir den farmasøytiske formuleringen infusert inn i den cefaliske eller mediane kubitale åren i den antekubitale fossa i armen i et individ.
I visse utførelsesformer så kan administrering være ved hjelp av en mekanisk pumpe eller leveringsinnretning, for eksempel en perikardial leveringsinnretning (PerDUCER®) eller en hjerte-lunge bypass maskin.
5.5 Lipidkomplekser
I visse utførelsesformer så omfatter fremgangsmåten administrering av lipidkomplekser av Apo A-I Milano. I visse utførelsesformer så tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske formuleringer av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser. Effektiviteten kan økes ved kompiekseringen av lipider til Apo A-I Milano. Vanligvis så blandes lipidet med Apo A-I Milano før administrering. Apo A-I Milano og lipider kan blandes i en vandig løsning i passende forhold og kan kompiekseres ved hjelp av fremgangsmåter kjent i fagfeltet, inkludert frysetørring, detergentoppløsning etterfulgt av dialyse, mikrofluidisering, sonikering og homogenisering. Kompleks effektivitet kan optimaliseres for eksempel ved forskjellig trykk, ultralyd frekvens eller detergentkonsentrasjon. Et eksempel på et detergent som vanligvis anvendes for å lade Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser er natriumcholat.
I noen tilfeller så er det ønskelig å gi Apo A-I Milano alene, vesentlig lipidfri, for å behandle eller forebygge akutte koronarsyndromer. I foretrukne utførelsesformer så blir Apo A-I Milano:lipidkomplekset administrert til et individ som trenger det.
I en utførelsesform så kan Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset være i løsning med en passende farmasøytisk fortynner. I en annen utførelsesform så kan frysetørkede eller lyofiliserte preparater av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekser hydreres eller rekonstitueres med en passende farmasøytisk fortynner før administrering. I en annen utførelsesform så kan Apo A-I Milano:lipidkomplekser være frosne preparater som tines inntil en homogen løsning oppnøs før administrering til et individ som trenger det.
Lipidet er l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylcholin ("POPC") eller ("l-palmitoyl-2-oleoyl-s/7-glysero-2-fosfocholin"). I en mer foretrukket utførelsesform så omfatter Apo A-I Milano:POCP-komplekset et 1:1 forhold med hensyn til vekt av Apo A-I Milano:POPC. I en mest foretrukket utførelsesform så er Apo A-I Milano:POPC-komplekset en farmasøytisk formulering. Apo A-I Milano:POPC-komplekset refereres til som ETC-216.
Komplekset som omfatter Apo A-I Milano og et lipid kan omfatte enhver mengde lipid, og enhver mengde Apo A-I Milano som er effektiv for å behandle eller å forebygge akutte koronarsyndromer. I visse utførelsesformer så kan Apo A-I Milano omfatte et kompleks med Apo A-I Milano og lipidet i et forhold på 1 til en med hensyn til vekt. Imidlertid så kan Apo A-I Milano omfatte komplekser med andre forhold med fosfolipid med Apo A-I Milano slik som 100:1, 10:1,5:1,3:1,2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, 1:10 og 1:100 (vekt av protein/vekt av lipid). Et vektforhold melloml:0,5 till:3 (vekt av protein/vekt av lipid), mer ønskelig et forhold pål :0,8 till: 1,2 (vekt av protein/vekt av lipid) er foretrukket for å produsere den mest homogene populasjonen og for formål for å produsere stabile og reproduserbare batcher. I en enda mer foretrukket utførelsesform så er forholdet mellom Apo A-I Milano og fosfolipid 1:0,95 (vekt av protein/vekt av lipid).
5.6 Tillaging av lipidkomplekser
Apo A-I Milano:lipidkomplekser kan lages ved enhver fremgangsmåte som er kjent for fagfolk. I noen tilfeller så er det ønskelig å blande lipidet og Apo A-I Milano før administrering. Lipider kan være i løsning eller i formen av liposomer eller emulsjoner dannet ved å anvende standardteknikker slik som homogenisering, sonikering eller utstøping. Sonikering utføres vanligvis med en tip-sonikator, slik som en Branson tip sonikator, i et isbad. Vanligvis så blir suspensjonen utsatt for flere sonikeringssykluser. Utstøtting kan utføres ved biomembran utstøtere, slik som the Lipex Biomembrane Extruder™ (Lipex Biomembrane Extruder, Inc. Vancouver, Canada). Definert porestørrelse i utstøtningsfilterne kan generere unilamellare liposomale vesikler med spesifikke størrelser. Liposomene kan også dannes ved utstøting gjennom en asymmetrisk keramisk filter, slik som et Ceraflow Microfilter™, som er kommersielt tilgjengelig fra the Norton Company, Worcester Mass. eller gjennom et polykarbonatfilter eller andre typer polymeriserte materialer (dvs. pastikker) kjent for fagfolk.
Et Apo A-I Milano:lipidkompleks kan lages i en rekke former, inkludert, men ikke begrenset til vesikler, liposomer eller proteoliposomer. En rekke fremgangsmåter som er velkjent for fagfolk kan anvendes for å lage Apo A-I Milano:lipidkomplekser. En rekke tilgjengelige teknikker for å lage liposomer eller proteoliposomer kan anvendes. For eksempel så kan Apo A-I Milano sonikeres samtidig (ved å anvende et bad eller probesonikator) med et passende lipid til å danne lipidkomplekser. I visse utførelsesformer så kan Apo A-I Milano kombineres med på forhånd dannede lipidvesikler og resultere i den spontane dannelsen av et apolipoprotein:lipidkompleks.
I en annen utførelsesform så kan Apo A-I Milano også lages ved en detergent dialysemetode; for eksempel så kan en blanding av Apo A-I Milano, lipid og en detergent slik som cholat dialyseres for å fjerne detergenten og rekonstitueres for å lage lipidkompleksene. (Se for eksempel Jonas et al, 1986, Methods Enzymol. 128,553-82).
I en annen utførelsesform så kan lipidkompleksene lages ved ko-lyofilisering, som beskrevet i US patentnr. 6 287 590 og 6 455 088. Andre fremgangsmåter er for eksempel utgreiet i US patentnr. 6 004 925, 6 037 323 og 6 046 166. Andre fremgangsmåter for å lage Apo A-I Milano:lipidkomplekser vil være klare for fagfolk.
I en foretrukket utførelsesform så kan lipidkompleksene lages ved hjelp av homogenisering. I foretrukne utførelsesformer så begynner tillagingen av Apo A-I Milano:lipidkomplekser når rekombinant Apo A-I Milano blir fortynnet til en konsentrasjon på 15 mg/ml i løsning med vann for injeksjon. Natriumfosfat ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 9-15 mM fosfat og deretter justeres til pH mellom ca. 7,0 og ca. 7,8. Mannitol ble tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på ca. 0,8% til ca. 1% mannitol (w:v). Deretter blir POPC tilsatt for å oppnå en blanding på ca. 1:0,95 (vekt protein/vekt lipid) av Apo A-I Milano dimer til POPC. Blandingen røres ved 5000 rpm i ca. 20 minutter ved å anvende et røreverk ovenfra og en Ultra Turrax mens temperaturen blir holdt mellom 37°C og 43°C. Foringsrøret røres kontinuerlig ved 300 rpm mens temperaturen blir opprettholdt mellom 32°C til 43°C med in-line varmeutbyttere (Avestin, Inc.). Homogenisering i de første 30 minuttene blir utført ved 50 MPa (7250 psi) og deretter blir trykket opprettholdt ved 80-120 MPa (11600-17400 psi) inntil under prosesstesting ved hjelp av gelgjennomtrengende kromatografi viser % AUC på >70% mellom protienstandarder. Kompleksene kan også lages som 10 mg/ml, II mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml og 14 mg/ml formuleringer hvor vekten er proteinets vekt.
5.7 Kombinasjonsterapi
Apo A-I Milano eller lipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer av den kan anvendes alene eller i kombinasjonsterapi med andre intervensjoner i fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Slike terapier inkluderer, men er ikke begrenset til samtidig eller sekvensiell administrering av andre medikamenter.
I visse utførelsesformer så kan fremgangsmåtene og formuleringene ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med andre medikamenter for å oppnå fremgangsmåtene som er tilveiebrakt her. Samtidig-administreringen av annet medikament kan være å behandle, å forebygge eller å forbedre ved følgende sykdommer, tilstander, forstyrrelser eller symptomer, for eksempel anti-arrytmiske medikamenter som gis behandler en samtidig eksisterende arrytmi. I visse utførelsesformer så tilveiebringer fremgangsmåtene koadministrering av medikamenter for å behandle eller å forebygge smerte som medfølger akutte koronarsyndromer.
Som beskrevet over så har konvensjonell terapi for iskemiske hendelser, inkludert hjerteinfarkt, angina og akutte koronarsyndromer ikke målrettet den underliggende patologien til sprukne eller ustabile aterosklerotiske plakk. For eksempel så kan et individ som presenteres med hjerte-bryst ubehag eller andre iskemiske symptomer prepareres for øyeblikkelig perkutan koronar intervensjon (PCI) med anti-klotting eller antitrombotiske medikamenter slik som aspirin, klopidogrel, heparin, eptifibatid eller abciximab. Beta-adregene blokkere (P-blokkere) kan administreres for å senke hjerterytmen. Administrering av antiogensin som omdanner enzymhemmere (ACE-hemmere) er anbefalt til individer som lider av samtidig kongestiv hjertefeil (CHF) eller venstre ventrikulær (LV) dysfunksjon. For individer som har blitt gjenopplivet fra plutselig hjertedød, så er administrering av amiodaron anbefalt. Oksygen blir ofte levert til individet, vanligvis med maske eller nasal kanyle og vitale tegn blir målt, inkludert oksygenmetting via pulsoksimetri. For langtidsbehandling så blir ofte statiner av HMGCoA-reduktasehemmer administrert til individet for å redusere LDC-nivåer.
For eksempel så kan Apo A-I Milano eller lipidkompleks eller farmasøytisk formulering av det administreres med andre farmasøytisk aktive medikamenter inkludert, men ikke begrenset til a/p-adrenerge antagonister, antiandrenerge midler, a-l-adrenerge antagonister, P-adrenerge antagonister, AMP-kinaseaktivatorer, angjotensinomdannede enzym (ACE)-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister, kalsiumkanalblokkere, antiarrytmiske midler, vasodilatorer, nitrater, vasopressorer, inotropiske midler, diuretika, antikoagulasjonsmidler, antiblodplate aggresjonsmidler, trombolytiske midler, antidiabetiske midler, antioksidanter, anti-inflammatoriske midler, gallesyre kompieksdannere, statiner, kolesterolester overføringsprotein (CETP)-hemmere, kolesterolereduserende midler/lipidregulatorer, medikamenter som blokkerer arakidonsyreomdanning, østrogen erstatningsterapi, fettsyreanaloger, fettsyre syntesehemmere, fibrater, histidin, nikotinsyrederivater, peroksisom proliferator aktivator reseptoragonister eller antagonister, fettsyre oksideringshemmere, thalidomid eller tiazolidindioner { DrugFacts and Comparisons, oppdatert månedlig, Januar 2003, Wolters Kluwer Company, St. Louis, MO; Physicians Desk Reference (56. utgave, 2002) Medical Economics).
Andre medikamenter enkeltvis eller i en kombinasjon som kan tilsette eller som kan virke synergistisk på de gunstige egenskapene til Apo A-I Milano, lipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer av den, inkluderer: a/p-adrenerge antagonister ("P-blokkere") slik som carvediol, (Coreg®); labetalol HC1, (Normodyne®); antiadrenerge midler slik som guanadrel, (Hylorel®); guanetidin, (Ismelin®); reserpin, klonidin, (Catapres® og Catapres-TTS®); guanfacin, (Tenex®); guanabenz, (Wytensin®); metyldopa og metyldopat, (Aldomet®); alfa-l-adrenerge antagonister slik som doksazosin, (Cardura®); prazosin, (Minipress®); terazosin, (Hytrin®); og fentolamin, (Regjtine®); beta-adrenerge antagonister slik som sotalol, (Betapace AF® og Betapace®); timolol, (Blocadren®); propranolol, (InderalLA® og Inderal®); betaxolol, (Kerlone®); acebutolol, (Sectral®); atenolol, (Tenormin®); metoprolol, (Lopressor® og Toprol-XL®); bisoprolol, (Zebata®); carteolol, (Cartrol®); esmolol, (Brevibloc®); naldolol, (Corgard®); penbutolol, (Levatol®); og pindolol, (Visken®); AMP-kinaseaktivatorer slik som ESP 31015, (ETC-1001); ESP 31084, ESP 31085, ESP 15228, ESP 55016 og ESP 24232; gemcaben (PD 72953 og CI-1027); og MEDICA 16; angjotensinomdannende enzym (ACE) hemmere slik som kinapril, (Accupril®); benazepril, (Lotensin®); kaptopril, (Capoten®); enalapril, (Vasotec®); ramipril, (Altace®); fosinopril (Monopril®); moexipril, (Univasc®); lisinopril, (Prinivil® og Zestril®); trandolapril, (Mavik®), perindopril, (Aceon®); og angjotension JJ reseptorantagonister slik som candesaartan, (Atacand®); irbesartan, (Avapro®); losartan, (Cozaar®); valsartan, (Diovan®); telmisartan, (Micardis®); eprosartan, (Tevetan®); og olmesartan, (Benicar®); kalsiumkanalblokkere slik som nifedipin, (Adalat®, Adalat CC®, Procardia® og Procardia XL®); verapamil, (Calan®, CalanSR®, Covera-HS®, IsoptinSR®, Verelan® og VerelanPM®); diltiazem, (Cardizem®, CardizemCD® og Tiazac®); nimodipin, (Nimotop®); amlodipin, (Norvasc®); felodipin, (Plendil®); nisoldipin, (Sular®); bepridil, (Vascor®); isradipine (DynaCirc®); og nikardipin, (Cardene®); antiarrytmistika slik som forskjellige kinidiner; prokainamid, (Pronestyl® og Procan®); lidokain, (Xylocaine®); mexilitin, (Mexitil®); tokainid, (Tonocard®); flecainid, (Tambocor®); propafenon (Rythmol®), moricizin, (Ethmozine®); ibutilid, (Covert®); disopyramid, (Norpace®); bretylium, (Bretylol®); amiodaron, (Cordarone®); adenosin, (Adenocard®); dofetilid (Tikosyn®); og digoksin, (Lanoxin®); vasodilatorer slik som diazoksid, (Hyperstat IV®); hydralazin, (Apresoline®); fenoldopam, (Corolpam®); minoksidil, (Loniten®); og nitroprussid, (Nipride®); nitrater slik som isosorbiddinitrat; (Isordil® og Sorbitrate®); isosorbidmononitrat, (Imdur®, Ismo® og Monoket®); nitroglyserinpasta, (Nitrol®); forskjellige nitrogelyserinplastere; nitroglyserin SL, (Nitrostat®), mitrolingual spray; og nitroglyserin IV, (Tridil®); vasopressoerer slik som norepinefrin, (Levophed®); og fenylefrin, (Neo-Synephrine®); inotropiske midler slik som amrinon; (Inocor®); dopamin, (Intropine®); dobutamin, (Dobutrex®); epinefrin, (Adrenalin®); isoproternol, (Isuprel®), milrinon, (Primacor®); diuretika slik som spironolakton, (Aldactone®); torsemid, (Demadex®); hydroflumetiazid, (Diucardin®); klortiazid, (Diuril®); etakrynsyre, (Edecrin®); hydroklortiazid, (hydroDRJRIL® og Microzide®); amilorid, (Midamor®); klortalidon, (Thalitone® and Hygroton®); bumetanid, (Bumex®); furosemid, (Lasix®); indapamid, (Lozol®); metolazon, (Zaroxolyn®); triamteren, (Dyrenium®); og kombinasjoner av triamteren og hydroklortiazid (Dyazide® og Maxzide®); antitrombotika/antikoagulanter/antiblodplater slik som bivalirudin, (Angjomax®); lepirudin, (Refludan®); diverse hepariner; danaparoid, (Orgaran®); diverse lavmolekylvekt hepariner; dalteparin, (Fragmin®); enoxaparin, (Lovenox®); tinzaparin, (Innohep®); warfarin, (Coumadin®); dicumarol, (Dicoumarol®); anisindion, (Miradone®); aspirin; argatroban, (Argatroban®); abciximab, (Reopro®); eptifibatid, (Integrilin®); tirofiban, (Aggrastat®); klopidogrel, (Plavix®); tiklopidin, (Ticlid®); og dipyridamol, (Persantine®); trombolytika slik som alteplase, (Activase®); vevsplasminogen activator (TPA), (Activase®); anistreplase, APSAC, (Eminase®); reteplase, rPA, (Retavasae®); steptokinase, SK, (Streptase®); urokinase, (Abbokinase®); antidiabetiske midler slik som metformin, (Glucophage®); glipizid, (Glucotrol®); klorpropamid, (Diabinese®); acetoheksamid, (Dymelor®); tolazamid, (Tolinase®); glimeprid, (Amaryl®); glyburid, (DiaBeta® og Micronase®); akarbose, (Precose®); miglitol, (Glyset®); repaflinid, (Prandin®); nateglinid, (Starlix®); rosiglitazon, (Avandia®); og pioglitazon (Actos®); antioksidanter og anti-inflammatoriske midler; gallesyre kompleksdannere slik som kolestyramin, (LoCholest®, Prevalite® og Questran®); kolestipol, (Colestid®); og kolesevelam, (Welchol®); statiner (medikamenter som hemmer HMGCoA-reduktase) slik som rovastatin, (Crestor®); fluvastatin, (Lescol®); atorvastatin, (Lipitor®); lovastatin, (Mevacor®); pravastatin, (Pravachol®); og simvastatin, (Zocor®); CETP-hemmere; medikamenter som blokkerer arakidonsyreomdannelse: Østrogen erstatningsterapi; fettsyreanaloger slik som PD 72953, MEDICA 16, ESP 24232 og ESP 31015; fettsyre syntesehemmere; fettsyre syntesehemmere; fettsyre oksideringshemmere, ranolazin, (Ranexa®); fibrater slik som klofibrat, (Atromid-S®); gemfibrozil, (Lopid®); mikroniserte fenofibratkapsler, (Tricor®); bezafibrat og ciprofibrat; histidin; nikotinsyrederivater slik som niacin-utvidelses frigjøringstabletter, (Niaspan®); peroksisomproliferator aktiveringsreseptoragonister og antagonister; talidomid, (Thalomid®) og forbindelser som er beskrevet i US patentnr. 6 459 003, 6 506 799 og US søknads publikasjonsnr. 20030022865, 20030018013, 20020077316 og 20030078239.
Andre medikamenter, enkeltvis eller i kombinasjon, som kan tilsettes eller som kan virke synergistisk for de gunstige egenskapene til Apo A-I Milano eller lipidkomplekser eller farmasøytiske formuleringer av dem inkluderer for eksempel anti-proliferative medikamenter som paklitaxel og topotekan (Brehm et al, 2001, Biochemical Pharmacology, 61(1): 119-127) og anti-inflammatoriske medikamenter slik som steroidale og ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler (inkludert syklooksygenase-2 (COX-2)-hemmere).
5.8 Farmasøytiske formuleringer
Foreliggende oppfinnelse beskriver formuleringer for behandling, reduksjon eller forebygging av skade fra akutte koronarsyndromer ved å gi en farmasøytisk formulering som omfatter Apo A-I Milano:POPC-komplekset.
Apo A-I Milano eller lipidkomplekser av den kan administreres i formen av en farmasøytisk formulering. En farmasøytisk formulering som beskrevet her, inkluderer tilsettingen av for eksempel en akseptabel fortynner, hjelpemiddel, verktøy eller bærer. Som er kjent i fagfeltet så gir tilsettelse av en eller flere fortynnere, hjelpemidler, verktøy eller bærere en formulering som er passende for administrering til et individ som kan gi andre gunstige egenskaper slik som utvidet lagringstid.
De farmasøytiske formuleringene omfatter vanligvis en farmasøytisk akseptabel bærer eller verktøy. Mange farmasøytisk akseptable bærere eller verktøy kan benyttes. Eksempelet som er beskrevet her benytter sukrosemannitol. Normalt saltvann blir ofte brukt som den farmasøytiske bæreren eller verktøyet. Andre passende bærere eller verktøy inkluderer glukose, trehalose, sukrose, sterilt vann, bufret vann, 0,45% saltvann (halv normal saltvann), og 0,3% glysin og kan videre inkludere glykoproteiner for forsterket stabilitet, slik som albumin. Disse formuleringer kan steriliseres ved hjelp av konvensjonelle, velkjente steriliseringsteknikker. De resulterende vandige løsningene kan pakkes for anvendelse eller filtreres under aseptiske betingelser og lyofiliseres (frysetørkes). Det lyofiliserte preparatet kan så kombineres med en steril, vandig løsning før administrering.
De farmasøytiske formuleringene kan også inneholde farmasøytisk akseptable hjelpemidler hvis det er nødvendig til passende fysiologiske tilstander, slik som pH-justering og buffermidler, og tonisitetsjusterende midler, for eksempel natriumacetat, natriumlaktat, natriumklorid, kaliumklorid og kalsiumklorid. Antibakterielle midler for eksempel fenol, benzalkoniumklorid eller benzetoniumklorid, kan tilsettes for å opprettholde sterilitet av et produkt, spesielt farmasøytiske formuleringer som er ment for multidose parenteral anvendelse. Suspenderings, stabiliserings og/eller finfordelingsmidler kan også anvendes i formuleringene ifølge oppfinnelsen.
De farmasøytiske formuleringene kan omfatte apolipoproteinet (Apo A-I Milano) i en saltform. Fordi proteiner kan omfatte sure og/eller basiske ender og/eller sidekjeder, så kan for eksempel Apo A-I Milano være i farmasøytiske formuleringer som enten frigir syrer eller baser, eller som farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter kan inkludere, passende syrer som er i stand til å danne salter med Apo A-I Milano, inkludert for eksempel uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, perklorsyre, salpetersyre, tiocyansyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende; og organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvatsyre, oksalsyre, malonsyre, suksininsyre, maleinsyre, fumarsyre, antranilsyre, kanelsyre, naftalensulfonsyre, sulfanilsyre. Passende baser som er i stand til å danne salter med Apo A-I Milano kan for eksempel inkludere uorganiske baser slik som natriumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid; og organiske baser slik som mono-, di- og trialkylaminer (for eksempel trietylamin, diisopropylamin, metylamin, dimetylamin) og valgfritt substituerte etanolaminer (for eksempel etanolamin, dietanolamin).
Den farmasøytiske formuleringen kan være i en rekke former som er passende for enhver administreringsrute, inkludert parenteral, enteral, topikal eller inhalering. Parenteral administrering refererer til enhver administreringsrute som ikke er gjennom fordøyelseskanalen, inkludertinjiserbar administrering (dvs. intravenøs, intramuskulær som beskrevet her). Enteral administrering refererer til enhver administreringsrute som anvender fordøyelseskanalen, oral eller rektal inkludert tabletter, kapsler, orale løsninger, suspensjoner, sprayer som beskrevet her. For formålet i denne søknad, så refererer enteral administrering også til vaginale ruter for administrering. Topikal administrering refererer til en hver rute administrering gjennom huden, inkludert kremer, salver, geler og transdermale plastere, som beskrevet her (se også Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Gennaro et al., red.) Mack Printing Company, Eaton, Pennsylvania, 1990).
Parenterale farmasøytiske formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres ved injeksjon, for eksempel inn i en vene (intravenøst), en arterie (intraarterielt), en muskel (intramuskulær), under huden (subkutan eller i en depotformulering), til perikardium, til koronare arterier. De injiserbare farmasøytiske formuleringene kan være en farmasøytisk passende formulering for administrering direkte inn i hjertet, perkardium eller koronare arterier. I foretrukne utførelsesformer så blir de farmasøytiske formuleringene infusert inn i en perifer åre til et individ, for eksempel i armen eller antekubital fossa.
Injiserbare farmasøytiske formuleringer kan være sterile suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i vandige eller oljeaktige verktøy. Formuleringene for injeksjon kan presenteres i enhets doseringsformer, for eksempel i ampuller eller i multidosebeholderen, og kan omfatte tilsatte konserveringsmidler. Foretrukne buffere for parenterale farmasøytiske formuleringer er fosfat, citrat og acetat.
I en annen utførelsesform så kan den farmasøytiske formuleringen tilveiebringes i pulverform for rekonstitusjon med et passende verktøy, inkludert sterilt, pyrogenfritt vann, saltvann eller dekstrose før anvendelse. Til denne slutt så kan Apo A-I Milano lyofiliseres, eller ko-lyofiliseres med et lipid, som beskrevet over, hvis det er passende. I en annen utførelsesform så kan de farmasøytiske formuleringene leveres i enhetsdoseformer og rekonstitueres før anvendelse.
For forlenget levering så kan den farmasøytiske formuleringen tilveiebringes som et depotpreparat, for administrering ved implantering; for eksempel subkutan, intradermal eller intramuskulær injeksjon. For eksempel så kan dermed den farmasøytiske formuleringen formuleres med passende polymerer eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ioneutbyttingsresiner, eller som sparsomt oppløste derivater; for eksempel som en sparsom oppløselig saltform av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks.
I en annen utførelsesform så er den farmsøytiske formuleringen et transdermalt leveringssystem produsert som en klebende skive eller lapp som langsomt frigjør den aktive ingrediensen for perkutan absorpsjon. I denne utførelsesform så kan inntrengende forsterkere anvendes for å fasilitere transdermal penetrering av Apo A-I Milano. I en annen utførelsesform så kan den trasdermale farmasøytiske formuleringen videre inneholde nitroglyserid for anvendelse i pasienter med angina.
For administrering ved inhalering så kan den farmasøytiske formuleringen leveres ved aerosolspray fra trykksatte pakker eller via forstøvere, med anvendelsen av et passende drivstoff, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid og andre passende gass. I tilfeller med en trykksatt aerosol så kan doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å levere en målt mengde, for eksempel en tilmålt doseinhalator. Kapsler og patroner av for eksempel gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres til å omfatte en pulverblanding av Apo A-I Milano og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse.
Formuleringene kan hvis det er ønskelig være tilstede i en passende dispenserinnretning som kan omfatte en eller flere enhets doseringsformer som omfatter de Apo A-I Milano-farmasøytiske formuleringene. Pakken kan for eksempel omfatte metall eller plastfolie, slik som en blemmepakke. Pakken eller dispenserinnretningen kan følges av instruksjoner eller merking for administrering.
I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen av Apo AI-M eller Apo A-I Milano:lipidkompleks omfatte en konsentrasjon av Apo A-I Milano som er tilstrekkelig for å behandle et individ som trenger det. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks omfatte en konsentrasjon av Apo A-I Milano på 5 mg/ml til 50 mg/ml. I foretrukne utførelsesformer så kan formuleringene omfatte Apo A-I Milano i en konsentrasjon på 10 mg/ml til 20 mg/ml. I en mer foretrukket utførelsesform så kan formuleringene omfatte Apo A-I Milano i en konsentrasjon på 13 mg(ml til 16 mg/ml. Konsentrasjonen av Apo A-I Milano kan bestemmes ved hjelp av enhver passende teknikk kjent for fagfolk. I visse utførelsesformer så ble konsentrasjonen av Apo A-I Milano bestemt ved størrelseseksklusjons høy kapasitets flytende kromatografi (SE-HPLC).
I visse utførelsesforer så kan den farmasøytiske formuleringen av ApoAI-M eller Apo A-I Milano:lipidkomplekset omfatte en konsentrasjon av lipid som er tilstrekkelig til å danne komplekser med Apo A-I Milano. I visse utførelsesformer så er lipidet et fosfolipid. I foretrukne utførelsesformer så er lipidet POPC. I visse utførelsesformer så kan farmasøytisk formulering av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks omfatte en konsentrasjon av POPC på 1 mg/ml til 50 mg/ml. I foretrukne utførelsesformer så kan formuleringer omfatte POPC i en konsentrasjon på 5 mg/ml til25 mg/ml. I en mer foretrukket utførelsesform så kan formuleringene omfatte POPC i en konsentrasjon på 10 mg/ml til 20 mg/ml. I en enda mer foretrukket utførelsesform så kan formuleringene omfatte POPC i en konsentrasjon på 11 mg/ml til 17 mg/ml. Konsentrasjonen av POPC kan bestemmes ved hjelp av enhver passende teknikk kjent for fagfolk. I visse utførelsesformer så blir konsentrasjonen av POPC bestemt med høy kapasitet flytende kromatografi.
I foretrukne utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen av Apo A-I Milano:lipidkompleks omfatte sukrose i en mengde som er tilstrekkelig til å gjøre en farmasøytisk passende formulering av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatet 0,5% til 20% sukrose. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte3% til 12%. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte 5% til 7% sukrose. I foretrukne utførelsefsormer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte 6,0% til 6,4% sukrose. I en mest foretrukket utførelsesform så kan den farmasøytiske formuleringen omfatte 6,2% sukrose.
I foretrukne utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen av Apo A-I Milano:lipidkomplekset omfatte mannitol i en mengde som er tilstrekkelig til å lage en farmasøytisk passende formulering av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte 0,01% til 5% mannitol. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte 0,1% til 3% mannitol. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte 0,5% til 2% sukrose. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte 0,8% til 1% mannitol. I en mest foretrukket utførelsesform så kan den farmasøytiske formuleringen omfatte 0,9% mannitol.
I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen av Apo A-I Milano:lipidkompleks omfatet en buffer i en mengde som er tilstrekkelig til å lage en farmasøytisk passende formulering av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte en fosfatbuffer. I visse utførelsesformer så kan bufferkonsentrasjonen være 3 mM til 25 mM. I visse utførelsesformer så kan bufferkonsentrasjonen være 5 mM til 20 mM. I visse utførelsesformer så kan bufferkonsentrasjonen være 8 mM til 15 mM. I visse utførelsesformer så blir en passende buffer tilsatt for å justere pH til den farmasøytiske formuleringen til et område som er passende for administrering til et individ. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen ha en pH på
6,8 til 7,8. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen ha en pH på 7,0 til 7,8. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen ha en pH på 7,2 til 7,5. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen ha en pH på 7,5.
I visse utførelsesformer så har den farmasøytiske formuleringen av Apo A-I Milano:lipidkomplekset en osmolalitet som er passende for administrering til et individ. I visse utførelsesformer så kan osmolaliteten til formuleringen være 200 til 400 mOsm. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen ha en osmolalitet på
220 til 380 mOsm. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen ha en osmolalitet på 260 til 340 mOsm. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen ha en osmolalitet på 280 til 320 mOsm. I en mest foretrukket utførelsesform så kan den farmasøytiske formuleringen ha en osmolalitet på 290 mOsm.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et Apo A-I Milano:lipidkompleks med tilstrekkelig renhet til å tillate administrering til et individ. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen omfatte Apo A-I Milano ved en renhet på 98% eller mer, 96% eller mer, 95% eller mer, 93% eller mer, 91% eller mer eller90% eller mer. I en foretrukket utførelsesform så er renheten av Apo A-I Milano 90% eller mer. Renheten av Apo A-I Milano kan bestemmes ved hjelp av enhver passende teknikk kjent for fagfolk. I visse utførelsesformer så kan renheten av Apo A-I Milano bestemmes ved størrelseseksklusjons HPLC.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer et Apo A-I Milano:lipidkompleks med tilstrekkelig renhet av POPC for å tillate administrering til et individ. I visse utførelsesformer så kan den farmasøytiske formuleringen omfatte POPC med en renhet på 98% eller mer, 96% eller mer, 95% eller mer, 93% eller mer, 91% eller mer eller 90% eller mer. I en foretrukket utførelsesform så er renheten av POPC større enn 90%. Renheten av POPC kan bestemmes ved hjelp av enhver passende teknikk kjent for fagfolk. I visse utførelsesformer så kan renheten av POPC bestemmes ved hjelp av
HPLC.
I visse foretrukne utførelsesformer så har Apo A-I Milano:lipidkomplekset lipidhydroperoksidmengder på 10% eller mindre, 8% eller mindre, 6% eller mindre, 4% eller mindre, 2% eller mindre, 1% eller under detekterbare grenser som bestemt ved jernoksidasjon/xylenol oransje analysen (Jiang, et al, 1992, Anal. Biochem 202: 384-378). I visse utførelsesformer så har Apo A-IM:POPC-komplekset en renhet som er større enn 85% (målt som % av totalt toppområde) som bestemt ved gelpermeeringskromatografi. I visse utførelsesformer så har formuleringen lite eller ingen endotoksiner. I foretrukne utførelsesformer så har formuleringen endotoksiner som er mindre enn 0,04 EU/mg Apo A-I Milano.
I visse utførelsesformer kan formuleringen ha en mengde partikler som er større enn 10 uM i størrelse på mindre enn 6 000 per 50 ml rør som bestemt ved lys-formørkelse. I visse utførelsesformer kan formuleringen ha en mengde partikler som er større enn 25 uM i størrelse på mindre enn 600 per 50 ml rør som bestemt ved lys-formørkelse.
I en foretrukket utførelsesform så lages den Apo A-I Milano:lipidkompleks farmasøytiske formuleringen ved å fortynne et rApo A-I Milano til en konsentrasjon på 15 mg/ml i løsning med vann for injeksjon. Natriumfosfat ble tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 9-15 mM fosfat og til å justere pH til å være mellom 7,0 og 7,8. Mannitol ble tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på 0,8% til 1% mannitol (w/v). Deretter blir POPC tilsatt for å oppnå et forhold på 1:0,95 (vekt protein/vekt lipid) av Apo A-I Milano dimer til POPC. Blandingen røres ved 5 000 rpm i 20 minutter ved å anvende et propell røreverk ovenfra og en Ultra Turrax mens temperaturen opprettholdes mellom 37°C til 43°C. Foringsrøret røres kontinuerlig ved 300 rpm mens temperaturen blir opprettholdt mellom 32°C til 43°C med in-line varmeutbyttere (Avestin, Inc.). Homogenisering de første 30 minutter blir utført ved 50 MPa (7250 psi) og deretter ble trykket opprettholdt ved 80-120 MPa (11600-17400 psi) inntil i-prosess testing ved hjelp av gelpermeeringskromatografi demonstrerer %AUC større enn 70% mellom proteinstandardene. Osmolaliteten av komplekset ble så justert til 70% ved å tilsette 6,0% til 6,4% sukrose. Den farmasøytiske formuleringen av Apo A-I Milano:POPC-komplekset ble så sterilisert ved filtrering gjennom 0,22 uM filtere.
I en annen foretrukket utførelsesform så omfatter den farmasøytiske formuleringen 12 til 18 mg/ml rekombinant Apo A-I Milano, 11 til 17 mg/ml l-malmitoyl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfocholin ved pH 7,4, med 6,2% sukrose og 0,9% mannitol med en osmolalitet på 280 mOsm til 320 mOsm. Den farmasøytiske formuleringen kan ha rAPO A-I-M ved 90% renhet, POPC ved 97% renhet. I en bestemt utførelsesform så kan ingen enkel renhet være større enn 2%.
Den farmasøytiske formuleringen kan oppbevares fryst (-15°C til -25°C). I visse utførelsesformer så kan formuleringene være kalde løsninger, fryste løsninger eller lyofiliserte løsninger. Det er foretrukket at slike formuleringer kan tines og varmes til romtemperatur før administrering til et individ. Forsiktig tining og varming er anbefalt for å unngå denaturering av proteinet.
I en annen foretrukket utførelsesform så kan formuleringene være i sterile glassrør på 2 ml til 250 ml, helst 10 ml til 100 ml, mest ønskelig 50 ml som inneholder en farmasøytisk formulering som omfatter et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene omfatte 10 mg/ml til 15 mg/ml av Apo A-I Milano:fosfolipidkomplekset i et slutt fyllvolum på 39 til 41 ml per rør. Mengden av Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks kan være 500 mg til 750 mg per 50 ml rør.
De farmasøytiske formuleringene kan være for en enkelt engangsanvendelse eller så kan de inneholde anti-mikrobielle hjelpestoffer, slik som beskrevet over, som gjør de farmasøytiske formuleringene passende for flere anvendelser, for eksempel et multianvendelsesrør. I visse utførelsesformer så kan de farmasøytiske formuleringene være i enhet-for-anvendelse-pakker. Som er kjent for fagfolk, så er enhet-for-anvendelse-pakke en passende medisinsk størrelse, pasient ferdig enhet merket for direkte distribusjon av helsepersonell. En enhet-for-anvendelse-pakke inneholder en farmasøytisk formulering i en mengde som er nødvendig for et vanlig behandlingsintervall og varighet for en gitt indikasjon. Fremgangsmåten og formuleringene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer for en enhet-anvendelse-pakke av en farmasøytisk formulering som for eksempel omfatter et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks i en mengde som er tilstrekkelig for å behandle en gjennomsnittsstørrelse voksen mann eller kvinne med 15 mg/kg en gang per uke i 5 uker. I en utførelsesform så kan enhet-for-anvendelse-pakken omfatte en farmasøytisk formulering som omfatter et Apo A-I Milano:fosfolipidkompleks i en mengde som er tilstrekkelig for å behandle et voksent individ med gjennomsnittstørrelse med 45 mg/kg en gang per uke i 6 uker. Det vil være forståelig for fagfolk at dosene som er beskrevet her er basert på individets vekt.
De farmasøytiske formuleringene kan merkes å ha vedlagte merkinger for å identifisere formuleringen som finnes der og annen informasjon som er nyttig for helsepersonell og individer i behandlingen og forebyggingen av kardiovaskulære og vaskulære forstyrrelser, akutte koronarsyndromer, iskemiske forstyrrelser og for stabiliseringen av plakk, inkludert, men ikke begrenset til, instruksjoner for anvendelse, dose, doseringsintervall, varighet, indikasjon, kontraindikasjoner, advarsler, forsiktighet, behandling og lagringsinstruksjoner og lignende.
det kan videre tilveiebringes kit for å behandle eller å forebygge kardiovaskulære og vaskulære forstyrrelser, akutte kronarsyndromer, iskemiske forstyrrelser og for stabiliseringen av plakk. Kitene omfatter en eller flere effektive doser av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks eller farmasøytiske formuleringer av den sammen med et merke eller merking med instruksjoner på anvendelsen av Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkomplekset eller farmasøytiske formuleringer av det for å behandle eller å forebygge akutte koronarsyndromer i henhold til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. I visse utførelsesformer så kan kitene omfatte komponenter som er nyttige for å utføre fremgangsmåtene slik som innretninger for å levere Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkomplekset eller farmasøytiske formuleringer av det, og komponenter for den trygge av fjerningen av disse innretninger, for eksempel en beholder for skarpe ting. I visse utførelsesformer så kan kitene omfatte Apo A-I Milano eller Apo A-I Milano:lipidkompleks eller farmasøytiske formuleringer av det i en ferdig fylt sprøyte, enhetsdose eller enhet-for-anvendelse-pakker.
6. Eksempler
Den foreliggende oppfinnelsen vil videre forstås ved referanse til de følgende ikke-begrensende eksempler.
6.1 Eksempel 1: Tolererbarhet av ETC-216
Dette eksempel demonstrerer tryggheten og tolererbarheten av ETC-216 i friske frivillige.
En dobbelt-blind placebokontrollert studie ble utført for å bestemme tryggheten og tolererbarheten av Apo A-I Milano og fosfolipid. Apo A-I Milano ble kompleksert med et fosfolipid (POPC) i et en-til-en vektforhold, referert til som ETC-216. Studien evaluerte tryggheten og tolererbarheten av 5 økende doser av en enkel intravenøs infusjon av ETC-216 i friske hannlige frivillige og ved to forskjellige doser i friske hunnlige frivillige. Informert samtykke ble skaffet tilveie fra alle frivillige før studien.
32 friske frivillige ("individer") i alderen mellom 18-50 år ble gitt intravenøs dose av ETC-216. I mannlige individer så ble dose opp til og inkludert 100 mg/kg gitt. I
hunnlige individer så ble doser opp til og inkludert 50 mg/kg gitt. Kjønnet av individ, dose og rate blir tilveiebrakt under i Tabell 1.
Skadelige begivenheter som ble målt inkluderte klinisk laboratorievaluering, fysisk undersøkelse og vitale tegn. Individer ble målt i 27 dager etter dosering.
20 av de 32 individene i denne studie rapporterte alvorlige begivenheter, som alle var midle til moderate. Alvorlige begivenheter som fant sted i to eller flere individer ble betraktet som å kunne være relatert til studiemedikamentbehandling. Disse uheldige begivenheter og antallet individer som erfarte disse uheldige begivenhetene var: lymfopeni (11 individer), leukocytose (10 individer), kvalme (6 individer), hodepine og diaré (4 individer), oppkast (3 individer) og smerter i magen og hypertriglyseridemi (2 individer). Hovedmengden av mulige relaterte alvorlige begivenheter (gastrointestinale og hvite celleforstyrrelser) ble rapportert etter infusjonen på 50 mg/kg eller 100 mg/kg av ETC-216 i hannlige individer. 2 alvorlige begivenheter (hypoproteinemi og unormal leverfunksjon) som fant stede i placebobehandlede individer ble betraktet å muligens å kunne være relatert til studiebehandling. Det var ingen dødsfall, alvorlige uheldige begivenheter, eller tilbaketrekkinger som skyldes alvorlige begivenheter.
Som tilveiebrakt i Figur 1 så øket serumnivåene av HDL ikke-estrifisert kolesterol i hannlige individer 30 minutter etter en enkel dose med ETC-216 ved doser på 15 mg/kg og høyere.
Antistofftitere mot Apo A-I Milano ble testet i serum før infusjon og opp til 27 dager etter infusjon. Det var ingen signifikant antistoffrespons i noen av individene etter enkel doseadministrering.
Den terminale halveringstiden på ca. 100 timer støtter det logiske i å utføre den initielle multiple dosestudien i mennesker med en dosekur på hver 7. dag.
Disse resultater indikerer at ETC-216 var trygg og godt tolerert ved alle doser og at ingen alvorlige bivirkninger fant sted.
6.2 Eksempel 2: Effektiviteten av forskjellige doser av ETC-216 i
tilbakevendende aterosklerose
Dette eksempel viser effekten av 15 mg/kg og 45 mg/kg doser av ETC-216 i tilbakevendende koronar aterosklerose i individer med akutte koronarsyndromer.
Denne studien var randomisert, dobbelt-blind, placebokontrollert multippel dosestudie for å evaluere effekten og tryggheten av ETC-216 i individer med akutte koronarsyndromer som undersøkt ved intravaskulær ultralyd. Før initieringen av noen studiespesifikk prosedyre, så ga alle individer informert samtykke som var godkjent av the Institutional Review Board (IRB) fra hver deltagende institusjon.
Kvalifiserte individer var de som var diagnostisert med akutte koronarsyndromer (ustabil angina, ikke-Q-bølge hjerteinfarkt og ST-forhøyende hjerteinfarkt) innen 14 dager før screeningen og som ble satt opp til å gjennomgå en koronar angiografi og/eller perkutan koronar intervensjon (PCI) og som forventet 24-timers opphold etter prosedyren. Individer som møtte disse kriterier ble ekskludert hvis deres prosedyre ble betraktet som å haste og/eller ble betraktet til å ha en risiko for akutte kompliaksjoner, som ble bestemt av den behandlende lege.
Det primære effektivitet endepunktet ble forandret (slutten av behandling minus forbehandling) i prosent ateromavolum i et 30-80 mm segment av en målrettet (billedgjort) koronar arterie undersøkt med intravaskulær ultralyd (IVUS). Et positivt resultat ble definert som en negativ forandring i prosent ateromavolum med konfidensintervaller (Cler) som ikke inkluderte 0.
Sekundære effektivitetsendepunkter var den gjennomsnittlige forandringen i total ateromavolum og gjennomsnittlig maksimal ateromatykkelse. Sekundære effektivitetsendepunkter ble etablert for å IVUS og angiografi. For IVUS så var de sekundære effektivitetsendepunktene: 1) nominell forandring (slutt av behandling minus forbehandling) i totalt plakk "volum" som målt ved de gjennomsnittlige plakkområdene for alle snittene av anatomisk sammenlignbare segmenter av mål-koronare arterier; 2) nominell forandring (slutt av behandling minus forbehandling) i den gjennomsnittlige maksimale plakktykkelsen for alle snittene fra anatomisk sammenlignbare segmenter av mål-koronare arterier;
3) minst og mest sykdomssegment "volum":
a) nominell forandring (slutt av behandling minus forbehandling) i segmentplakk "volum" for de 10 mm etterfølgende snittene i grunnlinje
som inneholdt det laveste prosent plakkområdet (definert som det minst syke segmentet);
b) nominell forandring (slutt av behandling minus forbehandling) i segment plakk "volum" for de 10 mm etterfølgende snittene ved grunnlinje som
inneholdt den største prosenten plakkområde (definert som det mest syke segmentet).
Sekundær effektivitetsendepunkt for angiopati var:
1) Gjennomsnittlig koronar luminal diameter innen alle valgte koronarsegmenter; 2) Antall nye angiografiske lesjoner i hver behandlingsundergruppe; 3) Andelen individer med en eller flere nye angjografiske koronare lesjoner på slutten av behandlingen; 4) Antall seter med en på forhånd eksisterende lesjon som viste tilbakegang; 5) Antall seter med en på forhånd eksisterende lesjon som viste progresjon; 6) Antall individer som viste "regresjon" i enhver allerede eksisterende lesjon; 7) Antall individer som viste "progresjon eller ingen forandring" i alle på forhånd eksisterende lesjoner; 8) Antall individer som viste "regresjon eller ingen forandring" i alle på forhånd eksisterende lesjoner.
Fremgangsmåtene for IVUS ble analysert som beskrevet av Nissen 2001, Am. J. Cardiol. 87: 15A-20A. I korthet så digitaliserte operatøren IVUS videotapen, gjennomgikk lukkere og valgte opprinnelsesstedet for den mest fjerne sidegrenen som startpunktet for analysen som vist i Figur 2(A). Deretter ble hvert 30. bilde valgt for analyse, og representerte en serie med kryssnitt med en avstand på nøyaktig 0,5 mm. Det sluttanalyserte kryssnittet var det nærmeste bildet i sekvensen før tilsynekomsten av den venstre hoved koronare arterie eller venstre koronare ostium (proksimal fiduciære sete) som vist i Figurene 2(B)-2(D). Prosedyren ble repetert for oppfølgingsundersøkelsen ved å anvende identiske landemerker for å sikre at det identiske segmentet ble analysert ved begge tidspunktene.
Både direkte og avledede IVUS-målinger ble utført. Direkte IVUS-målinger ble utført i henhold til standardene fra the American Colelge of Cardiology and European Society of Cardiology (Mintz et al, 2001, J. Am. Coll. Cardiol. 37: 1478-92). Ved å anvende the National Institute of Health Image 1.62 (NTH offenlig domene software), så utførte operatoren en kalibreringsprosedyre ved å måle 1 mm rutenettmerker som var kodet for IVUS-bilde ved scanneren. For hvert kryssnitt så utførte operatoren manuell planimetri for å spore de ledende kantene til de luminale og eksterne elastiske membrangrensene (Fig. 3(A)-3(D)). De maksimale ateromatykkelsene ble også direkte målt. Nøyaktigheten og reprodusibiliteten til disse fremgangsmåtene har tidligere blitt rapportert, og viser at etter kalibrering, så var gjennomsnittlig IVUS krysssnitt områdemålinger innen 0,5% av virkelig dimensjoner av presisjonssporede Lucite røntgentegninger i arealområdet fra 3,24 mm<2>til 27,99 mm<2>(Schoenhagen et al, 2003, J. Am. Soc. Echocardiogr. 16:277-84). Variabiliteten til målingene ved flere observatører demonstrerte et standard avvik på 2,9%.
Avledede IVUS-målinger inkluderte beregning av ateroma-areal som ekstern elastisk membran (EEM) arel minus luminalt areal. Fordi billedkryssnitt ble skaffet tilveie ved 0,5 mm intervaller, så kunne det totale ateromavolumet beregnes ved å anvende Simpson-regelen som gjennomsnittlig ateromaområde multiplisert med lukkerlengden i millimeter. Prosent ateromavolumet ble beregnet som: (2 aterome arealer/2 EEM arealer) x 100 (se for eksempel Nissen et al, 2003 JAMA 290:2292-2300). Analyse av koronar angiografi ble utført i en kjernelaboratorium ved the Cleveland Clinic Foundation ved å anvende standardiserte fremgangsmåter designet for å redusere målingsvariabilitet. Sammenligning av diameteren til den angiografiske katetertippen med dens kjente dimensjon ble anvendt for å klibrere systemet. Det angiografiske sluttpunktet ble forandret i den gjennomsnittlige koronare luminale diameteren fra grunnlinje til oppfølging. 57 individer ble randomisert til å motta 15 mg/kg ETC-216, 45 mg/kg ETC-216 eller et volum som ble tilpasset placebo hver 7. dag (+ 1 dag) med et maksimum på opp til 5 intravenøse doser. Individene ble randomisert til 15 mg/kg ETC-216, 45 mg/kg ETC-216 eller placebo i et 2:2:1 forhold. 47 individer fullførte studien. 15 mg/kg dosen ble infusert intravenøst i løpet av ca. 50 minutter og den 45 mg/kg dosen ble infusert intravenøst i løpet av 150 minutter. Infusjonshastigheten ble øket i noen individer på grunn av tilstedeværelsen av kvalme. Alle intravenøse infusjoner ble gitt perifert.
Individer ble målt med kliniske laboatorieparametere inkludert antistoffnivåer for ETC-216, fysisk undersøkelse, vitale tegn, elektrokardiogrammer (EKGer) og frekvensen og intensiteten av kliniske alvorlige begivenheter. Angiografi og IVUS ble utført på hver pasient to ganger. Den første gangen etter fullførelsen av den initielle screeningsvesikkelen og den andre fant sted ca. 2 uker (+ 7 dager) etter den siste dosen med studiemedikament.
Positive resultater ble skaffet tilveie med hensyn til det primære endepunktet som oppsummert i Tabell 2 under. I den kombinerte behandlingsgruppen (pasienter som mottok enten 15 mg/kg eller 45 mg/kg dose av ETC-216), forandring i gjennomsnitt (standard avvik eller SD) prosent ateromavolum var -1,06% (3,17%). Medianen var - 0,81% (95% CI, -1,53% til -0,34%; p = 0,02 sammenlignet med grunnlinjen. For placebogruppen var den gjennomsnittlige (SD)-forandringen 0,14% (3,09%). Medianen var 0,03% (95% CI, -1,11% til 1,43%; p-0,97 sammenlignet med grunnlinjen).
Med hensyn til de sekundære sluttpunktene, ble positive resultater også skaffet tilveie, som tilveiebrakt i Tabell 3 under. Sammenlignet med grunnlinjen, var den gjennomsnittlige (SD) forandringen i total ateromavolum i den kombinerte behandlingsgruppen -14,2 mm<3>(39,5 mm<3>; median -13,3 mm<3>; 95% CI, -20,7 til -7,2; p<0,001). For placebogruppen så var den korresponderende forandringen -2,9 mm<3>(23,3 mm<3>). Medianen var -0,2 mm<3>(23,3 mm<3>). Medianen var -0,2 mm<3>; 95% CL - 8,6 til 8,2; p=0,97). Den gjennomsnittlige (SD) forandringen fra grunnlinjen i maksimal ateromatykkelse for den kombinerte behandlingsgruppen var -0,042 mm (0,080 mm). Medianen var -0,035 mm (95% CL -+,+58 til -0,020; p<0,002). For placebogruppen så var den korresponderende forandringen -0,008 (0,061 mm; median -0,009 (95% CL - 0,035 til 0,026; p=0,83). Se Tabell 4 nedenfor.
Resultatene viser at ETC-216 er effektiv å redusere plakkstørrelse. En statistisk signifikant regresjon av aterosklerose ble vist i begge behandlingsgrupper.
6.3 Eksempel 3: Ex vivo Langendorff
Dette eksempel viser den kardiobeskyttende effekten av profylaktisk ETC-216 i det reperfuserte, isolerte iskemiske kaninhj erte. Hannlige New Zeland hvite kaniner, skaffet tilveie fra Charles River som veide ca. 2-3 kg ble anvendt i studien. Den hannlige New Zealand hvite kaninen ble valgt som det passende testsystemet for formålene i denne studie. Det isolerte iskemiske reperfuserte kaninhj ertet er en modell for human hjerteinfarkt. Ved ankomst ble dyrene gitt unike identifiseringsnummer.
Dyrene ble holdt i rustfritt stålbur i henhold til retningslinjene for the University of Michigan Committee på anvendelsen og omsorgen for dyr. Veterinæromsorg ble tilveiebrakt av the University of Michigan Unit for the Laboratory Animal Medicine. Univsersitetet i Michigan er akkreditert av the Merican Association of Acreditatin of Laboratory Animal Health Care, og dyreomsorg anvendelsesprogrammet retter se getter standardene i the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, DHWE (NIH) Publ. nr. 86-23.
ETC-216 er rekombinant apolipoprotein A-I Milano/l-palmitoyl-2-oleoyl-fosfatidylcholinkompleks i 1:1 forhold med hensyn på vekt. Stokkløsninger av ETC-216 inneholdt 14 mg protein/ml i en sukrosemannitolbuffer. Fordi sukrosemannitolbufferen var inkompatibel med Krebs-Henseleit-buffer og for å kontrollere uavhengige effekter av mannitol alene, ble ETC-216 dialysert for å skaffe tilveie en bakgrunnsbuffer som omfattet 2% glukose i 4 mM natriumfosfat, pH 7,4. ETC-216 ble fortynnet med Krebs-Henseleit-buffer for å gi en
medikamentkonsentrasjon på 0,45 mg/ml. Verktøyet ble fortynnet på samme måte.
Doseseleksjon var basert på historiske data for doser anvendt i Esperions humanfase I enkeltdose trygghets kliniske utprøvinger, hvor doser opp til 100 mg/kg ETC-216 ble titt til mennesker. For studier skissert i denne protokollen så er konsentrasjonen av 0,5 mg/ml ca. ekvivalent til en intravenøs dose på 25 mg/kg administrert til et menneske.
Eksperimenter ble utført ved å anvende et Langendorff-apparat for å perfusere kaninhjerter. Kaniner ble gjort bevistløse ved cervikal dislokalisering og hjertene ble fjernet raskt og festet til en kanyle for perfusjon gjennom aortaen. Perfusjonsmediet bestod av en sirkulerende Krebs-Henseleit-buffer (pH 7,4, 37°C; "KH") som ble utsatt kontinuerlig for en blanding av 95% 02 / 5% C02 og levert ved en konstant hastighet på 20-25 ml/min. Hjertene ble "pacet" gjennom protokollen via elektroder festet til den høyre atriumen. "Pacing" stimuli ble levert fra en laboratorie kvadratisk bølgegenerator (10% over fysiologisk "pacing", 1 msek varighet, Grass 588, Quincy, MA). Lungearterien fikk ført inn en kanyle med SilasticTM-slange for å fasilitere oppsamling av det som kom ut av lungeaterien som representerte den koronare venøse tilbakegangen til den koronare sinusen. Hoved- og underorden ved vena cava og lungevenene ble ligert for å hindre tap av perfusat fra de ellers hardt prøvede årene. En venstre ventrikulær dren, termistorprobe, og lateksballong ble satt inn via den venstre atrium og posisjonert i den venstre ventrikelen. Den væskefylte lateksballongen ble sammenbundet med rigid slange til en Miller-kateter trykkomformer for å tillate måling av det utviklede trykket i venstre ventrikkel. Den intraventrikulære ballongen ekspanderes med destillert vann for å oppnå en initiell grunnlinje venstre ventrikulær endediastolisk trykk på ca. 10 mm Hg. Koronart perfusjonstrykk ble målt med en trykkomformer forbundet med en sidearm av den aortiske kanyle. Fordi hastigheten til koronar arterieperfusjon ble opprettholdt konstant, så tjener forandringer i det koronare arterie perfusjonstrykket som en indikator på forandring i koronar arterieresistens. Alle hemodynamiske variable ble målt kontinuerlig ved å anvende en multikanal opptaker slik som en Grass Polygraph 79D (Quincy, MA) i kontakt med et Polyview Software Data Acquisition System. Hjerter ble opprettholdt ved 37°C gjennom eksperimentperioden ved å innelukke hjertet i et temperaturregulerende dobbelt lumen glasskammer og å passere perfusjonsmediet gjennom et oppvarmet reservoar og leveringssystem.
To behandlingsgrupper ble anvendt for de eksperimentelle prosedyrene som vist under.
Hjertene ble eksperimentelt behandlet som vist i Fig. 5. Isolerte hjerter ble stabilisert under normoksiske (normalt nivå av oksygen) betingelser i 20 minutter før induksjonen av global iskemi. I løpet av de første 10 minuttene av denne periode så ble hjerter utsatt for KH-buffer alene, og deretter i enda 10 minutter for KH-buffer som inneholdt enten verktøy (Gruppe 1) eller ETC-216 (Gruppe 2). Hjertene ble så utsatt for en 30-minutters periode med iskemi etterfulgt av en 60-minutters periode med reperfusjon med KH-buffer som inneholder verktøy (Gruppe 1) eller ETC-216 (Gruppe 2). Induksjon av total global iskemi ble utført ved å stoppe størmningen av perfusat til hjertet, og reperfusjon av hjertet ble utført ved å snu på pumpen for å gjenvinne den opprinnelige strømningshastigheten.
Alikvoter av det som strømmet gjennom lungearterien ble samlet fra hjerter i alle grupper ved grunnlinje (pre-iskemi) og initielt hvert minutt opp til 5 minutter, og hver 5. minutt deretter i løpet av reperfusjonsperioden. Utslippene ble analysert for kreatin kinasekonsentrasjon (Fig. 6), en indeks på vevsskade. Kreatinkinase er et cytosolisk enzym frigjort fra irreversible skadelige celler. Hjertefunksjoner ble målt kontinuerlig (Fig-7).
Hjerte endepunktbestemmelser ble gjort for:
1 Elektrokardiogram - hjerteråte (paced) for å detektere tilstedværelsen eller fraværet av arrytmi; 2 Venstre ventrikulær utviklet trykk (Fig. 8) (data vist som gjennomsnitt + standardfeil til gjennomsnittet for det indikerte antall hjerter i hver gruppe);
3 Venstre ventrikulære dP/dt
4 Venstre ventrikulære slutt-diastolisk trykk (Fig. 9) (data vist som gjennomsnitt + standard feil av gjennomsnittet for det indikerte antall hjerter i hver gruppe); 5 Koronare perfusjonstrykk (Fig. 10) (data vist som gjennomsnitt + standard feil av gjennomsnittet for det indikerte antall hjerter i hver gruppe); 6 Samling av lymfatisk drenering for å bestemme frigjøring av vevs keratin kinase før og etter reperfusjon (Fig. 6).
Ved konklusjonen av den eksperimentelle protokollen, så ble hjertepiopsier fra opp til 5 hjerter fra hver behandlingsgruppe nedsenket øyeblikkelig i flytende nitrogen og oppbevart ved -80°C for etterfølgende lipidhydroperoksid analyser. Homogenatprøvene ble normalisert mot proteininnhold før utføring av analyse for lipidperoksider (Fig. 11). ETC-216 reduserte hjertelipid hydroperoksider med 46% i dette eksempel.
Ved fullstendiggjørelsen av den benevnte protokollen, så ble to hjerter fra hver gruppe perfusert i 3 minutter med 2,5% glutarladehyd og 1% LAC13 i 0,1 M natriumkalcydylatbuffer (pH 7,4). Den osmofile LAC13 under normale betingelser blir bevart i det vaskulære compartmentet bundet til åreveggen og tjener som en indikator for blodkar integritet. Bloduttredelse av LaC13 inn i det ekstravaskulære området ble anvendt for å indikere tilstedeværelsen av vaskulær skade. Vevsprøver fra det venstre ventrikulære myokardie ble fjernet og kuttet i segmenter for å måle ca. 1 mm på en side. Prøvene ble fiksert i enda 2 timer ved 4°C i den ovenfor nevnte bufferen. Deretter ble prøvene dehydrert i en etanolserie og nedsenket i EM bed-812 (Electron Microscopy Sciences, Ft, Washington, PA). Vevblokker ble snittet med en Reichert ultramikrotome og plassert på formvar-overdekket kobbergitter etterfulgt av farging med 4% uranylacetat. Snitt ble observert med et Phillips CM-10 elektronmikroskop.
Tramsisjons elektronmikroskopi ble anvendt for å undersøke myokardiale deler fra hver av studiegruppene. Bildene viser at de sarkomere strukturelle trekkene til hjerter som må behandles med verktøy var utstrøket og kontrakturbånd er tilstede. Mitokondriene er markert oppsvellet med ødelagte krystall- og osmofile inkludsjonskropper. I ETC-216 behandlede hjerter, så er den sarkomere strukturen relativt normal og mitokondriene synes å være intakte med bare minimal oppsvelling. Det faktiske fraværet av kontraksjonsbånd er i markert kontrast med de som er observert i kontrollhjertene. Evnen ETC-216 har til å hindre kontraksjonsbånd nekrose er i overensstemmelse med observasjonen at hjerter som var behandlet med ETC-216 på forhånd ikke utviste en økning i LVEDP ved reperfusjon. Både kontraksjonsbånd nekrose og en forlenget økning i LVEDP er assosiert med en økning i intracellulær kalsium overbelastning og irreversibel celleskade. Nærværet av myofibril sløring av Z-båndene og ødeleggelse av den myofibrillære arkitekturen er indikasjoner på utbredt skade. Annen forventet morfologisk skade inkluderer ødelagt krista og matrikser av mikrokondriene så vel som store, elektrontette kropper i mitokondriene. Forstørrelsesfaktoren av 7900 x i begge mikrografene (Fig. 12).
Analyse av keratinkinaserkonsentrasj onene (Fig. 6) indikerte at den hurtige fsen av enzymfrigjøring til den venøse avløpsvæsken finner sted ved tidspunktet for reperfusjon. Kontrollhj erter (behandlet med verktøy) viste en markert frigjøring av kreatinkinase sammenlignet med ETC-216-behandlede hjerter. I tillegg så viste ETC-216-behandlede hjerter redusert venstre ventrikulær ende-diastolisk trykk (Fig. 7 og 9), forhøyet venstre ventrikulær utviklet trykk (Fig. 8), nedsatt koronart arterieperfusjonstrykk (Fig. 10) og nedsatt lipidhydroperoksid (LHP) sammenlignet med kontrollhj erter (Fig. 11). I tillegg så beskyttet ETC-216 mot morfologiske forandringer i hjertet (Fig. 12). Disse resultater viste de kardiobeskyttende effektene til ETC-216 når den ble administrert før den iskemiske begivenheten.
6.4 Referanseeksempel 4: Akutt og kronisk administrering i LAD innsluttet reperfuserte kaninhjerte ved 100 mg/kg
Dette eksempel viser de kardiobeskyttende effektene til ETC-216 i en in vivo-modell for regional myokardiall iskemi og reperfusjon. Den hannlige New Zealand hvite kanin ble valgt som det passende testsystemet for formålene i denne studie fordi den mangler en kolatteral blodlevering til hjertet og gjør det dermed unødvendig å benytte myokardielle blodstrømningsbestemmelser. I denne studie så ble forskjellige dosekurer anvendt i separate grupper med kaniner som ble utsatt for 30 minutter med regjnal myokardiell iskemi ved koronar arterieligering og reperfusjon. To dosekurer ble anvendt. I den første protokollen ble ETC-216 testet som en enkelt førbehandling hvor hjertet blir utsatt fra 100 mg/kg av middelet rett før starten av regional iskemi, mens i den andre protokollen så ble 200 mg/kg forbehandlinger administrert (en gang før og rett før) til starten av regional iskemi. Disse protokoller er vist i (Fig. 13). Denne studie fokuserer på effektene av ETC-216 som et kardiobeskyttende middel i en in vivo-studie hvor kaninhjerte ble utsatt for regional myokardiell iskemi for en periode å 30 minutter, etterfulgt av reperfusjon i minst 4 timer. Dette eksempel demonstrerer at ETC-216 er et kardiobeskyttende middel når den gis etter den iskemiske begivenheten.
Prosedyrene som er anvendt i denne studie er i overensstemmelse med retningslinjene til the University of Michigan Committe på anvendelsen og omsorgen for dyr. Veterinæromsorg ble tilveiebrakt av the University of Michigan Unit for laboratory Animal Medicine. Universitet i Michigan er akkreditert av the American Association of Accreditation of Laboratory Animal Health Care, og dyreomsorgs anvendelsesprogrammet retter seg etter standardene i the Guide for the Care and use of Laboratory Animals DHEW (NIH) Publ. nr. 86-23.
Hannlige New Zealand hvite kaniner skaffet til veie fra Charles River som veide ca. 2-3 kg ble anvendt i denne studien. Ved ankomst så ble dyrene gitt unike identifikasjonsnummere. Kaniner ble anestetisert med en blanding av xylazin (3,0 mg/kg) og ketamin (35 mg/kg) intramuskulært fulgt av en intravenøs injeksjon av natriumpentobarbital (30 mg/kg). Anestesi ble opprettholdt ved intravenøse injeksjoner av en pentobarbital løsning (30 mg/ml). Et mansjett endotrakealt rørt ble ført inn, og dyrene ble plassert på positivt-trykk ventilering med romluft. Den høyre jugulære venen ble isolert og kannylert for administrering av ETC-216 eller et tilpasset volum med verktøy. Den høyre karotide arterien ble isolert og instrumentert med en MillarTM kateter mikro-tip trykkomformer posisjonert rett over de aortiske klaffene for å måle aortisk blodtrykk og for å skaffe tilveie det utledede første derivatet av trykkpulsen (dP/dt). En ledende II elektrokardiogram ble målt gjennom eksperimentet. En venstre thorakotomi og perikardiotomi ble utført, etterfulgt av identifikasjon av den venstre anteriore nedstigende (LAD) koronare arterie. En silkesøm (3,0; Dekantel, Fall River, MA) ble plassert bak arterien og begge endene av sømmen ble satt inn i en kort lengde med polyetylenslange. Synkende trykk på polyetylenslangen, mens det ble anvendt stigende trykk på de frie endene av sømmen som komprimerer den underliggende koronare arterie og resulterer i okklusjon av karet og regional myokardiell iskemi. Okklusjonen ble opprettholdt i 30 minutter hvoretter trykket på sømmen ble frigjort og polyetylenslangen ble dratt ut og tillot at reperfusjon kunne finne sted. Regional myokardiell iskemi ble verifisert ved tilstedeværelsen av en region i området for distribusjon av den okkluderte åren og ved forandringer i elektrokardiogrammet i overensstemmelse med tilstedeværelsen av transmural, regional myokardiell iskemi (ST-segmentforhøying).
Hovedsluttpunkt bestemmelsene besto av målinger av infarktstørrelse som en prosent av venstre ventrikkel og som en prosent av området for risiko (Fig. 14 og 15). Ved konklusjonen av studien, så ble kaninene mens de var anestetisert, gitt heparin (1 000 TJ intravenøst) hvoretter de ble tatt livet av. Hjertet ble skåret ut og deretter preparert til å bli perfusert via aortaen på et Langendorff apparat med Krebs-Henseleit-buffer ved en konstant strømning på 22-24 ml/min. Hjertene ble vasket med buffer i 10 minutter for å sikre at vevet var rent. 45 ml av en 1% løsning av trifenyltetrazoliumklorid (TTC) i fosfatbuffer (pH 7,4) ble perfusert gjennom hjertet. TTC markerte det ikke-infarkterte hjertet innen området for risiko med en mursteinsrød farge, og indikerte tilstedeværelsen av formazanpresipitat som et resultat fra reduksjon av TTC ved koenzymer tilstede i levende hjertevev. Irreversibelt skadet vev som manglet de cytosoliske dhydrogenasene er ikke i stand til å danne formazanpresipitatet og viser seg som svakt gule. Den venstre foranliggende nedadgående (LAD) arterien ble ligert i en lokalisering som er identisk til området som er ligert under induksjonen av regional myokardiell iskemi. Perfusjonspumpen ble stoppet og 2 ml av en 0,25% løsning med Evans blå ble injisert sakte gjennom en sidearm-port forbundet med den aortiske kannylen. Fargen passerte gjennom hjertet i 10 sekunder for å sikre lik distribusjon av fargestoffet. Tilstedeværelsen av Evans blå ble anvendt for å markere det venstre ventrikulære vevet som ikke var utsatt for regional iskemi, i motsetning til risikoregionen. Hjertet ble fjernet fra perfusjonsapparatet og kuttet inn i transverse snitt ved høyre vinkler for den vertikale aksen. Den høyre ventrikkelen, apex, og artrielt vev ble kastet. Begge overflater av hvert transverse snitt ble streket opp på klare acetatark. Bildene ble fotokopiert og forstørret. Fotokopiene ble scannet og nedlastet til Adobe PhotoShop (Adobe Systems Inc., Seattle, W A). Områdene til den normale venstre ventrikkel (NLV) ikke-risiko regionene, området for risiko og infarkt er bestemt ved å beregne antallet pixel som okkuperer hvert område ved å anvende Adobe PhotoShop Software. Totalt område for risiko er uttrykt som prosenten av den venstre ventrikkelen. Infarktstørrelse er uttrykt som prosenten av området ved for risiko (ARR)
(Fig. 14 og 15).
Infarktprosenten for risikoområdet, infarktprosent av venstre ventrikkel og risikoområdet prosent av venstre ventrikkel i kaniner behandlet en gang (dvs. akutt behandling) eller behandlet to ganger (dvs. kronisk behandling) med ETC-216 (100 mg/kg) eller et ekvivalent volum av verktøy. Data er gjennomsnitt + standard feil av gjennomsnittet for n=6 dyr per gruppe. Stjerner i Fig. 14 indikerer signifikant forskjell fra den respektive kontrollen.
Andre endepunkt bestemmelse ble gjort. Den ultimate infarktstørrelsen kan influeres ved økninger eller reduksjon i hjerteoksygen benyttelse. To viktige determinanter for myokardiell oksygenkompensasjon er hjertehastighet og trykkladning. Hasighetstrykkproduktet (hjertehastighet x gjennomsnittlig arterielt blodtrykk) tilveiebringer en sannsynlighetsberegning av en forandring i myokardielt oksygenkrav av hjertet. Derfor så ble hjerte trykkproduktet beregnet for å bestemme om en observert reduksjon i infarktstørrelse korrelerer med forandringen i hastighet-trykkproduktet. Hjertehastigheten og gjennomsnittlig aortisk trykk ble målt kontinuerlig gjennom den eksperimentelle protokollen, og dataene ble anvendt for å beregne hjertetrykkproduktet ved spesifikke tidspunkter i studien for hver av de eksperimentelle gruppene.
Prosenten for risikoområdet til venstre ventrikkel ble redusert i ETC-216-behandlede hjerter sammenlignet med kontroll for både akutt og kronisk administrering. Resultatene var imidlertid ikke statistisk signifikante. Infarktprosenten til risikoområdet og infarktprosenten til venstre ventrikkel var signifikant redusert i ETC-216-behandlede hjerter sammenlignet med kontroller for både akutt og kronisk administrering. Disse resultater indikerer at ETC-216 er kardiobeskyttende når den gis både akutt og kronisk.
Keratinkinaseaktiviteten av hjertetvev i risiko og ikke-risiko regioner kan sammenlignes. Prinsippet for analysen er basert på en økning i absorbansen av reaksjonsblandingen ved 340 nm som et resultat av den ekvimolare reduksjonen av NAD til NADH. Hastigheten av forandring i absorbans er direkte proporsjonal med kreatinkinaseaktiviteten. En enhet er definert som mengden av enzym som produserer en mikromol NADPH per minutt under betingelsene for analyseprosedyren.
Hjertevev utsatt for en forlenget periode med tap av blodstrømning (iskemi) uten reperfusjon vil gjennomgå morfologiske forandringer som er karakteristiske for nekrose sammen med tilstedeværelsen av inflammatoriske celler. Den morfologiske tilsynekomsten av iskemisk indusert celledød skiller seg fra den som finner sted som et resultat av reperfusjon. Den sistnevnte erkarakterisert vedkontraksjonsbånd og blir referert til som kontraksjonsbånd nekrose. Hjertevev fra her av gruppene ble konservert og preparert for undersøkelse med elektronmikroskopi.
Iskemisk reperfusjonsskade er assosiert med akkumuleringen av inflammatoriske celler, hovedsakelig neutrofiler i risikoområdet. Myeloperoksidase (MPO) er et enzym som er tilstede nesten utelukkende i neutrofiler (Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 527-537, 1998). Derfor blir det antatt at vev fra de respektive regionene i hjertet kan undersøkes for MPO-aktivitet som en indikator på skade. Det blir også antatt at en intervensjon som er i stand til å redusere den inflammatoriske responsen ville være assosiert med en reduksjon i MPO-aktivitet i den reperfuserte risikoregionen sammenlignet med hjertevev fra risikoregionen av ikke-behandlede dyr. Prosent forandringen i MPO-aktivitet (risikoregjon/ikke-risiko region) ville dermed bli redusert i de medikamentbehandlede hjertene sammenlignet med kontrollverktøybehandlede hjerter.
På slutten av eksperimentet så ble vevmyeloperoksidase (MPO)-aktivitet bestemt i en preliminær, ikke-kontrollert, ikke-validert analyse. Hjertevevsprøver ble skaffet til veie fra risikoregionen og ikke-risiko regionen og ble homogenisert i 0,5% heksadecyltrimetylammoniumbromid og løst i 50 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,0 (se også Liu et al., 1998, J. Pharmacol. Exp. Ther. 287:527-537). Homogenatet ble sentrifugert ved 12 500 g ved 4°C i 30 minutter. Supernatantene ble samlet og reagerte med 0,167 mg/ml o-dianisidindihydroklorid (Sigma) og 0,0005 prosent H202 i 50 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,0. Forandringen i absorbans ble målt spektrofotometrisk ved 460 nm. En enhet MPO ble definert som en mengde enzym som hydrolyserer 1 mmol H202/minutt ved 25°C. Resultatene fra dette preliminære eksperiment, som ikke er representert her, synes å indikere at det ikke var noen forskjeller mellom ETC-216 og verktøybehandlende hjerter med hensyn til iskemisk reperfusjonsskade, imidlertid har resultatene ennå igjen å bli validert, for eksempel ved sammenligning av MPO-nivåer før den iskemiske reperfusjonsskade.
Som demonstrert ved nedsatt infarktprosent i risikoområdet og infarktprosent til venstre ventrikkel, så ble ETC-216-behandlede hjerter beskyttet fra iskemisk reperfusjonskade. Kardiobeskyttelse ble sett med begge doseringsprotokoller, dvs. ETC-216 administrert som en enkel 100 mg/kg dose før starten av iskemi eller ETC-216 gitt i to 100 mg/kg doser, en dose gitt en dag før iskemi og en annen dose gitt rett før iskemi.
6.5 Referanseeksempel 5: Bestemmelse av den minimale effektive dosen for akutt administrering i LAD-tilstoppet reperfusert kaninhjerte Dette eksempel viser den profylaktiske effektiviteten av diverse doser av ETC-216 når de gis som en enkel forhåndbehandling, rett før starten av regional iskemi. Studien i Eksempel 2 fokuserte på effektene av ETC-216 som et kardiobeskyttende middel i en in vivo-studie hvor kaninhj ertet ble utsatt for regional myokardiell iskemi for en periode på 30 minutter, etterfulgt av reperfusjon for en minimumperiode på 4 timer. To doseringskurer ble anvendt. I den første protokollen så ble ETC-216 testet som en enkelt forhåndbehandling hvor den systemiske sirkulasjonen ble eksponert på 100 mg/kg av middelet rett før starten av regional iskemi, mens i den andre protokollen ble to 100 mg/kg forhåndbehandlinger administrert før (en dag før eller rett før) starten av regional iskemi. Begge kurene viser at både en og to behandlinger med 100 mg/kg ETC-216 er kardiobeskyttende.
Derfor ble ETC-216 testet som en enkelt forhåndbehandling hvor hjertet ble utsatt for enkle doser av middelet eller et ekvivalent volum av verktøy rett før starten av regional iskemi for å bestemme effektene på kardiobeskyttelse. Hjertene ble analysert ved de samme fremgangsmåtene som ble anvent i Eksempel 2. I tillegg så ble denne protokoll designet for å finne en minimal effektdose av ETC-216 for å behandle kaninhjerte for beskyttelse fra iskemi.
For å finne den minimale effektive dosen av ETC-216 ble den samme protokollen for den akutte behandlingen (se Fig. 13) anvendt mot dyrene mot enkle behandlinger på enten 10, 3 eller 1 mg/kg ETC-216 eller et ekvivalent volum av verktøy som vist i Fig. 16. Risikoområdet (AAR) eller iskemisk region uttrykt som en prosent av den totale venstre ventrikkel for 10 mg/kg behandlingsgruppe var lignende i kontrollgruppen og i behandlingsgruppen (Fig. 17). Kaniner behandl et med 10 mg/kg ETC-216 utvikl et mindre infarkter (p<0,0005)( uttrykt som en prosent av AAR sammenlignet med kaniner behandlet med verktøy (Fig. 18). En reduksjon i hjerteinfarktstørrelse (p<0,0001) ble også observert når dataene ble uttrykt som en prosent av den totale venstre ventrikkel (Fig. 17).
Lignende resultater ble observert med en dose på 3 mg/kg. AAR uttrykt som en prosent av den totale venstre ventrikkelen var lignende i de ETC-216-behandlede og verktøybehandlede gruppene (Fig. 17). Kaniner behandlet med 3 mg/kg ETC-216 utviklet mindre infarkter (p<0,05) uttrykt som en prosent av risikoområdet sammenlignet med kaniner behandlet med verktøy (Fig. 17). En reduksjon i hjerteinfarktstørrel se (p<0,05) ble observert når dataene ble uttrykt som en prosent av den totale venstre ventrikkelen (Fig. 17).
Ingen signifikante forskjeller ble lagt merke til med en dose på 1 mg/kg mellom ETC-216 og verktøy i størrelsen av AAR uttrykt som prosenten av den venstre ventrikkel (Fig. 17). Ved 1 mg/kg ble ingen signifikante forskjeller lagt merke til mellom grupper som en prosent av AAR (Fig. 17) og i hjerteinfarktstørrel se uttrykt som en prosent av den totale venstre ventrikkelen (Fig. 17).
En oppsummering av dataene for hver av de fire akutte behandlingsgruppene (dvs. 100, 10, 3 og 1 mg/kg) og deres respektive kontroller er vist i Fig. 17. AAR til infarkt var lignende i hver av de fire gruppene. Blant de fire doseringskurene så var infarktstørrelse, enten den var uttrykt som prosent av risikoregion eller prosent av den venstre ventrikkelen, sammenlignet med de respektive kontrollene redusert med ETC-216 doser på 100, 10 og 3 mg/kg. I motsetning til dette så var ikke infarktstørrelse i gruppen av dyr som mottok 1 mg/kg forskjellig fra den som ble observert i den respektive verktøybehandlede gruppe.
Fig. 18 viser eksempler av tidsforandringer i lipoprotein ikke-sterifisert kolesterol. Blodprøver ble skaffet tilveie fra kaniner rett før og periodisk etter administrering av 1, 3, 10 eller 100 mg/kg ETC-216 eller verktøy. Vist er ikke-esterifisert kolesterolprofiler skaffet tilveie i representative tids-blod serumprøver hvor serumlipoproteiner ble separert på basis av størrelse ved gelfiltreringskromatografi med on-line ikke-esterifisert kolesterolanalyse. Legg merke til stigningen i høy tetthets kolesterol ikke-esterifisert kolesterol ved 45 minutter etter administrering av ETC-216, spesielt ved 100 mg/kg og i mindre grad ved 10 mg/kg til tross for det faktiske fraværet av ikke-esterifisert kolesterol i det intravenøst administrerte ETC-216 testmiddelet. Legg også merke til den forsinkede uttalte stigning i veldig lav tetthets lipoprotein ikke-esterifisert kolesterol ved 210 og 270 minutter etter administrering av enten 10 mg/kg eller 100 mg/kg ETC-216. Legg også merke til at forandringer i lipoprotein ikke-esterifisert kolesterol ikke var tilstede ved 3 mg/kg ETC-216 behandlingsdosen ved tidspunktene som er undersøkt. Imidlertid så var denne dose hjertebeskyttende som vist i Fig. 17. Resultatene viser at 100 mg/kg, 10 mg/kg og 3 mg/kg doser er effektive profylaktiske doser av ETC-216.
6.6 Referanseeksempel 6: ETC-216 forhindrer iskemi - reperfusjonsskade når den gis etter starten av LAD-okklusjon i tilstoppet reperfusert kaninhjerte Dette eksempel viser effekten av ETC-216 i å forebygge eller å redusere iskemisk reperfusjonsskade når den gis etter den iskemiske eller tilstoppingsbegivenheten. Studiene i Eksempel 2 og 3 illustrerer den profylaktiske fordelen av å behandle hjertemuskelen før starten av iskemi. For å bestemme om ETC-216 kunne beskytte hjertemuskelen etter starten av iskemi, så ble derfor LAD okkludert før administreringen av testmiddelet eller verktøyet. I denne protokoll så ble ETC-216 testet som en enkelt behandling og hjertet ble eksponert for 10 mg/kg av middelet eller et ekvivalent volum av verktøy administrert i løpet av de siste 5 minuttene av regional iskemi og som fortsatte gjennom de første 55 minuttene av reperfusjon (Fig. 19). AAR eller den iskemiske regionen uttrykt som en prosent av den totale venstre ventrikkelen for 10 mg/kg behandlingsgruppe var lignende i kontrollgruppen (Fig. 20). Kaniner behandlet med ETC-216 utviklet minde infarkter (p<0,001) uttrykt som en prosent av AAR sammenlignet med kaniner behandlet med verktøy (Fig. 20). En reduksjon i hjerteinfarktstørrel se (p<0,0005) ble også observert når dataene ble uttrukt som en prosent av den totale venstre ventrikkelen (Fig. 20).
Dette eksempel demonstrerer at en enkelt behandling administrert etter en iskemisk begivenhet, mildnet eller reduserte iskemisk reperfusjonsskade.
Claims (34)
1.
Apolipoprotein A-I Milano: l-palmitoyl-2-oleoyl-s«-glyero-3-fosfokolin kompleks (Apo A-IM:POPC-kompleks) for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle akutte koronarsyndromer i et individ som trenger det,karakterisertv e d at nevnte Apo A-IM:POPC-kompleks blir administrert ved en dose på 1 mg protein/kg til 100 mg protein/kg.
2.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Apo A-IM:POPC-komplekset blir administrert til et individ ved en dose på 15 mg/kg.
3.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Apo A-IM:POPC-komplekset blir administrert til et individ ved en dose på 45 mg/kg.
4.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Apo A-IM:POPC-komplekset blir administrert til et individ ved en dose på 15 mg/kg til 45 mg/kg.
5.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Apo A-I Milano er rekombinant Apo A-I Milano.
6.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Apo A-IM:POPC-komplekset er omfattet av apolipoprotein A-I Milano og l-palmitoyl-2-oleoyl-s«-glysero-3-fosfokolin i et forhold på 1:1 vekt protein/vekt lipid.
7.
Apo A-JM.POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Apo A-IM:POPC-komplekset er en steril flytende farmasøytisk formulering.
8.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen ble gitt til et individ ved en dose på 15 mg/kg.
9.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen blir administrert til et individ ved en dose på 45 mg/kg.
10.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen blir administrert til et individ en gang i uken i 6 måneder, 5 måneder, 4 måneder, 3 måneder, 2 måneder eller 1 måned.
11.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen blir administrerttil et individ hver dag i 1 måned.
12.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen blir administrerttil et individ hver tredje dag i 1 måned til 6 måneder.
13.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen blir administrerthver 10. dag i 1 måned til 6 måneder.
14.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen blir administrert hver 14. dag i 1 måned til 6 måneder.
15.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat anvendelsen videre omfatter kirurgisk intervensjon.
16.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 15,karakterisert vedat den kirurgiske intervensjonen omfatter perkutan transluminal koronar angioplasti eller koronar arterie bypass grafting.
17.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den videre omfatter administrering av et annet medikament for å behandle, å forebygge eller å forbedre sykdommer, forstyrrelser, symptomer eller smerte assosiert med akutte koronarsyndromer.
18.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat prosent ateromavolum i et individs påvirkede åre er redusert med -0,73% til -1,29%.
19.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat det totale ateromavolumet i målåren til individet er redusert med -15,1 mm3 til -12,6 mm3.
20.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den gjennomsnittlige maksimale ateromatykkelsen i individets målkoronare segment er redusert ved -0,039 mm til -0,044 mm.
21.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen ble gitt intravenøst.
22.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 21,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen ble gitt i løpet av 1 time.
23.
Apo A-IM:POPC-kompl eks for anvendelse ifølge krav 21,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen ble gitt i løpet av 3 timer.
24.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen omfatter Apo A-I Milano, POPC, en sukrose-mannitol bærer og en fosfatbuffer.
25.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 24,karakterisert vedat sukrose-mannitol bæreren består av 6,0% til 6,4% sukrose og 0,8% til 1% mannitol.
26.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 25,karakterisert vedat sukrosemanitolbæreren består av 6,2% sukrose og 0,9% mannitol.
27.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen har en pH på 7,0 til 7,8.
28.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 27,karakterisert vedat pH er 7,5.
29.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen omfatter 12 mg/ml til 18 mg/ml Apo A-I Milano.
30.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen omfatter 11 mg/ml til 17 mg/ml POPC.
31.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen omfatter mindre enn 6 000 partikler som er større enn 10 um i størrelse per 50 ml.
32.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen omfatter mindre enn 600 partikler som er større enn 25 um i størrelse per 50 ml.
33.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen har en osmolalitet på 280 til 320 mOsm.
34.
Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse ifølge krav 33,karakterisert vedat den farmasøytiske formuleringen har en osmolalitet på 290 mOsm.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51311603P | 2003-10-20 | 2003-10-20 | |
US51701603P | 2003-11-03 | 2003-11-03 | |
US57112904P | 2004-05-14 | 2004-05-14 | |
PCT/US2004/034800 WO2005041866A2 (en) | 2003-10-20 | 2004-10-19 | Pharmaceutical formulations, methods and dosing regimens for the treatment and prevention of acute coronary syndromes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20062110L NO20062110L (no) | 2006-07-18 |
NO339456B1 true NO339456B1 (no) | 2016-12-12 |
Family
ID=34557347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20062110A NO339456B1 (no) | 2003-10-20 | 2006-05-11 | Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle akutte koronarsyndromer |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7435717B2 (no) |
EP (1) | EP1677597B1 (no) |
JP (1) | JP2007509157A (no) |
KR (3) | KR20100101710A (no) |
AR (1) | AR046126A1 (no) |
AU (2) | AU2004284932A1 (no) |
CA (1) | CA2542726C (no) |
CO (1) | CO5690611A2 (no) |
CR (1) | CR8352A (no) |
EA (1) | EA010134B1 (no) |
EC (1) | ECSP066516A (no) |
ES (1) | ES2449719T3 (no) |
GE (1) | GEP20094601B (no) |
HK (1) | HK1093869A1 (no) |
IL (1) | IL174301A (no) |
MA (1) | MA28102A1 (no) |
MX (1) | MXPA06004362A (no) |
NO (1) | NO339456B1 (no) |
NZ (1) | NZ545939A (no) |
OA (1) | OA13272A (no) |
PA (1) | PA8615301A1 (no) |
PE (1) | PE20050438A1 (no) |
RS (1) | RS20060273A (no) |
WO (1) | WO2005041866A2 (no) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10307147B2 (en) | 1999-08-09 | 2019-06-04 | Edwards Lifesciences Corporation | System for improving cardiac function by sealing a partitioning membrane within a ventricle |
US9694121B2 (en) | 1999-08-09 | 2017-07-04 | Cardiokinetix, Inc. | Systems and methods for improving cardiac function |
US8500795B2 (en) | 1999-08-09 | 2013-08-06 | Cardiokinetix, Inc. | Retrievable devices for improving cardiac function |
US8529430B2 (en) | 2002-08-01 | 2013-09-10 | Cardiokinetix, Inc. | Therapeutic methods and devices following myocardial infarction |
US8257428B2 (en) | 1999-08-09 | 2012-09-04 | Cardiokinetix, Inc. | System for improving cardiac function |
US8377114B2 (en) | 1999-08-09 | 2013-02-19 | Cardiokinetix, Inc. | Sealing and filling ventricular partitioning devices to improve cardiac function |
US7674222B2 (en) | 1999-08-09 | 2010-03-09 | Cardiokinetix, Inc. | Cardiac device and methods of use thereof |
US9078660B2 (en) | 2000-08-09 | 2015-07-14 | Cardiokinetix, Inc. | Devices and methods for delivering an endocardial device |
US9332993B2 (en) | 2004-08-05 | 2016-05-10 | Cardiokinetix, Inc. | Devices and methods for delivering an endocardial device |
US10064696B2 (en) | 2000-08-09 | 2018-09-04 | Edwards Lifesciences Corporation | Devices and methods for delivering an endocardial device |
US9332992B2 (en) | 2004-08-05 | 2016-05-10 | Cardiokinetix, Inc. | Method for making a laminar ventricular partitioning device |
WO2003026492A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Esperion Therapeutics Inc. | Prevention and treatment of restenosis by local administration of drug |
BR0310099A (pt) * | 2002-05-17 | 2007-03-20 | Esperion Therapeutics Inc | método para tratar dislipidemia ou uma doença associada com a dislipidemia |
WO2005097206A2 (en) * | 2004-04-06 | 2005-10-20 | Cedars-Sinai Medical Center | Prevention and treatment of vascular disease with recombinant adeno-associated virus vectors encoding apolipoprotein a-i and apolipoprotein a-i milano |
SMP200800012B (it) * | 2005-07-22 | 2008-02-27 | Procter & Gamble | Composizioni per ridurre l'incidenza di aritmia indotta da farmaco |
WO2007130724A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-11-15 | Northwind Ventures | Systems and methods for volume reduction |
US20070254832A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-11-01 | Pressler Milton L | Methods for the treatment of macular degeneration and related eye conditions |
CA2644118A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Activbiotics, Inc. | Treatment of atherosclerotic disease |
DE102007006663A1 (de) * | 2007-02-10 | 2008-08-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transport von Arzneistoffen über die Blut-Hirn-Schranke mittels Apolipoproteinen |
US8101565B2 (en) | 2007-09-20 | 2012-01-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment |
US7985727B1 (en) | 2007-09-20 | 2011-07-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment |
US7985728B1 (en) | 2007-09-20 | 2011-07-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment |
US9173890B2 (en) | 2007-09-20 | 2015-11-03 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment |
US8044021B2 (en) | 2007-09-20 | 2011-10-25 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Sustained release of apo A-I mimetic peptides and methods of treatment |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
EP2334234A4 (en) | 2008-09-19 | 2013-03-20 | Tandem Diabetes Care Inc | DEVICE FOR MEASURING THE CONCENTRATION OF A SOLVED SUBSTANCE AND CORRESPONDING METHOD |
US8980296B2 (en) * | 2009-02-18 | 2015-03-17 | Cormatrix Cardiovascular, Inc. | Compositions and methods for preventing cardiac arrhythmia |
CA2753214C (en) | 2009-02-27 | 2017-07-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
US20100234827A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Sigg Daniel C | Method of treating heart failure |
EP2932994B1 (en) | 2009-07-30 | 2017-11-08 | Tandem Diabetes Care, Inc. | New o-ring seal, and delivery mechanism and portable infusion pump system related thereto |
WO2011044545A2 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Sigalov Alexander B | Methods and compositions for targeted imaging |
US10894098B2 (en) | 2012-04-09 | 2021-01-19 | Signablok, Inc. | Methods and compositions for targeted imaging |
EP2493417B1 (en) | 2009-10-26 | 2017-06-21 | Cardiokinetix, Inc. | Ventricular volume reduction |
CN103118683B (zh) | 2010-06-30 | 2015-08-19 | 杰特有限公司 | 重建高密度脂蛋白制剂及其生产方法 |
EP2611419A2 (en) | 2010-08-30 | 2013-07-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Method for producing a tetranectin-apolipoprotein a-1 lipid particle, the lipid particle itself and its use |
BR112013004395A2 (pt) | 2010-08-30 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | tetranectina-apolipoproteína a-i, partículas de lipídio que a contém a sua utilização |
RU2013111676A (ru) | 2010-08-30 | 2014-10-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения тетранектин-аполипопротеин а-i частицы, полученная таким образом липидная частица и ее применение |
RU2017126088A (ru) * | 2011-02-07 | 2019-01-31 | Серени Терапеутикс Холдинг С.А. | Липопротеиновые комплексы и их получение и применения |
MY162715A (en) * | 2011-04-27 | 2017-07-14 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Modulation of apolipoprotein ciii (apociii) expression |
US9592268B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-03-14 | Cornell University | Endothelium protective materials and methods of use |
MX2014001920A (es) | 2011-08-25 | 2014-04-14 | Hoffmann La Roche | Proteina de fusion acortada de tetranectina-apolipoproteina a-i, una particula lipidica que la contiene, y usos de la misma. |
JP6144276B2 (ja) * | 2011-12-21 | 2017-06-07 | シーエスエル、リミテッド | アポリポタンパク質製剤のための投与計画 |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
US9610324B2 (en) | 2012-07-11 | 2017-04-04 | Esperion Therapeutics, Inc. | Apolipoprotein mixtures |
US9125943B2 (en) | 2012-11-02 | 2015-09-08 | Csl Limited | Reconstituted HDL formulation |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
CA2902209A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux |
TR201808189T4 (tr) * | 2013-10-31 | 2018-07-23 | Novo Nordisk As | İğne kanülüne sahip enjeksiyon cihazı. |
US10751183B2 (en) | 2014-09-28 | 2020-08-25 | Edwards Lifesciences Corporation | Apparatuses for treating cardiac dysfunction |
EP3247332A1 (en) * | 2015-01-20 | 2017-11-29 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit aerosol doses for anticoagulation |
CN107921197B (zh) * | 2015-08-25 | 2020-07-28 | 诺和诺德股份有限公司 | 具有清洁腔室的医用注射装置 |
US10898330B2 (en) | 2017-03-28 | 2021-01-26 | Edwards Lifesciences Corporation | Positioning, deploying, and retrieving implantable devices |
JP6784973B2 (ja) * | 2017-03-30 | 2020-11-18 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | 単層カーボンナノチューブ |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030109442A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-06-12 | Esperion Therapeutics, Inc. | Prevention and treatment of restenosis by local administration of drug |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9103701D0 (sv) * | 1991-12-13 | 1991-12-13 | Kabi Pharmacia Ab | Apolipoprotein |
US5520912A (en) * | 1993-07-02 | 1996-05-28 | Immuno Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of ischemic events and reperfusion injury resulting therefrom using lys-plasminogen |
US6306433B1 (en) * | 1997-08-12 | 2001-10-23 | Pharmacia Ab | Method of preparing pharmaceutical compositions |
US6287590B1 (en) * | 1997-10-02 | 2001-09-11 | Esperion Therapeutics, Inc. | Peptide/lipid complex formation by co-lyophilization |
BR0310099A (pt) * | 2002-05-17 | 2007-03-20 | Esperion Therapeutics Inc | método para tratar dislipidemia ou uma doença associada com a dislipidemia |
IL165253A0 (en) * | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Esperion Therapeutics Inc | Methods and compositions for the treatment of ischemic reperfusion |
-
2004
- 2004-10-11 PE PE2004000975A patent/PE20050438A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-15 US US10/967,061 patent/US7435717B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-19 CA CA2542726A patent/CA2542726C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-19 KR KR1020107019476A patent/KR20100101710A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-19 RS YUP-2006/0273A patent/RS20060273A/sr unknown
- 2004-10-19 NZ NZ545939A patent/NZ545939A/en unknown
- 2004-10-19 JP JP2006536771A patent/JP2007509157A/ja not_active Abandoned
- 2004-10-19 EP EP04795901.0A patent/EP1677597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-19 MX MXPA06004362A patent/MXPA06004362A/es active IP Right Grant
- 2004-10-19 AR ARP040103786A patent/AR046126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-19 EA EA200600548A patent/EA010134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-19 OA OA1200600129A patent/OA13272A/en unknown
- 2004-10-19 AU AU2004284932A patent/AU2004284932A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-19 GE GEAP20049357A patent/GEP20094601B/en unknown
- 2004-10-19 KR KR1020067007515A patent/KR20060080227A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-19 KR KR1020077025474A patent/KR20070110561A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-19 ES ES04795901.0T patent/ES2449719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-19 WO PCT/US2004/034800 patent/WO2005041866A2/en active Application Filing
- 2004-10-20 PA PA20048615301A patent/PA8615301A1/es unknown
-
2006
- 2006-03-13 IL IL174301A patent/IL174301A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-20 CR CR8352A patent/CR8352A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-20 CO CO06037636A patent/CO5690611A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-20 EC EC2006006516A patent/ECSP066516A/es unknown
- 2006-04-20 MA MA28951A patent/MA28102A1/fr unknown
- 2006-05-11 NO NO20062110A patent/NO339456B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-19 HK HK07100699.7A patent/HK1093869A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-30 US US11/927,930 patent/US20080293633A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-03 AU AU2011202014A patent/AU2011202014B2/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030109442A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-06-12 | Esperion Therapeutics, Inc. | Prevention and treatment of restenosis by local administration of drug |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KAUL S ET AL: "INTRAMURAL DELIVERY OF RECOMBINANT APOLIPOPROTEIN A-IMILANO/PHOSPHOLIPID COMPLEX (ETC-216) INHIBITS IN-STENT STENOSIS IN PORCINE CORONARY ARTERIES", CIRCULATION, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, US, vol. 107, 1 January 2003, pages 2551-2552, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO339456B1 (no) | Apo A-IM:POPC-kompleks for anvendelse i en fremgangsmåte for å behandle akutte koronarsyndromer | |
KR102296068B1 (ko) | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 | |
US20040038891A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of ischemic reperfusion | |
EP2216024A2 (en) | Use of Ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases | |
KR20220122616A (ko) | 심방 세동 및/또는 심방 조동을 갖는 대상체에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법 | |
Sharifi et al. | Necroptosis and RhoA/ROCK pathways: molecular targets of Nesfatin-1 in cardioprotection against myocardial ischemia/reperfusion injury in a rat model | |
CA2714301A1 (en) | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases | |
ZA200602248B (en) | Pharmaceutical formulations, methods and dosing for the treatment and prevention of acute coronary sydromes | |
JP6153838B2 (ja) | 血管透過性抑制剤 | |
WO2022212655A1 (en) | Compositions comprising epa and colchicine and methods of using the same for reducing the risk of cardiovascular events in a subject | |
Diener et al. | Primary and secondary prevention of cerebral ischemia | |
Gerlach et al. | 13 PREOPERATIVE | |
CN113332269A (zh) | 降低受试者的心血管事件的风险的方法 | |
Vazquez et al. | Cryptococcal Aortitis Presenting as a Symptomatic Abdominal Aortic Aneurysm |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |