NO324117B1 - Anvendelse av et kompleks omfattende IGF-I/IGFBP-3 til a fremstille et legemiddel til a behandle diabetes. - Google Patents
Anvendelse av et kompleks omfattende IGF-I/IGFBP-3 til a fremstille et legemiddel til a behandle diabetes. Download PDFInfo
- Publication number
- NO324117B1 NO324117B1 NO20015932A NO20015932A NO324117B1 NO 324117 B1 NO324117 B1 NO 324117B1 NO 20015932 A NO20015932 A NO 20015932A NO 20015932 A NO20015932 A NO 20015932A NO 324117 B1 NO324117 B1 NO 324117B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- igf
- igfbp
- complex
- insulin
- type
- Prior art date
Links
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 title claims abstract description 86
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 title claims abstract description 84
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 title claims description 108
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 title claims description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 claims abstract description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 26
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 14
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 7
- 101001044927 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000044162 human IGF1 Human genes 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 9
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 8
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 7
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 6
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 4
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 206010033433 Pain in jaw Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102200099125 rs137853176 Human genes 0.000 description 4
- 102200124816 rs267607412 Human genes 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 206010052097 Dawn phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 3
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 102000057148 human IGFBP3 Human genes 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Chemical group 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000693844 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein complex acid labile subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004372 Insulin-like growth factor binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000964 Insulin-like growth factor binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003526 lymphopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår et medisinsk område, spesielt anvendelse av IGF-I/IGFBP-3 til fremstilling av et legemiddel til behandling av symptomer for diabetes mellitus ved administrering av insulinliknende vekstfaktor I kompleksert til insulinlignende vekstfaktorbindende protein-3 (IGF-I/IGFBP-3-kompleks).
Diabetes mellitus et et syndrom som er innbyrdes beslektet med metabolske, vaskulære og neuropatiske komponenter. Det metabolske syndrom, generelt karakterisert ved hyperglykemi omfatter forandringer i karbohydrat-, fett- og proteinmetabolismen forårsaket ved fraværende eller markert redusert insulinsekresjon og/eller inneffektiv insulinvirkning. Det vaskulære syndromet består av unormaliteter i blodårene som fører til kardiovaskulære, retinale og renale komplikasjoner. Unormaliteter i de perifere og autonome nervesystemer er også en del av det diabetiske syndrom.
Vekstfaktorer er polypeptider som stimulerer et vidt område av biologiske responser (f.eks. DNA syntese, celledeling, ekspresjon av spesifikke gener etc.) i en definert populasjon av målceller. Et utvalg av vekstfaktorer er blitt identifisert, inkludert den transformerende vekstfaktor beta (TGF-P) superfamilie, som inkluderer TGF-P (1-5 og andre) såvel som ben morfogeniske proteiner (BMP), aktiviner, inhibiner og liknende, epidermal vekstfaktor (IGF), blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), fibroblastvekstfaktor (FGF), insulinliknende vekstfaktor-I (IGF-I) og IGF-II.
IGF-1 og IGF-II er beslektet i aminosyresekvens og struktur, hvor hvert polypeptid har en molekylvekt på ca. 7,5 kilodaltons (kD). IGF-I formidler de viktigste virkningene til veksthormon og er således den primære mediator av vekst etter fødsel. Både IGF-I og IGF-II har insulinliknende virkninger (herav navnene) og er mitogene (stimulerer celledeling) for cellene i neuralt vev, muskel, reproduktivt vev, skjelettvev og et stort utvalg av andre vev. Ulik de fleste vekstfaktorer er IGF tilstede i betydelig mengde i sirkulasjonen, men bare en meget liten brøkdel av denne IGF er fri i sirkulasjonen eller i andre kroppsvæsker. Det meste sirkulerende IGF er bundet til et IGF-bindende protein kalt IGFBP-3.
Nesten all IGF sirkulerer i et ikke-kovalent assosiert ternært kompleks sammensatt av IGF-I eller IGF-II, IGFBP-3 og en større protein underenhet kalt den syrelabile underenhet (ALS). Dette ternære kompleks er sammensatt av ekvimolare mengder av hver av de tre komponenter. ALS har ingen direkte IGF-bindende aktivitet og synes å binne bare det IGF/IGFBP-binære kompleks. Det ternære kompleks av IGF+IGFBP-3+ALS har en molekylvekt på ca. 150 kD. Dette ternære kompleks er påstått å funksjonere i sirkulasjonen «som et reservoar og en buffer for IGF-I og IGF-II for å forhindre hurtige forandringer i konsentrasjon av fri IGF» (Blum et al., 1991, «Plasma IGFBP-3 Levels at Clinical Indicators» i Modem Concepts in Insulin- Like Growth Factors. E.M. Spencer, red., Elsevier, New York, sider 381-393). Det ternære er også ment å spille en viktig rolle ved forhindring av hypoglykemi på grunn av store doser av IGF-I ved å binde IGF-I/IGFBP-3-kompleks og begrense dets distribusjon (Zapf et al., 1994, «Intravenously Injected Insulin-like Growth Factor (IGF) I/IGF Binding Protein-3 Complex Exerts Insulin-like Effects in Hypophysectomized, but Not in Normal Rats», Clinical Investigation, 95: 179-186).
Nesten all IGF-I, IGF-II og IGFBP-3 i sirkulasjonen er komplekser slik at meget lite fri IGF er detekterbart. Videre er et høyt nivå av fritt IGF i blodet generelt betraktet som uønsket. De mest vanlige siterte bivirkninger av IGF-I administrering er induksjon av klinisk signifikant hypoglykemi. IGF-I induserer signifikant hypoglykemi (signifikant hypoglykemi er normalt definert som en reduksjon i blodklukose på 30 % eller mer) i mennesker ved doser på 30 |xg/kg ved intravenøs administrering og 100 ug/kg ved subkutan administrering (Lieberman et al., 1992, «Effects of Recombinant Human Insulin-like Growth Factor-I (rhIGF-I) on Total and Free IGF-I Concentrations, IGF-Binding Proteins and Glycemic Response in Humans», J. Clin. Endocrinol. Metab. 75(1): 30-36; Guler et al., 1987, «Short-term Metabolic Effects of Recombinant Human Insulin-like Growth Factor I in Healthy Adults», New England J. Med. 317(3): 137-140). Andre hyppig observerte signifikante bivirkninger av fri IGF-I administrering inkluderer ødem, kjevesmerte og hypofosfatemi.
Studier med IGF-I har antydet dets nytte til å behandle et stort utvalg av indikasjoner. Clemmons and Underwood (1994, «Uses of Human Insulin-like Growth Factor-I in Clinical Conditions» J. Clin. Endocrinol. Metabol. 79(1): 4-6) har antydet at IGF-I kan være nyttig til behandling av katabolske tilstander, slike som kan oppstå på grunn av traumer, alvorlige forbrenninger og stor kirurgi. Clemmons and Underwood (over) foreslo også nytten av IGF-I til behandling av akutte og kroniske nyrelidelser. IGF-I kan være nyttig til behandling av lymfopoetiske lidelser (Clark et al., 1993, «Insulin-like Growth Factor I Stimulation of Lymphpopoisis» J. Clin. Invest. 92: 540-548). IGF-I er også blitt foreslått som mulig nyttig i behandling av benlidelser, såsom osteoporose, såvel som sårheling og ved perifere nervelidelser (Delany et al., 1994, «Cellular and Clinical Perspectives on Skeletal Insulin-like Growth Factor I» J. Cell. Biochem. 55(3): 328-333; Steenfors, 1994, «Growth Factors and Wound Healing» Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. Hand Surg. 28(2): 95-105; Lewis et al., 1993, «Insulin-like Growth Factor I: Potential for Treatment of Motor Neuronal Disorders» Exp. Neurol. 124(1): 73-88).
På grunn av dets insulinlikenende virkninger (spesielt i induksjon av hypoglykemi) er IGF-I blitt studert for behandling av diabetes, både type I (juvenile eller insulinavhengig) og type II (voksen eller insulin uavhengig) såvel som for behandling av insulinresistens i både type I og type II diabetes.
US patent nr. 5 674 845 lærer anvendelse av IGF-I for behandling av type A diabetes, en sjelden form for insulinresistent diabetes. US patent nr. 4 988 675 lærer anvendelse av IGF-I, alene eller i kombinasjon med insulin, for type I og type II diabetes med insulinresistens. US patent nr. 5 466 670 lærer anvendelse av IGF-I for behandling av type I diabetes. Ingen av disse patenter lærer eller foreslår anvendelse av IGF-I/IGFBP-3-kompleks for behandling av diabetes av enhver type.
US patent nr. 5 686 408 lærer administrering av IGF-I i henhold til et spesielt doseregime for behandling av insulinresistens. Dette patentet lærer at IGF-I/IGFBP-3-komplekset vil være uheldig for behandling av diabetes fordi IGFBP er blitt vist å redusere de hypoglykemiske og andre bivirkninger til IGF-I. Siden det er velkjent for de med kunnskap på området at IGF-I, når det er kompleksert med IGFBP-3, ikke lenger forårsaker hypoglykemi, hypofosfatemi, ødem eller kjevesmerter, ville det være forventet at IGF-I/IGFBP-3 -kompleks ikke ville være i stand til å senke insulinkravene på en måte tilsvarende det frie IGF-I.
Administrering av IGF-I/IGFBP-3-kompleks er blitt foreslått for et antall forskjellige indikasjoner, inkludert sårheling (Sommer et al., 1991, «Molecular Genetics and Action of Recombinant Insulin-Line Growth Factor Binding Protein-3», i Modem Concepts of Insulin- Like Growth Factors, E.M. Spencer, red., Elsevier, New York, side 715-728; US patent nr. 5 407 913), osteoporose og andre benlidelser (US patent nr. 5 681 818 og internasjonal patentsøknad nr. WO 96/02565), og lidelser i de optiske, neurale, renale, reproduktive, hematopoetiske og immunsystemer (se US patentsøknad serienr. 08/008,915, internasjonale patentsøknader nr. WO 95/13823 og WO 95/03817 og US patenter nr. 5 723 441 og 5 527 776).
WO 96/37216 lærer fremgangsmåter for behandling av kroniske sykdommer, inkludert type I og II diabetes, ved å administrere IGF-I.
US 5,723,441 lærer anvendelse av komplekset IGF-I/IGFBP-3 til å øke renal tubulær masse.
Det er et behov på området for effektive behandlinger av diabetes uten å indusere uønskede bivirkninger. Det er derfor hensikten å tilveiebringe nye legemidler til behandling av diabetes uten ovennevnte ulemper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet av det som fremgår av de vedlagte krav. Oppfinnelsen tilveiebringer ny anvendelse av komplekset IGF-I/IGFBP-3 til fremstilling av legemidler for behandlinger for diabetes mellitus. I de fremstilte legemidler i henhold til oppfinnelsen blir IGF-I/IGFBP-3-komplekset administrert til subjekter som lider av type I diabetes (IDDM), type II diabetes (NIDDM) og insulinresistent type I eller type II diabetes og type A insulinresistens. Administrering av IGF-I/IGFBP-3-kompleks resulterer i senket serumglukose og, i pasienter som mottar eksogent insulin, redusert behov for eksogent insulin.
I én side tilveiebringer oppfinnelsen nye anvendelser til fremstilling av legemidler til behandling av diabetes mellitus hvor det administreres en effektiv mengde av IGF-I/IGFBP-3-kompleks til et individ som lider av symptomer eller komplikasjoner av diabetes mellitus. Diabetes mellitus kan være type I, type II, svangerskaps- eller insulinresistent (type I, type II, eller type A) diabetes. Administrering kan foretas etter et kontinuerlig eller diskontinuerlig skjema.
IGF-I har velkjente hypoglykemiske virkninger som i stor grad er grunnlaget for anvendelse av IGF-I for behandling av diabetes. Å kompleksere IGF-I til IGFBP-3 er blitt vist å inhibere hypoglykemi indusert ved IGF-I administrering. Søkerne har imidlertid funnet at administrering av IGF-I/IGFBP-3-kompleks resulterer i effektiv behandling av symptomene ved diabetes mellitus, på tross av nærvær av IGFBP-3 som blokkerer induksjon av hypoglykemi med IGF-I ved alle unntatt de høyeste dosene. I tillegg eliminerer administrering av IGF-I som IGF-I/IGFBP-3-kompleks eller reduserer andre IGF-I assosierte negative virkninger, såsom ødem, kjevesmerter og hypofosfatemi.
Oppfinnelsen angår anvendelse til fremstilling av legemidler til behandling av symptomene ved diabetes mellitus, inkludert type I diabetes (IDDM), type II diabetes (NIDDM) og insulinresistens i begge typer av diabetes mellitus og type A insulinresistens ved å administrere et kompleks av IGF-I og IGFBP-3 (IGF-1 (IGFBP-3-kompleks) til et individ som lider av symptomer ved diabetes. Søkerne har funnet at administrering av IGF-I/IGFBP-3-kompleks til individer med diabetes mellitus forbedrer symptomene ved diabetes mellitus.
Definisjoner
Som anvendt heri betegner «IGF-I» insulinliknende vekstfaktor I fra enhver art, inkludert storfe, fugl, svin og menneske, i nativ sekvens eller variantform, inkludert men ikke begrenset til naturlig forekommende alleliske varianter og fra enhver kilde, enten naturlig, syntetisk eller rekombinant, forutsatt at den vil binde IGFBP-3. Foretrukket heri er human nativ sekvens, modent IGF-I, mer fortrinnsvis uten et aminoterminalt metionin. Mer fortrinnsvis er den native sekvensen av modent IGF-I produsert rekombinant f.eks. som beskrevet i PCT-publikasjon WO 95/04076.
Som brukt heri betegner «syrelabil underenhet» og «ALS» den syrelabile, 84-86 kD, ikke-IGF-bindende underenhet av det 125-150 kD ternære kompleks. ALS er fortrinnsvis humant ALS. ALS kan være fra enhver kilde, inkludert naturlige, syntetiske eller rekombinante kilder.
«Insulin-liknende vekstfaktorbindende protein 3» (IGFBP-3) er et medlem av den insulinliknende vekstfaktorbindende proteinfamilie. IGFBP-3 kan være fra enhver art, inkludert storfe, fugl, svin og human, i nativ sekvens eller variantform, inkludert men ikke begrenset til naturlig forekommende alleliske varianter (f.eks. som har enten et alanin eller et glysin i stilling 5 i det modne protein). Foretrukne IGFBP-3 utforminger inkluderer native sekvenser av humant IGFBP-3 og varianter av humant IGFBP-3, hvori den ene eller flere av asparginresiduene som danner de normale N-koblede glykosyleringssetene (stilling 89, 109 og 172) er forandret til asparat (f.eks.: N89D, N109D, N172D, N89D, N109D, N89D, N172D; N109D, N172D; og N89D, N109D, N172D varianter) eller til andre aminosyreresiduer (f.eks.: N89X; N109X; N172X; N89X, N109X; N89X, N172X; N109X, N172X; og N89X, N109X, N172X varianter) såvel som varianter som er blitt forandret for å forbedre resistensen til degradering, såsom forandringer i stillinger 116 og 135 (f.eks. D116E, D135E og D116E, D135E), eller forandringer som påvirker det nukleære lokaliseringssignalet (NLS) til IGFBP-3 som er lokalisert ved restene 215-232 (Radulescu, 1994, Trends Biochem Sei. 19(7);278). Eksempler på foretrukket NLS-variant IGFBP-3 inkluderer K228E, R230G, K228E, R230G, K228X, R230X og K228X, R230X såvel som variasjoner ved residuer 215, 215 og 231. Selvfølgelig kan en variant IGFBP-3 inkludere mer enn én type av variasjon (f.eks. en variant IGFBP-3 kan være både ND-variant og degraderingsresistent variant). IGFBP-3 kan danne et binært kompleks med IGF og et ternært kompleks med IGF og den syrelabile underenhet (ALS). IGFBP-3 kan være fra enhver kilde, enten naturlig, syntetisk eller rekombinant, forutsatt at den vil binde IGF-I og ALS. Fortrinnsvis blir IGFBP-3 produsert rekombinant som beskrevet i PCT-publikasjon WO 95/04076.
Som brukt heri er «behandling» en tilnærming for å oppnå gunstige eller kliniske resultater. Ønskede kliniske resultater inkluderer (a) økning i insulinsensitivitet, (b) reduksjon i insulindosering under opprettholdelse av glykemisk kontroll, (c) reduksjon i HbAlc (d) forbedret glykemisk kontroll (e) reduserte vaskulære, renale, neurale, retinale og andre diabetiske komplikasjoner (f) forhindring eller reduksjon av «daggryfenomenet» (dawn phenomenon) (g) forbedret lipidprofil (h) reduserte komplikasjoner ved svangerskap og (h) redusert ketoacidose. For hensikter i henhold til foreliggende oppfinnelse inkluderer gunstige ønskede kliniske resultater, men er ikke begrenset til, fjerning av symptomer assosiert med diabetes, reduksjon av utstrekningen av diabetessymptomene, stabilisering (dvs. ikke forverring) av symptomene fra diabetes (f.eks. reduksjon av insulinbehov) og forsinkelse eller nedsatt hastighet av utviklingen av diabetes. Som vil bli forstått av en med kunnskap på området vil de spesielle symptomer som reagerer på behandling i henhold til oppfinnelsen avhenge av hvilken type diabetes som er behandlet.
En «terapeutisk sammensetning» som brukt heri er definert som å omfatte IGF-I kompleksert med sitt bindingsprotein IGFBP-3 (IGF-I/IGFBP-3-kompleks). Den terapeutiske sammensetning kan også inneholde andre stoffer såsom vann, mineraler, bærere såsom proteiner og andre eksipienter kjent for en med kunnskap på området.
Som brukt heri er «symptomer og komplikasjoner ved diabetes» definert som hyperglykemi, utilfredsstillende glykemisk kontroll, ketoacidose, insulinresistens, forhøyede veksthormonnivåer, forhøyede nivåer av glykosylert hemoglobin og fremskutte glykosyleringsendeprodukter (AGE), daggryfenomen, utilfredsstillende lipidprofil, vaskulær sykdom (f.eks. aterosklerose), mikrovaskulær sykdom, netthinnelidelser, f.eks. prolifererende diabetisk retinopati), renale lidelser, neuropati, komplikasjoner ved svangerskap (f.eks. prematur terminering eller fødselsskader) og liknende.
Som brukt heri er «omfattende» og dets beslektede uttrykk brukt i sin inkluderende hensikt, dvs. ekvivalent til betegnelsen «inkluderende» og dens tilsvarende beslektede uttrykk.
Anvendelsen i henhold til oppfinnelsen omfatter å gi en dose av IGF-I/IGFBP-3-kompleks til et individ som lider av diabetes mellitus, spesielt type I diabetes (IDDM), type II diabetes (NIDDM) og insulinresistent diabetes (inkludet type I og type II insulinresistent diabetes, og type A insulinresistens).
Diabetes mellitus er en relativt vanlig lidelse (estimert med omtrent 1 % prevalens i den generelle befolkningen, som er karakterisert ved hyperglykemi. Det er tre basiske typer av diabetes mellitus, type I eller insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM), type II eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM), og type A insulinresistens, hvor type A er relativt sjelden. Pasienter med enten type I eller type II diabetes kan bli insensitive til virkningen av eksogen insulin (insulinresistens) gjennom et utvalg av mekanismer. Type A insulinresistens resulterer fra enten mutasjoner i insulin reseptorgenet eller defekter i postreseptorsjonssetene som er kritiske for glukosemetabolismen. Diabetes er generelt kontrollert gjennom administrering av eksogent insulin (spesielt i type I diabetes), diettkontroll og muskelarbeid (spesielt ved type II diabetes) eller begge. Diabetiske individer kan lett gjenkjennes av legen og er karakterisert ved hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, glykosylert hemoglobin og i noen tilfeller ketoacidose assosiert med traumer eller sykdom.
Fortrinnsvis er IGF-I og IGFBP-3 brukt til å danne IGF-I/IGFBP-3-kompleks for anvendelse i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen «artstilpasset» (dvs. IGF-I og IGFBP-3 er fra samme art som individet som det skal administreres til. Følgelig når et menneske er individet er IGF-I og IGFBP-3 brukt til å danne komplekset fortrinnsvis humant IGF-I og IGFBP-3. Mer fortrinnsvis er IGF-1 og IGFBP-3 brukt til å danne komplekse rekombinante proteiner, skjønt IGF-1 og/eller IGFBP-3 avledet fra naturlige kilder er også akseptable.
Fortrinnsvis blir sammensetningen som inneholder IGF-1/IGFBP-3-komplekset administrert ved en parenteral administrasjonsrute, såsom men ikke begrenset til intravenøs (IV), intramuskulær (IM), subkutan (SC), intraperitoneal (IP), transdermal, intranasal og inhalerende ruter. IV, IM, SC og IP administrering kan være ved bolus eller infusjon og i tilfelle av SC kan det også være en langsom frigjørende implanterbar anordning, inkludert men ikke begrense til pumper, langsomt frigjørende formuleringer og mekaniske anordninger. Foretrukket fremgangsmåte til administrering av IGF-I/IGFBP-3-kompleks er ved subkutan infusjon, spesielt ved å bruke en målende infusjonsanordning, såsom en pumpe.
Formuleringen, administrasjonsrute og metode og dose vil avhengig av pasientens medisinske historie, inkludert alvorligheten til diabetes og/eller insulinresistens. Generelt vil en dose som administreres ved subkutan injeksjon være større enn den terapeutiske ekvivalente dose gitt intravenøst eller intramuskulært. En sammensetning som omfatter ekvimolare mengder av IGF-I og IGFBP-3 er foretrukket. Fortrinnsvis blir IGF-I og IGFBP-3 kompleksert før administreringen. Fortrinnsvis er komplekset dannet ved å blande ca. ekvimolare mengder av IGF-I og IGFBP-3 oppløst i fysiologisk kompatible bærere såsom normal saltoppløsning, eller fosfatbufret saltoppløsning. Mest foretrukket med en konsentrert oppløsning av rhIGF-I og en konsentrert oppløsning av rhIGFBP-3 blandes sammen i tilstrekkelig tid til å danne et ekvimolart kompleks.
For parenteral administrering kan sammensetningen av komplekset være halvfaste eller flytende preparater, såsom væsker, suspensjoner og liknende. Fysiologisk kompatible bærere inkluderer men er ikke begrenset til normal saltoppløsning, serumalbumin, 5 % dekstrose, plasmapreparater og andre proteinholdige oppløsninger. For intranasal og inhalasjonsadministrering kan en pulverisert formulering (såsom frysetørket pulver) være nyttig. Eventuelt kan bæreren også inkludere antimikrobielle midler, preserverende midler, detergenter eller surfaktanter.
Dosen av komplekset som skal administreres kan lett bestemmes av de med kunnskap på området, basert på tilstander som skal behandles, alvorligheten av tilstanden og pasientens medisinske historie. Fortrinnsvis når komplekset administreres daglig er den intravenøse eller intramuskulære dose for mennesker omkring 0,3 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Mer fortrinnsvis er den daglige intravenøse eller intramuskulære dose for et menneske ca. 0,5 mg/kg til 5 mg/kg. Mest fortrinnsvis er den daglige intravenøse eller intramuskulære dose for et menneske ca. 0,5 mg/kg til 3 mg/kg. For subkutan administrering er dosen fortrinnsvis større enn den terapeutisk ekvivalente dosen gitt intravenøst. Fortrinnsvis er den daglige subkutane dose for mennesker 0,3 mg/kg til 20 mg/kg, mer fortrinnsvis 0,5 mg/kg til 5 mg/kg eller ca. 0,5 mg/kg til 3 mg/kg.
Anvendelsen omfatter et utvalg av doseringsskjema. Den omfatter kontinuerlig doseringsskjema, i hvilke rhIGF-I/IGFBP-3 blir administrert på en regulær (daglig, ukentlig eller månedlig, avhengig av dose og doseringsform) basis uten betydelige avbrudd. Foretrukne kontinuerlige doseringsskjema inkluderer daglig kontinuerlig infusjon, hvor rhIGF-I/IGFBP-3 blir infusert hver dag, og kontinuerlig bolusadministreringsskjema, hvor IGF-I/IGFBP-3 blir administrert minst én gang pr. dag ved bolusinjeksjon eller inhalerende eller intranasale ruter. Kontinuerlig administrasjonsskjema er fortrinnsvis for minst 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 dager, 1, 2, 3,4, 5 eller 6 uker, eller minst enhver kombinasjon derav. Oppfinnelsen omfatter også diskontinuerlige doseringsskjemaer. De eksakte parametere til diskontinuerlige administreringsskjemaer vil variere i henhold til formuleringen, leveringsmetoden og individets kliniske behov. F.eks. hvis IGF-I/IGFBP-3 -komplekset blir administrert ved infusjon omfatter administrasjonsskjemaene (eller «syklusene») en første administrasjonsperiode (en «på-periode») etterfulgt av en andre periode i hvilke IGF-I/IGFBP-3 ikke blir administrert en («av-periode») som er større enn, lik eller mindre enn («på-perioden»). Eksempler på diskontinuerlige administrasjonsskjemaer for infusjonsadministrasjon inkluderer skjemaer som omfatter på-perioder valgt fra 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 dager, 1, 2, 3, 4 eller flere uker, eller enhver kombinasjon derav, og av-perioder valgt fra 1, 2, 3, 4, 5, 6, eller 7 dager, 1, 2, 3, 4 eller flere uker.
Hvor administreringen skjer ved bolusinjeksjon, spesielt bolusinjeksjon av en forsinket frigjøringsformulering, kan doseringsskjemaer også være kontinuerlige ved at IGF-I/IGFBP-3 blir administrert hver dag eller kan være diskontinuerlig. Diskontinuerlige bolusinjeksjonsdoseringsskjemaer, inkluderer f.eks. på-perioder (dager på hvilke en injeksjon blir gitt) valgt fra 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 dager, 1, 2, 3, 4 eller flere uker, eller enhver kombinasjon derav, og av-perioder (dager på hvilke en injeksjon ikke blir gitt) valgt fra 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 dager, 1, 2, 3, 4 eller flere uker.
Som det vil være klart for en med kunnskap på området er intranasal eller inhalerende administrering generelt mer egnet for individet idet det ikke omfatter anvendelse av injeksjoner, katetere eller transdermale infusjonsanordninger. Intranasale og inhalerende doser kan således være mindre, men gis oftere enn doser gitt via de andre parenterale rutene. Følgelig kan intranasale og inhalerende doseskjemaer inkludere en enkel dose pr. «på»-dag eller kan involvere et flertall av doser (f.eks. 2, 3, 4, 5 eller flere doser pr. dag). Doseringsskjemaet kan være kontinuerlig eller diskontinuerlig, med diskontinuerlige skjemaer som utnytter.på-perioder (f.eks. dager på hvilke IGF-I/IGFBP-3 blir administrert minst én gang) valgt fra 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 dager, 1, 2, 3, 4 eller flere uker, eller enhver kombinasjon derav, og av-perioder (f.eks. dager på hvilke IGF-I/IGFBP-3 ikke blir administrert) valgt fra 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 dager, 1, 2, 3, 4 eller flere uker.
Kontinuerlige og diskontinuerlige administrasjonsskjemaer ved enhver metode inkluderer også doseringsskjemaer i hvilke dosen blir modulert gjennom «på»-perioden, slik at f.eks. ved begynnelsen av på-perioden er dosen lav og øker inntil slutten av på-perioden, dosen er initielt høy og reduseres i løpet av på-perioden, dosen er initielt lav, øker til et toppnivå, og deretter reduseres mot slutten av på-perioden, og enhver kombinasjon derav.
Virkningene av administrasjon av rhIGF-I/IGFBP-3 kan måles med et utvalg av assayer kjent på området. Mest vanlig vil lindring av virkningen av diabetes resultere i forbedret glykemisk kontroll (som målt ved serietesting av blodglukose), reduksjon i kravet til insulin for å opprettholde god glykemisk kontroll, reduksjon i seruminsulinnivåer, reduksjon i glykosylert hemoglobin, reduksjon i blodnivåer med avanserte glykosyleringsendeprodukter (stor AGE), redusert «daggryfenomen», redusert ketoacidose, og forbedret lipidprofil. Alternativt kan administrering av rhIGF-I/IGFBP-3 resultere i en stabilisering av diabetessymptomene, som angitt ved reduksjon av blodglukosenivåer, redusert insulinkrav, reduserte seruminsulinnivåer, reduserte glykosylert hemoglobin og blod AGE, reduserte vaskulære, renale, neurale og retinale komplikasjoner, reduserte komplikasjoner ved svangerskap og forbedret lipidprofil.
IGF-I/IGFBP-3 kan bli pakket i enhver egnet og passende pakning. F.eks. hvis IGF-I/IGFBP-3 er en frysetørket formulering, blir en ampulle med en elastisk kork normalt brukt, slik at legemiddelet lett kan konstitueres ved å injisere væske gjennom den elastiske korken. Ampuller med ikke-elastisk, fjernbar lukking (forseglet glass) eller fleksible korker er mest egnet for anvendelse av injiserbare former av IGF-I/IGFBP-3. Pakker for anvendelse i kombinasjon med en spesifikk anordning såsom en inhalator, nasal administreringsanordning (f.eks. en atomisator) eller en infusjonsanordning, såsom en minipumpe, er også inkludert.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1:
Behandling av type I diabetes mellitus med IGF- I/ IGFBP- 3 kompleks Administrasjon av rekombinant humant IGF-I/IGFBP-3 (rhIGF-I/IGFBP-3) ble testet hos type I diabetikere. Et dobbeltblindet, placebo-kontrollert, multisenter studium ble utført med 12 individer, alder 19-47 år (gjennomnittelig 32 år). Undersøkelsen utnyttet en kryssover-konstruksjon, som tillot hvert individ å tjene som sin egen kontroll.
Ved opptak i undersøkelsen ble hvert individ tilfeldig plassert i én av to grupper, deretter «innkjørt» i undersøkelsen i en 2-3 ukers periode. Under innkjøringsperioden ble individene plassert på sin normale, vektopprettholdende diett, med det mål å opprettholde hvert individs vekt gjennom hele undersøkelsen. Individene ble bedt om å føre en matdagbok, slik at dietten kunne justeres dersom det ble oppdaget vekttap. Hvert individs glukose ble overvåket og insulin ble justert slik at hennes eller hans normale nivå av glykemisk kontroll ble opprettholdt under innkjøringsperioden.
Etter avslutning av innkjøringsperioden ble individene henvist til et sykehus for studium av innlagte pasienter for en «modelldag»-undersøkelse. Under modelldagundersøkelsen ble serumglukose og insulin målt hver annen time, med ytterligere prøver ved 30 min. intervaller i 2 timer etter måltider eller godterier. Blodprøver ble trukket og et antall parameter, inkludert fastende hemoglobin A1C og fruktosamin, IGF-I, IGFBP-2 og IGFBP-3 ble målt.
Morgenen etter modelldagsundersøkelsen begynte individene syklus 1 i undersøkelsen. Individene i gruppe 1 mottok rhIGF-I/IGFBP-3 (2 mg/kg/dag i 105 raM natriumklorid, 50 mM natriumacetat, pH-verdi 5,5) som testartikkel ved kontinuerlig subkutan infusjon ved å bruke en minipumpe. Individer i gruppe 2 mottok placebo (105 mM natriumklorid, 50 mM natriumacetat, pH-verdi 5,5) som testartikkel også ved kontinuerlig subkutan infusjon. Alle individene ble utskrevet fra pasientenheten én dag etter igangsetting av syklus 1, og fortsatte administrasjonen av testartikkelen i 2 uker. Under to ukers behandlingsperioden, overvåket individene sine glukosenivåer og justerte sitt insulininntak i henhold til dette. På den avsluttende administrasjonsdagen ble individene gjeninnlagt i pasientenheten for å gjennomgå en repetisjon av modelldagundersøkelsen.
Etter utskrivning fra pasientmodelldagundersøkelsen ble individene gitt en 2-3 ukers utvaskingsperiode, i løpet av hvilken de ble instruert i å overvåke blodglukose minst fire ganger daglig og opprettholde normal glykemisk kontroll med injisert insulin.
Ved avslutning av utvaskingsperioden kom individene tilbake til pasientenheten, hvor modelldagsundersøkelsen ble gjentatt en tredje gang, og individene gikk inn i syklus 2 i undersøkelsen, som var identisk til syklus 1, med den unntagelse at testartiklene ble reversert (f.eks. mottok gruppe 1 individet placebo og gruppe 2 individer mottok rhIGF-I/IGFBP-3). Syklus to ble avsluttet med gjeninnlegging til pasientenhetene og en gjentagelse av modelldagundersøkelsen.
rhIGF-I/IGFBP-3 behandling reduserte 24 timers insulinbehovet med 49 % (27,3 + 12,8 vs. 53,6 + 18,7 U/24 t; p<0,001) og reduserte gjennomsnittelig hjemmeglukoseverdier med 23 % (144 +73 vs. 187+95 mg/dl; p<0,02). Alle pasienter som mottok rhIGF-1 /IGFBP-3 noterte en reduksjon i insulinbehovet. Nøyaktigheten av insulindagbøkene innlevert av pasientene ble konfirmert ved måling av litt insulin i blodsirkulasjonen, som ble redusert 47 % (20,1+9,0 vs. 37,5+15,9) hos pasienter som mottok rhIGF-1/IGFBP-3. Veksthormon, kjent for hovedsakelig å bidra til insulinresistens ble redusert med 77 % i pasienter som mottok rhIGF-I/IGFBP-3 (0,55+0,23 vs. 2,48±0,73).
Ingen signifikant legemiddelrelaterte bivirkninger ble observert. Individene opplevde intet ødem, kjevesmerter eller hodepine - bivirkninger som nesten alltid er observert når humane individer blir behandlet med betydelige doser av fritt IGF-I. rhIGF-I/IGFBP-3 produserte de ønskede biologiske virkninger til IGF-1 i diabetiske individer, men med en overraskende mangel på bivirkninger.
Claims (13)
1. Anvendelse av et kompleks som omfatter IGF-I og IGFBP-3 for fremstilling av et legemiddel til behandling eller hindring av symptomene eller komplikasjonene assosiert med diabetes mellitus.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte kompleks er humant IGF-I/IGFBP-3-kompleks.
3. Anvendelse som angitt i krav 2, hvori nevnte kompleks er rekombinant humant IGF-I/IGFBP-3-kompleks.
4. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte diabetes mellitus er type I diabetes mellitus.
5. Anvendelse som angitt i krav 4, hvori nevnte type I diabetes mellitus er insulinresistens type I diabetes mellitus.
6. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte diabetes mellitus er type II diabetes mellitus.
7. Anvendelse som angitt i krav 6, hvori nevnte type II diabetes mellitus er insulinresistent type II diabetes mellitus.
8. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte diabetes mellitus er type A insulinresistent diabetes mellitus.
9. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte IGF-I/IGFBP-3-kompleks blir administrert etter et kontinuerlig administreringsskjema.
10. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori nevnte IGF-I/IGFBP-3-kompleks blir administrert etter et diskontinuerlig administreringsskjema som omfatter sykler som inkluderer en på-periode hvori IGF-I/IGFBP-3-kompleks blir administrert og en av-periode hvori IGF-I/IGFBP-3-kompleks ikke blir administrert.
11. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori nevnte av-periode er mindre enn nevnte på-periode.
12. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori nevnte av-periode er større enn nevnte på-periode.
13. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori nevnte av-periode er lik nevnte på-periode.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/326,189 US6040292A (en) | 1999-06-04 | 1999-06-04 | Methods for treating diabetes |
| PCT/US2000/014163 WO2000074710A2 (en) | 1999-06-04 | 2000-05-23 | Methods for treating diabetes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015932D0 NO20015932D0 (no) | 2001-12-04 |
| NO20015932L NO20015932L (no) | 2002-01-31 |
| NO324117B1 true NO324117B1 (no) | 2007-08-27 |
Family
ID=23271175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015932A NO324117B1 (no) | 1999-06-04 | 2001-12-04 | Anvendelse av et kompleks omfattende IGF-I/IGFBP-3 til a fremstille et legemiddel til a behandle diabetes. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6040292A (no) |
| EP (1) | EP1183042B1 (no) |
| JP (1) | JP2003501397A (no) |
| KR (1) | KR100694737B1 (no) |
| CN (1) | CN1235637C (no) |
| AT (1) | ATE271880T1 (no) |
| AU (1) | AU780400B2 (no) |
| CA (1) | CA2373281C (no) |
| DE (1) | DE60012517T2 (no) |
| ES (1) | ES2222208T3 (no) |
| HK (1) | HK1044895A1 (no) |
| IL (1) | IL146868A0 (no) |
| MX (1) | MXPA01013384A (no) |
| NO (1) | NO324117B1 (no) |
| WO (1) | WO2000074710A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200110408B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6040292A (en) * | 1999-06-04 | 2000-03-21 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diabetes |
| ES2667203T3 (es) * | 2000-07-03 | 2018-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Usos de moléculas mutantes de CTL4 solubles |
| US20040022787A1 (en) | 2000-07-03 | 2004-02-05 | Robert Cohen | Methods for treating an autoimmune disease using a soluble CTLA4 molecule and a DMARD or NSAID |
| CA2422625A1 (en) * | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Bioexpertise, Llc | Method for use of igf-binding protein for selective sensitization of target cells in vivo |
| US9655865B2 (en) | 2002-07-29 | 2017-05-23 | Veroscience, Llc | Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes |
| US20080200453A1 (en) | 2002-07-29 | 2008-08-21 | Cincotta Anthony H | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
| US20040077679A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-04-22 | Cincotta Anthony H. | Therapeutic treatment for the metabolic syndrome and type 2 diabetes |
| US20040220190A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-11-04 | Cincotta Anthony H. | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| US20040081678A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-04-29 | Anthony Cincotta | Therapeutic process for the treatment of obesity and associated metabolic disorders |
| US20050215558A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-09-29 | Cincotta Anthony H | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy |
| US8137993B2 (en) * | 2004-03-25 | 2012-03-20 | Veroscience Llc | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy and treating metabolic conditions thereof |
| US8137994B2 (en) * | 2004-03-25 | 2012-03-20 | Veroscience Llc | Methods of identifying responders to dopamine agonist therapy and treating metabolic conditions thereof |
| WO2006074091A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Compositions for feline consumption |
| CN101969983B (zh) * | 2007-04-18 | 2014-11-05 | 普利玛库尔公司 | 治疗和/或预防早产并发症的方法和产品 |
| EP2352514A4 (en) * | 2008-10-29 | 2012-07-25 | Univ Rockefeller | METHOD AND KIT FOR DISEASE TREATMENT BY ADMINISTRATION OF THE PROTEIN BINDING TO AN INSULINARY GROWTH FACTOR 2 |
| EP2413967A1 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment of insulin-resistant disorders |
| US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| CN108272797B (zh) * | 2010-08-16 | 2021-04-27 | 阿勒根公司 | α-2B肾上腺素能受体激动剂的用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200509A (en) * | 1987-04-06 | 1993-04-06 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Human somatomedin carrier protein subunits and process for producing them; recombinant DNA molecules, hosts, processes and human somatomedin carrier protein-like polypeptides |
| US4988675A (en) * | 1988-02-05 | 1991-01-29 | Ciba-Geigy Corporation | Method for preventing secondary effects |
| GB8920381D0 (en) * | 1989-09-08 | 1989-10-25 | Greater Glasgow Health Board | Treatment of insulin-resistant diabetes |
| SE9201573D0 (sv) * | 1992-05-19 | 1992-05-19 | Kabi Pharmacia Ab | Use of igf-1 |
| GB9217696D0 (en) * | 1992-08-20 | 1992-09-30 | Agricultural & Food Res | Use of specific binding molecules |
| US5407913A (en) * | 1992-12-03 | 1995-04-18 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for systemic treatment of tissue injury |
| WO1994016722A1 (en) * | 1993-01-25 | 1994-08-04 | The Beth Israel Hospital Association | Method for modifying, diagnosing, and screening for igf-i sensitive cell barrier properties |
| US5563046A (en) * | 1993-08-02 | 1996-10-08 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Fusion polypeptides and proteins |
| AU674449B2 (en) * | 1993-08-03 | 1996-12-19 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating reproductive disorders |
| ES2241906T3 (es) * | 1993-09-20 | 2005-11-01 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento de trastornos inmunologicos y hematologicos con igfbp solo o asociado con igf. |
| WO1995013823A1 (en) * | 1993-11-15 | 1995-05-26 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating neurological disorders |
| CA2176709A1 (en) * | 1993-11-15 | 1995-05-26 | Howard R. Higley | Method of treating renal disease by administering igf-i and igfbp-3 |
| CA2195474A1 (en) * | 1994-07-20 | 1996-02-01 | Cedo Martin Bagi | Igf/igfbp complex for promoting bone formation and for regulating bone remodeling |
| US5741776A (en) * | 1995-05-22 | 1998-04-21 | Genentech, Inc. | Method of administration of IGF-I |
| US6436897B2 (en) * | 1998-06-01 | 2002-08-20 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP |
| US6040292A (en) * | 1999-06-04 | 2000-03-21 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diabetes |
-
1999
- 1999-06-04 US US09/326,189 patent/US6040292A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-23 AT AT00932729T patent/ATE271880T1/de active
- 2000-05-23 CN CNB008112649A patent/CN1235637C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 AU AU50411/00A patent/AU780400B2/en not_active Ceased
- 2000-05-23 DE DE60012517T patent/DE60012517T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 CA CA002373281A patent/CA2373281C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-23 EP EP00932729A patent/EP1183042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 KR KR1020017015628A patent/KR100694737B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 MX MXPA01013384A patent/MXPA01013384A/es active IP Right Grant
- 2000-05-23 JP JP2001501244A patent/JP2003501397A/ja active Pending
- 2000-05-23 ES ES00932729T patent/ES2222208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 IL IL14686800A patent/IL146868A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 WO PCT/US2000/014163 patent/WO2000074710A2/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-12-04 NO NO20015932A patent/NO324117B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 ZA ZA200110408A patent/ZA200110408B/xx unknown
-
2002
- 2002-09-02 HK HK02106479A patent/HK1044895A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU780400B2 (en) | 2005-03-17 |
| ES2222208T3 (es) | 2005-02-01 |
| NO20015932L (no) | 2002-01-31 |
| NO20015932D0 (no) | 2001-12-04 |
| CA2373281A1 (en) | 2000-12-14 |
| HK1044895A1 (en) | 2002-11-08 |
| JP2003501397A (ja) | 2003-01-14 |
| CN1387440A (zh) | 2002-12-25 |
| CN1235637C (zh) | 2006-01-11 |
| WO2000074710A3 (en) | 2001-06-28 |
| KR100694737B1 (ko) | 2007-03-14 |
| WO2000074710A2 (en) | 2000-12-14 |
| EP1183042B1 (en) | 2004-07-28 |
| IL146868A0 (en) | 2002-08-14 |
| AU5041100A (en) | 2000-12-28 |
| KR20020020723A (ko) | 2002-03-15 |
| ATE271880T1 (de) | 2004-08-15 |
| CA2373281C (en) | 2010-01-12 |
| US6040292A (en) | 2000-03-21 |
| DE60012517D1 (de) | 2004-09-02 |
| ZA200110408B (en) | 2003-03-19 |
| DE60012517T2 (de) | 2005-08-04 |
| EP1183042A2 (en) | 2002-03-06 |
| MXPA01013384A (es) | 2003-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| American Diabetes Association | 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020 | |
| American Diabetes Association Professional Practice Committee et al. | 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022 | |
| NO324117B1 (no) | Anvendelse av et kompleks omfattende IGF-I/IGFBP-3 til a fremstille et legemiddel til a behandle diabetes. | |
| American Diabetes Association | 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2021 | |
| CA1336815C (en) | Method for preventing secondary effects | |
| Thrailkill et al. | Cotherapy with recombinant human insulin-like growth factor I and insulin improves glycemic control in type 1 diabetes. RhIGF-I in IDDM Study Group. | |
| Reinhart et al. | Insulin glargine: A new long-acting insulin product | |
| Brunton et al. | Overcoming psychological barriers to insulin use in type 2 diabetes | |
| AU669894B2 (en) | Use of IGF-1 | |
| Berger | Human insulin: much ado about hypoglycaemia (un) awareness | |
| Becker | Individualized insulin therapy in children and adolescents with type 1 diabetes | |
| Rosenstock | Insulin therapy: optimizing control in type 1 and type 2 diabetes | |
| Sonnenberg et al. | Human and porcine regular insulins are equally effective in subcutaneous replacement therapy: results of a double-blind crossover study in type I diabetic patients with continuous subcutaneous insulin infusion | |
| Escobar et al. | Management of the child with diabetes | |
| US20030130177A1 (en) | Use of amylin agonists to modulate triglycerides | |
| Rodger | Insulin-dependent (type I) diabetes mellitus. | |
| Galli-Tsinopoulou | Insulin therapy in children and adolescents with diabetes | |
| US5948757A (en) | High dose IGF-1 therapy | |
| Zinman et al. | Insulin lispro in CSII: results of a double-blind crossover study. | |
| Rosenbloom | IGF‐I treatment of diabetes | |
| Agent et al. | LIPRELOG™ | |
| Hughes and et al. | Short‐acting Insulin Analogues | |
| Wudy et al. | Glimepiride treatment and IGF-I in adolescents with type 1 diabetes: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study | |
| Ahmed et al. | Medications for hyperglycemia in type 2 diabetes and review of insulin degludec and dapagliflozin | |
| Magee et al. | Insulin therapy in adults with type 1 diabetes mellitus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |