NO330210B1 - Frysetorkede formuleringer av follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), fremgangsmate for fremstilling av samme og industriell artikkel omfattende de frysetorkete formuleringene. - Google Patents
Frysetorkede formuleringer av follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), fremgangsmate for fremstilling av samme og industriell artikkel omfattende de frysetorkete formuleringene. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330210B1 NO330210B1 NO20060241A NO20060241A NO330210B1 NO 330210 B1 NO330210 B1 NO 330210B1 NO 20060241 A NO20060241 A NO 20060241A NO 20060241 A NO20060241 A NO 20060241A NO 330210 B1 NO330210 B1 NO 330210B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- freeze
- fsh
- formulation according
- dried formulation
- follicle
- Prior art date
Links
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 128
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 128
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 127
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 126
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 126
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 126
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 110
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 27
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 17
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 17
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 13
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 16
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 10
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 10
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 9
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003751 purification from natural source Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]- Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZDRRIRUAESZNIH-BZGUUIOASA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 101000893054 Homo sapiens Follitropin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001131829 Homo sapiens P protein Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100483399 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDC34 gene Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047196 Urofollitropin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066058 beta Subunit Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 102000047119 human OCA2 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960004371 urofollitropin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen angår området farmasøytiske formuleringer av en blanding follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) og fremgangsmåter for å fremstille slike formuleringer.
Description
Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen angår området frysetørkede formuleringer av follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), og fremgangsmåter for å fremstille slike formuleringer, samt industrielle artikler omfattende formuleringene.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og choriongonadotropin (CG) er injiserbare proteiner som faller innenfor klassen gonadotropiner. FSH, LH og hCG anvendes alene eller i kombinasjon i behandlingen av ufruktbarhet og reproduktive sykdommer i både kvinnelige og mannlige pasienter. I naturen fremstilles FSH og LH av hypofysen. For farmasøytisk anvendelse kan FSH og LH og deres varianter fremstilles rekombinant (rFSH og d rLH), eller de kan fremstilles fra urin fra kvinner i postmenopause (uFSH og uLH).
FSH anvendes i kvinnelige pasienter i eggløsningsinduksjon (OI) og i kontrollert eggstokkhyperstimulering (COH) i assisterte reproduksjonsteknologier (ART). I et vanlig behandlingsregime for eggløsningsinduksjon administreres en pasient med daglige injeksjoner av FSH eller en variant (omtrent 75-300 IU FSH/dag) i en periode på fra omtrent 6 til omtrent 12 dager. I et typisk behandlingsregime for kontrollert eggstokkhyperstimulering administreres en pasient med daglige injeksjoner av FSH eller en variant (omtrent 150-600 IU FSH/dag) i en periode på fra omtrent 6 til omtrent 12 dager.
FSH anvendes også for å indusere spermatogenese i menn som lider av oligospermia. Et regime som anvender 150 IU FSH 3 ganger ukentlig i kombinasjon med 2500 IU hCH to ganger ukentlig har vist seg vellykket for å oppnå en forbedring i spermantall i menn som lider av hypogonadotropisk hypogonadisme<1>.
LH anvendes i kvinnelige pasienter i kombinasjon med FSH i OI og i COH, spesielt i de pasienter som har svært lave endogene LH-nivåer eller LH-resistens, slik som kvinner som lider av hypogonadotropisk hypogonadisme (HH, WHO-gruppe I) eller eldre pasienter (dvs. 35 år eller eldre), og pasienter hvor embryoimplantering eller tidlig fødsel/spontanabort er et problem. LH i kombinasjon med FSH har tradisjonelt vært tilgjengelig i et preparat kalt humane menopausale gonadotropfiner (hMG) ekstrahert fra urinen til postmenopausale kvinner. hMG har et 1:1 forhold til FSH:LH-aktivitet.
CG virker på samme reseptorer som LH og fremkaller de samme responser. CG har en lengre sirkulasjonstid enn LH og er derfor vanlig anvendt som en langtidsvirkende kilde for LH-aktivitet. CG anvendes i OI- og COH-regimer for å etterligne den naturlige LH-toppen og fremkalle eggløsning. En injeksjon av humant choriongonadotropin (hCG) anvendes for å fremkalle eggløsning ved slutten av stimulering med FSH eller en blanding av FSH og LH. CG kan også anvendes sammen med FSH i løpet av stimulering av OI og COH for å tilveiebringe LH- aktivitet i løpet av stimulering i pasienter hvor LH-aktivitet er ønskelig, slik som for de nevnt ovenfor.
FSH, LH og CG er medlemmer av den heterodimere glykoproteinhormonfamilien som også inkluderer tyroidstimulerende hormon (TSH). Medlemmene av denne familien er heterodimerer, og omfatter en a- og en p-underenhet. Underenhetene holdes sammen av ikke-kovalente interaksjoner. Den humane FSH (hFSH) heterodimeren består av (i) en moden 92 aminosyrer lang glykoprotein-alfa-underenhet som også er vanlig i de andre humane familiemedlemmene (dvs. choriongonadotropin (CG), luteiniserende hormon (LH) og tyroidstimulerende hormon (TSH); og (ii) en moden 111 aminosyrer lang beta-underenhet som er unik for FSH<2>. Den humane LH-heterodimeren består av (i) den modne 92 aminosyrer lange glykoprotein alfa-underenheten; og (ii) en moden 112 aminosyrer lang beta-underenhet som er unik for LH<3>. Alfa- og beta-underenhetene til glykoproteinene kan være tilbøyelige til å dissosiere i formuleringer som følge av interaksjoner med konserveringsmiddel, overflateaktivt middel og andre eksipienter. Dissosiasjon av subenhetene medfører tap av biologisk virkning<4>.
FSH er formulert for intramuskulær (IM) eller subkutan (SC) injeksjon. FSH tilføres i lyofilisert (fast) form i rør eller ampuller på 75 IU/rør og 150 IU/rør med en halveringstid på fra 1,5 til 2 år ved lagring ved 2-25°C. En løsning for injeksjon dannes ved rekonstituering av det lyofiliserte produktet med vann for injeksjon (WFI). For eggløsningsinduksjon eller kontrollert eggstokkhyperstimulering anbefales daglige injeksjoner med startdoser på 75 IU til 600 IU i opptil 10 dager. Avhengig av pasientens respons kan opptil 3 behandlingssykluser med økende doser FSH anvendes. Med lyofiliserte formuleringer kreves det av pasienten at et nytt rør med lyofilisert materiale rekonstitueres med løsningsmiddel og administreres umiddelbart etter rekonstituering daglig [pakningsinnlegg N1700101A, publisert i februar 1996 for Fertinex™ (urofollitropin for injeksjon, renset) for subkutan injeksjon fra Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA].
FSH har også blitt formulert i både enkeltdose- og multidoseflytende formater, i rør eller ampuller. Enkeltdoseformater må være stabile og aktive ved lagring forut for anvendelse. Multidoseformater må ikke bare forbli stabile og aktive ved lagring forut for anvendelse, men må også forbli stabile, aktive og relativt frie for bakterier i løpet av administreringsperioden for multidoseanvendelsesregimet, etter forseglingen av ampullen er brutt. Av denne grunn inneholder multidoseformater et bakteriostatisk middel.
LH er formulert for intramuskulær (IM) eller subkutan (SC) injeksjon. LH er tilført i lyofilisert (fast) form i rør eller ampuller på 75 IU/rør med en halveringstid på fra 1,5 til 2 år under lagring ved 2-25°C. En løsning for injeksjon dannes ved rekonstituering av det lyofiliserte produktet med vann for injeksjon (WFI). For eggløsningsinduksjon eller kontrollert eggløsningshyperstimulering, sammen med FSH anbefales daglige injeksjoner som starter ved dose, på 75 IU til 600 IU LH i opptil omtrent 10 dager.
EP 0 618 808 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) beskriver et farmasøytisk preparat som omfatter en fast nær blanding av gonadotropin og en stabiliserende mengde sukrose alene eller i kombinasjon med glysin.
EP 0 814 841 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) beskriver et stabilt, flytende farmasøytisk preparat som omfatter rekombinant humant choriongonadotropin (hCG) og en stabiliserende mengde mannitol.
EP 0 448 146 (AKZO N.V.) beskriver et stabilisert gonadotropin inneholdende lyofilisat som omfatter en vektdel av et gonadotropin; og 200-10000 vektdeler av en dikarboksylsyresaltstabilisator assosiert med gonadotropinet.
EP 0 853 945 (Akzo Nobel N.V.) beskriver en flytende gonadotropininneholdende formulering som er kjennetegnet ved at formuleringen omfatter et gonadotropin og stabiliserende mengder av en polykarboksylsyre eller et salt derav og en tioeterforbindelse.
WO 00/04913 (Eli Lilly og Co.) beskriver en formulering som omfatter FSH og en FSH-variant, inneholdende en alfa- og beta-underenhet, og et konserveringsmiddel valgt fra gruppen bestående av fenol, m-kresol, p-kresol, o-kresol, klorkresol, benzylalkohol, alkylparaben (metyl, etyl, propyl, butyl og lignende), benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, natriumdehydroacetat og timerosal, eller blandinger derav i et vandig fortynningsmiddel.
Den kjente teknikken er også omtalt i US 5384132A og US 5162306A.
Sammendrag av oppfinnelsen
Det er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe nye frysetørkede formuleringer av blandinger av FSH og LH for å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling derav.
I et første aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en frysetørket formulering som består av follikkelstimulerende hormon (FSH) eller en variant derav så vel som luteiniserende hormon (LH) eller en variant derav, et overflate aktivt middel valgt fra et polysorbat inkludert polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat, en antioksidant, en fosfatbuffer og en stabilisator og tonisitetsmiddel valgt fra gruppen som består av monosakkarider, disakkarider og sukkeralkoholer
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille en frysetørket formulering som omfatter trinnet med å danne en blanding av FSH med LH og polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, en antioksidant, en fosfatbuffer og en stabilisator og tonisitetsmiddel valgt fra gruppen som består av monosakkarider, disakkarider og sukkeralkoholer, og deretter utsette blandingen for en lyofilisering . I et tredje aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en industriell artikkel som omfatter en første beholder fylt med en frysetørket formulering ifølge oppfinnelsen og en andre beholder som omfatter et løsningsmiddel for rekonstituering.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De blandede FSH/LH-formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse har forbedrede eller mer egnede egenskaper eller stabilitet, og er anvendelig for infertilitetsbehandling i kvinner og/eller menn. Disse formuleringene og produktene er i tillegg stabile for anvendelse i injiserbare og alternative leveringssystemer, f.eks. men ikke begrenset til nasal, pulmonal, transmukosal, transdermal, oral, subkutan, intramuskulær eller parenteral, vedvarende frigjøring. I en spesifikk foretrukket utførelsesform er formuleringen ifølge oppfinnelsen tilpasset subkutan og/eller intramuskulær injeksjon. FSH, LH eller FSH- og LH-variantformuleringer kan også ha økt in vivo-aktivitet over tid sammenlignet med kjente kommersielle produkter gjennom å forhindre eller redusere tap av aktivitet eller stabilitet, eller ved å forbedre ethvert aspekt ved effektiviteten eller ønske om administreringen, f.eks. ved i det minste administreringsmåten, -frekvensen, dosen, komfort, enkelheten ved anvendelse, biologisk aktivitet in vitro eller in vivo og lignende.
Follikkelstimulerende hormon eller FSH som anvendt heri viser til det FSH som er produsert som et modent fullengdeprotein som inkluderer men ikke er begrenset til humant FSH eller "hFSH", uavhengig av om dette er fremstilt rekombinant eller isolert fra humane kilder, slik som fra urinen til postmenopausale kvinner. Proteinsekvensen til den humane glykoprotein-a-underenheten er tilveiebrakt i SEKV. ID nr. 1, og proteinsekvensen til den humane FSH beta-underenheten er gitt i SEKV. ID nr. 2.
Uttrykket "FSH-variant" er ment å omfatte de molekyler som er forskjellige fra humant FSH med hensyn til aminosyresekvens, glykosyleringsmønster eller inter-underhetsbindinger, men som utøver FSH-aktivitet. Eksempler inkluderer CTP-FSH, et langtidsvirkende modifisert, rekombinant FSH, som består av villtype a-underenheten og en hybrid P-underenhet hvor det karboksyterminale peptidet til hCG er fusjonert til den C-terminale enden til P-underenheten av FSH som beskrevet i LaPolt et al.; Endocrinology; 1992, 131, 2514-2520; eller Klein et al.; Development and characterization of a long-acting recombinant hFSH agonist; Human Reprod. 2003, 18, 50-56]. Enkeltkjede CTP-FSH, et enkeltkjedemolekyl er også omfattet og består av de følgende sekvenser (fra N-terminal til C-terminal ende):
hvor pFSH betegner p-underenheten til FSH, phCG CTP (113-145) angir det karboksyterminale peptidet til hCG og aFSH angir a-underenheten til FSH, som beskrevet av Klein et al.<5>. Andre eksempler på FSH-varianter inkluderer FSH-
molekyler som har ytterligere glykosyleringsseter inkorporert i a- og/eller P-underenheten som beskrevet i WO 01/58493 (Maxygen), spesielt som beskrevet i kravene 10 og 11 i WO 01/58493 og FSH-molekyler med interne S-S-underenhetsbindinger som beskrevet i WO 98/58957.
FSH-variantene som er referert her inkluderer også karboksyterminale delesjoner av P-underenheten som er kortere enn det modne fullengdeproteinet i SEKV. ID nr. 2. Karboksyterminale delesjoner av den humane P-underenheten er tilveiebrakt i SEKV. ID nr. 3, 4 og 5. Det skal forstås at de karboksyterminale variantene av p-kjeden danner dimerer med en kjent a-underenhet for å danne en FSH-heterodimervariant.
FSH-heterodimerer eller FSH-heterodimervariant kan fremstilles ved hjelp av enhver egnet fremgangsmåte, slik som rekombinant, ved isolering eller rensing fra naturlige kilder som kan være tilfellet, eller gjennom kjemisk syntese, eller enhver kombinasjon derav.
Anvendelse av uttrykket "rekombinant" viser til fremstillinger av FSH, LH eller FSH- og LH-varianter som fremstilles gjennom anvendelse av rekombinant DNA-teknologi (se f.eks. WO 85/01958). Sekvensene for genomiske- eller cDNA-kloner av FSH er kjent for a- og P-underenhetene fra flere arter6. Ett eksempel på en fremgangsmåte for å uttrykke FSH eller LH ved å anvende rekombinant teknologi er ved transfeksjonen av eukaryote celler med DNA-sekvensene som koder for en a-og P-underenhet av FSH eller LH, uavhengig om de finnes på én vektor eller på to vektorer med hver sin underenhet med hver sin separate promoter som beskrevet i europeisk patent nr. EP 0 211 894 og EP 0 487 512. Et annet eksempel på anvendelse av rekombinant teknologi for å fremstille FSH eller LH er anvendelsen av homolog rekombinasjon ved å sette inn et heterologt regulatorisk element i operativ binding med endogene sekvenser som koder for underenhetene til FSH eller LH som beskrevet i europeisk patent nr. EP 0 505 500 (Applied research Systems ARS Holding NV).
FSH eller FSH-varianten anvendt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ikke bare ved hjelp av rekombinante midler, inkludert fra pattedyrceller, men også renses fra andre biologiske kilder, slik som fra urinkilder. Akseptable metoder inkluderer de beskrevet av Hakola, K. Molecular and Cellular Endocrinology, 127:59-69, 1997; Keene et al., J. Biol. Chem., 264:4769-4775, 1989; Cerpa-Poljak et al., Endocrinology, 132:351-356, 1993; Dias et al., J. Biol. Chem., 269:25289-25294; Flack et al., J. Biol. Chem., 269:14015-14020, 1994; og Valove et al., Endocrinology, 135:2657-2661, 1994, US patent 3 119 740 og US patent nr. 5 767 067.
Luteiniserende hormon eller LH som anvendt heri viser til den LH som er fremstilt som et modent fullengdeprotein som inkluderer men ikke er begrenset til humant
LH eller "hLH", uavhengig av om det er fremstilt rekombinant eller isolert fra humane kilder slik som fra urinen til postmenopausale kvinner. Proteinsekvensen til den humane glykoprotein alfa-underenheten er tilveiebrakt i SEKV. ID nr. 1, og proteinsekvensen til den human LH-beta-underenheten7 er gitt i SEKV. ID nr. 6.1 en foretrukket utførelsesform er LH rekombinant.
Uttrykket "LH-variant" er ment å omfatte de molekyler som har forskjellig aminosyresekvens, glykosyleringsmønster eller interne underenhetsbindinger fra humant LH men som allikevel har LH-aktivitet.
LH-heterodimerer eller LH-heterodimervarianter kan fremstilles ved enhver egnet fremgangsmåte, slik som rekombinant, ved isolering eller rensing fra naturlige kilder som kan være tilfelle, eller gjennom kjemisk syntese eller en kombinasjon derav.
Uttrykket "administrere" eller "administrering" betyr å introdusere en formulering ifølge den foreliggende oppfinnelse inn i kroppen til en pasient med behov for slik behandling for å behandle en sykdom eller tilstand.
Uttrykket "pasient" betyr et pattedyr som behandles for en sykdom eller en tilstand. Pasienten er, men er ikke begrenset til, følgende slekter, menneske, får, gris, hest, kveg, kanin og lignende.
Uttrykket "potens" i forbindelse med FSH-aktivitet viser til en FSH-formulering eller en blandet formulering sin evne til å fremkalle biologiske responser forbundet med FSH, slik som eggstokkvektøkning i Steelman-Pohley-analysen<8>, eller follikkelvekst i en kvinnelig pasient. Follikkelvekst i en kvinnelig pasient kan vurderes ved hjelp av ultralyd, f.eks. i form av et antall follikler med en gjennomsnittsdiameter på eller omtrent 16 mm på den åttende stimuleringsdagen. Biologisk aktivitet vurderes med hensyn til en akseptert standard for FSH.
Uttrykket "potens" i forbindelse med LH-aktivitet viser til en LH-formulering eller en blandet formulering sin evne til å fremkalle biologiske responser forbundet med LH, slik som sædvesikkelvektøkningsmetode<9>. Biologisk aktivitet av LH vurderes med hensyn til en akseptert LH-standard.
Uttrykket "vandig fortynningsmiddel" viser til et flytende løsningsmiddel som inneholder vann. Vandige løsningsmiddelsystemer kan bestå av kun vann eller kan bestå av vann pluss én eller flere blandbare løsningsmidler, og kan inneholde oppløste oppløsbare midler? slik som sukker, buffere, salter og andre eksipienter. De mer vanlige anvendte ikke-vandige løsningsmidler er de organiske alkoholer med korte kjeder, slik som metanol, etanol, propanol, kortkjedede ketoner, slik som aceton og polyalkoholer slik som glyserol.
Et "isotonisitetsmiddel" er en forbindelse som er fysiologisk tolerert og som bibringer en egnet tonisitet til en formulering for å forhindre netto gjennomstrømning av vann over cellemembraner og som er i kontakt med formuleringen. Forbindelser slik som glyserin er vanligvis anvendt for slike formål ved kjente konsentrasjoner. Andre egnede isotonisitetsmidler inkluderer men er ikke begrenset til aminosyrer eller proteiner (f.eks. glysin eller albumin), salter (f.eks. natriumklorid) og sukre (f.eks. dekstrose, sukrose og laktose).
Uttrykket "buffer" eller "fysiologisk akseptable buffere" viser til løsninger av forbindelser som er kjent for å være sikre for farmasøytisk eller veterinær anvendelse i formuleringer og som har den virkning at pH opprettholdes eller kontrolleres i formuleringen i det ønskede pH-området for formuleringen. Akseptable buffere for å kontrollere pH ved en moderat sur pH til en moderat basisk pH inkluderer men er ikke begrenset til slike forbindelser som fosfat, acetat, sitrat, arginin, TRIS og histidin. "TRIS" viser til 2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol og til ethvert farmakologisk akseptabelt salt derav. Foretrukne buffere er fosfatbuffere med saltvann eller et akseptabelt salt.
Uttrykket "fosfatbuffer" viser til løsninger som inneholder fosforsyre eller salter derav, justert til en ønsket pH. vanlige fosfatbufre fremstilles fra fosforsyre eller et salt av fosforsyre, inkludert men ikke begrenset til natrium- og kaliumsalter. Flere salter av fosforsyre er kjent, slik som natrium- og kaliummonobasiske, dibasiske og tribasiske salter av syren. Salter av fosforsyre er kjent for å opptre som hydrater av gjeldende salt. Fosfatbuffere kan dekke flere pH'er, slik som fra omtrent pH 4 til omtrent pH 10, og foretrukne områder fra omtrent pH 5 til omtrent pH 9, og et mer foretrukket område ved omtrent 6,0 til omtrent 8,0, mest foretrukket ved omtrent pH 7.
Uttrykket "rør" eller "beholder" viser generelt til et reservoar egnet for å oppbevare FSH i fast eller flytende form i en inneholdt steril tilstand. Eksempler på et rør som anvendt heri inkluderer ampuller, patroner, blisterpakninger eller andre slike reservoarer som er egnet for levering av FSH til pasienten via sprøyte, pumpe (inkludert osmotisk), kateter, transdermalt plaster, pulmonær eller transmukosal spray. Rør egnet for pakking av produkter for parenteral, pulmonær, transmukosal eller transdermal administrering er velkjent og anerkjent innen området.
Uttrykket "stabilitet" viser til den fysiske, kjemiske og strukturmessige stabilitet av FSH og LH i formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse (inkludert opprettholdelse av biologisk kraft). Et proteinformulerings ustabilitet kan være forårsaket av kjemisk nedbrytning eller aggregering av proteinmolekylene for dannelse av høyordenspolymerer, av dissosiasjon av heterodimerer til monomerer, deglykosylering, modifikasjon av glukosylering, oksidering (spesielt av a-underenheten) eller enhver annen strukturell modifikasjons om reduserer i det minste én biologisk aktivitet av et FSH-polypeptid omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
En "stabil" løsning eller formulering er én der graden av nedbrytning, modifisering, aggregering, tap av biologisk aktivitet og lignende for proteinene deri er akseptabelt kontrollert og ikke øker uakseptabelt over tid. Fortrinnsvis beholder formuleringen i det minste omtrent 80 % av den merkede FSH-aktiviteten og i det minste eller omtrent 80 % av den merkede LH-aktiviteten over et tidsrom på 6 måneder ved en temperatur på ved eller omtrent 2-8°C, mer foretrukket ved eller omtrent 2-8°C, mer foretrukket ved eller omtrent 4-5°C. FSH-aktiviteten kan måles ved å anvende Steelman-Pohley-eggstokkvektøkningsbioanalysen<5>. LH-aktivitet kan måles ved å anvende sædvesikkelvektøkningsbioanalysen<10>.
Uttrykket "behandling" viser til administreringen, oppfølgingen, håndteringen og/eller omsorgen for pasienten hvor FSH- og/eller LH-administrering er ønskelig for det formål å stimulere eggstokk eller testikler, eller enhver annen fysiologisk respons regulert av FSH og/eller LH. Behandling kan følgelig inkludere men er ikke begrenset til administreringen av FSH og/eller LH for å indusere eller forbedre sædkvalitet, stimulere testosteronfrigjøring i hannen eller follikkelutvikling eller eggløsningsinduksjon i kvinnen.
Et "salt" av et protein er et syre- eller baseaddisjonssalt. Slike salter dannes fortrinnsvis mellom hvilket som helst eller flere av de ladede gruppene i proteinet og enhver eller flere fysiologisk akseptable ikke-toksiske kationer eller anioner. Organiske og uorganiske salter inkluderer f.eks. de fremstilt fra syrer slik som saltsyre, svovelsyre, sulfonsyre, vinsteinsyre, fumarsyre, hydrobromsyre, glykolsyre, sitronsyre, maleinsyre, fosforsyre, succinsyre, eddiksyre, salpetersyre, benzosyre, askorbinsyre, p-toluensyre og liknende eller f.eks. ammonium, natrium, kalium, kalsium eller magnesium.
Oppfinnerne har funnet at et overflateaktivt middel valgt fra gruppen bestående av polysorbater, spesielt Tween 20 (polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat), Tween 40 (polyoksyetylen (20) sorbitanmonopalmitat), Tween 80 (polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat), er egnede eksipienter for fremstilling av stabile formuleringer omfattende en blanding av LH og FSH. Det foretrukne overflateaktive midlet er Tween 20. Polysorbater er overflateaktive midler som er kommersielt tilgjengelig (f.eks. fra Merck).
De overflateaktive midlene, f.eks. Tween 20, er fortrinnsvis tilstede i den frysetørkede formuleringen ved en konsentrasjon på eksakt eller omtrent 0,001 til eksakt eller omtrent 0,1 mg pr. mg totalformulering, mer foretrukket eksakt eller omtrent 0,01 til omtrent 0,075 mg/mg.
Fortrinnsvis er konsentrasjonen av Tween, spesielt Tween 20, i de rekonstituerte formuleringene eksakt eller omtrent 0,01 mg/ml til omtrent eksakt eller omtrent 1 mg/ml, mer foretrukket eksakt eller omtrent 0,05 mg/ml til eksakt eller omtrent 0,5 mg/ml, spesielt foretrukket eksakt eller omtrent 0,2 mg/ml til eksakt eller omtrent 0,4 mg/ml, mest foretrukket eksakt eller omtrent 0,1 mg/ml.
Det follikkelstimulerende hormonet (FSH) i den frysetørkede formuleringen er fortrinnsvis tilstede ved en konsentrasjon (vekt/vekt) ved eksakt eller omtrent 0,1-10 ug/mg av den totale formuleringen. I én utførelsesform er det follikkelstimulerende hormonet (FSH) tilstede ved en konsentrasjon på eksakt eller omtrent 0,3-5 u.g/mg av den totale formuleringen. I én spesifikk utførelsesform er det follikkelstimulerende hormonet (FSH) tilstede ved en konsentrasjon ved eksakt eller omtrent 0,37 til 2 u.g/mg av den totale formuleringen.
Det luteiniserende hormonet (LH) i den frysetørkede formuleringen er tilstede fortrinnsvis ved en konsentrasjon på eksakt eller omtrent 0,1-3 u.g/mg av den totale formuleringen. I én utførelsesform er det luteiniserende hormonet (LH) tilstede ved en konsentrasjon på ved eller omtrent 0,1-1 ^g/mg av den totale formuleringen. I en ytterligere utførelsesform er det luteiniserende hormonet (LH) tilstede ved en konsentrasjon på eksakt eller omtrent 0,1-0,6 u.g/mg av den totale formuleringen.
I de rekonstituerte formuleringene er konsentrasjonen av FSH i formuleringen fortrinnsvis eksakt eller omtrent 150 IU/ml til eksakt eller omtrent 2000 IU/ml, mer foretrukket eksakt eller omtrent 300 IU/ml til eksakt eller omtrent 1500 IU/ml, enda mer foretrukket eksakt eller omtrent 450 til omtrent 750, mest foretrukket eksakt eller omtrent 600 IU/ml.
I de rekonstituerte formuleringene er LH-konsentrasjonen i formuleringen fortrinnsvis eksakt eller omtrent 50 IU/ml til eksakt eller omtrent 2000 IU/ml, mer foretrukket eksakt eller omtrent 150 til eksakt eller omtrent 1500 IU/ml, mer foretrukket eksakt eller omtrent 300 IU/ml til eksakt eller omtrent 750 IU/ml, spesielt foretrukket 625 IU/ml.
Forholdet FSH til LH (FSH:LH, IU:IU, FSH målt med
rotteeggstokkvektøkningsanalyse og LH målt med
rottesædvesikkelvektøkningsanalyse) er fortrinnsvis innenfor området på ved eller omtrent 6:1 til ved eller omtrent 1:6, mer foretrukket ved eller omtrent 4:1 til ved eller omtrent 1:2, mer foretrukket ved eller omtrent 3:1 til ved eller omtrent 1:1. Spesielt foretrukne forhold er 1:1 og 2:1.
Fortrinnsvis er FSH og LH fremstilt rekombinant, spesielt foretrukket er de fremstilt i eggstoffceller fra kinesiske hamstre transfektert med en vektor eller vektorer som omfatter DNA som koder for den humane glykoprotein alfa-underenheten og beta-underenheten til FSH eller LH. DNA som koder for alfa- og beta-underenhetene kan være tilstede på samme eller ulike vektorer.
Rekombinant FSH og LH har flere fordeler i forhold til deres motparter med opprinnelse fra urin. Dyrknings- og isoleringsteknikker ved anvendelse av rekombinante celler tillater samsvar mellom batcher. I kontrast til dette varierer urin-FSH og -LH svært fra batch til batch med hensyn til slike kjennetegn som renhet, glykosyleringsmønster, sialylering og oksidering av underenhetene. Som følge av større batch til batch-samsvar og renhet ved rekombinant FSH og LH kan hormonene lett identifiseres og kvantifiseres ved å anvende teknikker slik som isoelektrisk fokusering (IEF). Med den letthet som rekombinant FSH og LH kan identifiseres og kvantifiseres tillates fyllingen av rør ved hjelp av hormonmasse (fyll-gjennom-masse) heller enn fylling gjennom bioanalyse.
De frysetørkede formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse har fortrinnsvis en buffer, fortrinnsvis en fosfatbuffer, mer foretrukne motioner så som natrium-eller kaliumioner. Fosfatbufrede saltoppløsninger er velkjent på området, slik som Dulbeccos fosfatbufrede saltoppløsning. Bufferkonsentrasjonene i totalløsning kan variere mellom eksakt eller omtrent 5 mM, 9,5 mM, 10 mM, 50 mM, 100 mM, 150 mM, 200 mM, 250 mM og 500 mM. Fortrinnsvis er bufferkonsentrasj onen eksakt eller omtrent 10 mM. Spesielt foretrukket er en 10 mM-buffer i fosfationer med en pH på 7,0.
Fortrinnsvis er bufferen justert på en slik måte at de rekonstituerte formuleringene av de frysetørkede formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse har en pH på mellom eksakt eller omtrent 6,0 og eksakt eller omtrent 8,0, mer foretrukket eksakt eller omtrent 6,8 til eksakt eller omtrent 7,8, inkludert omtrent pH 7,0, pH 7,2 og pH 7,4.
Fortrinnsvis justeres bufferen på en slik måte at de rekonstituerte formuleringene av blandingene av FSH og LH ifølge den foreliggende oppfinnelse har pH på mellom eksakt eller omtrent 6,0 og eksakt eller omtrent 9,0, mer foretrukket eksakt eller omtrent 6,8 til eksakt eller omtrent 8,5, inkludert omtrent pH 7,0, pH 8,0 og 8,2, mest foretrukket eksakt eller omtrent pH 8,0.
For å tilveiebringe en injiserbar formulering rekonstitueres de frysetørkede formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse ved å anvende et egnet løsningsmiddel. Et foretrukket løsningsmiddel er vann for injeksjon.
I en ytterligere spesifikk utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en frysetørket formulering som omfatter follikkelstimulerende hormon (FSH) eller en variant derav så vel som luteiniserende hormon (LH) eller en variant derav, et overflateaktivt middel valgt fra et polysorbat inkludert polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat, en antioksidant, en fosfatbuffer og en stabilisator og tonisitetsmiddel valgt fra gruppen som består av monosakkarider, disakkarider og sukkeralkoholer. Fortrinnsvis er FSH og LH tilstede i et forhold (FSH:LH) på eksakt eller omtrent 2:1 til eksakt eller omtrent 1:1.
I en ytterligere spesifikk utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en
fremgangsmåte for å fremstille en frysetørket formulering som omfatter trinnet med å danne en blanding av FSH med LH og polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, en antioksidant, en fosfatbuffer og en stabilisator og tonisitetsmiddel valgt fra gruppen
som består av monosakkarider, disakkarider og sukkeralkoholer, og deretter utsette blandingen for en lyofilisering.
I enda en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en industriell artikkel som omfatter en første beholder fylt med en frysetørket formulering ifølge oppfinnelsen og en andre beholder som omfatter et løsningsmiddel for rekonstituering. Den andre beholderen eller røret inneholder et løsningsmiddel for rekonstituering, fortrinnsvis vann.
De frysetørkede formuleringene ifølge oppfinnelsen kan oppbevares i det minste i eller omtrent 6 måneder, 12 måneder eller 24 måneder. Under foretrukne lagringsbetingelser, før den første anvendelsen holdes formuleringene borte fra lys (fortrinnsvis i mørke), ved temperaturer på ved eller omtrent 25, fortrinnsvis ved eller omtrent 2-8°C, mer foretrukket ved eller omtrent 4-5°C.
De frysetørkede formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder en antioksidant, slik som metionin, natriumbisulfitt, salter av etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), butylert hydroksytoluen (BHT) og butylert hydroksyanisol (BHA). Mest foretrukket er metionin. Antioksidanten forhindrer oksidering av FSH og LH (spesielt a-underenheten).
Antioksidanten, f.eks. metionin er fortrinnsvis tilstede ved en konsentrasjon på ved eller omtrent 0,001 til ved eller omtrent 0,1 mg/mg totalformulering, mer foretrukket ved eller omtrent 0,01 til ved eller omtrent 0,075 mg/mg.
I den rekonstituerte formuleringen er metionin fortrinnsvis tilstede ved en konsentrasjon på ved eller omtrent 0,01 til ved eller omtrent 1,0 mg/ml, mer foretrukket ved eller omtrent 0,05 til ved eller omtrent 0,5 mg/ml, mest foretrukket ved eller omtrent 0,1 mg/ml.
Fortrinnsvis inneholder de frysetørkede formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse et mono- eller disakkarid eller en sukkeralkohol som stabiliserende og tonisitetsjusterende middel, slik som sukrose, dekstrose, laktose, mannitol og/eller glyserol. Mest foretrukket er sukrose. I den rekonstituerte formuleringen er sukrose tilstede ved eller omtrent 60 mg/ml.
Som angitt ovenfor tilveiebringer oppfinnelsen frysetørkede formuleringer spesielt for separat anvendelse. Formuleringene ifølge oppfinnelsene er egnet for farmasøytisk eller veterinær anvendelse.
Proteinhormonområdet i formuleringen ifølge oppfinnelsen inkluderer mengder i forhold til rekonstituering, konstruksjonene fra omtrent 1,0 u.g/ml til omtrent 50 mg/ml, selv om lavere eller høyere konsentrasjoner er brukbare og, avhengig av den tilsiktede leveringsvesikkel, f.eks. løsningsformuleringer, vil være forskjellige fra det transdermale plasteret, pulmonær, transmukosal eller osmotiske eller mikropumpemetoder. Proteinhormonkonsentrasjonen er fortrinnsvis ved eller omtrent 5,0 u.g/ml til ved eller omtrent 2 mg/ml, mer foretrukket ved eller omtrent 10 u.g/ml til ved eller omtrent 1 mg/ml, mest foretrukket ved eller omtrent 50 u.g/ml til ved eller omtrent 200 u.g/ml.
Fortrinnsvis beholder formuleringene ifølge oppfinnelsen i det minste ved eller omtrent 80 % av FSH-aktiviteten og/eller LH-aktiviteten ved pakketidspunktet over et tidsrom på 24 måneder (før første anvendelse). FSH-aktiviteten kan måles ved å anvende Steelman-Pohley-eggstokkvektøkningsbioanalyse<5>. LH-aktivitet kan måles ved å anvende rottesædvesikkelvektøkningsbioanalyse.
Formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å blande FSH og LH og Tween 20, så vel som ytterligere eksipienter slik som en antioksidant og/eller en buffer og utsette blandingen for lyofilisering. Blanding av komponentene og lyofilisering av disse utføres ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter. For å fremstille en egnet formulering kan f.eks. en målt mengde FSH eller FSH-variant, LH eller LH-variant kombineres med Tween 20 og den resulterende blandingen lyofiliseres og helles deretter på rør, ampuller eller beholdere. Variasjoner i disse fremgangsmåtene vil gjenkjennes av fagmannen på området. F.eks. i hvilken rekkefølge komponentene tilsettes, hvorvidt ytterligere additiver anvendes, temperaturen og pH ved fremstillingen av formuleringen, er alle faktorer som kan optimaliseres for konsentrasjonen og administreringsmidler som anvendes.
De rekonstituerte formuleringene oppnådd fra de frysetørkede formuleringene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved å anvende velkjente anordninger. F.eks. omfatter disse separate rørsystemer inkludert injeksjonspennanordninger for levering av en løsning slik som EasyJet<®>, Gonal-F<®>Pen, Humaject<®>, NovoPen<®>, B-D<®>Pen, AutoPen<®>og OptiPen<®>.
Produktene krevet heri inkluderer pakningsmateriale. Pakningsmaterialet tilveiebringer, i tillegg til informasjon som kreves av de regulatoriske myndigheter, betingelser for anvendelsen av produktet. Pakningsvedlegget tilveiebringer instruksjoner til pasienten om rekonstituering av den frysetørkede formuleringen ifølge oppfinnelsen i det vandige fortynningsmidlet for å danne en løsning og anvendelsen av løsningen over te tidsrom på 24 timer eller mer for de to rør, vått/tørt, produkt. For det separate rør produktløsningen, angir merket at slik løsning kan lagres etter første anvendelse i et tidsrom på 24 timer eller mer, fortrinnsvis opptil 12 eller 14 dager. De foreliggende krevde produkter er anvendelige for human farmasøytisk produktanvendelse.
De følgende eksempler tilveiebringes kun for å illustrere fremstillingen av formuleringene og preparatene ifølge oppfinnelsen. Rammen av oppfinnelsen skal ikke tolkes begrensende til kun å omfatte de følgende eksempler.
Eksempel
De rekombinante gonadotropiner (FSH/LH) ifølge de foreliggende eksempler er fremstilt ved ekspresjon i CHO (kinesiske hamstereggstokk)-celler, transformert med det korresponderende rekombinante DNA i henhold til teknikkene beskrevet i europeisk patent EP 160699 og EP 211894.
De andre forbindelsene som anvendes i eksemplene er følgende:
- Sukrose, ekstra ren, Merck-kode 1.07653
- Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat (i det følgende angitt som NaH2PC>4H20), Merck-kode 1.06346 - Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat (i det følgende angitt som Na2HPC«4 2H20), Merck-kode 1.06580
- Tween 20, Merck-kode 822184
- L-metioninreksim
- Vann for injeksjon
- Ortofosforsyre 85 %, ekstra ren, Merck-kode 1.00563
- Ortofosforsyre (17 % tilnærmet vekt/vekt) løsning
- Natriumhydroksidpelletter, ekstra rene, Merck-kode 1.06498
FSH- og LH-frysetørket formulering
En frysetørket formulering A med den følgende sammensetning er fremstilt:
Formulering A
Fremstillingsprosessen består av å blande medikamentsubstansen direkte med ingrediensene, filtrere løsningen som oppnås og lyofilisere filtratet. En beskrivelse av hvert av trinnene i fremgangsmåten er gitt i det følgende: - Tilsett til en tarert beholder WFI, dinatriumhydrogenfosfatdihydrat, natriumdihydrogenfosfatmonohydrat, sukrose, Tween 20 ved 5 % og L-metionin og rør i 10 min. inntil fullstendig oppløsning. - Sjekk pH og korriger eventuelt til pH 7,00 + 0,2 med NaOH 10 % eller fortynnet H3PO4. - Tilsett FSH og LH til den ovenfor fremstilte blandingen og rør forsiktig løsningen som oppnås i 10 min. - Sjekk pH igjen og juster eventuelt til 7,0 + 0,1 med 10 % NaOH eller fortynnet H3PO4. - Filtrer løsningen med et 0,22 u.m Durapore-membran med en filtreringsratio som ikke er mindre enn 15 g/cm<2>under
nitrogengassgjennomstrømning med et trykk som ikke er høyere enn 1,5 atm.
- Samle inn løsningen i en på forhånd sterilisert flaske.
- Fyll den filtrerte løsningen på glassbeholderen, sett på korken og plasser de fylte rørene i et rustfritt stålbrett. - Plasser brettene i frysetørkeren og lyofiliser produktet ved å anvende følgende frysetørkesyklus:
• Ekvilibrer ved +4°C i omtrent 20 min.
• Bring oppbevaringstemperatur til -25°C og oppretthold i 2 timer.
• Bring oppbevaringstemperaturen til -15°C og oppbevar i 1 time.
• Bring oppbevaringstemperaturen til -45°C og oppretthold i 3 timer.
• Bring kondensasjonstemperaturen til -65°C.
• Påfør vakuum til kammeret.
• Når vakuumet når en verdi på 7x10<2>mBar økes oppbevaringstemperaturen til -10°C og opprettholdes i 14 timer. • Øk oppbevaringstemperaturen til +35°C i 8 timer og oppbevar til slutten av syklusen (14 timer).
• Bryt vakuumet og tillat tørr nitrogen inn i kammeret.
• Utfør korkingen ved hjelp av automatisk system i frysetørkeren.
• Forsegl de korkede rørene med passende "flip-off-"korker.
Formuleringene A og B er lagret ved 25 + 2°C og testet for stabilitet og biologisk aktivitet som angitt nedenfor. Forut for analysering av preparatene ble de rekonstituert ved anvendelse av vann for injeksjon.
Verdiene for stabilitet og biologisk aktivitet ble bestemt som følger:
• In vivo-analyse for FSH: formuleringene ble testet for FSH-aktivitet ved å anvende Steelman-Pohley-eggstokkvektøkningsbioanalysen. • In vivo-analyse av LH: formuleringen ble testet for LH-aktivitet ved å anvende rottesædvesikkelvektøkningsbioanalysen. • Analyse av oksidert alfa-underenhet: prosenten av oksidert alfa-underenhet ble målt ved hjelp av reversfase HPLC (RP-HPLC)-metode. • Evaluering av fri underenhet (rFSH + rLH): prosenten av fri underenhet ble vurdert ved hjelp av SDS-PAGE. • Evaluering av aggregater: prosenten aggregater ble vurdert ved hjelp av SDS-PAGE som beskrevet ovenfor for evaluering av fri subenhet.
De biologiske testene er utført i samsvar med reglene i den Europeiske Pharmacopoeia. Spesielt er testene rapportert i "Menotropin"-Monografien.
Tabell 1 sammenfatter resultatene av de analytiske testene relatert til stabiliteten og den biologiske aktiviteten til formuleringen A. Verdiene ble bestemt ved 4 sjekkpunkter: ved tid null, etter 1 måneds, 3 måneders og 6 måneders lagring ved en lagringstemperatur på 25 + 2°C.
I tabell 2 er resultatene av de analytiske testene relatert til stabiliteten og den biologiske aktiviteten til formuleringen A lagret ved 40 + 2°C sammenfattet for fire sjekkpunkter: ved tide null, etter 3 måneders, 6 måneders og 9 måneders lagring.
Fra tabell 1 og 2 kan det konkluderes at den biologiske aktiviteten til formulering A er godt konservert etter 9 måneders lagring. Formuleringen har en høy stabilitet.
Sekvenser:
SEKV. ID nr. 1: human glykoprotein-a-underenhet
SEKV. ID nr. 2: hFSH p-underenhet
SEKV. ID nr. 3: hFSH p-underenhet variant 1
SEKV. ID nr. 4: hFSH p-underenhet variant 2
SEKV. ID nr. 5: hFSH p-underenhet variant 3
SEKV. ID nr. 6: hLH p-underenhet
Referanser
<1>Burgues et al.; Subculaneous satf- admlnlstration of highlypmtfled foBide stimulaffng hormone and human chorionlc gonadotrophin for the twatment of male hypogonadotrophic hypogonadism. Spanish CollaboraUve Group on Male Hypogonadotrophic Hypogonadism ; Hum. RepnxL; 1997, 12,980-6; 2 Shome et al., J. Clfri. Endocrnwl. Metab. 39:167-205 (1974); Shome. et al., J. Rot Chem, 7:325-339,19B8;<3>Keufmann eta/.; Stnicture of human luteinizing hormone beta stibunit evidence for related
carboxyl- terminat seqvence among certakt peptide hormones; Biochem. Biophys. Res. Commun. ; 1979, 90,842-848; Talmadge et al.; EvoluSon of the genes for Ste beta subunits of human ehorionh gonadotropin and futeiniang hormone; Nature; 1984, 307,37-40; Flddes & Talmadge; Stnicture, expresshn, and evofuoon cf the genes fyr the human g lycoprvt& n hormones; Recent Pmg. Hom. Res.; 1984, 40,43-78
<*>Retcheit LE, Ramsey RB; Dlssoclation of human foHide -stimulatlng hormone; J. Biol. Chem.; 1975,250.3034-3040
<5>Klein et al. ; Pharmacokinetics and pharmacodynamics of single - chain recombinant human
folllcle- stirnulating nonnone containlng the human ehorionh gonadotrophin camoxyterminal peptide in the rhesus monkey; Fertiftty & SteriSty; 2002, 77,1248-1255
<6>a) Fiddes, J.C., et al., J of Mol. and Applied Genetics, 1:3 -18(1981); b) Esch F.S., et al. ONA
5:363-369(1986); c) Watldns P.C., et al., DNA6:205-212(1987); d) Hirai T., et al., J. Mol. Endrocrinol. 5:147-158(1990); e) Maurer, RA., et al.. Mol. Endoomol. 1:717 -723(1987); f) Guzman K, et al.. DNA Celt Biol. 10:593 -601(1991); g) KumarTR, et al., Gene. 1995 Deo 12;166(2):335-6; h) KumarTR, et al.. Gene. 1995 Deo 12;166(2):333 -4
7 Biochem. Biophys. Res. Commun.; 1979, 90,842-848
<*>Steelman et al.; Assay of the foHide stimulaOng hormone based on the augmentation with human chorionlc gonadotrophin;Endocrinology; 1953.53,604 -616
s Van Hell et at.; Effects of human menopausa! gonadotrophin preparattons in different bioassay methods; Acta Endocrinotogica; 1964, 47,409-418
* Van Hell et al; Effects of human menopausal gonadotmph in preparaBons in different bioassay methods; Acta Endocrinologtca; 1964,47,409-418
Claims (22)
1. Frysetørket formulering,
karakterisert vedat den består av follikkelstimulerende hormon (FSH) eller en variant derav så vel som luteiniserende hormon (LH) eller en variant derav, et overflateaktivt middel valgt fra et polysorbat inkludert polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonopalmitat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat, en antioksidant, en fosfatbuffer og en stabilisator og tonisitetsmiddel valgt fra gruppen som består av monosakkarider, disakkarider og sukkeralkoholer.
2. Frysetørket formulering ifølge krav 1,
karakterisert vedat det overflateaktive midlet er polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat.
3. Frysetørket formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2,karakterisert vedat det follikkelstimulerende hormonet er humant follikkelstimulerende hormon og/eller det luteiniserende hormonet (LH) er humant luteiniserende hormon (LH).
4. Frysetørket formulering ifølge krav 3,
karakterisert vedat det follikkelstimulerende hormonet er urinært humant follikkelstimulerende hormon og/eller det luteiniserende hormonet (LH) er urinært humant luteiniserende hormon (LH).
5. Frysetørket formulering ifølge ethvert av kravene 1-3,karakterisert vedat det follikkelstimulerende hormonet er rekombinant humant follikkelstimulerende hormon og/eller det luteiniserende hormonet (LH) er rekombinant humant luteiniserende hormon (LH).
6. Frysetørket formuleringen ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat det follikkelstimulerende hormonet (FSH) er til stede ved en konsentrasjon (vekt/vekt) på 0,1-10 u£/mg av den totale formuleringen.
7. Frysetørket formuleringen til krav 6,
karakterisert vedat det follikkelstimulerende hormonet (FSH) er til stede ved en konsentrasjon (vekt/vekt) på 0,3-5 u.g/mg av den totale formuleringen.
8. Frysetørket formuleringen ifølge krav 7,
karakterisert vedat det follikkelstimulerende hormonet (FSH) er til stede ved en konsentrasjon på 0,37-2 u.g/mg av den totale formuleringen.
9. Frysetørket formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat det luteiniserende hormonet (LH) er til stede ved en konsentrasjon på 0,1-3^g/mg av den totale formuleringen.
10. Frysetørket formulering ifølge krav 9,
karakterisert vedat det luteiniserende hormonet (LH) er til stede ved en konsentrasjon på 0,1-1 u.g/mg av den totale formuleringen.
11. Frysetørket formulering ifølge krav 10,
karakterisert vedat det luteiniserende hormonet (LH) er til stede ved en konsentrasjon på 0,1-0,6^g/mg av den totale formuleringen.
12. Frysetørket formulering ifølge hvilke som helst av de foregående krav,karakterisert vedat forholdet FSH til LH er innenfor området på 6:1 til 1:6.
13. Frysetørket formulering ifølge krav 12,
karakterisert vedat forholdet mellom FSH og LH er innenfor området på 4:1 til 1:2.
14. Frysetørket formulering ifølge krav 13,
karakterisert vedat forholdet mellom FSH og LH er innenfor området på 3:1 til 1:1.
15. Frysetørket formulering ifølge krav 14,
karakterisert vedat forholdet mellom FSH og LH er innenfor området på 2:1 til 1:1.
16. Frysetørket formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat stabilisatoren og tonisitetsmiddelet er sukrose.
17. Frysetørket formulering ifølge hvilke som helst av de foregående krav,karakterisert vedat antioksidanten er metionin.
18. Frysetørket formulering ifølge hvilke som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den består av de følgende ingredienser: rFSH, rLH, polyoksyetyklen (20) sorbitanmonolaurat, sukrose, metionin, en fosfatbuffer.
19. Frysetørket formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-18,karakterisert vedat de relative vektmengdene av komponentene omfatter 12,0 u,g rekombinant FSH, 3,7 u,g rekombinant LH, 30,0 mg sukrose, 0,45 mg NaH2P04H20, 1,11 mg Na2HP042H20, 0,05 mg Tween 20 og 0,1 mg L-metionin.
20. Industriell artikkel,
karakterisert vedat den omfatter en første beholder fylt med en frysetørket formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-19 og en andre beholder som omfatter et løsningsmiddel for rekonstituering.
21. Industriell artikkel ifølge krav 20,
karakterisert vedat den andre beholderen inneholder vann for rekonstituering.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av en frysetørket formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-19,
karakterisert vedå omfatte trinnet med å danne en blanding av FSH med LH og polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, en antioksidant, en fosfatbuffer og en stabilisator og tonisitetsmiddel valgt fra gruppen som består av monosakkarider, disakkarider og sukkeralkoholer, og deretter utsette blandingen for en lyofilisering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03101830 | 2003-06-20 | ||
| PCT/EP2004/051138 WO2004112826A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-06-16 | Freeze-dried fsh / lh formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20060241L NO20060241L (no) | 2006-01-17 |
| NO330210B1 true NO330210B1 (no) | 2011-03-07 |
Family
ID=33522382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20060241A NO330210B1 (no) | 2003-06-20 | 2006-01-17 | Frysetorkede formuleringer av follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), fremgangsmate for fremstilling av samme og industriell artikkel omfattende de frysetorkete formuleringene. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7740884B2 (no) |
| EP (1) | EP1638595B1 (no) |
| JP (1) | JP4871124B2 (no) |
| AU (1) | AU2004248931B2 (no) |
| CA (1) | CA2526099C (no) |
| CY (1) | CY1114121T1 (no) |
| DK (1) | DK1638595T3 (no) |
| ES (1) | ES2414705T3 (no) |
| HR (1) | HRP20130242T1 (no) |
| IL (1) | IL172353A (no) |
| NO (1) | NO330210B1 (no) |
| PL (1) | PL1638595T3 (no) |
| PT (1) | PT1638595E (no) |
| SI (1) | SI1638595T1 (no) |
| WO (1) | WO2004112826A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI369401B (en) * | 2005-07-05 | 2012-08-01 | Ares Trading Sa | Serum-free culture medium for the production of recombinant gonadotropins |
| CN101347613B (zh) * | 2008-09-17 | 2011-10-26 | 上海天伟生物制药有限公司 | 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法 |
| KR101483165B1 (ko) * | 2009-12-22 | 2015-01-15 | 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 | 인간폐경성선자극호르몬의 조성물 |
| US20160024181A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| FI126979B (en) * | 2016-02-29 | 2017-09-15 | Faron Pharmaceuticals Oy | Lyophilized pharmaceutical formulation and use thereof |
| US11376220B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-07-05 | Therio, LLC | Single-injection methods and formulations to induce and control multiple ovarian follicles in bovine, caprine, ovine, camelid and other female animals |
| CN108096199B (zh) * | 2018-01-15 | 2020-08-25 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种注射用奥美拉唑钠及制备方法 |
| UY38238A (es) * | 2018-05-25 | 2019-12-31 | Genzyme Corp | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la deficiencia de esfingomielinasa ácida |
| AR117743A1 (es) | 2019-12-30 | 2021-08-25 | Univ Nacional Del Litoral Unl | MÉTODO DE OBTENCIÓN DE UNA LÍNEA CELULAR DE MAMÍFERO QUE EXPRESA UNA HORMONA GONADOTROFINA CORIÓNICA EQUINA RECOMBINANTE (reCG), LÍNEA CELULAR QUE EXPRESA reCG, MÉTODO DE PRODUCCIÓN A ESCALA DE reCG, reCG, FORMULACIONES QUE LA CONTIENEN, ÁCIDOS NUCLEICOS QUE CODIFICAN PARA reCG Y USOS |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB839300A (en) | 1957-09-05 | 1960-06-29 | Organon Labor Ltd | Adrenocorticotropic hormone preparations and process for making same |
| FR3819M (fr) | 1963-03-11 | 1966-01-10 | Serono Ist Farm | Nouvelle hormone hypophysaire a activité différenciée. |
| EP0082481B2 (en) * | 1981-12-23 | 1990-09-12 | Schering Corporation | Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| JPS5921613A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸投与製剤 |
| US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
| US5639639A (en) * | 1983-11-02 | 1997-06-17 | Genzyme Corporation | Recombinant heterodimeric human fertility hormones, and methods, cells, vectors and DNA for the production thereof |
| US4589402A (en) * | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US5162306A (en) * | 1987-01-23 | 1992-11-10 | Donaldson Lloyd E | Composition and method for producing superovulation in mammals |
| US4780451B1 (en) | 1987-01-23 | 1995-04-04 | Asua International Inc | Composition and method for producing superovulation in cattle |
| IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
| ZA888577B (en) | 1987-11-27 | 1989-08-30 | Akzo Nv | Stabilization of antibodies |
| US5096885A (en) | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| US5087615A (en) * | 1989-03-17 | 1992-02-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Novel method of ovulation induction in humans |
| US5733572A (en) * | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
| US5270057A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5384132A (en) * | 1990-03-20 | 1995-01-24 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| IE64738B1 (en) | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5374620A (en) * | 1990-06-07 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Growth-promoting composition and its use |
| DE4117078A1 (de) | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosole |
| WO1992022568A1 (en) | 1991-06-18 | 1992-12-23 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Analogs of glycoprotein hormones having altered receptor binding specificity and activity and methods for preparing and using same |
| US5508261A (en) * | 1991-06-18 | 1996-04-16 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Analogs of glycoprotein hormones having altered receptor binding specificity and activity and methods for preparing and using same |
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
| US5356876A (en) * | 1992-01-13 | 1994-10-18 | Trinity University | Methods of terminating pregnancy |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| NZ255158A (en) | 1992-07-31 | 1997-09-22 | Genentech Inc | Human growth hormone; stable pharmaceutically acceptable aqueous formulation and means for preparing and storing it |
| US5661125A (en) * | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| DE69428521T2 (de) * | 1993-02-02 | 2002-05-23 | Xoma Technology Ltd | Arzneizusammensetzungen enthaltend ein bakterizides permeabilität erhöhendes protein und ein tensid |
| US6238890B1 (en) * | 1994-02-18 | 2001-05-29 | Washington University | Single chain forms of the glycoprotein hormone quartet |
| US5594091A (en) | 1994-02-21 | 1997-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Matrix for sustained-release preparation |
| US5580856A (en) * | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
| PT801571E (pt) * | 1994-12-22 | 2002-12-31 | Ortho Pharma Corp | Formulacoes soluveis de 2-cloro-2'-desoxiadenosina |
| JP2758154B2 (ja) | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
| FR2733914B1 (fr) * | 1995-05-11 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation |
| CN100360184C (zh) | 1995-07-27 | 2008-01-09 | 基因技术股份有限公司 | 稳定等渗的冻干蛋白质制剂 |
| US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| CA2234231C (en) | 1995-11-07 | 2009-04-14 | Genentech, Inc. | Stabilizing formulation for ngf |
| BR9714078A (pt) * | 1996-12-23 | 2000-05-09 | Novo Nordisk As | Recipiente para medicamento para estocagem de um medicamento lìquido, e, uso do mesmo |
| US6136784A (en) * | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
| CA2276046A1 (en) | 1997-01-10 | 1998-07-16 | Epicyte Pharmaceutical, Inc. | Novel epithelial tissue targeting agent |
| IL122732A0 (en) * | 1997-01-15 | 1998-08-16 | Akzo Nobel Nv | Liquid gonadotropin-containing formulation its preparation and a device containing same |
| US20010007673A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-07-12 | Merrill Seymour Goldenberg | Sustained-release delayed gels |
| US6287587B2 (en) | 1997-07-15 | 2001-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing sustained-release preparation by in-water drying |
| JP2001520984A (ja) | 1997-10-27 | 2001-11-06 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 水難溶性薬剤の固態溶剤及び固体分散体 |
| MY120063A (en) | 1997-12-09 | 2005-08-30 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions |
| US6541606B2 (en) * | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| AU776823B2 (en) | 1998-07-23 | 2004-09-23 | Ares Trading S.A. | FSH and FSH variant formulations, products and methods |
| FR2782455B3 (fr) | 1998-08-20 | 2000-09-15 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine |
| CN1317967A (zh) * | 1998-09-17 | 2001-10-17 | 伊莱利利公司 | 蛋白质制剂 |
| WO2000067778A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Gonadotrophins |
| EP1191099B1 (en) | 1999-06-30 | 2009-10-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Novel polypeptide and dna thereof |
| US6573237B2 (en) * | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
-
2004
- 2004-06-16 CA CA2526099A patent/CA2526099C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-16 SI SI200432009T patent/SI1638595T1/sl unknown
- 2004-06-16 AU AU2004248931A patent/AU2004248931B2/en not_active Expired
- 2004-06-16 JP JP2006516157A patent/JP4871124B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-16 ES ES04766052T patent/ES2414705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-16 US US10/561,529 patent/US7740884B2/en active Active
- 2004-06-16 WO PCT/EP2004/051138 patent/WO2004112826A1/en active Application Filing
- 2004-06-16 PL PL04766052T patent/PL1638595T3/pl unknown
- 2004-06-16 PT PT47660527T patent/PT1638595E/pt unknown
- 2004-06-16 EP EP04766052A patent/EP1638595B1/en not_active Revoked
- 2004-06-16 DK DK04766052.7T patent/DK1638595T3/da active
-
2005
- 2005-12-05 IL IL172353A patent/IL172353A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-17 NO NO20060241A patent/NO330210B1/no unknown
-
2013
- 2013-03-20 HR HRP20130242TT patent/HRP20130242T1/hr unknown
- 2013-04-08 CY CY20131100289T patent/CY1114121T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL172353A (en) | 2013-04-30 |
| SI1638595T1 (sl) | 2013-04-30 |
| US7740884B2 (en) | 2010-06-22 |
| JP4871124B2 (ja) | 2012-02-08 |
| US20070059252A1 (en) | 2007-03-15 |
| CA2526099C (en) | 2013-02-05 |
| EP1638595B1 (en) | 2013-03-20 |
| PL1638595T3 (pl) | 2013-06-28 |
| DK1638595T3 (da) | 2013-04-08 |
| AU2004248931A1 (en) | 2004-12-29 |
| AU2004248931B2 (en) | 2009-07-16 |
| PT1638595E (pt) | 2013-04-26 |
| JP2009514777A (ja) | 2009-04-09 |
| NO20060241L (no) | 2006-01-17 |
| HRP20130242T1 (hr) | 2013-04-30 |
| ES2414705T3 (es) | 2013-07-22 |
| CA2526099A1 (en) | 2004-12-29 |
| WO2004112826A1 (en) | 2004-12-29 |
| EP1638595A1 (en) | 2006-03-29 |
| CY1114121T1 (el) | 2016-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8664369B2 (en) | LH liquid formulations | |
| EP2249869B1 (en) | Liquid formulation of fsh | |
| NO330214B1 (no) | Flytende farmasoytisk sammensetninger omfattende follikkelstimulerende hormon (FSH) og/eller luteiniserende hormon (LH) sammen med et overflateaktivt middel, fremstilte artikler omfattende samme, og fremgangsmater for fremstilling av samme. | |
| NO330210B1 (no) | Frysetorkede formuleringer av follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), fremgangsmate for fremstilling av samme og industriell artikkel omfattende de frysetorkete formuleringene. |