NO324175B1

NO324175B1 - Biosensoranordning og fremgangsmate for pavisning av provetype og -volum

Info

Publication number: NO324175B1
Application number: NO20025916A
Authority: NO
Inventors: Mahyar Z Kermani
Original assignee: Lifescan Inc
Priority date: 2001-12-12
Filing date: 2002-12-10
Publication date: 2007-09-03
Also published as: TW200305018A; CA2413976A1; RU2307350C2; SG112863A1; JP2003240747A; HK1053511A1; PL357711A1; EP1324025B1; US20030109798A1; NO20025916L; US7199594B2; MXPA02011972A; KR20030048338A; CA2413976C; EP1324025A3; US6856125B2; US20060119362A1; EP1324025A2; TWI305265B; DK1324025T3

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører biosensorer og, nærmere bestemt, en fremgangsmåte og en anordning for påvisning av type og volum av prøver anbragt inne i en biosensorcelle.

En biosensor er en innretning som måler tilstedeværelsen av forskjellige kjemiske komponenter i en prøve anbragt i en biosensorcelle. For eksempel kan en biosensor brukes til å måle mengden glukose tilstede i en blodprøve. Generelt innbefatter biosensorcellen et par ledere, for eksempel gull og palladium, utformet til å motta en prøve imellom. Typisk genererer biosensoren et elektrisk signal som er proporsjonalt med mengden av en viss komponent, for eksempel glukose, i en prøve som antas å ha et visst volum. Hvis prøven er for liten/stor vil imidlertid det elektriske signalet angi en konsentrasjon som er lavere/høyere enn den faktiske konsentrasjonen til komponenten i prøven, noe som resulterer i mulighet for ukorrekt diagnose og behandling. Følgelig er fremgangsmåter og anordninger for bestemmelse av tilstrekkeligheten/adekvansen til en biologisk prøve nyttig.

En fremgangsmåte for å bestemme tilstrekkeligheten av en prøve inne i en biosensorcelle er ved anvendelse av elektriske sensorer. De elektriske sensorene er ledere som påviser elektrisitetsstrøm. I denne fremgangsmåten er en eller flere påvisningsledere posisjonert på forskjellige steder i biosensorcellen. Når prøven kommer i kontakt med en påvisningsleder, vil påvisningslederen lede elektrisitet, derved angis tilstedeværelsen av prøven på det stedet. Elektroniske kretser kan så brukes til å bestemme om tilstrekkelig prøve har blitt anbragt inne i biosensorcellen basert på antallet påvisningsledere som leder elektrisitet. Denne fremgangsmåten har flere ulemper. For det første kreves flere påvisningsledere i tillegg til de to eksisterende parallelle platelederne i biosensorcellen. For det andre innføres en feil hvis prøven berører en påvisningsleder uten å fylle opp området av lederen fullstendig. For det tredje er denne metoden ikke i stand til å kompensere for bobler fanget inn i prøven, hvilket reduserer volumet av prøven.

Det henvises til Dl: Kolle C et al: "Low-cost, high-precision measurement system for capacitive sensors" measurement science and tehcnology, IOP Publishing, Bristol; GB, Vol. 9, no 3, 1 March 1998 (1998-03-01), side 510-517, XP000777487 ISSN: 0957-0233. Her beskrives en anordning for måling av den effektive kapasitansen over en biosensorcelle.

En annen fremgangsmåte for bestemmelse av tilstrekkelighet av en prøve påført en biosensorcelle er gjennom visuell bekreftelse av prøvevolumet. I denne fremgangsmåten undersøker brukeren visuelt prøven inne i biosensoren for å bestemme om en tilstrekkelig prøve har blitt påført biosensoren. Denne fremgangsmåten er avhengig av en subjektiv bestemmelse av volumet av prøven og har derfor tendens til feil. Dette er spesielt problematisk når biosensoren anvendes til å måle kjemiske komponenter forbundet med visse sykdommer, slik som diabetes, som forårsaker redusert synssans hos brukeren.

De kjente fremgangsmåtene som anvendes for å bestemme tilstrekkeligheten av en prøve, resulterer i at testen utføres kun hvis prøvevolumet er innenfor et smalt område. Hvis prøvevolumet er utenfor dette området, avbrytes testen. Denne "gå/ikke-gå"-fremgangsmåten for bruk av biologiske prøver, som er avhengig av at prøvevolumet er inne i et smalt område, resulterer i bortkastet tid og prøver for de prøvene som ligger utenfor det smale området.

Det er derfor et behov for anordning og fremgangsmåte for nøyaktig å bestemme volumet av en prøve inne i en biosensorcelle for å bestemme kjemiske komponent-konsentrasjoner for et vidt område av prøvevolumet. Den foreliggende oppfinnelsen oppfyller blant flere andre, dette behovet.

Den foreliggende oppfinnelsen frembringer en anordning og fremgangsmåte som kan bestemme et tilstrekkelig prøvevolum ble avsatt i en biosensor, kan oppta variasjoner i volumet av prøvene, og kan bestemme typen prøve anbragt inne i biosensoren. De tidligere nevnte problemene overvinnes ved nøyaktig påvisning av volumet av prøven inne i biosensorcellen ved å bestemme biosensorcellens effektive kapasitans, som er proporsjonal med volumet av prøven inne i biosensorcellen.

I følge oppfinnelsen er det tilveiebragt en anordning, som angitt i det selvstendige patentkrav 1, for måling av den effektive kapasitansen over en biosensorcelle som har en første ledertilkobling og en annen ledertilkobling, biosensorcellen er utformet til å kunne motta en prøve som har et volum. Anordningen omfatter: en sinusbølgegenerator som har en utgang for kobling til den første ledertilkobling i biosensorcellen, nevnte sinsusbølgegenerator produserer et AC-signal; en strøm-til-spenning (I/V)-omformer med en inngang for kobling til den andre leder-tilkoblingen av biosensorcellen og som videre har en utgang. Videre har den en faseskifter med en inngang koblet til utgangen av nevnte I/V-omformer og som videre har en utgang; firkantbølgegenerator som produserer en firkantbølge synkron med nevnte AC-signal; en synkron demodulator som har en utgang, en første inngang koblet til nevnte faseskifte, og en andre inngang koblet til nevnte firkantbølgegenerator. Den har videre et lavpassfilter (LPF) som har en inngang koblet til utgangen av nevnte synkrone demodulator, nevnte LPF produserer et signal ved en utgang proporsjonalt til en effektiv kapasitans over biosensorcellen idet en DC-spenningskilde har en utgang for kobling til den første ledertilkoblingen i biosensorcellen, nevnte DC-spenningskilde adderer en DC-komponent til nevnte første leder. Fordelaktige utførelsesformer av anordningen fremgår av de uselvstendige kravene 2 til 7.

Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt en biosensor for måling av komponenter i en prøve som angitt i det selvstendige patentkrav 8. Biosensoren er kjennetegnet ved at den omfatter en anordning som angitt i avsnittet ovenfor.

Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt en fremgangsmåte, som angitt i det selvstendige patentkrav 9, for måling av den effektive kapasitansen over en biosensorcelle som har en første ledertilkobling og en andre ledertilkobling, biosensorcellen er utformet for anvendelse i en biosensor for å motta en prøve som har et volum. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter ovennevnte anordning for å måle den effektive kapasitansen over nevnte biosensorcelle. Fordelaktige trekk ved fremgangsmåten er angitt i det uselvstendige krav 10.

Fig. 1 er et blokkdiagram av en biosensor og tilknyttede signalnivåer i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen;

fig. 2 er et skjematisk diagram av en biosensor i samsvar med den foreliggende

oppfinnelsen;

fig. 3 er et tidsdiagram for måling av prøvevolumer og glukosenivåer i samsvar med

den foreliggende oppfinnelsen;

fig. 4 er en graf som viser strømverdier for fylte og halvfylte biosensorceller i samsvar

med den foreliggende oppfinnelsen;

fig. 5 er en graf som viser volumpåvisnings A/D-avlesninger for fylte og halvfylte

biosensorceller i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen;

fig. 6 er en graf som viser et histogram av A/D-avlesningene, middelverdi,

standardverdi, og variasjonskoeffisient (CV, coefficient of variation) av fylte og

halvfylte biosensorceller 0,8 sekunder etter at en prøve er påført i samsvar med

den foreliggende oppfinnelsen;

fig. 7 er en graf som viser glukoseskjevheter sammenlignet med industristandard før

volumkompensering i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen; og

fig. 7b er en kurve som viser glukoseskjevheter sammenlignet med en industristandard

etter volumkompensering i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen.

Fig. 1 er et blokkdiagram av en biosensorinnretning 100 i samsvar med en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen for bestemmelse av volumet av en prøve posisjonert inne i en biosensorcelle 102 og typen prøve posisjonert inne i biosensorcelle 102. I tillegg viser fig. 1 signalnivåene utviklet ved forskjellige steder inne i biosensorinnretningen 100. I et generelt overblikk, kombineres en AC-sinus-bølge generert av en AC-sinusbølgegenerator 104 og en DC-forspenning generert av en DC-spenningskilde 106, av en kombinator 146 og påføres biosensorcellen 102 for å skape et signal som reflekterer den effektive motstanden 108 og kapasitansen 110 over biosensorcellen 102. I tillegg sendes AC-sinusbølgen til en firkantbølgegenerator 112 som genererer en firkantbølge synkron med sinusbølgen. Signalet ut av biosensorcellen 102 sendes gjennom en strøm-til-spenning (I/V) omformer 114 for å omdanne signalet til et spenningssignal. Spenningssignalet ut av I/V-omformeren 114 er faseskiftet av en faseskifter/fasekompensator 116. Utgangen av faseskifteren/fasekompensatoren 116 sendes til en synkron demodulator 118 for demodulering ved anvendelse av utgangen av firkantbølgegeneratoren 112 for å skape et demodulert signal. Det demodulerte signalet sendes gjennom et LPF 120 for å skape et signal proporsjonalt med den effektive kapasitansen til biosensorcellen 112, som er proporsjonal med volumet av prøven. Signalet omdannes til digitalt ved A/D-omformeren 122 og det digitale signalet behandles av en prosessor 124 for å bestemme volumet av prøven basert på den effektive kapasitansen i biosensorcellen 102. I tillegg går utgangen av I/V-omformer 114 gjennom et filter 126 som fjerner en AC sinusbølgekomponent og det resulterende signalet omformes til digitalt ved A/D-omformeren 122 for behandling av prosessor 124 for å bestemme typen prøve, for eksempel testprøve eller biologisk prøve, påført biosensorcellen 102. Den foreliggende oppfinnelsen er delvis anvendbar, men ikke bare til dette, i glukosemålesystemer som brukes av diabetikere for å bestemme glukosenivåer i blodprøver. Fig. 2 viser skjematisk en anordning for bestemmelse av volumet og typen av en prøve posisjonert inne i en biosensorcelle 102 som skal brukes for å beskrive detaljert en utførelsesform av den følgende oppfinnelsen. Biosensorcellen 102 er en beholder for en prøve, for eksempel blod. Biosensorcellen 102 kan modelleres på kjent måte ved en effektiv motstand 180 parallell med en effektiv kapasitans 110 mellom en første ledertilkobling 128 og en andre ledertilkobling 130 i biosensorcellen 102. Biosensorcellen 102 innbefatter en første leder koblet til den første ledertilkoblingen 128 og en andre leder koblet til den andre ledertilkoblingen 130. Den første og den andre lederen kan være et par parallelle plater hovedsakelig parallelt med hverandre utformet for å motta en prøve imellom seg. Når en prøve er posisjonert inne i biosensorcellen 102, vil den effektive kapasitansen 110 i biosensorcellen 102 være proporsjonal med volumet av prøven. I alternative utførelsesformer kan første og andre ledere være et par plater anbragt på det samme planet for å motta en prøve derpå eller kan være et par sylindriske ledere som er koaksielle med hverandre for å motta en prøve imellom seg.

Sinusbølgegeneratoren 104 genererer en sinusbølge som kan påføres biosensorcellen 102. Ved å påføre sinusbølgen til biosensorcellen 102 ved en første ledertilkobling 128 utvikles et signal ved den andre ledertilkoblingen 130 som reflekterer den effektive motstanden 108 og kapasitansen 110 i biosensorcellen 102. Amplituden til den syntetiserte sinusbølgen velges slik at den ikke påvirker den elektrokjemiske reaksjonen i biosensorcellen 102 og kan gi et signal som ligger godt over systemstøynivået. Frekvensen til den syntetiserte sinusbølgen er valgt ut for å maksimalisere signal-til-støy-forholdet i biosensoren. I en annen utførelsesform har sinusbølgen en amplitude på omtrent 50 mV og en frekvens på omtrent 109,065 Hz. Et eksempel på en egnet sinus-bølgegenerator er en kjent digital syntese (direct digital synhtesis, DDS)-chip, som innbefatter en teller og en sinusdigital-til-analog-(D/A) omformer inkorporert inn i en applikasjonsspesifikk integrert krets (application spesific integrated circuit, ASIC), slik som DDS chip del nr AD9832 produsert av Analog Devices, Inc. i Norwood, MA, USA. Dette arrangementet resulterer i en svært stabil "trappetype" sinusbølge.

DC-spenningskilden 106 genererer en DC-spenning som kan påføres biosensorcellen 102. DC-spenningen muliggjør utvikling av den effektive kapasitans 110 hurtig over biosensorcellen 102, derved tillates volumet av den påførte prøven inne i biosensorcellen 102 å bli bestemt hurtig. I en utførelsesform har DC-spenningen en amplitude på omtrent negativ (-) 300 mV. Volumet av prøven inne i biosensorcellen 102 kan bestemmes nøyaktig uten å påføre DC-spenningen på biosensorcellen 102. Imidlertid muliggjør anvendelse av DC-spenningen at den effektive kapasitansen 110 kan dannes hurtigere. Følgelig kan DC-spenningskilden 106 fjernes fra den illustrerte biosensoren uten å avvike fra omfanget av den foreliggende oppfinnelsen, imidlertid kan dens inkludering positivt påvirke ytelsen av biosensoren ved bestemmelse av den effektive kapasitansen 110.

I den illustrerte utførelsesformen omfatter DC-spenningskilden 106 en første konvensjonell operasjonsforsterker 132 og en andre konvensjonell operasjonsforsterker 134. Den ikke-inverte inputen i den første operasjonsforsterkeren 132 er koblet til en båndgapspenning 136. Båndgapspenningen 136 genereres av en kjent båndgaperkrets som genererer en stabil spenning fra en spenningskilde, for eksempel et batteri. Båndgapspenningen 136 forblir konstant uavhengig av fluktuasjonene i utgangsspenningen i utgangskilden. Den første operasjonsforsterker 132 er utformet som et forsterknings-trinn med sin inverterte input koblet til jord gjennom en jordmotstand 138 og sin output koblet til sin inverterte input gjennom en feedbackmotstand 140. I tillegg er outputen til den første operasjonsforsterker 132 koblet til en virtuell jord gjennom en første jordmotstand 142og til en systemjord gjennom den første jordmotstand 142 og en andre jordmotstand 144. Den ikke-inverterte inputen til den andre operasjonsforsterkeren 134 er koblet til outputen i den første operasjonsforsterkeren 132. Den andre operasjonsforsterkeren 134 er utformet som et buffertrinn med sin output koblet til sin inverterte input, outputen til den andre operasjonsforsterkeren 134 reflekterer DC-spenningen til DC-spenningskilden 106.

En kombinerer (combiner) 146 kombinerer sinusbølgen fra sinusbølgegeneratoren 104 og DC-spenningssignalet fra DC-spenningskilden 106 for å lage et signal til å påtrykke en første ledertilkobling 128 i biosensorcellen 102. I den illustrerte utførelsesformen omfatter kombinereren 146 en konvensjonell operasjonsforsterker 148. Den ikke-inverterte input i operasjonsforsterker 148 koblet til sinusbølgegeneratoren 104 gjennom en første inputmotstand 150 og til DC-spenningskilden 106 gjennom en andre inputmotstand 152. Den inverterte inputen til operasjonsforsterker 148 er koblet til en virtuell jord gjennom en jordmotstand 154 og outputen/utgangen av operasjonsforsterker 148 er koblet til den ikke-inverterte input/inngang i operasjonsforsterker 148 gjennom en feedback-motstand 156. Det skal forstås av fagfolk på feltet at hvis DC-spenningskilden 106 ikke anvendes, kan kombinerer 146 bli fjernet og sinus-bølgegeneratoren 104 kan kobles direkte til biosensorcellen 102.

I/V-omformer 114 mottar strømsignalet ut fra biosensorcellen 102 og omformer det til et spenningssignal. I den illustrerte utførelsesformen omfatter FV-omformeren en konvensjonell operasjonsforsterker 158. Den inverterte inngangen i operasjonsforsterker 158 er forbundet til den andre ledertilkobling 130 i biosensorcellen 102. Den ikke-inverterte inngang i operasjonsforsterker 158 er forbundet til en virtuell jord. En feedbackmotstand 160 koblet mellom utgangen av operasjonsforsterkeren 158 og den inverterte inngangen definerer forsterkningen til I/V-omformer 114.

Faseskifter 116 dreier fasen til et signal ut av I/V-omformeren 114 og, hvis det er til stede, fjerner eventuelt DC-komponent fra signalet. I en utførelsesform dreies fasen til signalet ut av I/V-omformeren 114 90°. I den viste utførelsesformen, omfatter faseskifteren 116 en kondensator 162 og motstand 164, og etterfulgt av en bufferforsterker 166. Bufferforsterkeren 166 kan være en konvensjonell operasjonsforsterker med utgangen av bufferforsterkeren 166 koblet til den inverterte inngangen av bufferforsterkeren 166. Kondensatoren 162 er koblet mellom utgangen til operasjonsforsterkeren 158 i I/V-omformer 114 og den ikke-inverterte inngangen av bufferforsterkeren 166. Motstand 164 er koblet i den ene enden mellom kondensatoren 162 og den ikke-inverterte inngangen i bufferforsterkeren 166 og til en virtuell jord i den andre enden.

Firkantbølgegeneratoren 112 genererer en firkantbølge ved en utgang som er synkron med sinusbølgen generert av sinusbølgegeneratoren 104. I en utførelsesform vil firkant-bølgen ha en relativt lav verdi når sinusbølgen produsert av sinusbølgegeneratoren 104 er i en negativ syklus og vil ha en relativt høy verdi når sinusbølgen er i en positiv syklus. I den viste utførelsesformen, omfatter firkantbølgegeneratoren 112 en konvensjonell operasjonsforsterker 168 utformet som en Schmidt-trigger med noe hysterese og er koblet til sinusbølgegeneratoren 104 for å generere en firkantbølge synkront med sinusbølgen produsert av sinusbølgegeneratoren 104. Den ikke-inverterte inngangen til operasjonsforsterkeren 168 er koblet til sinusbølgegeneratoren 104 gjennom en inngangsmotstand 170. Den inverterte inngangen av operasjonsforsterker 168 er koblet til virtuell jord. Utgangen av operasjonsforsterkeren 168 er koblet til den ikke-inverterte inngangen av operasjonsforsterker 168 gjennom en feedback-motstand 172. Det antas at, hvis sinusbølgegeneratoren 104 er en ASIC innbefattende en DDS-chip, kan firkantbølgen genereres av ASIC'en, derved fjernes behovet for en separat komponent, for eksempel firkantbølgegenerator 112, for å generere firkantbølgen.

Den synkrone demodulatoren 118 er en krets for demodulering av det faseskiftede signalet mottatt fra faseskifteren 116 ved anvendelse av firkantbølgen fra firkantbølge-generatoren 112. Utgangen til den synkrone demodulatoren 118 er et signal med et fortegn avhengig av den sammenlignende/komparative amplituden til firkantbølgen produsert ved firkantbølgegeneratoren 112. Hvis firkantbølgegeneratoren er lav (noe som indikerer at sinusbølgen er i en negativ syklus) vil fortegnet til signalet endres. Hvis firkantbølgeamplituden er høy (indikerende at sinusbølgen er i en positiv syklus) vil fortegnet til signalet ikke endre seg.

I den viste utførelsesformen omfatter den synkrone demodulatoren 118 en operasjonsforsterker 174 og en svitsj 175, for eksempel en transistor. Den inverterte inngangen og den ikke-inverterte inngangen til operasjonsforsterker 174 er koblet til utgangen av bufferforsterkeren 166 gjennom en første inngangsmotstand 176 og en andre inngangsmotstand 178, respektivt. Utgangen til operasjonsforsterker 174 er koblet til den inverterte inngangen til operasjonsforsterker 174 igjennom en feedbackmotstand 180. I tillegg kan den ikke-inverterte inngangen til operasjonsforsterker 174 kobles til en virtuell jord via svitsjen 175, som styres av firkantbølgegeneratoren 112. Når firkant-bølgeamplituden er høy, er svitsjen 175 på og den ikke-inverterte inngangen til operasjonsforsterkeren 174 er koblet til virtuell jord, derved endres fortegnet til signalet ved utgangen av operasjonsforsterkeren 174. Når firkantbølgeamplituden er lav, er svitsjen av og den ikke-inverterte inngangen til operasjonsforsterkeren 174 er ikke koblet til virtuell jord, derved forblir fortegnet til signalet ved utgangen av operasjonsforsterkeren 174 uendret.

LPF 120 filtrerer utgangen til den synkrone demodulatoren 118 for å generere et DC-signal som er proporsjonalt med den effektive kapasitansen 110 til biosensorcellen 102, som, igjen, er proporsjonal med volumet av en prøve inne i biosensoren. I en utførelsesform er grensefrekvensen til LPF 120 mye lavere enn frekvensene i signalet ut av den synkrone demodulatoren 118. Siden grensefrekvensen er mye lavere enn frekvensene i signalet ut av den synkrone demodulatoren 118, midler LPF'en 120 signalet. Det resulterende signalet er et DC-signal proporsjonalt med den effektive kapasitans 110 til biosensorcelle 102. Støtte som viser at det resulterende signalet er proporsjonalt med den effektive kapasitansen 110 og representerer ikke den effektive motstanden 108, er beskrevet nedenfor med henvisning til ligningene 1 til 8. I den viste utførelsesformen innbefatter LPF'en en motstand 182 og en kondensator 184. Motstanden 182 er koblet på en ende til utgangen av den synkrone demodulatoren 118 og til kondensatoren 184 i den andre enden. Kondensatoren 184 er koblet mellom motstanden 182 og virtuell jord.

En forsterker 185 forsterker utgangen av LPD'en 120. I den viste utførelsesformen er forsterkeren 185 en konvensjonell operasjonsforsterker 186. Den ikke-inverterte inngangen av operasjonsforsterker 186 er koblet til LPF'en 120. Den inverterte inngangen i operasjonsforsterker 186 er koblet til virtuell jord gjennom en jordmotstand 188 og utgangen av operasjonsforsterker 186 er koblet til den inverterte inngangen av operasjonsforsterkeren 186 gjennom en feedbackmotstand 190.

En spenningsdeler 191 reduserer spenningsnivået ut fra forsterkeren 185 til et egnet nivå for A/D-omformeren 122. I den viste utførelsesformen omfatter spenningsdeleren 191 en første motstand 192 og en andre motstand 194 koblet i serie mellom utgangen av operasjonsforsterkeren 186 og en systemjord. Forbindelsen mellom motstandene 192, 194 frembringer et redusert spenningsnivå som er avhengig av verdiene valgt for motstandene 192,194.

Filteret 126 er et konvensjonelt filter for fjerning av en AC-komponent fra signalet ut fra I/V-omformeren 114. Det resulterende signalet ut av filteret 126 er indikativt for typen prøve påført biosensorcellen 102. For eksempel, ved måling av glukosenivåer i blod, påføres først en testprøve, for eksempel sukkervann, til biosensorcellen 102 for å bestemme om biosensoren virker korrekt. Resultantsignalet kan anvendes på kjent måte for å bestemme typen prøve, for eksempel blod eller sukkervann. I en utførelsesform er filteret 126 utformet for å fjerne AC-signalrfekvenser ekvivalent med AC-signalfrekvenser generert ved sinusbølgegeneratoren 104. I en alternativ utførelses-form fjerner filteret 126 alle AC-signaler.

A/D-omformer 122 konverterer analoge signaler mottatt ved en inngang til digitale signaler ved en utgang. I en utførelsesform kobles A/D-omformeren 122 til LPF 120 gjennom spenningsdelen 191 og forsterkeren 185 via en svitsj 196, for eksempel en transistor, for å utføre en første funksjon med å omforme signalet proporsjonalt med den effektive kapasitansen 110 til biosensorcellen 102 fra analogt til digitalt. I tillegg kan A/D-omformer 122 kobles til utgangen av I/V-omformer 114 gjennom filteret 126 via en svitsj 198, for eksempel en annen transistor, for å utføre en andre funksjon med omforming av signalet indikativt for typen prøve inne i biosensorcellen 102 fra analogt til digitalt. Lukkingen av svitsjene 196,198 er gjensidig eksklusiv for å forhindre at mer enn et signal kommer inn i A/D-omformeren 122 om gangen. Det skal forstås av fagfolk på feltet at A/D-konverteringen for å bestemme den effektive kapasitansen 110 i biosensorcellen 102 og A/D-konverteringen for å bestemme typen prøve avsatt inne i biosensocellen 102 kan utføres av to separate A/D-omformere. Hvis separate A/D-omformere anvendes, eller hvis kun en funksjon skal utføres, kan svitsjene 196, 198 elimineres.

I en utførelsesform er A/D-omformeren 122 en dobbeltrampe-A/D-omformer. En dobbeltrampe A/D-omformer er en innretning som omformer analoge signaler til digitale ved å integrere det analoge signalet i en bestemt tidsperiode og så telle tidsintervallene for å bringe det integrerte signalet tilbake til null. De talte tidsintervallene er basisen for den digitale signalutgangen av dobbeltrampe-A/D-omformeren. Det skal forstås av fagfolk på feltet at integrasjonstiden til dobbeltrampe-A/D-omformeren kan velges for å vrake AC-frekvensen generert av sinusbølgegeneratoren 204, og derved effektiv fremme AC-signalet ut av I/V-omformeren 114 og eliminere behovet for et separat filter 126. I en utførelsesform er integrasjonstiden valgt ut for å vrake en 60/50 Hz linjeinteferens, for eksempel 18,34 m/sek. I tillegg er frekvensen til den genererte sinusbølgen fra sinusbølgegeneratoren 104 valgt ut til å ha maksimal dempning ved den utvalgte integrasjonstiden for 18,34 m/sek, for eksempel 109,065 Hz.

I den viste utførelsesformen konverterer A/D-omformeren 122 DC-signalet proporsjonalt med den effektive kapasitansen 110 i biosensorcellen 102 fremfor å konvertere spenningen og strømmen ut av biosensorcellen 102 og så bestemme den effektive kapasitansen 110. Dette muliggjør anvendelse av en saktere A/D-omformer 122, slik som dobbeltrampe-A/D-omformeren i utførelsesformen ovenfor, enn det som ville kreves for å digitalisere spenningen og strømmen ut av biosensorcellen 102.

Prosessoren 124 prosesserer de digitale signalene ut av A/D-omformeren 124. Når prosessoren 124 er koblet til utgangen av I/V-omformer 114 gjennom svitsjen 198, filteret 126 og A/D-omformeren 122, er prosessoren 124 utformet på kjent måte for å bestemme om prøven inne i biosensorcellen 102 er av en første eller en andre type. Når prosessoren 124 er koblet til utgangen av LPF120 gjennom forsterkeren 185, spenningsdelen 192, A/D-omformeren 122 og svitsjen 196, er prosessoren 124 utformet for å bestemme volumet av prøven inne i biosensorcellen 102. Siden det kan vises at utgangen av LPF 120 er proporsjonalt med volumet av prøven inn i biosensorcellen, kan volumet av prøven bestemmes ved anvendelse av kjente prosesseringsteknikker. Prosessoren 124 innbefatter, men er ikke begrenset til, mikroprosessorer, mikrocontrollere, digitale signalprosessorer (DSP), "state machines", generelle prosessorer, spesifikke prosessorer, applikasjonsspesifikke integrerte kretser (ASIC) eller så å si omtrent enhver anordning som er i stand til å prosessere et digitalt signal.

I en utførelsesform vil prosessoren bestemme om volumet av prøven er tilstrekkelig ved å sammenligne det bestemte volumet med en forbestemt verdi. Hvis prøvevolumet er tilstrekkelig, utføres en komponentmåling ved anvendelse av prøven. Hvis prøvevolumet er utilstrekkelig, utføres ikke en komponentmåling og en feilbeskjed kan fremvises til en bruker av biosensoren. I en viss utførelsesform vil prosessoren 124 lagre komponentmålinger for en prøve hvis prøven er av den første typen og vrake målingen for en prøve av den andre typen. For eksempel, i et glukosemålesystem, hvis prosessoren 124 bestemmer at prøvetypen er blod, vil prosessoren 124 lagre glukosemålingen. Imidlertid, hvis prosessoren bestemmer at prøvetypen er sukkervann (en vanlig substans som anvendes for å verifisere korrekt drift av en glukosemåler), kasseres glukosemålingen.

Prosessoren 124 kan utformes for å bestemme mengden av en komponent i en prøve inne i en biosensorcelle 102. For eksempel kan prosessoren 124 anvendes for å bestemme mengden glukose i en blodprøve. For å bestemme et glukosenivå i en prøve, kobles prosessoren 124 til utgangen av I/V-omformeren 114 gjennom svitsjen 198. Spenningen påført biosensorcellen 102 av DC-spenningskilden 126, for eksempel negativ (-) 300 mV, genereres en "første puls" strøm, ifp, gjennom biosensorcellen 102.

DC-spenningskilden 106 modifiseres så på kjent måte til å påtrykke en spenning som

har motsatt polaritet, for eksempel positiv, (+) 300 mV, og tillates å komme til ro for å generere en "steady state" pulsstrøm, iss, gjennom biosensorcellen 102. I en utførelses-form kan glukosenivået for prøven bestemmes ved prosessoren 124 som beskrevet med referanse til ligningene 9 til 18 nedenfor der pulsstrømmene blir bestemt og kompensert på den effektive kapasitansen 110 i biosensorcellen 102 før beregning av glukosenivået. I en alternativ utøførelsesform kan prosessoren 124 bestemme glukosenivået på kjent

måte basert på pulsstrømmene og så kompensere for glukosenivået ved anvendelse av den effektive kapasitansen 110.

For å redusere virkningene av variabiliteten til de elektroniske komponentene inne i biosensoren vist i fig. 2, anvendes en kalibreringsprosedyre. Kalibreringsprosedyren innbefatter midling av digitale signaler proporsjonale med den effektive kapasitansen 110 i en tom biosensorcelle 102 og for en kjent kapasitans koblet over biosensorcellen 102, og beregne en kapasitanskonversjonshelling (utladnings-/oppladningskurve, "capacitance conversion slope") ved å dividere verdien frembragt med den kjente kapasitansen med differansen mellom verdien frembragt med en tom biosensorcelle 102 og verdien frembragt med kjent kapasitans. Kapasitanskonversjonshellingen lagres så for tilgang fra prosessoren 124 for å korrigere signalet proporsjonalt med den effektive kapasitansen 110 over biosensorcellen 102.

I en utførelsesform velges en kjent kondensator med en standardverdi, for eksempel 0,47 uF + 2 %. Kapasitansverdien til kondensatoren måles ved anvendelse av en kjent kalibrert måler, for eksempel en agilent LCR-måler. Kondensatoren forbindes så mellom ledertilkoblingen 128,130 der biosensorcellen 102 er forbundet til biosensoren og A/D-avlesningen ut fra A/D-omformeren 122 registreres. A/D-avlesningene og den kjente målte kapasitansen brukes så for å utvikle en signalpunktkalibrering for å bestemme kapasitanskonversjonshellingen, som kan lagres i ikke-slettbart minne for tilgang fra prosessor 124. Under driften omdannes A/D-avlesninger fra A/D-omformeren til kapasitansverdier av prosessoren 124 ved anvendelse av den lagrede kapasitanskonversj onshellingen.

Når to parallelle plater med overflateareal A adskilles med en avstand d, med en isolator imellom seg, beregnes kapasitansen ved:

der eo er permitiviteten eller de dielektrisitetskonstanten til det fri rom og ^ er den relative dielektriske konstanten til isolatoren innført mellom de to platene. Kapasitansen er direkte proporsjonal med overflatearealet A (eller elektrodeoverflaten i kontakt med prøveløsningen) og er invers proporsjonal med avstanden d mellom de to platene.

For å generere et signal proporsjonalt med det påførte prøvevolumet, må målingen være uavhengig av den effektive motstanden 108. For å bevise at utgangen av kretsen beskrevet med henvisning til figur 2 er proporsjonal med biosensorcellens effektive kapasitans 110 og ikke er en funksjon av biosensorcellens effektive motstand 108, antas det at den syntetiserte sinusbølgen er en kontinuerlig sinusbølge med en amplitude Vog frekvens /: der co = 2nf, og t er tid. Strømmen gjennom biosensorcellen 102 når en prøve er påført til den, vil ha den samme formen med en cp grader faseskift:

Der/= { V/* Z*}, q> = tan' l( o) RC). Impedansen Z i biosensorcellen er:

Utgangen av LPF 120, Vo, er gjennomsnittet av W-omformer 114 sin utgang etter at den har blitt faseskiftet 90 grader: der Rs er føleresistoren for I/V-omformeren 114. I denne ligningen antas det at faseskifterforsterkningen er 1. Ved å substituere Z og evaluere integralet:

Etter noen matematiske forenklinger:

Derfor er utgangsspenningen Vo en lineær funksjon av biosensorcellens effektive kapasitans 110 og er ikke en funksjon av biosensorcellens effektive motstand 108. Således, ved å måle og kjenne spenningen, frekvensen og følemotstands-/resistor-verdiene, kan biosensorens celle sin effektive kapasitans 110 bestemmes, som igjen er en indikator for prøvevolumet.

I samsvar med en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen kan en nøyaktig glukosemåling bestemmes, selv når et ikke-optimalt prøvevolum påføres biosensoren 102. Fig. 3 er et tidsdiagram som vil anvendes for å vise utviklingen av signalene som brukes for å måle glukosenivåer. Under den første puls (fp) som har en første DC-forspenning, for eksempel -300 mV, påvises et effektivt kapasitansnivå som er indikativt for prøvevolumet under en volumpåvisningsperiode der et AC-signal påtrykkes prøven. Også under den første pulsen, etter at AC-signalet er fjernet, måles et første strørrinivå gjennom biosensorcellen 102. Under en andre puls, som har en andre DC-forspenning, for eksempel +300 mV, etter en innsvingningstid, måles et andre strømnivå. Strømnivåene kan så kompenseres basert på den effektive kapasitansen 110 i biosensorcellen 102 og brukes til å bestemme et glukosenivå for prøven. Denne prosessen skal nå beskrives i detalj. Glukosekonsentrasjonen (G) kan beregnes som følger: der ifjj er én første pulsstrøm med en polaritet bestemt under en første puls (fp), iss er en steady state pulsstrøm med motsatt polaritet bestemt under en andre puls (sp), p og z er kalibreringskonstanter og Gsp er glukosekonsentrasjon beregnet i løpet av den andre pulsen. Den andre pulsglukosekonsentrasjonen GSD kan beregnes som følger:

der d er tykkelsen av biosensorcellen, F er Faraday's konstant, A er biosensorcelleareal, og D er diffusjonskoeffisienten. I en utførelsesform bestemmes den første pulsstrømmen i^ under den første pulsen rett før forspenningsovergangen fra -300 mV til +300 mV og steady state-strømmen iss bestemmes under den andre pulsen etter at strømnivået svinger seg inn til et hovedsakelig konstant nivå.

Hvis biosensorcellen ikke fylles fullstendig av prøven og cellearelaet er lik A, så kan Gsp og G beregnes basert på det delvis fylte volumet. For å illustrere dette konseptet kan man anta en delvis fylt biosensorcelle der den delen av biosensorcellen som er dekket av prøven er representert ved det delvis fylte arealet, App, der PF står for delvis fylte (partially filled). For å beregne glukoseverdien brukes dette arealet for å beregne den delvis fylte glukoseverdien:

Cellestrømmene, i„ og i/ p er proporsjonale med cellearalet A og ekvivalentcelle-kapasitansen er proporsjonal med cellearealet:

der F står for fullstendig fylt celle.

Derfor, hvis de delvis fylte cellestrømmene isspF og i^pp, beregnes og substitueres for å beregne glukosekonsentrasjonen til en prøve som delvis fyller biosensorcellen, så:

Hvis forholdet for kapasitans substitueres med arealforholdet, så:

Dette er ekvivalent med glukosen beregnet ut fra en fullstendig fylt biosensorcelle i ligning 9, det vil si:

Dette indikerer at et nøyaktig glukosenivå kan beregnes selv hvis biosensorcellen kun er delvis fylt.

Figur 4 viser pulsstrømverdier for fylte og halvfylte biosensorceller under første pulsperiode og andre pulsperiode før kompensasjon/utjevning basert på den effektive kapasitansen til biosensorcellen i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen. Over-gangen fra første puls til andre puls skjer ved omtrent 10 sekunder i eksempler vist i fig.

4. Som vist er formene til strømprofilene omtrent de samme for den fylte og den halvfylte biosensorcellen, imidlertid er det betydelige forskjeller i strømverdiene. Disse forskjellene kan skyldes operasjoner i de faktiske glukosenivåene og volumene til

prøvene. For eksempel kan en lav glukosenivåberegning skyldes et lavt glukosenivå og/ eller et lite prøvevolum. Derfor kan glukosenivåberegningene basert på strømnivåene før kompensasjon/utjevning være nøyaktig. Resultater vist i fig. 4 ble oppsamlet ved å dosere biosensorceller med blodprøver som hadde 40 mg/dl til 600 mg/dl glukose og hematokrittnivåer på 20 til 70 %. Figur 5 viser volumpåvisnings-A/D-avlesninger for fullstendig fylte og halvfylte biosensorceller under 0,6 til 0,8 sekunder etter at en prøve er påvist på kjent måte. En syntetisert AC-sinusbølge påføres ved begynnelsen av den første pulsen og volumpåvisningskretsene stabiliseres før frembringing av volumpåvisnings-A/D-avlesninger. Som vist er A/D-avlesningene for halvfylte biosensorceller omtrent halvparten av A/D-avlesningene for fylte biosensorceller, derved demonstreres det at A/D-avlesningene er relatert til volumet av prøven i biosensorcellen. Resultatet vist i fig. 5 ble oppsamlet ved å dosere biosensorceller med blodprøver som hadde 40 mg/dl til 600 mg/dl glukose og hematokrittnivåer på 20 til 70 %. Fig. 6 viser et histogram av A/D-avlesninger, middelverdi, standardavvik og variasjonskoeffisient (CV) for fylte og halvfylte biosensorceller ved 0,8 sek etter at en prøve er påvist. Som vist er A/D-avlesningene sterkt korrelert til prøvevolumet. Fig. 7a og 7b viser en sammenligning av glukosemisvisningene/skjevhetene til en biosensor i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen i forhold til glukosemålinger utført på en YSI Glucose Analyzer tilgjengelig fra YSI Incorporated i Yellow Springs, Ohio, USA (en industrianerkjent "gull"-standard for utføring av glukosemålinnger) før og etter kompensasjon for prøvevolumer i biosensorcellene, respektivt. Glukoseskjevhetene (misvisningene representerer forskjellene mellom glukosenivåer målt med en biosensor i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen og glukosenivåer målt med YSI-Glucose Analyzer på glukosenivåer målt av YSI Glucose Analyzer). Fig. 7a og 7b, når glukosenivåene målt av YSI Glucose Analyzer er under 100 mg/dl, er skjevheten/ misvisningen definert i form av mg/dl og når glukosenivåene målt av YSI Glucose Analyzer er over 100 mg/dl er skjevheten definert i form av en prosentdel. Fig. 7a viser glukoseskjevhetene for fullstendig fylte og halvfylte biosensorceller før de blir kompensert ved volumpåvisnings-A/D-avlesninger. Som vist kan de halvfylte biosensorcellene ha opptil -70 % skjevhet/misvisning for prøver som har et glukosenivå på 600 mg/dl og -25 mg/dl skjevhet for en prøve som har et glukosenivå på 40 mg/dl. Fig. 7b viser en betydelig forbedring i glukoseskjevhetene i de halvfylte bio-

sensorcellene etter kompensasjon med volumpåvisnings-A/D-avlesninger. Som vist er skjevheten i de halvfylte biosensorcellene redusert til mindre en omtrent -30 % for en prøve som har et glukosenivå på 600 mg/dl og -10 mg/dl for en prøve som har et glukosenivå på 40 mg/dl.

Etter således å ha beskrevet noen få bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen, vil

fagfolk på feltet lett forstå at forskjellige endringer, modifikasjoner og forbedringer kan gjøres. Slike endringer, modifikasjoner og forbedringer som innlysende kan gjøres ved denne beskrivelsen har til hensikt å være en del av denne beskrivelsen selv om det ikke uttrykkelig står slik i denne, og har til hensikt å være innenfor omfanget av oppfinnelsen. Følgelig er den foregående beskrivelsen kun gitt som eksempler, ikke begrensende. Oppfinnelsen er begrenset kun som definert i de medfølgende kravene og ekvivalenter til disse.

Claims

1. Anordning for måling av den effektive kapasitansen over en biosensorcelle (102) som har en første ledertilkobling (128) og en annen ledertilkobling (130), biosensorcellen (102) er utformet til å kunne motta en prøve som har et volum, nevnte anordning omfatter: en sinusbølgegenerator (104) som har en utgang for kobling til den første ledertilkobling (128) i biosensorcellen (102), nevnte sinsusbølgegenerator (104) produserer et AC-signal; en strøm-til-spenning (I/V)-omformer (114) med en inngang for kobling til den andre leder-tilkoblingen (130) av biosensorcellen (102) og som videre har en utgang; en faseskifter (116) med en inngang koblet til utgangen av nevnte I/V-omformer (114) og som videre har en utgang; firkantbølgegenerator (112) som produserer en firkantbølge synkron med nevnte AC-signal; en synkron demodulator (118) som har en utgang, en første inngang koblet til nevnte faseskifte (116), og en andre inngang koblet til nevnte firkantbølgegenerator (112); dg et lavpassfilter (LPF) (126) som har en inngang koblet til utgangen av nevnte synkrone demodulator (118), nevnte LPF (126) produserer et signal ved en utgang proporsjonalt til en effektiv kapasitans over biosensorcellen (102) karakterisert ved at en DC-spenningskilde (106) har en utgang for kobling til den første ledertilkoblingen (128) i biosensorcellen (102), nevnte DC-spenningskilde (106) adderer en DC-komponent til nevnte første leder.

2. Anordning ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte faseskifter (116) skifter fasen for et signal ut av nevnte I/V-omformer (114) og fjerner nevnte DC-komponent fra nevnte signal ut av nevnte I/V-omformer (114).

3. Anordning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den videre omfatter: en analog til digital (A/D)-omformer (122) som har en analog inngang koblet til utgangen av levnte LPF (126) og som videre har en digital utgang, nevnte A/D-omformer (122) konverterer nevnte signal proporsjonalt til den effektive kapasitansen over biosensorcellen (102) fra analogt til digitalt.

4. Anordning ifølge krav 3, karakterisert ved at den ytterligere omfatter: en prosessor (124) koblet til den digitale utgangen av nevnte A/D-omformer (122) for å prosessere nevnte digitale signal proporsjonalt med den effektive kapasitansen over biosensorcellen (102) for å utlede den effektive kapasitansen over biosensorcellen (102).

5. Anordning ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte prosessor (124) videre utleder volumet av prøven basert på den effektive kapasitansen over biosensorcellen (102).

6. Anordning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den nevnte sinusbølgegenerator (104) genererer en syntetisert sinusbølge.

7. Anordning ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte syntetisert sinusbølge er en trappetype sinusbølge.

8. Biosensor for måling av komponenter i en prøve, nevnte biosensor er karakterisert ved at den omfatter: en anordning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav.

9. Fremgangsmåte for måling av den effektive kapasitansen over en biosensorcelle (102) som har en første ledertilkobling (128) og en andre ledertilkobling (130), biosensorcellen (102) er utformet for anvendelse i en biosensor for å motta en prøve som har et volum, nevnte fremgangsmåte er karakterisert ved at den omfatter: anvende nevnte anordning i kravene 1 til 7 for å måle den effektive kapasitansen over nevnte biosensorcelle.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte er en fremgangsmåte for måling av glukose.