NO335167B1 - Farmasøytisk doseringsform - Google Patents

Abstract

God biotilgjengelighet av desmopressin kan bli oppnådd ved hjelp av en orodispersibel farmasøytisk doseringsform. Foretrukne doseringsformer omfatter desmopressin og et åpent matrisenettverk som er et inert vannoppløselig eller vanndispergerbart bærermateriale. Desmopressin formulert på denne måten er anvendelig for utsettelse av avføring eller .til behandling eller forebygning av inkontinens, primær nattlig enurese (PNE), nokturia eller sentral diabetes insipidus. Peptider andre enn desmopressin kan også bli formulert på denne måten.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske formuleringer, fremgangsmåter for fremstilling av disse samt deres anvendelse ved behandling og profylakse av syk-dommer i pattedyr, spesielt mennesker.

Desmopessin (l-desamino-8-D-argininvasopressin, DDAVP) er en analog av vaso-pressin som har en høy antidiuretisk aktivitet. Den er kommersielt tilgjengelig som acetatsaltet både i tablettform og som en nesespray, og blir vanligvis foreskrevet for å utsette tømming av blæren, inkontinens, primær nattlig enurese (PNE) og nokturia, blant andre indikasjoner, innbefattende sentral diabetes insipidus.

Selv om eksisterende formuleringer av desmopressin har tilfredsstilt behovene hos pasienter, er det fremdeles en etterspørsel etter forbedring. Tabletter blir ofte foretrukket av pasienter på grunn av deres bruksletthet, diskresjon og mangelen på usikkerhet angående korrekt administrasjon. Imidlertid behøver tabletter generelt å bli tatt med et glass vann eller annen drikke, noe som er et problem ettersom væskeinntak må bli begrenset i forbindelse med desmopressinbehandling, og mel-dingen til pasienten er mye klarere når det ikke finnes noen vanninntak i det hele tatt. Videre er biotilgjengeligheten av desmopressin når tatt via tablett omkring 0,1 % i forhold til intravenøs injeksjon, et tall som klart gir rom for forbedringer.

Intranasal administrasjon fører til høyere biotilgjengelighet, men er mindre foretrukket av pasienter. Videre kan intranasal administrasjon uheldig påvirke cilia, slik at virus og bakterier lettere kan passere inn i slimhinnene.

Sublingvale formuleringer av desmopressin har tidligere blitt foreslått. Grossman et al., Br. Med. J. 1215 (17. mai 1980) rapporterte administrasjon av desmopressin i en sublingval sugetablett av uspesifisert sammensetning. Samme år rapporterte Laczi et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Tox. 18 (12) 63-68 (1980) administrasjon av 30 ug desmopressin i 200 mg sublingvale tabletter inneholdende sukkrose, potetstivelse, stearin, etanol (som rektifisert sprit), hvitt gelatin, destillert vann og forpulveret kakao. Imidlertid er det i WO-A-8502119 angitt: Den såkalte sublingvale tablett er også uegnet siden den krever en relativt lang oppløsningstid og er avhengig av pasientens spyttsekresjon [WO-A-8502119, side 2, linjer 4-6]

Fjellestad-Paulsen et al., Clin. Endocrinol. 38 177-82 (1993) administrerte en flytende nesesprayformulering av desmopressin sublingvalt, noe som unngikk prob- lemene bemerket ovenfor for den sublingvale tablett. Imidlertid rapporterte forfat-terne at, etter sublingval administrasjon av væsken, ble intet påviselig desmopressin funnet i blodet.

Fra US 4764378 A er det kjent en bukkal doseringsform. De farmasøytiske forbin-delsene er dispergert i en eroderbar matriks som består av to forskjellige polyetylenglykol forbindelser og en polymer. Det er kjent å bruke desmopressin som aktiv substans (se eksempel 6-10).

Fra EP 0517211 er det kjent en sublingual tablett som løses hurtig i munnhulen. Matriksen består av f.eks. gelatin og fremstilles ved hjelp av et lyofiliseringstrinn. Eksempel 7 og 8 nevner calcitonin som aktiv substans, men det fremkommer av beskrivelsen på side 3, linje 29-36 at den aktive substansen kan erstattes med desmopressin.

Fra WO 00/61117 A og US 5849322 er det kjent en anordning for oral trans-mukosal legemiddellevering av desmopressin (se WO 00/61117 A: Eksempel 6 og US 5849322: Eksempel 10).

Fra WO 00/61117 A er det kjent en doseringsform som frigjør den aktive ingrediens hurtig i munnhulen ved kontakt med spytt. Doseringsformen omfatter den aktive substans og en bærer, der bæreren er fiskegelatin.

Det har nå blitt oppdaget at desmopressin kan bli administrert som en fast orodispersibel doseringsform som gir forbedret biotilgjengelighet i forhold til konvensjonelle orale tabletter for desmopressin.

Sammenfatningsvis er oppfinnelsen slik som definert i de vedføyde krav.

I henhold til et første aspekt av oppfinnelsen, er det fremskaffet en orodispersibel farmasøytisk doseringsform som oppløses i munnen innen 10 sekunder.

Formuleringen vil typisk være fast. Den kan dispergere raskt i munnen, innen 10, 5, 2 sekunder, eller til og med innen 1 sekund, i økende foretrukket rekkefølge. Slike formuleringer er betegnet "orodispersible". Formuleringen vil typisk omfatte et passende bæremateriale for dette formål, og vil være farmasøytisk akseptabel (eller veterinærmedisinsk akseptabel i tilfellet med administrasjon til ikke-menneskelige dyr).

Den daglige dose av desmopressin, målt som fri base, vil generelt være fra 0,5 eller 1 ug til 1 mg per doseringsform. I et foretrukket doseområde, vil dosen typisk ligge i område fra 2 ug til 800 ug per doseringsform og fortrinnsvis fra 10 ug til 600 ug. Relativt lave doser er også spesielt påtenkt, f.eks. fra 0,5 ug til 75 ug, fortrinnsvis 0,5 eller 1 ug til 50 ug. Når en doseringsform per dag ble administrert, slik som er vanlig for PNE eller nokturia, vil dette typisk være dosen per doseringsform. Når den daglige dose ble administrert i to eller flere doser, slik som typisk ville være tilfellet for sentral diabetisk insipidus, ville mengden av aktiv forbindelse per doseringsform være redusert tilsvarende.

Andre aktive bestanddeler, uansett om de er peptider eller ikke, kan også være til stede.

Farmasøytiske doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse er tilpasset til å gi den aktive bestanddel til munnhulen. Den aktive bestanddel kan bli absorbert over den sublingvale slimhinne, og/eller ellers fra munnhulen (f.eks. over den bukkale og/eller gingivale slimhinne) og/eller fra magetarmkanalen for systemisk distribu-sjon.

En mengde formuleringer er kjent som er egnet for avlevering av andre aktive ingredienser for absorpsjon fra munnhulen. Slike formuleringer kan være anvendelige i foreliggende oppfinnelse. Blant disse er intrabukkalt desintegrerende faste formuleringer eller preparater som omfatter den aktive bestanddel, et sukker omfattende laktose og/eller mannitol og 0,12 til 1,2 vekt/vekt %, basert på de faste bestanddeler, av agar og som har en tetthet på 400 mg/ml til 1.000 mg/ml og har en tilstrekkelig håndteringsstyrke som i praksis kan bety tilstrekkelig styrke til å motstå fjerning fra en blisterpakke uten å bryte opp. Slike formuleringer, og hvordan å fremstille disse, er beskrevet i US-A-5466464, til hvilken henvisning blir gjort for ytterligere detaljer.

I foreliggende utførelsesform av oppfinnelsen, kan sukkeret bli brukt i formuleringen i en mengde på minst 50 vekt/vekt %, fortrinnsvis 80 vekt/vekt % eller mer, mer foretrukket 90 vekt/vekt % eller mer, basert på de totale faste komponenter, selv om dette kan variere avhengig av kvalitet og mengde av den aktive bestanddel som blir brukt.

Selv om typer agar ikke er spesielt begrenset, kan de som er opplistet i Japanese Pharmacopoeia fortrinnsvis bli brukt. Eksempler på den opplistede agar innbefatter agarpulvere PS-7 og PS-8 (fremstilt av Ina Shokuhin).

Agar kan bli brukt i en mengde på fra 0,12 til 1,2 vekt/vekt %, fortrinnsvis fra 0,2 til 0,4 vekt/vekt %, basert på de faste komponenter.

For å danne en formulering i samsvar med denne utførelsesformen av foreliggende oppfinnelse, blir et sukker omfattende laktose og/eller mannitol suspendert i en vandig agaroppløsning, fylt i en form, gjort fast til en gelelignende form og så tør-ket. Den vandige agaroppløsningen kan ha en konsentrasjon på fra 0,3 til 2,0 %, fortrinnsvis fra 0,3 til 0,8 %. Den vandige agaroppløsningen kan bli brukt i en slik mengde at blandingsforholdet av agar basert på de faste komponenter blir 0,12 til 1,2 vekt/vekt %, men fortrinnsvis 40 til 60 vekt/vekt % av agaroppløsning basert på de faste komponenter.

Andre formuleringer som er kjent for avlevering av aktive bestanddeler for absorpsjon fra munnhulen er doseringsformene beskrevet i US-A-6024981 og US-A-6221392. De er harde, sammenpressede, raskt oppløselige doseringsformer tilpasset for direkte oral dosering omfattende: en aktiv bestanddel og en matrise innbefattende et ikke-direkte kompresjonsfilter og et smøremiddel, hvor nevnte doseringsform er tilpasset til raskt å oppløse seg i munnen hos en pasient og derved frigjøre den aktive bestanddel, og som har en frigjøringsgrad på omkring 2 % eller mindre når undersøkt i henhold til U.S.P., hvor nevnte doseringsform eventuelt har en hardhet på minst omkring 15 Newton (N), fortrinnsvis fra 15-50 N. US-A-6024981 og US-A-6221392 beskriver ytterligere detaljer og særtrekk ved disse doseringsformer og hvordan å fremstille dem.

I en spesielt foretrukket formulering i samsvar med denne utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet en hard, sammenpresset, raskt oppløselig tablett tilpasset for direkte oral dosering. Tabletten innbefatter partikler laget av en aktiv bestanddel og et beskyttende materiale. Disse partikler foreligger i en mengde på mellom omkring 0,01 og omkring 75 vektprosent basert på vekten av tabletten. Tabletten innbefatter også en matrise laget av et ikke-direkte kom presjonsfy 11 materiale, et vekedannende middel og et hydrofobisk smøremiddel. Tablettmatrisen omfatter minst omkring 60 % raskt vannoppløselige ingredienser basert på den totale vekt av matrisematerialet. Tabletten har en hardhet på mellom omkring 15 og omkring 50 Newton, en frigjøringsgrad på mindre enn 2 % når målt med U.S.P. og er tilpasset til å oppløse seg spontant i munnen hos en pasient på mindre enn omkring 60 sekunder, og derved frigjøre nevnte partikler og være i stand til å bli laget i bulk.

Et meget finkornet eller forpulveret sukker kjent som et ikke-direkte kompresjonssukker kan bli brukt som et fyllmateriale i matrisen av denne utførelsesform av foreliggende oppfinnelse. Dette materialet vil delvis på grunn av sin kjemiske sammensetning og delvis på grunn av sin fine partikkel større I se oppløse seg lett i munnen i løpet av sekunder når det er fuktet av spytt. Ikke bare betyr dette at det kan medvirke til hastigheten hvorved doseringsformen vil oppløse seg, men det betyr også at mens pasienten holder den oppløsende doseringsform i munnen, vil fyllmaterialet ikke medvirke til en "kornet" eller "sandaktig" følelse for derved å påvirke den organoleptiske følelse ved å ha tatt doseringsformen. I motsetning til dette er direkte kompresjonsversjoner av samme sukker vanligvis granulert og behandlet for å gjøre dem større og bedre for sammenpressing. Selv om disse sukkere er vannoppløselige behøver de ikke bli løst opp raskt nok. Som et resultat kan de medvirke til den kornete eller sandaktige tekstur av doseringsformen når den løser seg opp. Oppløsningstid i munnen kan bli målt ved å observere oppløsningstiden av tabletten i vann ved omkring 37 °C. Tabletten blir neddykket i vannet uten kraf-tig omrøring eller med minimal omrøring. Oppløsningstiden er tiden fra neddykking til i hovedsak fullstendig oppløsning av de raskt vannoppløselige bestanddeler av

tabletten som bestemt med visuell observasjon.

Spesielt foretrukne fyllmaterialer, i samsvar med foreliggende oppfinnelse er ikke-direkte kompresjonssukkere og sukkeralkoholer som tilfredsstiller spesifikasjonene beskrevet ovenfor. Slike sukkere og sukkeralkoholer innbefatter, uten begrens-ning, dekstrose, mannitol, sorbitol, laktose og sukkrose. Selvfølgelig kan dekstrose f.eks. eksistere som enten et direkte kompresjonssukker, dvs. et sukker som har blitt modifisert for å øke sin sammenpressbarhet eller som et ikke-direkte kompresjonssukker.

Generelt kan resten av formuleringen være en matrise. Således kan prosentdelen av fyllmaterialet nærme seg 100 %. Imidlertid ligger generelt mengden av ikke-direkte kompresjonsfyllmateriale som er anvendelig i samsvar med foreliggende oppfinnelse i området fra omkring 25 til omkring 95 %, fortrinnsvis mellom omkring 50 og omkring 95 % og mer foretrukket fra omkring 60 til omkring 95 %. Mengden av smøremiddel som benyttes kan generelt ligge i området fra mellom omkring 1 til omkring 2,5 vektprosent, og mer foretrukket mellom omkring 1,5 til omkring 2 vektprosent. Hydrofobe smøremidler som er anvendelige i samsvar med foreliggende oppfinnelse innbefatter alkaliske stearater, stearinsyre, mineral- og vegetabilske oljer, glyserylbehenat og natriumstearylflimarat. Hydrofile smøre-midler kan også bli brukt.

Beskyttende materialer som er anvendelige i samsvar med denne utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan innbefatte enhver av polymerene som passende benyttes ved dannelsen av mikropartikler, matrisetype mikropartikler og mikro-kapsler. Blant disse er celluloseholdige materialer så som naturlig forekommende cellulose og syntetiske cellulosederivater; akrylsyrepolymerer og vinylpolymerer. Andre enkle polymerer innbefatter proteinholdige materialer så som gelatin, poly-peptider og naturlige og syntetiske shellakker og vokser. Beskyttende polymerer kan også innbefatte etylcellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose og akrylisk resinmateriale solgt under det registrerte varemerket EUDRAGIT av Rhone Pharma GmbH fra Weiterstadt, Tyskland.

I tillegg til bestanddelene som tidligere er nevnt kan matrisene også innbefatte ve-kemidler, ikke-sprudlende desintegreringsmidler og sprudlende desintegreringsmidler. Vekedannende midler er sammensetninger som er i stand til å trekke vann opp i doseringsformen. De hjelper til med å transportere fuktighet inn i det indre av doseringsformen. På denne måten kan doseringsformen oppløse seg fra innsiden så vel som fra utsiden.

Ethvert kjemikalie som kan virke til å transportere fuktighet som beskrevet ovenfor, kan bli betraktet som et vekedannende middel. Vekedannende midler innbefatter et antall tradisjonelle ikke-sprudlende desintegreringsmidler. Disse innbefatter f.eks. mikrokrystallinsk cellulose (AVICEL PH 200, AVICEL PH101), Ac-Di-Sol (natriumkroskarmelose) og PVP-XL (et fornettet polyvinylpyrrolidon); stivelser og modifiserte stivelser, polymerer og gummier så som arabikum og xantan. Hydrok-syalkylcellulose så som hydroksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose så vel som forbindelser så som karbopol kan også bli brukt.

Det konvensjonelle området for ikke-sprudlende desintegreringsmidler benyttet i konvensjonelle tabletter kan være så høyt som 20 %. Imidlertid ligger generelt mengden av desintegreringsmiddel i området fra mellom omkring 2 og omkring 5 % i henhold til the Handbook of Pharmaceutical Excipients.

I samsvar med denne utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan mengden av vekedannende midler som benyttes ligge i området fra mellom 2 til omkring 12 % og fortrinnsvis fra mellom 2 til omkring 5 %.

Det er selvfølgelig også mulig å innbefatte ikke-sprudlende desintegreringsmidler som ikke behøver å virke som vekefuktere om ønsket. Uansett er det foretrukket å bruke enten raskt vannoppløselige ikke-sprudlende desintegreringsmidler eller vekedannende midler og/eller å minimalisere bruken av generelt ikke-vannoppløselige vekedannende midler eller ikke-sprudlende desintegreringsmidler. Ikke-raskt opp-løselige, ikke-raskt vannoppløselige elementer dersom brukt i passende mengde kan uheldig påvirke de organoleptiske egenskaper av tablettene ettersom de opplø-ser seg i munnen og bør følgelig bli minimalisert. Selvfølgelig kan vekedannende midler eller ikke-sprudlende desintegreringsmidler som er raskt vannoppløselige som beskrevet heri bli brukt i større mengde og de vil ikke legge til noe i kornet-heten av formuleringen under oppløsning. Foretrukne vekedannende midler i samsvar med foreliggende oppfinnelse innbefatter fornettet PVP, selv om mengde av disse må bli kontrollert ettersom de ikke er raskt vannoppløselige.

I tillegg kan det være ønskelig å benytte et sprudlende koplingsmiddel i kombinasjon med de andre angitte bestanddeler for å forbedre disintegrasjonsprofilen, de organoleptiske egenskaper til materialet og lignende. Fortrinnsvis blir det sprudlende koplingsmiddel fremskaffet i en mengde på mellom omkring 0,5 og omkring 50 % og mer foretrukket mellom omkring 3 og omkring 15 vektprosent basert på vekten av sluttabletten. Det er spesielt foretrukket at tilstrekkelig sprudlende materiale er til stede slik at den utviklede gass er mindre enn omkring 30 cm ved eksponering til et vandig miljø.

Uttrykket "brusepar" innbefatter forbindelser som utvikler gass. Det foretrukne brusepar utvikler gass ved hjelp av en kjemisk reaksjon som finner sted ved eksponering av det brusende desintegreringspar til vann og/eller til spytt i munnen. Denne reaksjonen er oftest et resultat av reaksjonen av en oppløselig syrekilde og et alkalimonohydrogenkarbonat eller annen karbonatkilde. Reaksjonen mellom disse to generelle forbindelser danner karbondioksidgass ved kontakt med vann eller spytt. Slike vannaktiverte materialer må bli holdt i en generelt vannfri tilstand og med lite eller ingen absorbert fuktighet eller i en stabil hydrert form siden eksponering til vann vil desintegrere tabletten for tidlig. Syrekildene kan være enhver som er sikker for human konsumpsjon, og kan generelt innbefatte matvaresyrer, syre- og hydrittsyremidler så som f.eks. sitron-, vin-, eple-, fumar-, adipin- og rav syrer. Karbonatkilder innbefatter tørt fast karbonat- og bikarbonatsalt så som fortrinnsvis natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumbikarbonat og kaliumkarbonat, magnesiumkarbonat og lignende. Reaktanter som utvikler oksygen eller andre gasser og som er sikre for human konsumpsjon er også innbefattet.

I tilfelle med de oralt oppløsbare tabletter i samsvar med foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at både mengden og typen av desintegreringsmiddel, enten det er brusende eller ikke-brusende eller kombinasjonen derav, kan bli tilført tilstrekkelig i en kontrollert mengde slik at tabletten gir en god organoleptisk følelse i munnen hos pasienten. I enkelte tilfeller bør pasienten være i stand til å merke en klar følelse av fresing eller bobling ettersom tabletten desintegrerer i munnen. Generelt bør den totale mengde av vekedannende midler ikke-brusende desintegreringsmidler og brusende desintegreringsmidler ligge i området fra 0 til 50 %. Imidlertid bør det bli uthevet at formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse vil oppløse seg raskt og følgelig er behovet for desintegreringsmidler minimalt. Som illustrert i eksemplene kan passende hardhet, frigjøringsgrad og oppløsningstider bli oppnådd selv uten brusende desintegreringsmidler eller store mengder av vekedannende midler.

Anvendelsen av et ikke-direkte kompresjonsfyllmiddel fjerner behovet for mange konvensjonelle prosessering st ri nn så som granulering og/eller behovet for å kjøpe inn dyre pregranulerte, sammenpressbare fyllmaterialer. På samme tid er den resulterende doseringsform en balanse mellom effekt og stabilitet. Den er robust nok til å bli dannet konvensjonelt ved å bruke direkte sammenpressing. Den er robust nok til å bli lagret eller pakket i bulk. Likevel oppløser den seg raskt i munnen, mens den minimaliserer den ubehagelige følelsen ved konvensjonelle desintegre-ringstabletter i den utstrekning det er mulig.

Formuleringer i samsvar med denne utførelsesform av denne oppfinnelsen kan bli dannet ved en fremgangsmåte som innbefatter trinnene å: (a) danne en blanding innbefattende en aktiv bestanddel og en matrise innbefattende et ikke-direkte kompresjonsfyllmiddel og et smøremiddel; (b) presse sammen blandingen for å danne et antall harde, sammenpressede raskt desintegrerbare doseringsformer innbefattende den aktive bestanddel fordelt i den oralt oppløsbare matrise; samt eventuelt (c) lagre doseringsformene i bulk før pakking. I en foretrukket utførelsesform blir doseringsformene så pakket i et lumen av en pakke slik at det er minst en per pakke. I en spesielt foretrukket utførelsesform blir doseringsformene så pakket i et lumen av en pakke slik at det finnes mer enn en per pakke. Direkte sammenpressing er den foretrukne metode for å forme doseringsformene.

Andre formuleringer som er kjent for avlevering av aktive bestanddeler for absorpsjon fra munnhulen er doseringsformene beskrevet i US-A-6200604 som omfatter et oralt administrerbart medikament i kombinasjon med et brusende middel benyttet som penetreringsforsterker for å påvirke permeabiliteten av medikamentet over den bukkale, sublingvale og gingivale slimhinne. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er medikamentet desmopressin, som blir administrert i enkelte utførel-sesformer på den sublingvale slimhinne. I formuleringene ifølge foreliggende utfø-relsesform av oppfinnelsen kan brusemidler bli brukt alene eller i kombinasjon med andre penetreringsforsterkere som fører til en økning i hastigheten og graden av oral absorpsjon av et aktivt medikament.

Formuleringer eller doseringsformer i samsvar med denne utførelsesform av oppfinnelsen bør innbefatte en mengde av et brusemiddel som er effektivt i å assistere med penetrering av medikamentet over den orale slimhinne. Fortrinnsvis foreligger brusemidlet i en mengde på mellom omkring 5 vektprosent og omkring 95 vektprosent basert på vekten av sluttabletten, og mer foretrukket i en mengde på mellom omkring 30 vektprosent og omkring 80 vektprosent. Det er spesielt foretrukket at tilstrekkelig brusende materiale er til stede slik at den utviklede gass er mer enn omkring 5 cm<3>, men mindre enn 30 cm<3>ved eksponering av tabletten til et vandig miljø.

Uttrykket "brusemiddel" innbefatter forbindelser som utvikler gass. De foretrukne brusemidler utvikler gass ved hjelp av en kjemisk reaksjon som finner sted ved eksponering av brusemidlet (et brusepar) til vann og/eller spytt i munnen. Denne reaksjonen er oftest et resultat av reaksjonen av en oppløselig syrekilde og en kilde for karbondioksid så som et alkalinkarbonat eller bikarbonat. Reaksjonen mellom disse to generelle forbindelser danner karbondioksidgass ved kontakt med vann eller spytt. Slike vannaktiverte materialer må bli holdt i en generelt vannfri tilstand og med lite eller ingen absorbert fuktighet eller i stabil hydrert form, siden eksponering til vann for tidlig vil desintegrere tabletten. Syrekildene kan være enhver som er sikker for human konsumpsjon, og kan generelt innbefatte matvaresyrer, syre- og hydrittsyrenøytraliserende stoffer så som f.eks. sitron-, vin-, amalin-, fumar-, adipin- og ravsyrer. Karbonatkilder innbefatter tørt fast karbonat- og bikarbonatsalt så som foretrukket natriumbikarbonat, natriumkarbonat, kaliumbikarbonat og kaliumkarbonat, magnesiumkarbonat og lignende. Reaktanter som utvikler oksygen eller andre gasser og som er sikre for human konsumpsjon er også innbefattet.

Brusemiddel(ene) som er anvendelige i denne utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er ikke alltid basert på en reaksjon som danner karbondioksid. Reaktanter som utvikler oksygen eller andre gasser som er sikre for human konsumpsjon er også regnet for å ligge innenfor omfanget. Hvor brusemidlene innbefatter to gjen-sidig reaktive komponenter så som en syrekilde og en karbonatkilde, er det foretrukket at begge komponenter reagerer fullstendig. Følgelig er et tilsvarende forhold mellom komponenter som gir like ekvivalenter foretrukket. For eksempel dersom syren som benyttes er diprotisk bør enten to ganger mengden av en mono-reaktiv base eller en lik mengde av en direaktiv base bli brukt for at fullstendig nøytralisering skal bli oppnådd. Imidlertid kan i andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse mengden av enten syre- eller karbonatkilde overskride mengden av den andre komponent. Dette kan være nyttig for å forsterke smak og/eller effekt av en tablett inneholdende et overskudd av hver komponent. I dette tilfelle er det akseptabelt at den ytterligere mengde av hver komponent kan forbli ureagert.

Slike doseringsformer kan også innbefatte, i mengder i tillegg til de som er nødven-dig for bruseeffekt, en pH-justerende substans. For medikamenter som er svakt sure eller svakt basiske kan pH av det vandige miljø påvirke de relative konsentrasjoner av de ioniserte og uioniserte former av medikamentet som er til stede i opp-løsning i henhold til Henderson-Hasselbach-ligningen. pH-oppløsningene hvor et brusepar har oppløst seg er lett sure grunnet utviklingen av karbondioksid. pH av det lokale miljøet, f.eks. spytt som er i umiddelbar kontakt med tabletten og ethvert medikament som kan ha oppløst seg fra dette kan bli justert ved å inkorporere i tabletten pH-justerende substanser som tillater relative deler av de ioniserte og uioniserte former av medikamentet til å bli kontrollert. På denne måte kan de foreliggende doseringsformer bli optimalisert for hvert spesielle medikament. Dersom det uioniserte medikament er kjent eller mistenkt for å bli adsorbert gjennom cel-lemembranen (transcellulær absorpsjon) ville det være foretrukket å endre pH av det lokale miljø (innenfor grensene som kan tolereres av individet) til et nivå som favoriserer den uioniserte form av medikamentet. Motsatt, dersom den ioniserte form blir lettere oppløst, bør det lokale miljøet favorisere ionisering.

Den vandige oppløselighet av medikamentet bør fortrinnsvis ikke bli påvirket av den brusende og pH-justerende substans slik at doseringsformene tillater en tilstrekkelig konsentrasjon av medikamentet til å være til stede i uionisert form. Prosentdelen av den pH-justerende substans og/eller brusemidlet bør følgelig bli justert avhengig av medikamentet.

Passende pH-justerende substans for anvendelse i foreliggende oppfinnelse innbefatter enhver svak syre eller svak base i mengder som er tilstrekkelig til det som er nødvendig for bruseeffekten eller, fortrinnsvis ethvert buffersystem som ikke er skadelig for slimhinnen i munnen. Egnede pH-justerende substanser for anvendelse i foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til, enhver av syre-ne eller basene som er nevnt ovenfor som brusende forbindelser, dinatriumhydro-genfosfat, natriumdihydrogenfosfat og det tilsvarende kaliumsalt.

Doseringsformen ifølge denne utførelsesform av oppfinnelsen innbefatter fortrinnsvis en eller flere bestanddeler for å øke absorpsjonen av den farmasøytiske ingrediens over slimhinnen i munnen og forbedre desintegreringsprofilen samt de organoleptiske egenskaper av doseringsformen. For eksempel kan kontaktflaten mellom doseringsformen og slimhinnen i munnen og eksistenstiden av doseringsformen i munnhulen bli forbedret ved å inkludere en bioadhesiv polymer i medikament-avleveringssystemet. Se f.eks. Mechanistic Studies on Effervescent-Induced Per-meability Enhancement av Jonathan Eichman (1997), som er inkorporert per refer-anse heri. Brusing ville grunnet dets slimhinnestrippende egenskaper også øke nærværelsestiden av bioadhesivet for derved å øke oppholdelsestiden for medika-menta bsorpsjonen. Ikke-begrensende eksempler på bioadhesiver benyttet i foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. Carbopol 934 P, Na CMC, Methocel, Polycarbo-phil (Noveon AA-1), HPMC, Na alginat, Na hyaluronat og andre naturlige eller syntetiske bioadhesiver.

I tillegg til de bruseproduserende midler kan en doseringsform i henhold til foreliggende utførelsesform av foreliggende oppfinnelse også innbefatte egnede ikke-brusende desintegreringsmidler. Ikke-begrensende eksempler på ikke-brusende desintegreringsmidler innbefatter: mikrokrystallinsk cellulose, natriumkroskarmelose, krospovidon, stivelser, maisstivelse, potetstivelse og modifiserte stivelser derav, søtningsstoffer, leirer, så som bentonitt, alginater, gummier så som agar, guar, gresshoppebønne, karaya, pektin og tragakant. Desintegreringsmidler kan utgjøre opp til omkring 20 vektprosent og fortrinnsvis mellom omkring 2 og omkring 10 % av totalvekten av sammensetningen.

I tillegg til partiklene i samsvar med denne utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan doseringsformene også innbefatte glidemidler, smøremidler, bindemidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og fargekomponenter. Ethvert konvensjonelt søt-ningsstoff eller smakskomponent kan bli brukt. Kombinasjoner av søtningsstoffer, smakskomponenter eller søtningsstoffer og smakskomponenter kan likeledes bli brukt.

Eksempler på bindemidler som kan bli brukt innbefatter acacia, tragakant, gelatin, stivelse, cellulosematerialer så som metylcellulose og natriumkarboksymetylcellulo-se, algininsyrer og salter derav, magnesiumaluminiumsilikat, polyetylenglykol, guargummi, polysakkaridsyrer, bentonitter, sukre, inverte sukkere og lignende. Bindemidler kan bli brukt i en mengde på opptil 60 vektprosent og fortrinnsvis omkring 10 til omkring 40 vektprosent av den totale sammensetning. Fargestoffer kan innbefatte titandioksid, og fargestoffer som er egnet for matvarer så som dem kjent som F. D. og C. fargestoffer og naturlige fargestoffer så som drueskinnekstrakt, rødbetpulver, betakaroten, annato, karmin, turmerin, paprika, etc. Mengden av anvendt fargestoff kan ligge i området fra omkring 0,1 til omkring 3,5 vektprosent av den totale sammensetning.

Smaksstoffer inkorporert i sammensetningen kan bli valgt fra syntetiske smaksoljer og smaksgivende aromatiske stoffer og/eller naturlige oljer, ekstrakter fra planter, blader, blomster, frukter, osv. samt kombinasjoner derav. Disse kan innbefatte kanelolje, olje fra vintergrønt, peppermynteoljer, kløverolje, bayolje, anisolje, euka-lyptus, timianolje, cederbladolje, olje av muskatnøtt, olje av salvie, olje av bitre mandler og kassiaolje. Også anvendelig som smaksstoffer er vanilje, sitrusolje innbefattende sitron, appelsin, drue, lime og grapefrukt; og fruktessenser innbefattende eple, pære, fersken, jordbær, bringebær, kirsebær, plomme, ananas, aprikos, osv. Smaksstoffer som har blitt funnet å være spesielt anvendelige innbefatter kommersielt tilgjengelige appelsin-, grapefrukt-, kirsebær- og tyggegummismaker samt blandinger derav. Mengden av smaksstoff kan avhenge av et antall faktorer innbefattende den ønskede organoleptiske effekt. Smaksstoffer kan være til stede i en mengde som ligger i området fra omkring 0,05 til omkring 3 vektprosent basert på vekten av sammensetningen. Spesielt foretrukne smaker er grapefrukt- og kir-sebærsmaker samt sitrussmaker så som appelsin.

Et aspekt av oppfinnelsen fremskaffer en fast, oral tablettdoseringsform som er egnet for sublingval administrasjon. Eksipiente fyllmidler kan bli brukt for å lette

tablettering. Fyllmaterialet vil også ønskelig hjelpe til med den raske oppløsningen av doseringsformen i munnen. Ikke-begrensende eksempler på egnede fyllmaterialer innbefatter: mannitol, dekstrose, laktose, sukkrose og kalsiumkarbonat.

Som beskrevet i US-A-6200604 kan tabletter enten bli fremstilt med direkte kom-presjon, våtgranulering eller enhver annen tablettfremstillende teknikk. Doseringsformen kan bli administrert til et menneske eller annet pattedyrindivid ved å plassere doseringsformen i individets munn og holde denne i munnen under tungen (for sublingval administrasjon). Doseringsformen starter spontant å desintegrere grunnet fuktigheten i munnen. Disintegrasjonen, og spesielt brusingen, stimulerer ytterligere spyttdannelse som igjen øker desintegrering.

Selv om de ovenfor beskrevne formuleringer ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, omfatter de mest foretrukne orodispersible faste farmasøytiske doseringsformer i henhold til oppfinnelsen desmopressin og et åpent matrisenettverk som bærer desmopressinet, hvor det åpne matrisenettverk består av et vannoppløselig eller vanndispergerbart bæremateriale som er inert overfor desmopressin.

Farmasøytiske doseringsformer omfattende åpne matrisenettverk er kjent fra GB-A-1548022 til hvilket det refereres for ytterligere detaljer. Farmasøytiske doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan bli raskt desintegrert med vann. Med "raskt desintegrert" menes at de formede artikler blir desintegrert i vann innen 10 sekunder. Foretrukket desintegrerer den formede artikkel (oppløses eller dispergeres) innen 5 sekunder eller til og med 2 sekunder, eller 1 sekund eller mindre. Desinte-greringstiden blir målt ved en fremgangsmåte som er analog med the Disintegra-tion Test for Tablets, B.P. 1973. Prosedyren er beskrevet i GB-A-1548022 som skissert nedenfor.

APPARATUR

Et glass eller egnet plastrør 80 til 100 mm langt med en innvendig diameter på omkring 28 mm og en utvendig diameter på 30 til 31 mm og utstyr ved nedre ende for å danne en kurv med en skive av rustfri wirenetting som tilfredsstiller kravene for en nr. 1,70 sikt.

En glassylinder med en flat bunn og en innvendig diameter på omkring 45 mm, inneholdende vann som ikke er mindre enn 15 cm dypt, ved en temperatur på mellom 36 og 38 °C.

Kurven henges opp sentralt i sylinderen på en slik måte at den kan bli hevet og senket gjentatte ganger på en uniform måte, slik at nettingen ved høyeste posisjon akkurat bryter overflaten av vannet og ved den laveste posisjonen går den øvre kant av kurven akkurat klar av vannet.

Fremgangsmåte

Plasser en formet artikkel i kurven og hev og senk denne på en slik måte at den fullstendige opp- og nedbevegelsen blir gjentatt ved en hastighet som tilsvarer 30 ganger i minuttet. Den formede artikkel blir desintegrert når ingen partikler er til-bake over nettet som ikke lett ville passere gjennom dette. Ingen slik partikkel bør bli værende etter 10 sekunder.

Med uttrykket "åpent matrisenettverk" er det ment et nettverk av vannoppløselige eller vanndispergerbart bæremateriale som har åpninger fordelt gjennom seg. Det åpne matrisenettverk av bæremateriale er av generelt lav tetthet. For eksempel kan tettheten ligge innenfor området 10 til 200 mg/cc, f.eks. 10 til 100 mg/cc, fortrinnsvis 30 til 60 mg/cc. Tettheten av den formede artikkel kan bli påvirket av mengden aktiv bestanddel eller enhver annen bestanddel inkorporert i artikkelen, og kan ligge utenfor eller over nevnte foretrukne grenser for tettheten av matrisenettverket. Det åpne matrisenettverk som er lignende i struktur med et fast skum tillater væsken å trenge inn i produktet gjennom åpningene, og videre trenge gjennom det indre. Gjennomtrengning av vandige medier eksponerer bæremateriale av både det indre og ytre av produktet til virkningen av det vandige medium hvorved nettverket av bæ re mate ri a I et raskt blir desintegrert. Den åpne matrisestruktur er av en porøs natur og øker desintegrering av produktet i forhold til vanlige faste formede farmasøytiske doseringsformer så som tabletter, piller, kapsler, suppositorier og pessarer. Rask desintegrering resulterer i rask frigjøring av den aktive bestanddel båret av matrisen.

Bærematerialet benyttet ifølge oppfinnelsen kan være ethvert vannoppløselig eller vanndispergerbart materiale som er farmakologisk akseptabelt eller inert overfor kjemikalier og som er i stand til å danne et raskt desintegrerbart åpent matrisenettverk. Det er foretrukket å bruke vannoppløselig materiale som bæremateriale siden dette gir den raskeste desintegrering av matrisen når produktet blir plassert i et vandig medium. Et spesielt fordelaktig bæremateriale kan være dannet av poly-peptider så som gelatin, spesielt gelatin som er spesielt hydrolysert, f.eks. ved oppvarming i vann. For eksempel kan gelatinet bli delvis hydrolysert ved oppvar ming av en oppløsning av gelatinet i vann, f.eks. i en autoklav ved omkring 120 °C i opptil 2 timer, f.eks. fra omkring 5 minutter til omkring 1 time, fortrinnsvis fra omkring 30 minutter til omkring 1 time. Det hydrolyserte gelatinet blir fortrinnsvis brukt ved en konsentrasjon på omkring 1 til 6 % eller 8 % vekt/vol., mest foretrukket ved 2 til 4 %, f.eks. omkring 3 % eller ved 4 til 6 %, f.eks. omkring 5 %. Slik det fremgår fra eksemplene heri refererer disse konsentrasjoner til den totale formulering før fjerning av vannet, f.eks. ved frysetørking.

Selv om pattedyravledet gelatin kan bli brukt har dette en vond smak og nødven-diggjør således bruken av søtningsstoffer og smaksstoffer til å maskere smaken av gelatinet i tillegg til ethvert søtningsstoff og smaksstoff som kan være nødvendig for å maskere smaken av den aktive bestanddel. Videre øker oppvarmingstrinnet som er nødvendig med bruken av pattedyrgelatin prosesseringstiden og tilfører oppvarmingskostnader for derved å øke de totale kostnader ved prosessen. Følge-lig er bruken av fiskegelatin, spesielt ikke-geldannende fiskegelatin, foretrukket spesielt for desmopressin. Det refereres til WO-A-0061117 for ytterligere detaljer.

Andre bærematerialer kan bli brukt i stedet for delvis hydrolysert gelatin eller fiskegelatin, f.eks. polysakkarider så som hydrolysert dekstran, dekstrin og alginater (f.eks. natriumalginat) eller blandinger av ovennevnte bærematerialer med hver-andre eller med andre bærematerialer så som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon eller acacia. Modifisert stivelse kan også bli brukt i stedet for gelatin som beskrevet 1 WO-A-0044351 til hvilket det refereres for ytterligere detaljer.

Andre bærematerialer som kan være til stede i tillegg til, eller i enkelte tilfeller i stedet for, de ovennevnte bærematerialer innbefatter: gummier så som tragakant, xantan, caragenan og guar; mucilager innbefattende linfrømucilag og agar; polysakkarider og andre karbohydrater så som pektin og stivelse samt deres derivater; spesielt oppløselig stivelse og dekstrater; vannoppløselige cellulosederivater så som hydroksyetylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose; og karbomer.

Et fyllmateriale kan også være til stede. Fyllmaterialet vil ønskelig også assistere med den raske oppløsning eller dispersjon av doseringsformen i munnen. Ikke-begrensende eksempler på egnede fyllmaterialer innbefatter sukkere så som mannitol, dekstrose, laktose, sukkrose og sorbitol. Fyllmaterialet blir fortrinnsvis brukt ved konsentrasjoner på omkring 0 til 6 % eller 8 % vekt/vol., mest foretrukket ved 2 til 4 %, f.eks. omkring 3 % eller ved 4 til 6 %, f.eks. omkring 5 %. Igjen refere rer disse konsentrasjoner til den totale formulering før fjerning av vannet, f.eks. ved frysetørking.

Farmasøytiske doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan være i form av formede

artikler. De kan innbefatte ingredienser i tillegg til den/de aktiv(e) bestanddel(er). For eksempel kan den farmasøytiske doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse inkorporere farmasøytisk akseptable adjuvanter. Slike adjuvanter innbefatter f.eks. fargestoffer, smaksstoffer, preservativer (f.eks. bakteriostatiske midler) og lignende. US-A-5188825 beskriver at vannoppløselige aktive midler bør være bundet til et ionebytterresin for å danne et i hovedsak vannuløselig aktivt middel/resin-kompleks; selv om denne beskrivelse kan bli praktisert her (for hvilket henvisning til US-A-5188825 blir gjort for ytterligere detaljer) har det blitt funnet ved utviklingen av foreliggende oppfinnelse at vannoppløselige peptider så som desmopressin kan bli formulert i faste doseringsformer ifølge oppfinnelsen uten behov for binding til et ionebytteresin. Slike doseringsformer kan følgelig være fri for ionebytteresin. For hydrofobe peptider, hvilket desmopressin ikke er, kan et overflate-aktivt være til stede som beskrevet i US-A-5827541 til hvilket det refereres for ytterligere detaljer. For peptider med en vond smak (som desmopressin ikke har) kan et lipid så som lecitin være til stede for å forbedre pasientaksepteringen som beskrevet i US-A-6156339 til hvilket det refereres for ytterligere detaljer. Andre strategier for smaksmaskering innbefatter omdannelse av et oppløselig salt til et mindre oppløselig salt, eller til den frie base som beskrevet av US-A-5738875 og US-A-5837287 og bruken av en fremgangsmåte beskrevet i US-A-5976577 hvor, før frysetørking, en suspensjon av ubelagte eller belagte grovpartikler av den/de farmasøytisk aktiv(e) substans(er) i et bæremateriale blir avkjølt for å redusere viskositeten og minimalisere frigjøring av den aktive substans under prosessering så vel som forbi disintegrasjonspunktet av formen i munnen for å minimalisere dårlig smak fra peptidet; hvor det refereres til de angitte patenter for ytterligere detaljer.

For uløselige eller dårlig løselige peptider som har en stor partikkel større I se kan xantangummi være til stede, spesielt når bærematerialet er dannet av gelatin, ettersom xantangummien kan virke som et flokkuleringsmiddel for gelatin som beskrevet i US-A-5631023, til hvilket det refereres for ytterligere detaljer.

Som beskrevet i WO-A-9323017 kan en eller flere aminosyrer som har fra omkring 2 til 12 karbonatomer være til stede når matrisen er valgt fra gruppen bestående av gelatin, pektin, soyafiberprotein og blandinger derav. I denne formulering er den foretrukne aminosyre glysin, mens det foretrukne matrisedannende middel er gelatin og/eller pektin; i en spesielt foretrukket utførelsesform omfatter doseringsformen i tillegg mannitol.

Alle eksipienter vil bli valgt til å være farmasøytisk akseptable.

Farmasøytiske doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved en fremgangsmåte som beskrevet i GB-A-1548022 som omfatter å sublimere opp-løsningsmiddel fra en sammensetning omfattende den farmasøytiske substans og en oppløsning av bærematerialet i et oppløsningsmiddel hvor sammensetningen foreligger i fast tilstand i en form.

Sublimeringen blir fortrinnsvis utført ved frysetørking av en sammensetning omfattende den aktive bestanddel og en oppløsning av bærematerialet i et oppløsnings-middel. Sammensetningen kan innbefatte ytterligere bestanddeler så som dem nevnt ovenfor. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis vann, men kan inneholde et ko-oppløsningsmiddel (så som en alkohol, f.eks. tert-butylalkohol) for å forbedre opp-løseligheten av kjemikaliet. Sammensetningen kan også inneholde en surfaktant, f.eks. Tween 80 (polyoksyetylen (20) sorbitan mono-oleat). Det overflateaktive middel kan hjelpe til med å forhindre at det frysetørkede produkt fester seg til overflaten av formen. Det kan også hjelpe til med dispergeringen av den aktive bestanddel.

Sammensetningen kan inneholde et pH-justerende middel for å justere pH av en oppløsning hvorfra doseringsformen blir fremstilt innenfor området fra 3 til 6, fortrinnsvis fra 3,5 til 5,5, og mest foretrukket fra 4 til 5, f.eks. 4,5 eller 4,8. Sitronsyre er et foretrukket pH-justerende middel, men andre, innbefattende saltsyre, eplesyre kan bli brukt. Slike ikke-flyktige pH-justerende midler vil ikke bli fjernet av frysetørkingen eller annen sublimeringsprosess og kan således være til stede i sluttproduktet.

Formen kan omfatte en serie av sylindriske eller andre typer hulrom i seg, hver

med en størrelse som tilsvarer den ønskede størrelse av den formede artikkel. Alternativt kan størrelsen av hulrommet i formen være større enn den ønskede stør-relse av artikkelen, og etter at innholdet har blitt frysetørket kan produktet bli skå-ret til den ønskede størrelse (f.eks. tynne skiver).

Imidlertid er, som beskrevet i GB-A-2111423, formen fortrinnsvis en uthuling i et ark av filmmateriale. Filmmaterialet kan inneholde mer enn en uthuling. Filmmaterialet kan være likt det som benyttes i konvensjonelle blisterpakninger som blir brukt for pakking av orale kontraseptive tabletter og lignende medikamentformer. For eksempel kan filmmaterialet være laget av termoplastisk materiale med fordypningene dannet ved termoforming. Det foretrukne filmmaterialet er en poly-vinylkloridfilm. Laminater av filmmateriale kan også bli brukt.

I en utførelsesform omfatter formen en metallplate (f.eks. en aluminiumsplate) inneholdende en eller flere fordypninger. I en foretrukket fremgangsmåte som

bruker en slik form blir formen avkjølt med et kjølemedium (f.eks. flytende nitrogen eller fast karbondioksid). Når formen er avkjølt blir en på forhånd bestemt mengde av vann inneholdende bæremateriale, den aktive bestanddel og enhver annen ønsket ingrediens matet til fordypningen(e). Når innholdet av fordypningen(e) er frosset blir formen utsatt for redusert trykk og, om ønsket, kontrollert tilføring av var-me for å hjelpe sublimeringen. Trykket kan være under omkring 4 mm Hg; GB-A-1548022 beskriver anvendelsen av trykk under 0,3 mm Hg, f.eks. er 0,1 til 0,2 mm foretrukket. De frysetørkede produkter kan så bli fjernet fra fordypningene i formen og lagret for fremtidig bruk, f.eks. i lufttette krukker eller andre egnede lag-ringsbeholdere. Alternativt kan det frysetørkede produkt bli innesluttet av filmmateriale som beskrevet i GB-A-2111423.

En senere utviklet prosess som er anvendelig for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer i samsvar med foreliggende oppfinnelse er beskrevet i GB-A-2111423 til hvilket det refereres for ytterligere detaljer. Fremgangsmåten omfatter å fylle en sammensetning omfattende en på forhånd bestemt mengde av aktiv bestanddel og en oppløsning av delvis hydrolysert gelatin i en form, fryse sammensetningen i formen ved å passere gassformig kjøremedium over formen og så sublimere oppløsningsmidlet fra den frosne sammensetning for å danne et nettverk av delvis hydrolysert gelatin som bærer den aktive bestanddel.

For å hjelpe til med å sikre en jevn tykkelse på produktet kan sideveggen eller veg-gene av formen spre seg ut fra basen og danne en vinkel med vertikalen på minst 5° ved overflaten av sammensetningen som beskrevet i GB-A-2119246 til hvilket det refereres for ytterligere detaljer.

Alternativt eller i tillegg kan farmasøytiske doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse bli fremstilt ved en fremgangsmåte som beskrevet i GB-A-2114440, som omfatter å fryse en sammensetning omfattende en oppløsning av et første oppløs-ningsmiddel av et vannoppløselig eller vanndispergerbart bæremateriale som er inert overfor den aktive bestanddel, sublimere det første oppløsningsmiddel fra den frosne sammensetningen for å danne et produkt som har et nettverk av bæremateriale, tilsette til nevnte produkt en oppløsning eller suspensjon av et andre ikke-vandig oppløsningsmiddel inneholdende en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel, og tillate eller gjøre slik at det andre oppløsningsmiddel av-damper. Det blir referert til GB-A-2114440 for ytterligere detaljer.

Alternativt eller i tillegg kan farmasøytiske doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse bli fremstilt ved en fremgangsmåte som beskrevet i GB-A-2111184 som omfatter å introdusere det flytende medium i form av dråper under overflaten av en kjølevæske som blir holdt ved en temperatur som er lavere enn frysepunktet av det flytende medium hvor kjølevæsken er ublandbar med, og inert med hensyn til det flytende medium og som har en tetthet som er større enn den til både det flytende medium og de resulterende frosne partikler slik at væskedråpene flyter oppover i kjølevæsken mot overflaten derav idet de blir frosset for å danne sfæriske partikler. De frosne sfæriske partikler kan bli samlet opp ved eller nær den øvre overflate av kjølevæsken. Det blir referert til GB-A-2111184 for ytterligere detaljer.

Doseringsformer i samsvar med oppfinnelsen har forbedret biotilgjengelighet. De er ment å bli tatt oralt og er svært egnet for dette formål. De dispergerer raskt i munnen, og kan f.eks. bli plassert under tungen (sublingvalt) eller de kan bli plassert på tungen eller mot kinnet eller tannkjøttet.

I henhold til et andre aspekt av oppfinnelsen er det fremskaffet en doseringsform som beskrevet ovenfor for anvendelse i medisin, spesielt for avføringsutsettelse, inkontinens, primær nattlig enurese (PNE), nokturia og sentral diabetes insipidus.

Oppfinnelsen fremskaffer en fremgangsmåte for å utsette avføring, behandling eller forebygging av inkontinens, primær nattlig enurese (PNE), nokturia og/eller sentral diabetes insipidus, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere en effektiv og generell ikke-toksisk mengde av desmopressin til et individ i en orodispersibel far-masøytisk doseringsform, f.eks. i en doseringsform som beskrevet ovenfor. Enhver annen sykdom eller tilstand som kan behandles eller forebygges med desmopressin kan likeledes bli behandlet ved hjelp av oppfinnelsen. Oppfinnelsen strekker seg følgelig til anvendelsen av desmopressin ved fremstilling av en orodispersibel far-masøytisk formulering. Oppfinnelsen strekker seg også til en pakke omfattende en orodispersibel farmasøytisk doseringsform av desmopressin sammen med instruksjoner til å plassere doseringsformen i pasientens munn. Omfattet innen oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for å fremstille en pakket desmopressin hvor fremgangsmåten omfatter å bringe i assosiasjon en orodispersibel farmasøytisk doseringsform av desmopressin og instruksjoner til å plassere doseringsformen i pasientens munn. Instruksjonene kan f.eks. være trykket på pakken som omfatter doseringsformen når fast eller fordelt, eller kan være på en produktinformasjonsbrosjyre eller innlegg i pakningen.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

200 ug desmopressin orodispersibel doseringsform

Spraytørket fiskegelatin (4 g) og mannitol (3 g) tilsettes til et glassbeger. Renset vann (93 g) blir så tilsatt og oppløsning blir utført med omrøring ved å bruke en magnetisk rører. pH blir undersøkt og justert til 4,8 med sitronsyre etter behov.

En Gilson-pipette kan så bli brukt for å avlevere 500 mg av denne oppløsning til hver av en serie av for-formede blisterlommer som har en lommediameter på omkring 16 mm. Blisterlaminatet kan omfatte PVC belagt med PVdC. De doserte enheter blir så frosset ved en temperatur på -110 °C i en frysetunnel med en opp-holdstid på 3,2 minutter, og de frosne enheter blir så holdt i en opprett fryser i en tid som er større enn 1,5 timer ved en temperatur på -25 °C (± 5 °C). Enhetene blir så frysetørket over natten med en initial hylletemperatur på 10 °C som stiger til +20 °C ved et trykk på 0,5 mbar. Enhetene kan bli undersøkt for fuktighet før ut-taking av tørkesporet og med den trykksatte fuktighetsundersøkelsen.

På denne måte, ved å følge den generelle fremgangsmåte gitt i eksempel 1 av WO-A-0061117 blir en orodispersibel desmopressin doseringsform fremstilt ved å bruke de følgende bestanddeler per enhetsdoseform:

EKSEMPEL 2

400 ug desmopressin orodispersibel doseringsform

Fremgangsmåten fra eksempel 1 heri blir fulgt bortsett fra at mengden av desmopressin per enhetsdoseform var 400ug.

EKSEMPEL 3

800 |ag desmopressin orodispersibel doseringsform

Fremgangsmåten fra eksempel 1 heri blir fulgt bortsett fra at mengden av desmopressin per enhetsdoseform var 800 ug.

EKSEMPEL 4

200 |ag desmopressin orodispersibel doseringsform

Ved å følge den generelle fremgangsmåte gitt i eksempel 1 av WO-A-0061117 ble en orodispersibel desmopressin doseringsform fremstilt ved å bruke de følgende bestanddeler per enhetsdoseform:

EKSEMPEL 5

400 |ag desmopressin orodispersibel doseringsform

Fremgangsmåten fra eksempel 4 heri blir fulgt bortsett fra at mengden av desmopressin per enhetsdoseform var 400ug.

EKSEMPEL 6

800 |ag desmopressin orodispersibel doseringsform

Fremgangsmåten fra eksempel 4 heri ble fulgt bortsett fra at mengden av desmopressin per enhetsdoseform var 800 ug.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1

Desmopressin i. v. oppløsning

Et injiserbart preparat av desmopressin ble hensiktsmessig fremstilt ved å bruke de følgende bestanddeler:

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 2

200 ug konvensjonell desmopressintablett

Ved å bruke en konvensjonell våtgranuleringsprosess blir tabletter inneholdende de følgende bestanddeler fremstilt:

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 3

100 |ag konvensjonell desmopressintablett

Fremgangsmåten fra sammenligningseksempel 2 ble fulgt bortsett fra at mengden av desmopressin var 100 ug per tablett.

EKSEMPEL 7

Biotilgjengelighet av desmopressin administrert i samsvar med eksempler 4 til 6

Studiumsutformina

24 friske ikke-røkende frivillige menn ble innrullert i foreliggende studium. Studiet ble utformet som et en-senter, åpent, randomisert, balansert, 4-veis kryssover fase I-studium. Hvert individ blir, på tilfeldig måte administrert sublingvalt desmopressin som en 200 ug og 400 ug og 800 ug orodispersibel doseringsform (henholdsvis eksempler 4, 5 og 6) og 2^g som en i.v. bolusdose (sammenligningseksempel 1). Mellom dosene var det en utvaskingsperiode på 72 timer. For å standardisere den bukkale slimhinne før administrasjon av den orodispersible tablett, ble personene spurt om å avstå fra mat, tyggegummi, etc. Individene ble til-latt å børste tennene om morgenen før dosering, men uten tannpasta.

Blodprøver

Blodprøver for plasmakonsentrasjon av desmopressin ble samlet opp i henhold til det følgende skjema: pre-dose og 15, 30 og 45 minutter og ved 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer etter dosering. Etter intravenøs administrasjon ble ytterligere blodprøver samlet opp 5 og 10 minutter etter dosering.

Assav

Konsentrasjonen av desmopressin i plasma ble bestemt med en validert RIA-metode.

Farmakokinetisk analyse

Konsentrasjonen av desmopressin i plasma ble analysert for hver frivillig i hver ad-ministrasjonsgruppe ved å bruke ikke-kompartamentale metoder som anvender det kommersielt tilgjengelige program WinNonlin™ Pro, versjon 3,2 (Pharsight Corpora-tion, US). En plasmakonsentrasjonsverdi under bestemmelsesverdien (LOQ) fulgt av verdier over LOQ ble satt ved "LOQ/2" for NCA-analysen og for de deskriptive statistikker på konsentrasjoner. Verdier under LOQ ikke fulgt av verdier over LOQ ekskluderes fra NCA-analysen og settes til null i den deskriptive statistikk angående konsentrasjoner.

Resultater av farmakokinetisk analyse

Etter i.v.-administrasjon var gjennomsnittsvolumet av fordeling ved likevekt (Vss) 29,7 dm<3>. Gjennomsnittlig fjerning ble regnet ut til å være 8,5 dm<3>/time og den gjennomsnittlige fjernings-halveringstid ble bestemt til å være 2,8 timer. Etter oral administrasjon av desmopressin ble maksimale plasmakonsentrasjoner observert ved 0,5 til 2,0 timer etter dosering. Den maksimale plasmakonsentrasjon var 14,25, 30,21 og 65,25 pg/ml etter en oral dose på henholdsvis 200, 400 og 800 ug. Etter å ha nådd maksimalverdien ble desmopressin fjernet med en gjennomsnittlig eliminerings-halveringstid i området 2,8 - 3,0 timer. Biotilgjengeligheten ble bestemt til å være 0,30 % med et 95 % konfidensintervall på 0,23 til 0,38 %.

De farmakokinetiske resultater for desmopressin er lineære når administrert som den orodispersible doseringsform fra eksempel 4, 5 eller 6.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 4

Biotilgjengelighet av desmopressin administrert i samsvar med sammen-ligningseksempler 2 og 3

Trettiseks friske frivillige menn (kaukasiske, svarte og spanske) ble innrullert i dette studium som var utformet som et åpent-merket, enkelt-doserings, 3-veis kryss-overstudium. Hvert individ ble på tilfeldig måte administrert 200 ug desmopressin som en enkel 200ug tablett (sammenligningseksempel 2), 200ug desmopressin som to 100 ug tabletter (sammenligningseksempel 3), og 2 ug som en i.v. bolusdose (sammenligningseksempel 1).

Etter i.v.-administrasjon ble den gjennomsnittlige fjernings-halveringstid bestemt til å være 2,24 timer. Etter oral administrasjon av desmopressin ble maksimale plasmakonsentrasjoner observert ved 1,06 timer (2 x 100 ug) eller 1,05 timer (1 x 200 ug) etter dosering. Den maksimale plasmakonsentrasjon var 13,2 og 15,0 pg/ml etter en oral dose på henholdsvis 2 x 100 ug og 1 x 200 ug. Biotilgjengeligheten ble bestemt til å være 0,13 % (2 x 100 ug) eller 0,16 % (1 x 200 ug).

Claims (17)

1. Orodispersibel farmasøytisk doseringsform av desmopressin acetat som lø-ser seg opp i munnen innen 10 sekunder.

2. Doseringsform ifølge krav 1 som er en orodispersibel fast farmasøytisk doseringsform.

3. Doseringsform ifølge krav 1 eller 2 som er tilpasset for sublingval admini-strering.

4. Doseringsform ifølge krav 2 eller 3 hvor doseringsformen kan fås ved å sublimere oppløsningsmiddel fra en sammensetning omfattende desmopressin acetat og en oppløsning av bærermateriale i et oppløsningsmiddel, hvor sammensetningen foreligger i fast tilstand i en form.

5. Doseringsform ifølge krav 4, hvor sublimeringen utføres med frysetørking av en sammensetning omfattende desmopressin acetat og en oppløsning av bærermateriale i et oppløsningsmiddel.

6. Doseringsform ifølge ethvert av kravene 1 til 5, som omfatter et åpent matriksnettverk som bærer desmopressin acetatet, der det åpne matriksnettverket er omfattet av et vannløselig eller vanndispergerbart bærermateriale som er inert mot desmopressin.

7. Doseringsform ifølge krav 6 hvor det åpne matrisenettverket omfatter gelatin.

8. Doseringsform ifølge krav 7 hvor gelatinet er fiskegelatin.

9. Doseringsform ifølge krav 8 hvor fiskegelatinet er ikke-geldannende.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en orodispersibel fast farmasøytisk doseringsform av desmopressin acetat som løser seg opp i munnen innen 10 sekunder, nevnte fremgangsmåte omfatter å sublimere oppløsningsmiddelet fra en sammensetning omfattende desmopressin acetat og en oppløsning av bærermateriale i opp-løsningsmiddelet, hvor sammensetningen foreligger i fast tilstand i en form.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor sublimasjonen utføres med frysetørking av en sammensetning omfattende desmopressin acetat og en oppløsning av bærermateriale i et oppløsningsmiddel.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, hvor løsemiddelet er vann.

13. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 10 til 12, hvor pH for løsningen er innenfor området fra 3 til 6.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor pH for løsningen er innenfor området fra 3,5 til 5,5.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor pH for løsningen er innenfor området fra 4 til 5.

16. Anvendelse av desmopressin acetat ved fremstilling av en orodispersibel fast farmasøytisk doseringsform for anvendelse i avføringsutsettelse eller i behandling eller forebygging av inkontinens, primær nattlig enurese (PNE), nokturia eller sentral diabetes insipidus, hvor doseringsformen er tilpasset for sublingval administre-ring og løser seg opp i munnen innen 10 sekunder.

17. En pakke omfattende en orodispersibel fast farmasøytisk doseringsform slik som definert i ethvert av kravene 1 til 8 sammen med instruksjoner om å plassere doseringsformen i munnen på en pasient, under tungen (for sublingval administre-ring).