JP4302396B2 - サンプルの種類及び量を検出するバイオセンサ装置及び方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、バイオセンサに関し、特にバイオセンサセル内に入っているサンプルの種類及び量を検出する方法及び装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
バイオセンサは、バイオセンサセル内に入っているサンプル中の種々の化学成分の存在量を測定する装置である。例えば、バイオセンサを用いると血液サンプル中に存在しているグルコースの量を測定することができる。一般に、バイオセンサセルは、１対の導体、例えば金及びパラジウムを有し、これら導体は、サンプルをこれらの間に受け入れるように構成されている。典型的には、バイオセンサは、或る量を有するとみなされるサンプル中の或る成分、例えばグルコースの量に比例した電気信号を出力する。しかしながら、サンプルが少なすぎ又は多すぎると、電気信号は、サンプル中の成分の実際の濃度よりも低い又は高い濃度を指示することになり、その結果、不適切な診断及び治療が行われる恐れが生じる。したがって、生物学的サンプルが妥当であるかどうかを判定する方法及び装置が有用である。
【０００３】
バイオセンサセル内のサンプルの妥当性を判定する一方法は、電気センサを用いることによる。電気センサは、電気の流れを検出する導体である。この方法では、１以上の検出用導体がバイオセンサセル中の互いに異なる場所に配置される。サンプルが検出用導体に接触すると、検出用導体は、電気を導くことになり、それにより、その場所にサンプルが存在しているかどうかが分かる。この場合、電気回路を用いると適量のサンプルがバイオセンサセル内に入れられたかどうかを、電気を導く検出用導体の数に基づいて判定することができる。この方法にはいくつかの欠点がある。第１に、バイオセンサセルの２つの既存の互いに平行なプレート状導体に加えて幾つかの検出用導体が必要である。第２に、サンプルが導体の領域を完全に充填しないで検出用導体に触れると、誤差が引き起こされる。第３に、この方法は、サンプル内に閉じ込められた気泡を補償することができず、かかる気泡はサンプルの量を減少させる。
【０００４】
バイオセンサセルに投入又は適用されるサンプルの妥当性を判定する別の方法は、サンプルの量を目で確認することである。この方法では、装置のユーザは、バイオセンサ内のサンプルを目で見て調べて十分な量のサンプルがバイオセンサに投入されたかどうかを判定する。この方法は、サンプルの量の主観的な判定を利用しているので、誤差を生じがちである。これは、バイオセンサがユーザの視覚的鋭敏さを低下させる或る特定の病気、例えば糖尿病と関連した化学成分を測定するのに用いられる場合には特に問題である。
【０００５】
サンプルの妥当性を判定するのに用いられる従来方法では、結果的に検査はサンプルの量が狭い範囲内にある場合にのみ行われることになる。サンプルの量がこの範囲から外れていれば、検査は打ち切られる。サンプルの量が狭い範囲内にあることをあてにして生物学的サンプルを用いるこの「ゴー・ノーゴー（go/no-go）」検査法の利用の結果として、この狭い範囲から外れたサンプルについて時間及びサンプルが無駄になる。
【０００６】
したがって、バイオセンサセル内のサンプルの量を正確に求めると共に広い範囲のサンプル量について各成分の濃度を求める装置及び方法が要望されている。本発明は、とりわけこの要望に応えるものである。
【０００７】
本発明は、十分な量のサンプルがバイオセンサ内へ入れられたかどうかを判定することができ、サンプルの量のばらつきを許容でき、バイオセンサ内に入っているサンプルの種類を決定することができる装置及び方法を提供する。上述の問題は、バイオセンサセル内のサンプルの量に比例したバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めることによりバイオセンサセル内のサンプルの量を正確に検出することによって解決される。
【０００８】
本発明の一特徴は、第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する装置に関する。この装置は、バイオセンサセルの第１の導体接続部に結合される出力を備えていて、ＡＣ信号を生じさせる正弦波発生器と、バイオセンサセルの第２の導体接続部に結合される入力を備え、更に出力を備えた電流−電圧（Ｉ／Ｖ）変換器と、Ｉ／Ｖ変換器の出力に結合された入力を備え、更に出力を備える移相器と、ＡＣ信号と同期する方形波を生じさせる方形波発生器と、出力、移相器に結合された第１の入力及び方形波発生器に結合された第２の入力を備える同期復調器と、同期復調器の出力に結合された入力を備える低域フィルタ（ＬＰＦ）とを有し、ＬＰＦは、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する信号を出力のところに生じさせる。
【０００９】
本発明の別の特徴は、第１の導体接続部及び第２の導体接続部を有していて、量をもつサンプルを受け入れるためにバイオセンサに用いられるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する方法に関する。この方法は、決められた周波数をもつ正弦波をバイオセンサセルの第１の導体接続部に印加してＡＣ信号を生じさせる段階と、ＡＣ信号の位相をずらす段階と、正弦波と同期した方形波を生じさせる段階と、ＡＣ信号を方形波で復調して復調信号を生じさせる段階と、復調信号を濾波してバイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した信号を生じさせる段階とを有する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
図１は、バイオセンサセル１０２内に配置されたサンプルの量及びバイオセンサセル１０２内に配置されたサンプルの種類を求める本発明の一実施形態としてのバイオセンサ装置１００のブロック図である。加うるに、図１は、バイオセンサ装置１００内の種々の場所で得られる信号レベルを示している。全体を概観すると、ＡＣ正弦波発生器１０４によって生じたＡＣ正弦波とＤＣ電圧源１０６によって生じたＤＣバイアス電圧がコンバイナ１４６によって組み合わされてこれがバイオセンサセル１０２に印加され、バイオセンサセル１０２両端間の有効抵抗１０８及びキャパシタンス１１０を反映した信号が得られる。加うるに、ＡＣ正弦波を方形波発生器１１２に導き、この方形波発生器は、正弦波と同期した方形波を発生させる。バイオセンサセル１０２からの信号を電流−電圧（Ｉ／Ｖ）変換器１１４に入力すると、この信号は電圧信号に変換される。Ｉ／Ｖ変換器１１４からの電圧信号は、移相器１１６によって移相される。移相器１１６の出力は、方形波発生器１１２の出力を用いて復調して復調信号を生じさせる同期復調器１１８に入力される。復調信号をＬＰＦ１２０に入力すると、サンプルの量に比例したバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンスに比例する信号が得られる。この信号をＡ／Ｄ変換器１２２によってディジタル形式に変換し、ディジタル信号をプロセッサ１２４で処理してバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンスに基づいてサンプルの量を求める。加うるに、Ｉ／Ｖ変換器１１４の出力をフィルタ１２６に入力し、このフィルタは、ＡＣ正弦波成分を除去し、その結果得られた信号は、Ａ／Ｄ変換器１２２によってディジタル形式に変換され、プロセッサ１２４によって処理されてバイオセンサセル１０２に投入又は適用されたサンプル、例えば検査サンプル又は生物学的サンプルの種類が決定される。本発明は、血液のサンプル中のグルコースレベルを求めるために糖尿病患者によって用いられるグルコース測定システムで特に有用であるが、これには限られない。
【００１１】
図２は、バイオセンサセル１０２内に入れられたサンプルの量及び種類を求める装置の略図であり、かかる装置は、本発明の実施形態を詳細に説明するために用いられることになる。バイオセンサセル１０２は、サンプル、例えば血液の容器である。バイオセンサセル１０２を、バイオセンサセル１０２の第１の導体接続部１２８と第２の導体接続部１３０との間で有効キャパシタンス１１０と並列状態にある有効抵抗１０８によって公知の方法でモデル化するのがよい。バイオセンサセル１０２は、第１の導体連結部１２８に結合された第１の導体及び第２の導体連結接続部１３０に結合された第２の導体を有している。第１の導体と第２の導体は、互いに実質的に平行な１対の平行プレートであるのがよく、これらプレートは、これらの間にサンプルを受け入れるよう構成されている。サンプルをバイオセンサセル１０２内に配置すると、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０は、サンプルの量に比例することになる。変形実施形態では、第１の導体及び第２の導体は、サンプルを付着させた状態で受け入れるように同一平面上に位置した１対のプレートであってもよく、或いは互いに同軸状に設けられていて、間にサンプルを受け入れるよう構成された１対の円筒形導体であってもよい。
【００１２】
正弦波発生器１０４は、バイオセンサセル１０２に印加できる正弦波を生じさせる。正弦波を第１の導体接続部１２８のところでバイオセンサセル１０２に印加することにより、第２の導体接続部１３０のところには、バイオセンサセル１０２の有効抵抗１０８及びキャパシタンス１１０を反映した信号が生じる。合成された正弦波の振幅は、これがバイオセンサセル１０２内の電気化学反応に影響を及ぼさず、システムのノイズレベルを十分に上回る信号を生じさせることができるように選択される。合成正弦波の周波数は、バイオセンサのＳＮ比を最大にするように選択される。一実施形態では、この正弦波の振幅は、約５０ｍＶであり、周波数は約１０９．０６５Ｈｚである。適当な正弦波発生器の一例は、直接ディジタル合成（ＤＤＳ）チップであり、これは、アプリケーションに特化した集積回路（ＡＳＩＣ）中に組み込まれた計数器（カウンタ）及び正弦ディジタル−アナログ（Ｄ／Ａ）変換器を有しており、例えば、米国マサチューセッツ州ノーウッド所在のアナログ・デバイシズ・インコーポレイテッド（Analog Devices, Inc.）によって製造されているＤＤＳチップ部品番号ＡＤ９８３２である。この構成の結果として、非常に安定した「階段状」の正弦波が得られる。
【００１３】
ＤＣ電圧源１０６は、バイオセンサセル１０２に印加できるＤＣ電圧を生じさせる。ＤＣ電圧により、有効キャパシタンス１１０をバイオセンサセル１０２両端間に素早く生じさせることができ、それにより、バイオセンサセル１０２内に投入されたサンプルの量を短時間で求めることができる。一実施形態では、ＤＣ電圧の振幅は、約−３００ｍＶである。バイオセンサセル１０２内のサンプルの量は、ＤＣ電圧をバイオセンサセル１０２に印加しないでも正確に決定できる。しかしながら、ＤＣ電圧を印加することにより、有効キャパシタンス１１０を一層迅速に生じさせることができる。したがって、ＤＣ電圧源１０６を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく図示のバイオセンサから省いてもよいが、これを設けると、有効キャパシタンス１１０を求める際のバイオセンサの性能にプラスの結果が得られる。
【００１４】
図示の実施形態では、ＤＣ電圧源１０６は、第１の従来型オペアンプ（演算増幅器）１３２及び第２の従来型オペアンプ１３４を有している。第１のオペアンプ１３２の非反転入力は、バンドギャップ電圧１３６に結合されている。バンドギャップ電圧１３６は、電圧源、例えば電池から安定した電圧を生じさせる公知のバンドギャップ回路によって得られる。バンドギャップ電圧１３６は、電圧源の出力電圧の変動にもかかわらず一定のままである。第１のオペアンプ１３２は、反転入力が接地用抵抗器１３８を介して接地され、出力が帰還抵抗器１４０を介して反転入力に結合された利得段（ゲインステージ）として構成されている。加うるに、第１のオペアンプ１３２の出力は、第１の接地用抵抗器１４２を介して仮想アースに結合されると共に第１の接地用抵抗器１４２及び第２の接地用抵抗器１４４を介してシステムアースに結合されている。第２のオペアンプ１３４の非反転入力は、第１のオペアンプ１３２の出力に結合されている。第２のオペアンプ１３４は、出力が反転入力に結合された緩衝段（バッファステージ）として構成され、第２のオペアンプ１３４の出力は、ＤＣ電圧源１０６のＤＣ電圧を反映している。
【００１５】
コンバイナ１４６は、正弦波発生器１０４からの正弦波とＤＣ電圧源１０６からのＤＣ電圧信号を組み合わせて、バイオセンサセル１０２の第１の導体接続部１２８に印加される信号を生じさせる。図示の実施形態では、コンバイナ１４６は、従来型オペアンプ１４８を有している。オペアンプ１４８の非反転入力は、第１の入力抵抗器１５０を介して正弦波発生器１０４に結合されると共に第２の入力抵抗器１５２を介してＤＣ電圧源１０６に結合されている。オペアンプ１４８の反転入力は、接地用抵抗器１５４を介して仮想アースに結合され、オペアンプ１４８の出力は、帰還抵抗器１５６を介してオペアンプ１４８の非反転入力に結合されている。当業者であれば、ＤＣ電圧源１０６を用いない場合、コンバイナ１４６を省いてもよく、この場合、正弦波発生器１０４を直接バイオセンサセル１０２に結合すればよいことは理解されよう。
【００１６】
Ｉ／Ｖ変換器１１４は、バイオセンサセル１０２からの電流信号を受け取り、これを電圧信号に変換する。図示の実施形態では、Ｉ／Ｖ変換器は、従来型オペアンプ１５８を有している。オペアンプ１５８の反転入力は、バイオセンサセル１０２の第２の導体接続部１３０に接続されている。オペアンプ１５８の非反転入力は、仮想アースに接続されている。オペアンプ１５８の出力と反転入力との間に結合された帰還抵抗器１６０によって、Ｉ／Ｖ変換器１１４の利得が定まる。
【００１７】
移相器１１６は、Ｉ／Ｖ変換器１１４からの信号の位相をずらし、もし存在していればＤＣ成分を信号から除去する。一実施形態では、Ｉ／Ｖ変換器１１４からの信号の位相は、９０゜ずらされる。図示の実施形態では、移相器１１６は、キャパシタ１６２及び抵抗器１６４を有し、その次に緩衝増幅器１６６が設けられている。緩衝増幅器１６６は、従来型オペアンプであるのがよく、緩衝増幅器１６６の出力は、緩衝増幅器１６６の反転入力に結合されている。キャパシタ１６２は、Ｉ／Ｖ変換器１１４のオペアンプ１５８の出力と緩衝増幅器１６６の非反転入力との間に結合されている。抵抗器１６４は、一端がキャパシタ１６２と緩衝増幅器１６６の非反転入力との間に結合され、他端が仮想アースに結合されている。
【００１８】
方形波発生器１１２は、正弦波発生器１０４によって生じた正弦波と同期する方形波を出力のところに発生させる。一実施形態では、方形波は、正弦波発生器１０４によって生じた正弦波が負のサイクル中にある場合比較的低い値をとり、正弦波が正のサイクル中にある時には比較的高い値をとることになる。図示の実施形態では、方形波発生器１１２は、或る程度のヒステリシスを持つシュミットトリガとして構成された従来型オペアンプ１６８を有しており、正弦波発生器１０４に結合されて正弦波発生器１０４によって生じた正弦波と同期する方形波を生じさせる。オペアンプ１６８の非反転入力は、入力抵抗器１７０を介して正弦波発生器１０４に結合されている。オペアンプ１６８の反転入力は、仮想アースに結合されている。オペアンプ１６８の出力は、帰還抵抗器１７２を介してオペアンプ１６８の非反転入力に結合されている。正弦波発生器１０４がＤＤＳチップを含むＡＳＩＣである場合、方形波をＡＳＩＣによって発生させることができ、それにより方形波を生じさせる別個のコンポーネント、例えば方形波発生器１１２を不要にできることが考えられる。
【００１９】
同期復調器１１８は、方形波発生器１１２からの方形波を用いて移相器１１６から受け取った移相信号を復調する回路である。同期復調器１１８の出力は、方形波発生器１１２によって得られた方形波の比較振幅で決まる符号を持つ信号である。方形波振幅が低い（正弦波が負のサイクル中にあることを意味する）場合、信号の符号は変化することになる。方形波の振幅が高い（正弦波が正のサイクル中にあることを意味する）場合、信号の符号は変化しないことになる。
【００２０】
図示の実施形態では、同期復調器１１８が、オペアンプ１７４及びスイッチ１７５、例えばトランジスタを有している。オペアンプ１７４の反転入力及び非反転入力はそれぞれ、第１の入力抵抗器１７６及び第２の入力抵抗器１７８を介して緩衝増幅器１６６の出力に結合されている。オペアンプ１７４の出力は、帰還抵抗器１８０を介してオペアンプ１７４の反転入力に結合されている。加うるに、オペアンプ１７４の非反転入力をスイッチ１７５を介して仮想アースに結合するのがよく、このスイッチは、方形波発生器１１２によって制御される。方形波の振幅が高い場合、スイッチ１７５は閉成状態にあり、オペアンプ１７４の非反転入力は仮想アースに結合され、それによりオペアンプ１７４の出力のところの信号の符号を変える。方形波の振幅が低い場合、スイッチは開離状態にあり、オペアンプ１７４の非反転入力は仮想アースに結合されず、それによりオペアンプ１７４の出力のところの信号の符号は変化しないままである。
【００２１】
ＬＰＦ１２０は、同期復調器１１８の出力を濾波してバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例した電気信号を生じさせ、この有効キャパシタンスはバイオセンサ内のサンプルの量に比例している。一実施形態では、ＬＰＦ１２０の「カットオフ」周波数は、同期復調器１１８からの信号の周波数よりも非常に低い。カットオフ周波数が同期復調器１１８からの信号の周波数よりも非常に低いので、ＬＰＦ１２０はその信号を平均化する。結果的に得られる信号は、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例したＤＣ信号である。結果的に得られる信号が有効キャパシタンス１１０に比例し、有効抵抗１０８を表さないということを示す裏付けについては、方程式（１）乃至方程式（８）を参照して以下に説明する。図示の実施形態では、ＬＰＦ１２０は、抵抗器１８２及びキャパシタ１８４を有している。抵抗器１８２は、一端が同期復調器１１８の出力に結合され、他端がキャパシタ１８４に結合されている。キャパシタ１８４は、抵抗器１８２と仮想アースとの間に結合されている。
【００２２】
増幅器１８５が、ＬＰＦ１２０の出力を増幅する。図示の実施形態では、増幅器１８５は、従来型オペアンプ１８６である。オペアンプ１８６の非反転入力は、ＬＰＦ１２０に結合されている。オペアンプ１８６の反転入力は、接地用抵抗器１８８を介して仮想アースに結合され、オペアンプ１８６の出力は、帰還抵抗器１９０を介してオペアンプ１８６の反転入力に結合されている。
【００２３】
分圧器１９１が、増幅器１８５からの電圧レベルをＡ／Ｄ変換器１２２に適したレベルまで減少させる。図示の実施形態では、分圧器１９１は、オペアンプ１８６の出力とシステムアースとの間で直列に結合された第１の抵抗器１９２と第２の抵抗器１９４とから成っている。抵抗器１９２，１９４を相互に接続することにより、抵抗器１９２，１９４について選択された値で決まる減少した電圧レベルが得られる。
【００２４】
フィルタ１２６は、Ｉ／Ｖ変換器１１４からの信号からＡＣ成分を除去する従来型フィルタである。フィルタ１２６からの結果的に得られた信号は、バイオセンサセル１０２に投入されたサンプルの種類を表している。例えば、血液中のグルコースレベルを測定する際、まず最初に、検査サンプル、例えば砂糖水をバイオセンサセル１０２に投入して、バイオセンサが正しく動作しているかどうかを判定する。結果的に得られた信号を公知の方法で用いると、サンプルの種類、例えば血液又は砂糖水を判定することができる。一実施形態では、フィルタ１２６は、正弦波発生器１０４によって生じたＡＣ信号周波数と等価なＡＣ信号周波数を除去するよう構成されている。変形実施形態では、フィルタ１２６は、全てのＡＣ信号を除去する。
【００２５】
Ａ／Ｄ変換器１２２は、入力のところで受け取ったアナログ信号を出力のところでのディジタル信号に変換する。一実施形態では、Ａ／Ｄ変換器１２２は、スイッチ１９６、例えばトランジスタを介して分圧器１９１及び増幅器１８５を通ってＬＰＦ１２０に結合されていて、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例した信号をアナログからディジタルに変換する第１の機能を実行するようになっている。加うるに、Ａ／Ｄ変換器１２２をスイッチ１９８、例えば別のトランジスタを介してフィルタ１２６を通ってＩ／Ｖ変換器１１４の出力に結合してバイオセンサセル１０２内のサンプルの種類を表す信号をアナログからディジタルに変換する第２の機能を実行するようになっているのがよい。スイッチ１９６，１９８の閉成は、２以上の信号が一度にＡ／Ｄ変換器１２２に入るのを阻止するうえで互いに相反する（トレードオフの関係にある)。当業者であれば、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０を求めるＡ／Ｄ変換及びバイオセンサセル１０２内に入っているサンプルの種類を決定するＡ／Ｄ変換を２つの別々のＡ／Ｄ変換器で行うことができるということは理解されよう。別々のＡ／Ｄ変換器を用いる場合、又は１つの機能だけを実行しようとする場合、スイッチ１９６，１９８を省くことができる。
【００２６】
一実施形態では、Ａ／Ｄ変換器１２２は、デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器である。デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器は、指定された期間についてアナログ信号を積分し、次に時間間隔をカウントして積分された信号をゼロに戻すことにより、アナログ信号をディジタルに変換する装置である。カウントされた時間間隔は、デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器によって出力されるディジタル信号の基礎となる。当業者であれば、デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器の積分時間は、正弦波発生器１０４によって生じたＡＣ周波数を除去し、それによりＩ／Ｖ変換器１１４からのＡＣ信号を効果的に除去して別個のフィルタ１２６を不要にするよう選択できることは理解されよう。一実施形態では、積分時間は、６０／５０Ｈｚライン干渉を除くよう選択され、例えば１８．３４ミリ秒である。加うるに、正弦波発生器１０４によって得られる正弦波の周波数は、１８．３４ミリ秒の選択された積分時間で最大の減衰量を持つよう選択され、例えば１０９．０６５Ｈｚである。
【００２７】
図示の実施形態では、Ａ／Ｄ変換器１２２は、バイオセンサセル１０２からの電圧及び電流を変換し、次に有効キャパシタンス１１０を求めることをしないで、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例したＤＣ信号を変換する。これにより、バイオセンサセル１０２からの電圧及び電流をディジタル化するのに必要なレベルよりも低速のＡ／Ｄ変換器１２２、例えば上述の実施形態ではデュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器を用いることができる。
【００２８】
プロセッサ１２４は、Ａ／Ｄ変換器１２２からのディジタル信号を処理する。プロセッサ１２４をスイッチ１９８、フィルタ１２６及びＡ／Ｄ変換器１２２を介してＩ／Ｖ変換器１１４の出力に結合すると、プロセッサ１２４は、バイオセンサセル１０２内のサンプルが第１の種類のものであるか、第２の種類のものであるかを判定するよう公知の仕方で構成されている。プロセッサ１２４を増幅器１８５、分圧器１９１、Ａ／Ｄ変換器１２２及びスイッチ１９６を介してＬＰＦ１２０の出力に結合すると、プロセッサ１２４は、バイオセンサセル１０２内のサンプルの量を求めるよう構成される。ＬＰＦ１２０の出力はバイオセンサ内のサンプルの量に比例していることは明らかなので、公知の処理方法を用いてサンプルの量を求めることができる。プロセッサ１２４としては、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、ディジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、状態機械（状態遷移機械ともいう）、汎用プロセッサ、特定目的用プロセッサ、アプリケーション特化集積回路（ＡＳＩＣ）又は本質的にディジタル信号を処理できる任意の装置が挙げられるが、これらには限定されない。
【００２９】
一実施形態では、プロセッサは、求めた量を所定値と比較することにより、サンプルの量が適量であるかどうかを判定することになろう。サンプルの量が適当であれば、サンプルを用いた成分測定を行う。サンプルの量が不適当であれば、成分測定を行わずエラーメッセージをバイオセンサのユーザに表示するのがよい。或る特定の実施形態では、プロセッサ１２４は、サンプルが第１の種類のものであればサンプルについての成分測定値を記憶し、第２の種類のサンプルについての測定値を破棄する。例えば、グルコース測定システムでは、サンプルの種類が血液であるというプロセッサ１２４の判定がなされると、プロセッサ１２４はグルコース測定値を記憶する。しかしながら、サンプルの種類が砂糖水（グルコース計器の正しい動作を確認するのに用いられるありふれた物質）であるというプロセッサの判定がなされると、グルコース測定値が破棄される。
【００３０】
プロセッサ１２４は、バイオセンサセル１０２内のサンプル中の成分の量を求めるよう構成されたものであるのがよい。例えば、プロセッサ１２４を利用すると、血液サンプル中のグルコースの量を求めることができる。サンプル中のグルコースレベルを求めるために、プロセッサ１２４はスイッチ１９８を介してＩ／Ｖ変換器１１４の出力に結合されている。ＤＣ電圧源１０６によってバイオセンサセル１０２に印加された電圧、例えば−３００ｍＶは、バイオセンサセル１０２中に「第１のパルス」電流ｉfpを生じさせる。この場合、ＤＣ電圧源１０６は、極性が逆の電圧、例えば＋３００ｍＶを印加するように公知の仕方で改造されており、バイオセンサセル１０２中に「定常状態」パルス電流ｉssを生じさせるようになっている。一実施形態では、サンプルについてのグルコースレベルを以下に記載する方程式（９）乃至方程式（１８）を参照して説明するようにプロセッサ１２４で求めることができ、この場合、グルコースレベルの計算に先立ってバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に基づいてパルス電流を求めてこれを補償する。変形実施形態では、プロセッサ１２４は、パルス電流に基づいてグルコースレベルを公知の仕方で求め、次に有効キャパシタンス１１０を用いてグルコースレベルを補償してもよい。
【００３１】
図２に示すバイオセンサ内における電子部品のばらつきの作用効果を減少させるため、校正手順が用いられる。校正手順は、空のバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例したディジタル信号及びバイオセンサセル１０２の両端間に結合された既知のキャパシタンスに関するディジタル信号を平均化する段階と、既知のキャパシタンスで得られた値を、空のバイオセンサセル１０２で得られた値と既知のキャパシタンスで得られた値の差で割ることにより、キャパシタンス変換勾配を計算する段階を有する。次に、キャパシタンス変換勾配をプロセッサ１２４でアクセス可能に記憶してバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例した信号を補正する。一実施形態では、標準の値、例えば０．４７μＦ±２％の公知のキャパシタを選択する。公知の校正された計器、例えばアジレント（Agilent）ＬＣＲ計器を用いてキャパシタのキャパシタンス値を測定する。次に、キャパシタをバイオセンサセル１０２がバイオセンサに接続されている導体接続部１２８，１３０相互間に接続し、Ａ／Ｄ変換器１２２からのＡ／Ｄの読みを記録する。Ａ／Ｄの読み及び既知の測定キャパシタンスを用いて一点校正を発揮させ、プロセッサ１２４によりアクセス可能に不揮発性メモリに記憶させることができるキャパシタンス変換勾配を求める。動作中、Ａ／Ｄ変換器１２２のＡ／Ｄ読みを記憶したキャパシタンス変換勾配を用いてプロセッサ１２４によってキャパシタンス値に変換する。
【００３２】
裏付け
表面積がＡの互いに平行なプレートをこれらの間に絶縁体を入れた状態で距離ｄだけ離した場合、キャパシタンスは次の方程式によって計算される。
【００３３】
【数１】
ε0 は、自由空間の誘電率、εr は、２枚のプレート相互間に挿入された絶縁体の比誘電率である。キャパシタンスは、表面積Ａ（又は、サンプル溶液と接触状態にある電極表面積）に正比例し、２枚のプレート相互間の距離ｄに反比例する。
【００３４】
投入されたサンプルの量に比例した信号を生じさせるためには、測定は、有効抵抗１０８とは無関係でなければならない。図２を参照して説明した回路の出力がバイオセンサセルの有効キャパシタンス１１０に比例し、バイオセンサセルの有効抵抗１０８の関数ではないことを立証するために、合成正弦波が振幅Ｖ及び周波数ｆを持つ連続正弦波であると仮定する。
【００３５】
【数２】
上式において、ω＝２πｆ、ｔは時間である。サンプルがバイオセンサセルに投入されたときに、バイオセンサセル１０２を流れる電流は、位相ずれがφ゜の同一の形を持つことになろう。即ち、
【００３６】
【数３】
上式において、Ｉ＝｛Ｖ／＊Ｚ＊｝、φ＝ｔａｎ-1（ωＲＣ）である。バイオセンサセルのインピーダンスＺは次式で表される。
【００３７】
【数４】
ＬＰＦ１２０の出力Ｖ0 は、９０゜移相された後のＩ／Ｖ変換器１１４の出力の平均値である。
【００３８】
【数５】
上式において、Ｒs は、Ｉ／Ｖ変換器１１４についてのセンス抵抗器である。この方程式において、移相器による利得が１であると仮定する。Ｚを代入し、その積分の値を求めると、次式が得られる。
【００３９】
【数６】
【数７】
或る程度数学的に簡単にすると次式が得られる。
【００４０】
【数８】
したがって、出力電圧Ｖ0 は、バイオセンサセルの有効キャパシタンス１１０の一次関数であり、バイオセンサセルの有効抵抗１０８の関数ではない。かくして、電圧、周波数及びセンス抵抗器の値を測定してこれらが分かると、バイオセンサセルの有効キャパシタンス１１０を求めることができ、これはサンプルの量の指標である。
【００４１】
本発明の一実施形態によれば、たとえ最適ではないサンプル量をバイオセンサ１０２に投入しても、正確なグルコース測定値を求めることができる。図３は、グルコースレベルを測定するために用いられる信号の発生状態を示すのに用いられるタイミング表示図である。第１のＤＣバイアス電圧、例えば−３００ｍＶをもつ第１のパルス（ｆｐ）の間、サンプルの量を表す有効キャパシタンスレベルをＡＣ信号がサンプルに印加されている量を検出期間中に検出する。また、第１のパルスの間、ＡＣ信号を除いた後、バイオセンサセル１０２を通る第１の電流レベルを測定する。第２のＤＣバイアス電圧、例えば＋３００ｍＶを持つ第２のパルスの間、整定時間後、第２の電流レベルを測定する。次に、電流レベルをバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に基づいて補償し、これを用いてサンプルについてのグルコースレベルを求めることができる。この方法について以下に詳細に説明する。グルコース濃度（Ｇ）は次のようにして計算できる。
【００４２】
【数９】
上式において、ｉfpは、第１のパルス（ｆｐ）中に求めた一方の極性の第１のパルス電流であり、ｉssは、第２のパルス（ｓｐ）の間に求めた逆の極性の定常状態パルス電流であり、ｐ及びｚは、校正定数であり、Ｇspは第２のパルス中に計算したグルコース濃度である。第２のパルスグルコース濃度Ｇspは次のようにして計算できる。
【００４３】
【数１０】
上式において、ｄは、バイオセンサセルの厚さ、Ｆは、ファラデー定数、Ａは、バイオセンサセル面積、Ｄは、拡散係数である。一実施形態では、第１のパルス電流ｉfpは、−３００ｍＶから＋３００ｍＶへのバイアス電圧の移行の直前において、第１のパルス中に求め、定常状態電流ｉssを、電流レベルが実質的に一定のレベルに落ち着いた後において、第２のパルス中に求める。
【００４４】
バイオセンサセルがサンプルによって完全には満たされておらず、バイオセンサセルの面積がＡに等しい場合、部分的に充填された量に基づいてＧsp及びＧを計算することができる。この概念を説明するため、バイオセンサセルの一部が部分的に充填された面積ＡPFで表されたサンプルによって覆われている部分充填状態のバイオセンサセルを仮定する。なお、ＰＦは、部分的に満たされた状態を表している。グルコース値を計算するため、この面積は、部分充填状態のグルコース値を計算するために用いられる。
【００４５】
【数１１】
上式において、
【００４６】
【数１２】
【００４７】
したがって、
【数１３】
【００４８】
セル電流ｉss及びセル電流ｉfpは、セル面積Ａに比例し、等価セルキャパシタンスはセル面積に比例する。即ち、
【００４９】
【数１４】
上式において、Ｆは、完全充填状態のセルを表している。
【００５０】
したがって、部分充填状態のセル電流ｉssPF，ｉfpPFを計算し、これを代入してそのバイオセンサセルを部分的に充填しているサンプルのグルコース濃度を計算する場合、次式が成り立つ。
【００５１】
【数１５】
キャパシタンスの比を面積の比で置き換えると、次式が成り立つ。
【００５２】
【数１６】
及び、
【数１７】
これは、方程式（９）で完全充填状態のバイオセンサセルから計算されたグルコースと等価である。即ち、
【００５３】
【数１８】
これで分かることは、たとえバイオセンサセル１０２を部分的にしか充填していなくても正確なグルコースレベルを計算できるということである。
【００５４】
図４は、本発明に従ってバイオセンサセルの有効キャパシタンスに基づいて補償を行う前における第１のパルス及び第２のパルス期間中の完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについてのパルス電流値を示している図である。第１のパルスから第２のパルスへの移行は、図４に示す例では約１０秒で生じる。図示のように、電流プロフィールの形は、完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについてほぼ同一であるが、この電流値には著しい差がある。これらの差は、実際のグルコースレベル及びサンプルの量のばらつきに起因している場合がある。例えば、グルコースレベルの計算値が低いことはグルコースレベル低いこと及び（又は）サンプル量が少ないことに起因している場合がある。したがって、補償に先立つ電流レベルに基づいて得られるグルコースレベルの計算値は不正確な場合がある。図４に示す結果は、４０ｍｇ／ｄＬ乃至６００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含み、ヘマトクリットレベルが２０％乃至７０％の血液サンプルをバイオセンサセルに投入することによって収集された。
【００５５】
図５は、サンプルを公知の仕方で検出した後、０．６秒乃至０．８秒の間での完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについての量検出Ａ／Ｄの読みを示している図である。合成ＡＣ正弦波を第１のパルスの開始時に印加し、そして量検出Ａ／Ｄの読みを得る前に量検出回路を安定化させる。図示のように、半分充填状態バイオセンサセルについてのＡ／Ｄの読みは、完全充填状態バイオセンサセルについてのＡ／Ｄの読みの約半分であり、それにより、Ａ／Ｄの読みがバイオセンサセル内のサンプルの量に関連していることが立証される。図５に示す結果は、４０ｍｇ／ｄＬ乃至６００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含み、ヘマトクリットレベルが２０％乃至７０％の血液サンプルをバイオセンサセルに投入することによって収集された。
【００５６】
図６は、本発明に従ってサンプルの検出後０．８秒の時点における完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルのＡ／Ｄ読み、平均偏差、標準偏差及び変動係数（ＣＶ）のヒストグラムを示すグラフ図である。図示のように、Ａ／Ｄの読みは、サンプルの量と強い相関関係がある。
【００５７】
図７及び図８は、それぞれバイオセンサセルに適用されたサンプルの量についての補正前及び補正後における米国オハイオ州イエロースプリングス所在のワイエスアイ・インコーポレイテッド（YSI Incorporated）から入手できるＹＳＩグルコースアナライザ（これは、グルコース測定を行う上で業界により「金賞」の認定を受けた標準型）によって得られたグルコース測定値に対する本発明のバイオセンサのグルコースの偏りの比較図である。グルコース偏りは、本発明のバイオセンサによって測定されたグルコースレベルとＹＳＩグルコースアナライザによって測定されたグルコースレベルの差を表している。図７及び図８では、ＹＳＩグルコースアナライザによって測定されたグルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬを下回っている場合、偏りは、ｍｇ／ｄＬで表され、ＹＳＩグルコースアナライザによって測定されたグルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬを上回っている場合、偏りは、百分率（％）で表される。
【００５８】
図７は、量検出Ａ／Ｄの読みで補償される前の完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについてのグルコース偏りを示している図である。図示のように、半分充填状態バイオセンサセルは、グルコースレベルが６００ｍｇ／ｄＬのサンプルについては最高−７０％の偏りを有し、グルコースレベルが４０ｍｇ／ｄＬのサンプルについては−２５ｍｇ／ｄＬの偏りを有する場合がある。図８は、量検出Ａ／Ｄの読みで補償された後の半分充填状態バイオセンサセルのグルコース偏りの顕著な改善結果を示している図である。図示のように、半分充填状態バイオセンサセルの偏りは、グルコースレベルが６００ｍｇ／ｄＬのサンプルについては約−３０％以下、グルコースレベルが４０ｍｇ／ｄＬのサンプルについては約−１０ｍｇ／ｄＬ以下に減少している。
【００５９】
本発明の数種類の特定の実施形態を説明したが、当業者であれば種々の変形例、設計変更例及び改造例を容易に想到できよう。本願の開示内容に照らして容易に想到できるようなかかる変形例、設計変更例及び改造例は、本明細書に明記されてはいないが、本明細書の開示内容の一部とみなされ、本発明の精神及び範囲に属するものである。したがって、上記説明は、例示であって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載及びその均等範囲にのみ基づいて定められる。
【００６０】
本発明の具体的な実施態様は、以下の通りである。
（ａ）第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する装置であって、バイオセンサセルの第１の導体接続部に結合される出力を備えていて、ＡＣ信号を生じさせる正弦波発生器と、バイオセンサセルの第２の導体接続部に結合される入力を備え、更に出力を備えた電流−電圧（Ｉ／Ｖ）変換器と、前記Ｉ／Ｖ変換器の出力に結合された入力を備え、更に出力を備える移相器と、前記ＡＣ信号と同期する方形波を生じさせる方形波発生器と、出力、前記移相器に結合された第１の入力及び前記方形波発生器に結合された第２の入力を備える同期復調器と、前記同期復調器の出力に結合された入力を備える低域フィルタ（ＬＰＦ）とを有し、前記ＬＰＦは、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する信号を出力のところに生じさせることを特徴とする装置。
（ｂ）サンプル中の成分を測定するバイオセンサであって、実施態様（ａ）記載の装置を有していることを特徴とするバイオセンサ。
（ｃ）第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、バイオセンサに用いられて量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する方法であって、実施態様（ａ）記載の前記装置を用いてバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する段階を有することを特徴とする方法。
（ｄ）前記方法は、グルコースの測定方法であることを特徴とする実施態様（ｃ）記載の方法。
（１） バイオセンサセルの第１の導体接続部に結合されたＤＣ電圧源を更に有し、前記ＤＣ電圧源は、ＤＣ成分を前記第１の導体に付加することを特徴とする実施態様（ａ）記載の装置。
（２） 前記移相器は、前記Ｉ／Ｖ変換器からの信号の位相をずらし、前記Ｉ／Ｖ変換器からの前記信号から前記ＤＣ成分を除去することを特徴とする実施態様（１）記載の装置。
（３） 前記ＬＰＦの出力に結合されたアナログ入力を備え、更にディジタル出力を備えるアナログ−ディジタル（Ａ／Ｄ）変換器を更に有し、前記Ａ／Ｄ変換器は、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記信号をアナログからディジタルに変換することを特徴とする請求項１または実施態様（１）〜（２）記載の装置。
（４） 前記Ａ／Ｄ変換器のディジタル出力に結合されていて、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記ディジタル信号を処理してバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めるプロセッサを更に有していることを特徴とする実施態様（３）記載の装置。
（５） 前記プロセッサは更に、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに基づいてサンプルの量を求めることを特徴とする実施態様（４）記載の装置。
【００６１】
（６） 前記正弦波発生器は、合成された正弦波を発生させることを特徴とする請求項１または実施態様（１）〜（５）のうち何れか一に記載の装置。
（７） 前記合成正弦波は、階段状正弦波であることを特徴とする実施態様（６）記載の装置。
（８） サンプル中の成分を測定するバイオセンサであって、実施態様（１）〜（７）のうち何れか一に記載の装置を有していることを特徴とするバイオセンサ。
（９） 第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、バイオセンサに用いられて量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する方法であって、実施態様（１）〜（７）のうち何れか一に記載の前記装置を用いてバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する段階を有することを特徴とする方法。
（１０） 前記方法は、グルコースの測定方法であることを特徴とする実施態様（９）記載の方法。
【００６２】
【発明の効果】
実施態様（ａ）に記載された測定装置、実施態様（ｂ）に記載されたバイオセンサ、実施態様（ｃ）に記載された測定方法、実施態様（ｄ）に記載されたグルコース測定方法の構成によれば、バイオセンサセル内のサンプル、例えば血液の量を正確に求めると共に広い範囲のサンプル量について各成分の濃度、例えばグルコースレベルを求めることができる。本発明によれば、十分な量のサンプルがバイオセンサ内へ入れられたかどうかを判定することができ、サンプルの量のばらつきを許容でき、バイオセンサ内に入っているサンプルの種類を決定することができる。これは、バイオセンサセル内のサンプルの量に比例したバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めることによりバイオセンサセル内のサンプルの量を正確に検出することによって達成される。また、本発明によれば、たとえ最適ではないサンプル量がバイオセンサに投入されても、正確なグルコース測定値を求めることができる。
【００６３】
（１６）前記ＤＣ電圧源は、第１の期間中、第１の極性の第１の電圧を前記バイオセンサセルに印加し、第２の期間中、第２の極性の第２のＤＣ電圧を前記バイオセンサセルに印加するよう構成されていることを特徴とする実施態様（１５）記載のバイオセンサ。
（１７）前記Ａ／Ｄ変換器のディジタル出力に結合されていて、前記第２のスイッチが閉成されると、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記ディジタル信号を処理し、第１のスイッチが閉成されると前記Ｉ／Ｖ変換器の出力を処理して前記第１の期間中に前記バイオセンサセルを通る第１の電流を求めると共に前記第２の期間中に前記バイオセンサセルを通る第２の電流を求め、前記有効キャパシタンス、前記第１の電流及び前記第２の電流に基づいて前記血液のサンプルに関するグルコースレベルを求めるプロセッサを更に有していることを特徴とする実施態様（１６）記載のバイオセンサ。
（１８）ＤＣ成分を導入するＤＣ電圧をバイオセンサセルの第１の導体接続部に印加する段階と、前記ＤＣ成分を前記ＡＣ信号の復調に先立って除去する段階とを更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
（１９）前記バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した前記信号をアナログからディジタルに変換する段階を更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
（２０）バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した前記信号を処理してバイオセンサセルによって受け取られたサンプルの量を求める段階を更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
【００６４】
（２１）バイオセンサを校正する段階を更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
（２２）前記校正段階は、サンプルがバイオセンサセルによって受け取られていないときに、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した前記ディジタル信号について第１の信号平均値を求める段階と、既知のキャパシタンスをバイオセンサセルの両端間に結合して第２の信号平均値を求める段階と、前記基準キャパシタの値を、第１の信号平均値と第２の信号平均値の差で割り算してキャパシタンス変換勾配を算出する段階と、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した信号を補正するために前記キャパシタンス変換勾配を記憶させる段階とから成ることを特徴とする実施態様（２１）記載の方法。
（２３）サンプルが特定種類のものであるかどうかを判定する段階と、サンプルが前記特定種類のものであればグルコース測定値を記憶させる段階とを更に有していることを特徴とする請求項４記載の方法。
【００６５】
【発明の効果】
請求項１に記載された測定装置、請求項２に記載されたバイオセンサ、請求項３に記載された測定方法、請求項４及び請求項５に記載されたグルコース測定方法の構成によれば、バイオセンサセル内のサンプル、例えば血液の量を正確に求めると共に広い範囲のサンプル量について各成分の濃度、例えばグルコースレベルを求めることができる。本発明によれば、十分な量のサンプルがバイオセンサ内へ入れられたかどうかを判定することができ、サンプルの量のばらつきを許容でき、バイオセンサ内に入っているサンプルの種類を決定することができる。これは、バイオセンサセル内のサンプルの量に比例したバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めることによりバイオセンサセル内のサンプルの量を正確に検出することによって達成される。また、本発明によれば、たとえ最適ではないサンプル量がバイオセンサに投入されても、正確なグルコース測定値を求めることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のバイオセンサ及びこれに関連した信号レベルのブロック図である。
【図２】本発明のバイオセンサの略図である。
【図３】本発明に従ってサンプルの量及びグルコースレベルを測定するための時間関係を示す略図である。
【図４】本発明に従って完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについて電流値を示すグラフ図である。
【図５】本発明に従って完全充填及び半分充填状態のバイオセンサセルについての量検出Ａ／Ｄ読みを示すグラフ図である。
【図６】本発明に従ってサンプルの適用後０．８秒の時点における完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルのＡ／Ｄ読み、平均偏差、標準偏差及び変動係数（ＣＶ）のヒストグラムを示すグラフ図である。
【図７】本発明による量の補償前における業界標準と比較した場合のグルコースの偏りを示すグラフ図である。
【図８】本発明による量の補償後における業界標準と比較した場合のグルコースの偏りを示すグラフ図である。
【符号の説明】
１００ バイオセンサ装置
１０２ バイオセンサセル
１１２ 正弦波発生器
１１４ 電流−電圧変換器
１１６ 移相器
１１８ 同期復調器
【発明の属する技術分野】
本発明は、バイオセンサに関し、特にバイオセンサセル内に入っているサンプルの種類及び量を検出する方法及び装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
バイオセンサは、バイオセンサセル内に入っているサンプル中の種々の化学成分の存在量を測定する装置である。例えば、バイオセンサを用いると血液サンプル中に存在しているグルコースの量を測定することができる。一般に、バイオセンサセルは、１対の導体、例えば金及びパラジウムを有し、これら導体は、サンプルをこれらの間に受け入れるように構成されている。典型的には、バイオセンサは、或る量を有するとみなされるサンプル中の或る成分、例えばグルコースの量に比例した電気信号を出力する。しかしながら、サンプルが少なすぎ又は多すぎると、電気信号は、サンプル中の成分の実際の濃度よりも低い又は高い濃度を指示することになり、その結果、不適切な診断及び治療が行われる恐れが生じる。したがって、生物学的サンプルが妥当であるかどうかを判定する方法及び装置が有用である。
【０００３】
バイオセンサセル内のサンプルの妥当性を判定する一方法は、電気センサを用いることによる。電気センサは、電気の流れを検出する導体である。この方法では、１以上の検出用導体がバイオセンサセル中の互いに異なる場所に配置される。サンプルが検出用導体に接触すると、検出用導体は、電気を導くことになり、それにより、その場所にサンプルが存在しているかどうかが分かる。この場合、電気回路を用いると適量のサンプルがバイオセンサセル内に入れられたかどうかを、電気を導く検出用導体の数に基づいて判定することができる。この方法にはいくつかの欠点がある。第１に、バイオセンサセルの２つの既存の互いに平行なプレート状導体に加えて幾つかの検出用導体が必要である。第２に、サンプルが導体の領域を完全に充填しないで検出用導体に触れると、誤差が引き起こされる。第３に、この方法は、サンプル内に閉じ込められた気泡を補償することができず、かかる気泡はサンプルの量を減少させる。
【０００４】
バイオセンサセルに投入又は適用されるサンプルの妥当性を判定する別の方法は、サンプルの量を目で確認することである。この方法では、装置のユーザは、バイオセンサ内のサンプルを目で見て調べて十分な量のサンプルがバイオセンサに投入されたかどうかを判定する。この方法は、サンプルの量の主観的な判定を利用しているので、誤差を生じがちである。これは、バイオセンサがユーザの視覚的鋭敏さを低下させる或る特定の病気、例えば糖尿病と関連した化学成分を測定するのに用いられる場合には特に問題である。
【０００５】
サンプルの妥当性を判定するのに用いられる従来方法では、結果的に検査はサンプルの量が狭い範囲内にある場合にのみ行われることになる。サンプルの量がこの範囲から外れていれば、検査は打ち切られる。サンプルの量が狭い範囲内にあることをあてにして生物学的サンプルを用いるこの「ゴー・ノーゴー（go/no-go）」検査法の利用の結果として、この狭い範囲から外れたサンプルについて時間及びサンプルが無駄になる。
【０００６】
したがって、バイオセンサセル内のサンプルの量を正確に求めると共に広い範囲のサンプル量について各成分の濃度を求める装置及び方法が要望されている。本発明は、とりわけこの要望に応えるものである。
【０００７】
本発明は、十分な量のサンプルがバイオセンサ内へ入れられたかどうかを判定することができ、サンプルの量のばらつきを許容でき、バイオセンサ内に入っているサンプルの種類を決定することができる装置及び方法を提供する。上述の問題は、バイオセンサセル内のサンプルの量に比例したバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めることによりバイオセンサセル内のサンプルの量を正確に検出することによって解決される。
【０００８】
本発明の一特徴は、第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する装置に関する。この装置は、バイオセンサセルの第１の導体接続部に結合される出力を備えていて、ＡＣ信号を生じさせる正弦波発生器と、バイオセンサセルの第２の導体接続部に結合される入力を備え、更に出力を備えた電流−電圧（Ｉ／Ｖ）変換器と、Ｉ／Ｖ変換器の出力に結合された入力を備え、更に出力を備える移相器と、ＡＣ信号と同期する方形波を生じさせる方形波発生器と、出力、移相器に結合された第１の入力及び方形波発生器に結合された第２の入力を備える同期復調器と、同期復調器の出力に結合された入力を備える低域フィルタ（ＬＰＦ）とを有し、ＬＰＦは、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する信号を出力のところに生じさせる。
【０００９】
本発明の別の特徴は、第１の導体接続部及び第２の導体接続部を有していて、量をもつサンプルを受け入れるためにバイオセンサに用いられるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する方法に関する。この方法は、決められた周波数をもつ正弦波をバイオセンサセルの第１の導体接続部に印加してＡＣ信号を生じさせる段階と、ＡＣ信号の位相をずらす段階と、正弦波と同期した方形波を生じさせる段階と、ＡＣ信号を方形波で復調して復調信号を生じさせる段階と、復調信号を濾波してバイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した信号を生じさせる段階とを有する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
図１は、バイオセンサセル１０２内に配置されたサンプルの量及びバイオセンサセル１０２内に配置されたサンプルの種類を求める本発明の一実施形態としてのバイオセンサ装置１００のブロック図である。加うるに、図１は、バイオセンサ装置１００内の種々の場所で得られる信号レベルを示している。全体を概観すると、ＡＣ正弦波発生器１０４によって生じたＡＣ正弦波とＤＣ電圧源１０６によって生じたＤＣバイアス電圧がコンバイナ１４６によって組み合わされてこれがバイオセンサセル１０２に印加され、バイオセンサセル１０２両端間の有効抵抗１０８及びキャパシタンス１１０を反映した信号が得られる。加うるに、ＡＣ正弦波を方形波発生器１１２に導き、この方形波発生器は、正弦波と同期した方形波を発生させる。バイオセンサセル１０２からの信号を電流−電圧（Ｉ／Ｖ）変換器１１４に入力すると、この信号は電圧信号に変換される。Ｉ／Ｖ変換器１１４からの電圧信号は、移相器１１６によって移相される。移相器１１６の出力は、方形波発生器１１２の出力を用いて復調して復調信号を生じさせる同期復調器１１８に入力される。復調信号をＬＰＦ１２０に入力すると、サンプルの量に比例したバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンスに比例する信号が得られる。この信号をＡ／Ｄ変換器１２２によってディジタル形式に変換し、ディジタル信号をプロセッサ１２４で処理してバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンスに基づいてサンプルの量を求める。加うるに、Ｉ／Ｖ変換器１１４の出力をフィルタ１２６に入力し、このフィルタは、ＡＣ正弦波成分を除去し、その結果得られた信号は、Ａ／Ｄ変換器１２２によってディジタル形式に変換され、プロセッサ１２４によって処理されてバイオセンサセル１０２に投入又は適用されたサンプル、例えば検査サンプル又は生物学的サンプルの種類が決定される。本発明は、血液のサンプル中のグルコースレベルを求めるために糖尿病患者によって用いられるグルコース測定システムで特に有用であるが、これには限られない。
【００１１】
図２は、バイオセンサセル１０２内に入れられたサンプルの量及び種類を求める装置の略図であり、かかる装置は、本発明の実施形態を詳細に説明するために用いられることになる。バイオセンサセル１０２は、サンプル、例えば血液の容器である。バイオセンサセル１０２を、バイオセンサセル１０２の第１の導体接続部１２８と第２の導体接続部１３０との間で有効キャパシタンス１１０と並列状態にある有効抵抗１０８によって公知の方法でモデル化するのがよい。バイオセンサセル１０２は、第１の導体連結部１２８に結合された第１の導体及び第２の導体連結接続部１３０に結合された第２の導体を有している。第１の導体と第２の導体は、互いに実質的に平行な１対の平行プレートであるのがよく、これらプレートは、これらの間にサンプルを受け入れるよう構成されている。サンプルをバイオセンサセル１０２内に配置すると、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０は、サンプルの量に比例することになる。変形実施形態では、第１の導体及び第２の導体は、サンプルを付着させた状態で受け入れるように同一平面上に位置した１対のプレートであってもよく、或いは互いに同軸状に設けられていて、間にサンプルを受け入れるよう構成された１対の円筒形導体であってもよい。
【００１２】
正弦波発生器１０４は、バイオセンサセル１０２に印加できる正弦波を生じさせる。正弦波を第１の導体接続部１２８のところでバイオセンサセル１０２に印加することにより、第２の導体接続部１３０のところには、バイオセンサセル１０２の有効抵抗１０８及びキャパシタンス１１０を反映した信号が生じる。合成された正弦波の振幅は、これがバイオセンサセル１０２内の電気化学反応に影響を及ぼさず、システムのノイズレベルを十分に上回る信号を生じさせることができるように選択される。合成正弦波の周波数は、バイオセンサのＳＮ比を最大にするように選択される。一実施形態では、この正弦波の振幅は、約５０ｍＶであり、周波数は約１０９．０６５Ｈｚである。適当な正弦波発生器の一例は、直接ディジタル合成（ＤＤＳ）チップであり、これは、アプリケーションに特化した集積回路（ＡＳＩＣ）中に組み込まれた計数器（カウンタ）及び正弦ディジタル−アナログ（Ｄ／Ａ）変換器を有しており、例えば、米国マサチューセッツ州ノーウッド所在のアナログ・デバイシズ・インコーポレイテッド（Analog Devices, Inc.）によって製造されているＤＤＳチップ部品番号ＡＤ９８３２である。この構成の結果として、非常に安定した「階段状」の正弦波が得られる。
【００１３】
ＤＣ電圧源１０６は、バイオセンサセル１０２に印加できるＤＣ電圧を生じさせる。ＤＣ電圧により、有効キャパシタンス１１０をバイオセンサセル１０２両端間に素早く生じさせることができ、それにより、バイオセンサセル１０２内に投入されたサンプルの量を短時間で求めることができる。一実施形態では、ＤＣ電圧の振幅は、約−３００ｍＶである。バイオセンサセル１０２内のサンプルの量は、ＤＣ電圧をバイオセンサセル１０２に印加しないでも正確に決定できる。しかしながら、ＤＣ電圧を印加することにより、有効キャパシタンス１１０を一層迅速に生じさせることができる。したがって、ＤＣ電圧源１０６を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく図示のバイオセンサから省いてもよいが、これを設けると、有効キャパシタンス１１０を求める際のバイオセンサの性能にプラスの結果が得られる。
【００１４】
図示の実施形態では、ＤＣ電圧源１０６は、第１の従来型オペアンプ（演算増幅器）１３２及び第２の従来型オペアンプ１３４を有している。第１のオペアンプ１３２の非反転入力は、バンドギャップ電圧１３６に結合されている。バンドギャップ電圧１３６は、電圧源、例えば電池から安定した電圧を生じさせる公知のバンドギャップ回路によって得られる。バンドギャップ電圧１３６は、電圧源の出力電圧の変動にもかかわらず一定のままである。第１のオペアンプ１３２は、反転入力が接地用抵抗器１３８を介して接地され、出力が帰還抵抗器１４０を介して反転入力に結合された利得段（ゲインステージ）として構成されている。加うるに、第１のオペアンプ１３２の出力は、第１の接地用抵抗器１４２を介して仮想アースに結合されると共に第１の接地用抵抗器１４２及び第２の接地用抵抗器１４４を介してシステムアースに結合されている。第２のオペアンプ１３４の非反転入力は、第１のオペアンプ１３２の出力に結合されている。第２のオペアンプ１３４は、出力が反転入力に結合された緩衝段（バッファステージ）として構成され、第２のオペアンプ１３４の出力は、ＤＣ電圧源１０６のＤＣ電圧を反映している。
【００１５】
コンバイナ１４６は、正弦波発生器１０４からの正弦波とＤＣ電圧源１０６からのＤＣ電圧信号を組み合わせて、バイオセンサセル１０２の第１の導体接続部１２８に印加される信号を生じさせる。図示の実施形態では、コンバイナ１４６は、従来型オペアンプ１４８を有している。オペアンプ１４８の非反転入力は、第１の入力抵抗器１５０を介して正弦波発生器１０４に結合されると共に第２の入力抵抗器１５２を介してＤＣ電圧源１０６に結合されている。オペアンプ１４８の反転入力は、接地用抵抗器１５４を介して仮想アースに結合され、オペアンプ１４８の出力は、帰還抵抗器１５６を介してオペアンプ１４８の非反転入力に結合されている。当業者であれば、ＤＣ電圧源１０６を用いない場合、コンバイナ１４６を省いてもよく、この場合、正弦波発生器１０４を直接バイオセンサセル１０２に結合すればよいことは理解されよう。
【００１６】
Ｉ／Ｖ変換器１１４は、バイオセンサセル１０２からの電流信号を受け取り、これを電圧信号に変換する。図示の実施形態では、Ｉ／Ｖ変換器は、従来型オペアンプ１５８を有している。オペアンプ１５８の反転入力は、バイオセンサセル１０２の第２の導体接続部１３０に接続されている。オペアンプ１５８の非反転入力は、仮想アースに接続されている。オペアンプ１５８の出力と反転入力との間に結合された帰還抵抗器１６０によって、Ｉ／Ｖ変換器１１４の利得が定まる。
【００１７】
移相器１１６は、Ｉ／Ｖ変換器１１４からの信号の位相をずらし、もし存在していればＤＣ成分を信号から除去する。一実施形態では、Ｉ／Ｖ変換器１１４からの信号の位相は、９０゜ずらされる。図示の実施形態では、移相器１１６は、キャパシタ１６２及び抵抗器１６４を有し、その次に緩衝増幅器１６６が設けられている。緩衝増幅器１６６は、従来型オペアンプであるのがよく、緩衝増幅器１６６の出力は、緩衝増幅器１６６の反転入力に結合されている。キャパシタ１６２は、Ｉ／Ｖ変換器１１４のオペアンプ１５８の出力と緩衝増幅器１６６の非反転入力との間に結合されている。抵抗器１６４は、一端がキャパシタ１６２と緩衝増幅器１６６の非反転入力との間に結合され、他端が仮想アースに結合されている。
【００１８】
方形波発生器１１２は、正弦波発生器１０４によって生じた正弦波と同期する方形波を出力のところに発生させる。一実施形態では、方形波は、正弦波発生器１０４によって生じた正弦波が負のサイクル中にある場合比較的低い値をとり、正弦波が正のサイクル中にある時には比較的高い値をとることになる。図示の実施形態では、方形波発生器１１２は、或る程度のヒステリシスを持つシュミットトリガとして構成された従来型オペアンプ１６８を有しており、正弦波発生器１０４に結合されて正弦波発生器１０４によって生じた正弦波と同期する方形波を生じさせる。オペアンプ１６８の非反転入力は、入力抵抗器１７０を介して正弦波発生器１０４に結合されている。オペアンプ１６８の反転入力は、仮想アースに結合されている。オペアンプ１６８の出力は、帰還抵抗器１７２を介してオペアンプ１６８の非反転入力に結合されている。正弦波発生器１０４がＤＤＳチップを含むＡＳＩＣである場合、方形波をＡＳＩＣによって発生させることができ、それにより方形波を生じさせる別個のコンポーネント、例えば方形波発生器１１２を不要にできることが考えられる。
【００１９】
同期復調器１１８は、方形波発生器１１２からの方形波を用いて移相器１１６から受け取った移相信号を復調する回路である。同期復調器１１８の出力は、方形波発生器１１２によって得られた方形波の比較振幅で決まる符号を持つ信号である。方形波振幅が低い（正弦波が負のサイクル中にあることを意味する）場合、信号の符号は変化することになる。方形波の振幅が高い（正弦波が正のサイクル中にあることを意味する）場合、信号の符号は変化しないことになる。
【００２０】
図示の実施形態では、同期復調器１１８が、オペアンプ１７４及びスイッチ１７５、例えばトランジスタを有している。オペアンプ１７４の反転入力及び非反転入力はそれぞれ、第１の入力抵抗器１７６及び第２の入力抵抗器１７８を介して緩衝増幅器１６６の出力に結合されている。オペアンプ１７４の出力は、帰還抵抗器１８０を介してオペアンプ１７４の反転入力に結合されている。加うるに、オペアンプ１７４の非反転入力をスイッチ１７５を介して仮想アースに結合するのがよく、このスイッチは、方形波発生器１１２によって制御される。方形波の振幅が高い場合、スイッチ１７５は閉成状態にあり、オペアンプ１７４の非反転入力は仮想アースに結合され、それによりオペアンプ１７４の出力のところの信号の符号を変える。方形波の振幅が低い場合、スイッチは開離状態にあり、オペアンプ１７４の非反転入力は仮想アースに結合されず、それによりオペアンプ１７４の出力のところの信号の符号は変化しないままである。
【００２１】
ＬＰＦ１２０は、同期復調器１１８の出力を濾波してバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例した電気信号を生じさせ、この有効キャパシタンスはバイオセンサ内のサンプルの量に比例している。一実施形態では、ＬＰＦ１２０の「カットオフ」周波数は、同期復調器１１８からの信号の周波数よりも非常に低い。カットオフ周波数が同期復調器１１８からの信号の周波数よりも非常に低いので、ＬＰＦ１２０はその信号を平均化する。結果的に得られる信号は、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例したＤＣ信号である。結果的に得られる信号が有効キャパシタンス１１０に比例し、有効抵抗１０８を表さないということを示す裏付けについては、方程式（１）乃至方程式（８）を参照して以下に説明する。図示の実施形態では、ＬＰＦ１２０は、抵抗器１８２及びキャパシタ１８４を有している。抵抗器１８２は、一端が同期復調器１１８の出力に結合され、他端がキャパシタ１８４に結合されている。キャパシタ１８４は、抵抗器１８２と仮想アースとの間に結合されている。
【００２２】
増幅器１８５が、ＬＰＦ１２０の出力を増幅する。図示の実施形態では、増幅器１８５は、従来型オペアンプ１８６である。オペアンプ１８６の非反転入力は、ＬＰＦ１２０に結合されている。オペアンプ１８６の反転入力は、接地用抵抗器１８８を介して仮想アースに結合され、オペアンプ１８６の出力は、帰還抵抗器１９０を介してオペアンプ１８６の反転入力に結合されている。
【００２３】
分圧器１９１が、増幅器１８５からの電圧レベルをＡ／Ｄ変換器１２２に適したレベルまで減少させる。図示の実施形態では、分圧器１９１は、オペアンプ１８６の出力とシステムアースとの間で直列に結合された第１の抵抗器１９２と第２の抵抗器１９４とから成っている。抵抗器１９２，１９４を相互に接続することにより、抵抗器１９２，１９４について選択された値で決まる減少した電圧レベルが得られる。
【００２４】
フィルタ１２６は、Ｉ／Ｖ変換器１１４からの信号からＡＣ成分を除去する従来型フィルタである。フィルタ１２６からの結果的に得られた信号は、バイオセンサセル１０２に投入されたサンプルの種類を表している。例えば、血液中のグルコースレベルを測定する際、まず最初に、検査サンプル、例えば砂糖水をバイオセンサセル１０２に投入して、バイオセンサが正しく動作しているかどうかを判定する。結果的に得られた信号を公知の方法で用いると、サンプルの種類、例えば血液又は砂糖水を判定することができる。一実施形態では、フィルタ１２６は、正弦波発生器１０４によって生じたＡＣ信号周波数と等価なＡＣ信号周波数を除去するよう構成されている。変形実施形態では、フィルタ１２６は、全てのＡＣ信号を除去する。
【００２５】
Ａ／Ｄ変換器１２２は、入力のところで受け取ったアナログ信号を出力のところでのディジタル信号に変換する。一実施形態では、Ａ／Ｄ変換器１２２は、スイッチ１９６、例えばトランジスタを介して分圧器１９１及び増幅器１８５を通ってＬＰＦ１２０に結合されていて、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例した信号をアナログからディジタルに変換する第１の機能を実行するようになっている。加うるに、Ａ／Ｄ変換器１２２をスイッチ１９８、例えば別のトランジスタを介してフィルタ１２６を通ってＩ／Ｖ変換器１１４の出力に結合してバイオセンサセル１０２内のサンプルの種類を表す信号をアナログからディジタルに変換する第２の機能を実行するようになっているのがよい。スイッチ１９６，１９８の閉成は、２以上の信号が一度にＡ／Ｄ変換器１２２に入るのを阻止するうえで互いに相反する（トレードオフの関係にある)。当業者であれば、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０を求めるＡ／Ｄ変換及びバイオセンサセル１０２内に入っているサンプルの種類を決定するＡ／Ｄ変換を２つの別々のＡ／Ｄ変換器で行うことができるということは理解されよう。別々のＡ／Ｄ変換器を用いる場合、又は１つの機能だけを実行しようとする場合、スイッチ１９６，１９８を省くことができる。
【００２６】
一実施形態では、Ａ／Ｄ変換器１２２は、デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器である。デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器は、指定された期間についてアナログ信号を積分し、次に時間間隔をカウントして積分された信号をゼロに戻すことにより、アナログ信号をディジタルに変換する装置である。カウントされた時間間隔は、デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器によって出力されるディジタル信号の基礎となる。当業者であれば、デュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器の積分時間は、正弦波発生器１０４によって生じたＡＣ周波数を除去し、それによりＩ／Ｖ変換器１１４からのＡＣ信号を効果的に除去して別個のフィルタ１２６を不要にするよう選択できることは理解されよう。一実施形態では、積分時間は、６０／５０Ｈｚライン干渉を除くよう選択され、例えば１８．３４ミリ秒である。加うるに、正弦波発生器１０４によって得られる正弦波の周波数は、１８．３４ミリ秒の選択された積分時間で最大の減衰量を持つよう選択され、例えば１０９．０６５Ｈｚである。
【００２７】
図示の実施形態では、Ａ／Ｄ変換器１２２は、バイオセンサセル１０２からの電圧及び電流を変換し、次に有効キャパシタンス１１０を求めることをしないで、バイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例したＤＣ信号を変換する。これにより、バイオセンサセル１０２からの電圧及び電流をディジタル化するのに必要なレベルよりも低速のＡ／Ｄ変換器１２２、例えば上述の実施形態ではデュアルスロープ形Ａ／Ｄ変換器を用いることができる。
【００２８】
プロセッサ１２４は、Ａ／Ｄ変換器１２２からのディジタル信号を処理する。プロセッサ１２４をスイッチ１９８、フィルタ１２６及びＡ／Ｄ変換器１２２を介してＩ／Ｖ変換器１１４の出力に結合すると、プロセッサ１２４は、バイオセンサセル１０２内のサンプルが第１の種類のものであるか、第２の種類のものであるかを判定するよう公知の仕方で構成されている。プロセッサ１２４を増幅器１８５、分圧器１９１、Ａ／Ｄ変換器１２２及びスイッチ１９６を介してＬＰＦ１２０の出力に結合すると、プロセッサ１２４は、バイオセンサセル１０２内のサンプルの量を求めるよう構成される。ＬＰＦ１２０の出力はバイオセンサ内のサンプルの量に比例していることは明らかなので、公知の処理方法を用いてサンプルの量を求めることができる。プロセッサ１２４としては、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、ディジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、状態機械（状態遷移機械ともいう）、汎用プロセッサ、特定目的用プロセッサ、アプリケーション特化集積回路（ＡＳＩＣ）又は本質的にディジタル信号を処理できる任意の装置が挙げられるが、これらには限定されない。
【００２９】
一実施形態では、プロセッサは、求めた量を所定値と比較することにより、サンプルの量が適量であるかどうかを判定することになろう。サンプルの量が適当であれば、サンプルを用いた成分測定を行う。サンプルの量が不適当であれば、成分測定を行わずエラーメッセージをバイオセンサのユーザに表示するのがよい。或る特定の実施形態では、プロセッサ１２４は、サンプルが第１の種類のものであればサンプルについての成分測定値を記憶し、第２の種類のサンプルについての測定値を破棄する。例えば、グルコース測定システムでは、サンプルの種類が血液であるというプロセッサ１２４の判定がなされると、プロセッサ１２４はグルコース測定値を記憶する。しかしながら、サンプルの種類が砂糖水（グルコース計器の正しい動作を確認するのに用いられるありふれた物質）であるというプロセッサの判定がなされると、グルコース測定値が破棄される。
【００３０】
プロセッサ１２４は、バイオセンサセル１０２内のサンプル中の成分の量を求めるよう構成されたものであるのがよい。例えば、プロセッサ１２４を利用すると、血液サンプル中のグルコースの量を求めることができる。サンプル中のグルコースレベルを求めるために、プロセッサ１２４はスイッチ１９８を介してＩ／Ｖ変換器１１４の出力に結合されている。ＤＣ電圧源１０６によってバイオセンサセル１０２に印加された電圧、例えば−３００ｍＶは、バイオセンサセル１０２中に「第１のパルス」電流ｉfpを生じさせる。この場合、ＤＣ電圧源１０６は、極性が逆の電圧、例えば＋３００ｍＶを印加するように公知の仕方で改造されており、バイオセンサセル１０２中に「定常状態」パルス電流ｉssを生じさせるようになっている。一実施形態では、サンプルについてのグルコースレベルを以下に記載する方程式（９）乃至方程式（１８）を参照して説明するようにプロセッサ１２４で求めることができ、この場合、グルコースレベルの計算に先立ってバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に基づいてパルス電流を求めてこれを補償する。変形実施形態では、プロセッサ１２４は、パルス電流に基づいてグルコースレベルを公知の仕方で求め、次に有効キャパシタンス１１０を用いてグルコースレベルを補償してもよい。
【００３１】
図２に示すバイオセンサ内における電子部品のばらつきの作用効果を減少させるため、校正手順が用いられる。校正手順は、空のバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例したディジタル信号及びバイオセンサセル１０２の両端間に結合された既知のキャパシタンスに関するディジタル信号を平均化する段階と、既知のキャパシタンスで得られた値を、空のバイオセンサセル１０２で得られた値と既知のキャパシタンスで得られた値の差で割ることにより、キャパシタンス変換勾配を計算する段階を有する。次に、キャパシタンス変換勾配をプロセッサ１２４でアクセス可能に記憶してバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に比例した信号を補正する。一実施形態では、標準の値、例えば０．４７μＦ±２％の公知のキャパシタを選択する。公知の校正された計器、例えばアジレント（Agilent）ＬＣＲ計器を用いてキャパシタのキャパシタンス値を測定する。次に、キャパシタをバイオセンサセル１０２がバイオセンサに接続されている導体接続部１２８，１３０相互間に接続し、Ａ／Ｄ変換器１２２からのＡ／Ｄの読みを記録する。Ａ／Ｄの読み及び既知の測定キャパシタンスを用いて一点校正を発揮させ、プロセッサ１２４によりアクセス可能に不揮発性メモリに記憶させることができるキャパシタンス変換勾配を求める。動作中、Ａ／Ｄ変換器１２２のＡ／Ｄ読みを記憶したキャパシタンス変換勾配を用いてプロセッサ１２４によってキャパシタンス値に変換する。
【００３２】
裏付け
表面積がＡの互いに平行なプレートをこれらの間に絶縁体を入れた状態で距離ｄだけ離した場合、キャパシタンスは次の方程式によって計算される。
【００３３】
【数１】
【００３４】
投入されたサンプルの量に比例した信号を生じさせるためには、測定は、有効抵抗１０８とは無関係でなければならない。図２を参照して説明した回路の出力がバイオセンサセルの有効キャパシタンス１１０に比例し、バイオセンサセルの有効抵抗１０８の関数ではないことを立証するために、合成正弦波が振幅Ｖ及び周波数ｆを持つ連続正弦波であると仮定する。
【００３５】
【数２】
【００３６】
【数３】
【００３７】
【数４】
【００３８】
【数５】
【００３９】
【数６】
【００４０】
【数８】
【００４１】
本発明の一実施形態によれば、たとえ最適ではないサンプル量をバイオセンサ１０２に投入しても、正確なグルコース測定値を求めることができる。図３は、グルコースレベルを測定するために用いられる信号の発生状態を示すのに用いられるタイミング表示図である。第１のＤＣバイアス電圧、例えば−３００ｍＶをもつ第１のパルス（ｆｐ）の間、サンプルの量を表す有効キャパシタンスレベルをＡＣ信号がサンプルに印加されている量を検出期間中に検出する。また、第１のパルスの間、ＡＣ信号を除いた後、バイオセンサセル１０２を通る第１の電流レベルを測定する。第２のＤＣバイアス電圧、例えば＋３００ｍＶを持つ第２のパルスの間、整定時間後、第２の電流レベルを測定する。次に、電流レベルをバイオセンサセル１０２の有効キャパシタンス１１０に基づいて補償し、これを用いてサンプルについてのグルコースレベルを求めることができる。この方法について以下に詳細に説明する。グルコース濃度（Ｇ）は次のようにして計算できる。
【００４２】
【数９】
【００４３】
【数１０】
【００４４】
バイオセンサセルがサンプルによって完全には満たされておらず、バイオセンサセルの面積がＡに等しい場合、部分的に充填された量に基づいてＧsp及びＧを計算することができる。この概念を説明するため、バイオセンサセルの一部が部分的に充填された面積ＡPFで表されたサンプルによって覆われている部分充填状態のバイオセンサセルを仮定する。なお、ＰＦは、部分的に満たされた状態を表している。グルコース値を計算するため、この面積は、部分充填状態のグルコース値を計算するために用いられる。
【００４５】
【数１１】
【００４６】
【数１２】
したがって、
【数１３】
セル電流ｉss及びセル電流ｉfpは、セル面積Ａに比例し、等価セルキャパシタンスはセル面積に比例する。即ち、
【００４９】
【数１４】
【００５０】
したがって、部分充填状態のセル電流ｉssPF，ｉfpPFを計算し、これを代入してそのバイオセンサセルを部分的に充填しているサンプルのグルコース濃度を計算する場合、次式が成り立つ。
【００５１】
【数１５】
【００５２】
【数１６】
【数１７】
【００５３】
【数１８】
【００５４】
図４は、本発明に従ってバイオセンサセルの有効キャパシタンスに基づいて補償を行う前における第１のパルス及び第２のパルス期間中の完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについてのパルス電流値を示している図である。第１のパルスから第２のパルスへの移行は、図４に示す例では約１０秒で生じる。図示のように、電流プロフィールの形は、完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについてほぼ同一であるが、この電流値には著しい差がある。これらの差は、実際のグルコースレベル及びサンプルの量のばらつきに起因している場合がある。例えば、グルコースレベルの計算値が低いことはグルコースレベル低いこと及び（又は）サンプル量が少ないことに起因している場合がある。したがって、補償に先立つ電流レベルに基づいて得られるグルコースレベルの計算値は不正確な場合がある。図４に示す結果は、４０ｍｇ／ｄＬ乃至６００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含み、ヘマトクリットレベルが２０％乃至７０％の血液サンプルをバイオセンサセルに投入することによって収集された。
【００５５】
図５は、サンプルを公知の仕方で検出した後、０．６秒乃至０．８秒の間での完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについての量検出Ａ／Ｄの読みを示している図である。合成ＡＣ正弦波を第１のパルスの開始時に印加し、そして量検出Ａ／Ｄの読みを得る前に量検出回路を安定化させる。図示のように、半分充填状態バイオセンサセルについてのＡ／Ｄの読みは、完全充填状態バイオセンサセルについてのＡ／Ｄの読みの約半分であり、それにより、Ａ／Ｄの読みがバイオセンサセル内のサンプルの量に関連していることが立証される。図５に示す結果は、４０ｍｇ／ｄＬ乃至６００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含み、ヘマトクリットレベルが２０％乃至７０％の血液サンプルをバイオセンサセルに投入することによって収集された。
【００５６】
図６は、本発明に従ってサンプルの検出後０．８秒の時点における完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルのＡ／Ｄ読み、平均偏差、標準偏差及び変動係数（ＣＶ）のヒストグラムを示すグラフ図である。図示のように、Ａ／Ｄの読みは、サンプルの量と強い相関関係がある。
【００５７】
図７及び図８は、それぞれバイオセンサセルに適用されたサンプルの量についての補正前及び補正後における米国オハイオ州イエロースプリングス所在のワイエスアイ・インコーポレイテッド（YSI Incorporated）から入手できるＹＳＩグルコースアナライザ（これは、グルコース測定を行う上で業界により「金賞」の認定を受けた標準型）によって得られたグルコース測定値に対する本発明のバイオセンサのグルコースの偏りの比較図である。グルコース偏りは、本発明のバイオセンサによって測定されたグルコースレベルとＹＳＩグルコースアナライザによって測定されたグルコースレベルの差を表している。図７及び図８では、ＹＳＩグルコースアナライザによって測定されたグルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬを下回っている場合、偏りは、ｍｇ／ｄＬで表され、ＹＳＩグルコースアナライザによって測定されたグルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬを上回っている場合、偏りは、百分率（％）で表される。
【００５８】
図７は、量検出Ａ／Ｄの読みで補償される前の完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについてのグルコース偏りを示している図である。図示のように、半分充填状態バイオセンサセルは、グルコースレベルが６００ｍｇ／ｄＬのサンプルについては最高−７０％の偏りを有し、グルコースレベルが４０ｍｇ／ｄＬのサンプルについては−２５ｍｇ／ｄＬの偏りを有する場合がある。図８は、量検出Ａ／Ｄの読みで補償された後の半分充填状態バイオセンサセルのグルコース偏りの顕著な改善結果を示している図である。図示のように、半分充填状態バイオセンサセルの偏りは、グルコースレベルが６００ｍｇ／ｄＬのサンプルについては約−３０％以下、グルコースレベルが４０ｍｇ／ｄＬのサンプルについては約−１０ｍｇ／ｄＬ以下に減少している。
【００５９】
本発明の数種類の特定の実施形態を説明したが、当業者であれば種々の変形例、設計変更例及び改造例を容易に想到できよう。本願の開示内容に照らして容易に想到できるようなかかる変形例、設計変更例及び改造例は、本明細書に明記されてはいないが、本明細書の開示内容の一部とみなされ、本発明の精神及び範囲に属するものである。したがって、上記説明は、例示であって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載及びその均等範囲にのみ基づいて定められる。
【００６０】
本発明の具体的な実施態様は、以下の通りである。
（ａ）第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する装置であって、バイオセンサセルの第１の導体接続部に結合される出力を備えていて、ＡＣ信号を生じさせる正弦波発生器と、バイオセンサセルの第２の導体接続部に結合される入力を備え、更に出力を備えた電流−電圧（Ｉ／Ｖ）変換器と、前記Ｉ／Ｖ変換器の出力に結合された入力を備え、更に出力を備える移相器と、前記ＡＣ信号と同期する方形波を生じさせる方形波発生器と、出力、前記移相器に結合された第１の入力及び前記方形波発生器に結合された第２の入力を備える同期復調器と、前記同期復調器の出力に結合された入力を備える低域フィルタ（ＬＰＦ）とを有し、前記ＬＰＦは、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する信号を出力のところに生じさせることを特徴とする装置。
（ｂ）サンプル中の成分を測定するバイオセンサであって、実施態様（ａ）記載の装置を有していることを特徴とするバイオセンサ。
（ｃ）第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、バイオセンサに用いられて量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する方法であって、実施態様（ａ）記載の前記装置を用いてバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する段階を有することを特徴とする方法。
（ｄ）前記方法は、グルコースの測定方法であることを特徴とする実施態様（ｃ）記載の方法。
（１） バイオセンサセルの第１の導体接続部に結合されたＤＣ電圧源を更に有し、前記ＤＣ電圧源は、ＤＣ成分を前記第１の導体に付加することを特徴とする実施態様（ａ）記載の装置。
（２） 前記移相器は、前記Ｉ／Ｖ変換器からの信号の位相をずらし、前記Ｉ／Ｖ変換器からの前記信号から前記ＤＣ成分を除去することを特徴とする実施態様（１）記載の装置。
（３） 前記ＬＰＦの出力に結合されたアナログ入力を備え、更にディジタル出力を備えるアナログ−ディジタル（Ａ／Ｄ）変換器を更に有し、前記Ａ／Ｄ変換器は、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記信号をアナログからディジタルに変換することを特徴とする請求項１または実施態様（１）〜（２）記載の装置。
（４） 前記Ａ／Ｄ変換器のディジタル出力に結合されていて、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記ディジタル信号を処理してバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めるプロセッサを更に有していることを特徴とする実施態様（３）記載の装置。
（５） 前記プロセッサは更に、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに基づいてサンプルの量を求めることを特徴とする実施態様（４）記載の装置。
【００６１】
（６） 前記正弦波発生器は、合成された正弦波を発生させることを特徴とする請求項１または実施態様（１）〜（５）のうち何れか一に記載の装置。
（７） 前記合成正弦波は、階段状正弦波であることを特徴とする実施態様（６）記載の装置。
（８） サンプル中の成分を測定するバイオセンサであって、実施態様（１）〜（７）のうち何れか一に記載の装置を有していることを特徴とするバイオセンサ。
（９） 第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、バイオセンサに用いられて量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する方法であって、実施態様（１）〜（７）のうち何れか一に記載の前記装置を用いてバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する段階を有することを特徴とする方法。
（１０） 前記方法は、グルコースの測定方法であることを特徴とする実施態様（９）記載の方法。
【００６２】
【発明の効果】
実施態様（ａ）に記載された測定装置、実施態様（ｂ）に記載されたバイオセンサ、実施態様（ｃ）に記載された測定方法、実施態様（ｄ）に記載されたグルコース測定方法の構成によれば、バイオセンサセル内のサンプル、例えば血液の量を正確に求めると共に広い範囲のサンプル量について各成分の濃度、例えばグルコースレベルを求めることができる。本発明によれば、十分な量のサンプルがバイオセンサ内へ入れられたかどうかを判定することができ、サンプルの量のばらつきを許容でき、バイオセンサ内に入っているサンプルの種類を決定することができる。これは、バイオセンサセル内のサンプルの量に比例したバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めることによりバイオセンサセル内のサンプルの量を正確に検出することによって達成される。また、本発明によれば、たとえ最適ではないサンプル量がバイオセンサに投入されても、正確なグルコース測定値を求めることができる。
【００６３】
（１６）前記ＤＣ電圧源は、第１の期間中、第１の極性の第１の電圧を前記バイオセンサセルに印加し、第２の期間中、第２の極性の第２のＤＣ電圧を前記バイオセンサセルに印加するよう構成されていることを特徴とする実施態様（１５）記載のバイオセンサ。
（１７）前記Ａ／Ｄ変換器のディジタル出力に結合されていて、前記第２のスイッチが閉成されると、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記ディジタル信号を処理し、第１のスイッチが閉成されると前記Ｉ／Ｖ変換器の出力を処理して前記第１の期間中に前記バイオセンサセルを通る第１の電流を求めると共に前記第２の期間中に前記バイオセンサセルを通る第２の電流を求め、前記有効キャパシタンス、前記第１の電流及び前記第２の電流に基づいて前記血液のサンプルに関するグルコースレベルを求めるプロセッサを更に有していることを特徴とする実施態様（１６）記載のバイオセンサ。
（１８）ＤＣ成分を導入するＤＣ電圧をバイオセンサセルの第１の導体接続部に印加する段階と、前記ＤＣ成分を前記ＡＣ信号の復調に先立って除去する段階とを更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
（１９）前記バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した前記信号をアナログからディジタルに変換する段階を更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
（２０）バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した前記信号を処理してバイオセンサセルによって受け取られたサンプルの量を求める段階を更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
【００６４】
（２１）バイオセンサを校正する段階を更に有していることを特徴とする請求項３記載の方法。
（２２）前記校正段階は、サンプルがバイオセンサセルによって受け取られていないときに、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した前記ディジタル信号について第１の信号平均値を求める段階と、既知のキャパシタンスをバイオセンサセルの両端間に結合して第２の信号平均値を求める段階と、前記基準キャパシタの値を、第１の信号平均値と第２の信号平均値の差で割り算してキャパシタンス変換勾配を算出する段階と、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例した信号を補正するために前記キャパシタンス変換勾配を記憶させる段階とから成ることを特徴とする実施態様（２１）記載の方法。
（２３）サンプルが特定種類のものであるかどうかを判定する段階と、サンプルが前記特定種類のものであればグルコース測定値を記憶させる段階とを更に有していることを特徴とする請求項４記載の方法。
【００６５】
【発明の効果】
請求項１に記載された測定装置、請求項２に記載されたバイオセンサ、請求項３に記載された測定方法、請求項４及び請求項５に記載されたグルコース測定方法の構成によれば、バイオセンサセル内のサンプル、例えば血液の量を正確に求めると共に広い範囲のサンプル量について各成分の濃度、例えばグルコースレベルを求めることができる。本発明によれば、十分な量のサンプルがバイオセンサ内へ入れられたかどうかを判定することができ、サンプルの量のばらつきを許容でき、バイオセンサ内に入っているサンプルの種類を決定することができる。これは、バイオセンサセル内のサンプルの量に比例したバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めることによりバイオセンサセル内のサンプルの量を正確に検出することによって達成される。また、本発明によれば、たとえ最適ではないサンプル量がバイオセンサに投入されても、正確なグルコース測定値を求めることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のバイオセンサ及びこれに関連した信号レベルのブロック図である。
【図２】本発明のバイオセンサの略図である。
【図３】本発明に従ってサンプルの量及びグルコースレベルを測定するための時間関係を示す略図である。
【図４】本発明に従って完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルについて電流値を示すグラフ図である。
【図５】本発明に従って完全充填及び半分充填状態のバイオセンサセルについての量検出Ａ／Ｄ読みを示すグラフ図である。
【図６】本発明に従ってサンプルの適用後０．８秒の時点における完全充填状態及び半分充填状態のバイオセンサセルのＡ／Ｄ読み、平均偏差、標準偏差及び変動係数（ＣＶ）のヒストグラムを示すグラフ図である。
【図７】本発明による量の補償前における業界標準と比較した場合のグルコースの偏りを示すグラフ図である。
【図８】本発明による量の補償後における業界標準と比較した場合のグルコースの偏りを示すグラフ図である。
【符号の説明】
１００ バイオセンサ装置
１０２ バイオセンサセル
１１２ 正弦波発生器
１１４ 電流−電圧変換器
１１６ 移相器
１１８ 同期復調器
Claims (10)
- 第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する装置であって、バイオセンサセルの第１の導体接続部に結合される出力を備えていて、ＡＣ信号を生じさせる正弦波発生器と、バイオセンサセルの第２の導体接続部に結合される入力を備え、更に出力を備えた電流−電圧（Ｉ／Ｖ）変換器と、前記Ｉ／Ｖ変換器の出力に結合された入力を備え、更に出力を備える移相器と、前記ＡＣ信号と同期する方形波を生じさせる方形波発生器と、出力、前記移相器に結合された第１の入力及び前記方形波発生器に結合された第２の入力を備える同期復調器と、前記同期復調器の出力に結合された入力を備える低域フィルタ（ＬＰＦ）とを有し、前記ＬＰＦは、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する信号を出力のところに生じさせ、
前記バイオセンサセルの前記第１の導体接続部に接続されるＤＣ電圧源を更に有し、前記ＤＣ電圧源は、ＤＣ成分を前記第１の導体に付加することを特徴とする装置。 - 前記移相器は、前記Ｉ／Ｖ変換器からの信号の位相をずらし、前記Ｉ／Ｖ変換器からの前記信号から前記ＤＣ成分を除去することを特徴とする請求項１記載の装置。
- 前記ＬＰＦの出力に結合されたアナログ入力を備え、更にディジタル出力を備えるアナログ−ディジタル（Ａ／Ｄ）変換器を更に有し、前記Ａ／Ｄ変換器は、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記信号をアナログからディジタルに変換することを特徴とする請求項１または２記載の装置。
- 前記Ａ／Ｄ変換器のディジタル出力に結合されていて、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに比例する前記ディジタル信号を処理してバイオセンサセルの有効キャパシタンスを求めるプロセッサを更に有していることを特徴とする請求項３記載の装置。
- 前記プロセッサは更に、バイオセンサセルの有効キャパシタンスに基づいてサンプルの量を求めることを特徴とする請求項４記載の装置。
- 前記正弦波発生器は、合成された正弦波を発生させることを特徴とする請求項１から５のうち何れか一に記載の装置。
- 前記合成された正弦波は、階段状正弦波であることを特徴とする請求項６記載の装置。
- サンプル中の成分を測定するバイオセンサであって、請求項１から７のうち何れか一に記載の装置を有していることを特徴とするバイオセンサ。
- 第１の導体接続部及び第２の導体接続部を備えていて、バイオセンサに用いられて量をもつサンプルを受け入れるよう構成されたバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する方法であって、請求項１から７のうち何れか一に記載の前記装置を用いてバイオセンサセルの有効キャパシタンスを測定する段階を有することを特徴とする方法。
- 前記方法は、グルコースの測定方法であることを特徴とする請求項９記載の方法。
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