KR20020020723A - 당뇨병의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제I형, 제II형, 및 인슐린 내성 당뇨병 (제I형 및 제II형)을 포함한 진성 당뇨병의 신규 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 rhIGF-I/GFBP-3 복합체를 진성 당뇨병 증상을 갖는 환자에게 투여한다. 진성 당뇨병의 증상이 있는 환자에게 rhIGF-I/GFBP-3을 투여하면 당뇨병 증상의 완화 또는 안정화를 가져온다.
Description
기술분야
본 발명은 의료 분야, 특히 인슐린유사 성장 인자-I 및 인슐린유사 성장 인자 결합 단백질-3의 복합체 (IGF-I/IGFBP-3 복합체)를 투여하여 진성 당뇨병의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
배경기술
진성 당뇨병은 대사 요소, 혈관 요소, 및 신경병적 요소가 서로 관련된 증후군이다. 통상적으로 과혈당증으로 특징지어지는 대사 증후군에서는 인슐린 분비가 없거나 현저히 감소하고(거나) 인슐린 작용이 효과적이지 못하여 탄수화물, 지방 및 단백질 대사과정이 변형된다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장의 합병증을 유도하는 혈관 이상 (abnormality)이다. 말초 신경계 및 자율 신경계의 이상은 당뇨성 증후군의 일부이다.
성장 인자는 표적 세포의 한정된 집단에서 아주 다양한 생물학적 반응 (예를 들면, DNA 합성, 세포 분열, 특정 유전자의 발현 등)을 자극하는 폴리펩티드이다. TGF-β(1-5 및 기타) 및 골(骨)형태발생 단백질 (BMP), 액티빈, 인히빈 등과 같은 형질전환 성장 인자-β(TGF-β) 거대족, 표피 성장 인자 (EGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 인슐린유사 성장 인자-I (IGF-I) 및IGF-II 등을 비롯한 다양한 성장 인자가 확인되었다.
IGF-I 및 IGF-II는 아미노산 서열 및 구조면에서 서로 관련된 폴리펩티드로서, 각각의 분자량은 대략 7.5 kDa이다. IGF-I은 성장 호르몬의 주요 작용을 매개하기 때문에, 출생후 성장의 1차 매개체이다. IGF-I 및 IGF-II 모두가 인슐린유사 활성이 있기 때문에 (이들의 명칭이 이러한 이유에 의함), 신경 조직, 근육, 생식 조직, 골격 조직 및 아주 다양한 기타 조직의 세포에 대한 유사분열 촉진 활성 (세포 분열의 자극)이 있다. 대부분의 성장 인자와는 달리, IGF는 순환계 내에 상당량으로 존재하지만, 매우 소량의 IGF만이 순환계 내 또는 다른 체액 내에서 유리 상태로 존재한다. 대부분의 순환 IGF는 IGFBP-3이라 지칭되는 IGF-결합 단백질에 결합된 상태로 존재한다.
거의 모든 IGF가 IGF-I 또는 IGF-II, IGFBP-3, 및 산 불안정성 서브유닛 (ALS)이라 명명되는 거대한 단백질 서브유닛으로 구성된 3원 복합체에 비공유 결합된 상태로 순환한다. 상기 3원 복합체는 상기 3 가지 요소가 각각 동몰량으로 구성되어 있다. ALS는 직접적인 IGF 결합 활성은 전혀 없으며, IGF/IGFBP-3 2원 복합체에만 결합하는 것으로 여겨진다. IGF ＋ IGFBP-3 ＋ ALS의 3원 복합체의 분자량은 대략 150 kDa이다. 상기 3원 복합체는 순환계 내에서 "유리 IGF의 빠른 농도 변화를 방지하는, IGF-I 및 IGF-II에 대한 저장고 및 완충액"으로 기능함이 증명되었다 (문헌 [Blum et al., 1991, "Plasma IGFBP-3 Levels as Clinical Indicators" in Modem Concepts in Insulin-Like Growth Factors, E. M. Spencer, ed., Elsevier, N.Y., pp. 381-393]). 또한, 상기 3원 복합체는 IGF-I/IGFBP-3 복합체에 결합하여 이의 분포를 제한함으로써 IGF-I의 다량 투여에 기인한 저혈당증을 방지하는데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다 (문헌 [Zapf et al., 1994, "Intravenously Injected Insulin-Like Growth Factors (IGF) I/IGF Binding Protein-3 Complex Exerts Insulin-like Effects in Hypophysectomized, but Not in Normal Rats", Clinical Investigation 95:179-186).
순환계 내에서, IGF-I, IGF-II 및 IGFBP-3은 거의 모두가 복합체로 존재하기 때문에, 유리 IGF의 검출은 거의 불가능하다. 또한, 혈액내 고농도의 유리 IGF는 바람직하지 못한 것으로 간주된다. IGF-I 투여의 부작용으로 가장 흔히 언급되는 것은 임상적으로 심각한 저혈당증을 유도한다는 것이다. IGF-I은 인간에게 30 ㎍/kg의 투여량으로 정맥내 투여되었을 경우 및 100 ㎍/kg의 투여량으로 피하 투여되었을 경우, 심각한 저혈당증을 유도한다 (심각한 저혈당증이란 보통 30% 이상의 혈당 저하로 정의됨) (문헌 참조 [Lieberman et al., 1992, "Effects of Recombinant Human Insulin-like Growth Factor-I (rhIGF-I) on Total and Free IGF-I Concentrations, IGF-Binding Proteins, and Glycemic Response in Humans", J. Clin. Endocrinol. Metab. 75(1):30-36; Guler et al., 1987, "Short-term Metabolic Effects of Recombinant Human Insulin-like Growth Factor I in Healthy Adults", New England J. Med. 317(3):137-140]). 유리 IGF-I 투여의 심각한 부작용으로 흔히 관찰되는 기타의 증세로는 부종, 하악(下顎) 동통, 및 저인산염혈증 등이 있다.
IGF-I에 관한 연구로 IGF-I이 아주 다양한 징후의 치료에 유용할 것임이 제안되었다. 클렘몬스 (Clemmons) 및 언더우드 (Underwood)는 문헌 [1994, "Uses of Human Insulin-like Growth Factor-I in Clinical Conditions", J. Clin. Endocrinol. Metabol. 79(1):4-6]을 통해 IGF-I이 외상, 심한 화상, 및 대수술에 기인하여 발생할 수 있는 이화(異化) 상태의 치료에 유용할 수 있음을 제안했다. 또한, 클렘몬스 및 언더우드는 상기 문헌을 통해 IGF-I이 급성 및 만성 신장 장애의 치료에도 유용함을 제안했다. IGF-I은 림프구생성 장애에 유용할 수 있다 (문헌 [Clark et al., 1993, "Insulin-like Growth Factor I Stimulation of Lymphopoiesis", J. Clin. Invest. 92:540-548]). 또한, IGF-I은 골다공증 등의 골(骨)장애, 및 창상 치유 및 말초 신경 장애의 치료에서도 잠재적으로 유용한 것으로 제안되었다 (문헌 [Delany et al., 1994, "Cellular and Clinical Perspectives on Skeletal Insulin-like Growth Factor I", J. Cell. Biochem. 55(3):328-333; Steenfos, 1994, "Growth Factors and Wound Healing", Scand J. Plast. Reconstr. Surg. Hand Surg. 28(2):95-105; Lewis et al., 1993, "Insulin-like Growth Factor I: Potential for Treatment of Motor Neuronal Disorders", Exp. Neurol. 124(1):73-88]).
IGF-I의 인슐린유사 효과 (특히, 저혈당증 유도)때문에, IGF-I은 제I형 (유년성 (juvenile) 또는 인슐린-의존성) 및 제II형 (성인성, 또는 인슐린 비의존성) 당뇨병 모두의 치료 및 제I형 및 제II형 당뇨병 모두에서의 인슐린 내성 치료용으로 연구되었다.
미국 특허 제5,674,845호는 인슐린-내성 당뇨병의 드문 형태인 A형 당뇨병의치료를 위한 IGF-I의 사용을 교시한다. 미국 특허 제4,988,675호는 인슐린 내성을 보이는 제I형 및 제II형 당뇨병 치료를 위한, IGF-I의 단독 사용 또는 인슐린과 병용한 IGF-I의 사용을 교시한다. 미국 특허 제5,466,670호는 제I형 당뇨병 치료를 위한 IGF-I의 사용을 교시한다. 상기 특허 문헌 중 어느 것도 임의의 유형의 당뇨병 치료를 위한 IGF-I/IGFBP-3 복합체의 사용을 교시하거나 제안하고 있지는 않다.
미국 특허 제5,686,408호는 인슐린 내성의 치료를 위해, 특정 투여 레지멘 (regimen)에 의거한 IGF-I의 투여를 교시한다. 상기 특허 문헌은 IGFBP가 IGF-I에 의한 저혈당증 유발 및 다른 부작용들을 감소시키는 것으로 나타났기 때문에, 당뇨병 치료를 위해 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 사용하는 것은 불리할 것임을 교시한다. IGF-I가 IGFBP-3과 복합체를 형성한 경우, IGF-I는 저혈당증, 저인산염혈증, 부종 또는 하악 동통을 초래하지 않는다는 것이 당업자에게 공지되어 있으며, 이 때문에 IGF-I/IGFBP-3 복합체가 유리 IGF-I과 유사한 방식으로 인슐린의 필요성을 저하시키지는 못할 것이라 예측된다.
IGF-I/IGFBP-3 복합체의 투여는 창상 치유 (문헌 [Sommer et al., 1991, "Molecular Genetics and Action of Recombinant Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3", in Modem Concepts of Insulin-Like Growth Factors, E.M. Spencer, ed., Elsevier, N.Y., pp. 715-728; 미국 특허 제5,407,913호]), 골다공증 및 기타의 골장애 (문헌 [미국 특허 제5,681,818호 및 국제 특허 출원 WO96/02565]), 및 눈, 신경, 신장, 생식, 조혈 및 면역계 장애 (문헌 [미국 특허 출원 제08/008,915호, 국제 특허 출원 WO95/13823 및 WO95/03817, 및 미국 특허제5,723,441호 및 동 제5,527,776호] 참조)를 포함하는 수많은 상이한 징후들을 위해 제안되었다.
당업계에는 바람직하지 않은 부작용을 유도하지 않고, 당뇨병에 효과적인 치료 방법에 대한 필요성이 여전히 요구된다.
발명의 개시
본 발명은 진성 당뇨병의 신규 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 제I형 당뇨병 (IDDM), 제II형 당뇨병 (NIDDM), 및 인슐린 내성 제I형 또는 제II형 당뇨병 및 A형 인슐린 내성을 앓는 환자에게 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여한다. IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여하면, 혈청 글루코스 농도가 저하되어 외인성 인슐린을 투여받는 환자들에서 외인성 인슐린에 대한 필요성이 감소하게 된다.
한 측면에서, 본 발명은 진성 당뇨병의 증상을 보이거나 진성 당뇨병의 합병증을 앓는 환자에게 유효량의 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여함으로써 진성 당뇨병을 치료하는 신규 방법을 제공한다. 진성 당뇨병은 제I형, 제II형, 임신성 당뇨병 또는 인슐린 내성 (제I형, 제II형, 또는 A형) 당뇨병일 수 있다. 투여는 연속 투여 또는 불연속 투여일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 진성 당뇨병 치료용 키트를 제공한다. 본 발명의 키트에는 IGF-I/IGFBP-3 복합체 패키지 및 당뇨병 치료에 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 사용하기 위한 지침서가 들어있다.
본 발명을 수행하기 위한 최상의 양태
IGF-I은 저혈당 효과를 갖는 것으로 공지되어 있으며, 이를 기초로 주로 당뇨병 치료에 IGF-I을 사용한다. IGF-I이 IGFBP-3과 복합체를 형성하면, IGF-I 투여에 의해 유도되는 저혈당증이 억제되는 것으로 나타났다. 그러나, 본 발명에 이르러, IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여하면, IGF-I가 최고 투여량일 경우만 제외하고는 이에 의한 저혈당증 유도를 차단하는 IGFBP-3이 있음에도 불구하고, 진성 당뇨병의 증상이 효과적으로 치료된다는 것이 밝혀졌다. 또한, IGF-I/IGFBP-3 복합체로서 IGF-I을 투여하면 부종, 하악 동통, 및 저인산염혈증 등과 같이 IGF-I과 관련한 기타의 부작용이 경감되거나 감소된다.
본 발명은 IGF-I 및 IGFBP-3의 복합체 (IGF-I/IGFBP-3 복합체)를 제I형 당뇨병 (IDDM), 제II형 당뇨병 (NIDDM), 및 진성 당뇨병의 2 가지 유형 모두에서의 인슐린 내성, 및 A형 인슐린 내성 등을 포함하는 진성 당뇨병 증상을 보이는 환자에게 투여함으로써 상기 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 이르러, 진성 당뇨병 환자에게 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여하면 진성 당뇨병 증상이 개선된다는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 당뇨병 치료와 관련한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트에는 IGF-I/IGFBP-3 복합체, 바람직하게는 재조합 인간 IGF-I/IGFBP-3 복합체 및 당뇨병 치료용으로 상기 복합체를 사용하기 위한 지침서가 들어있다.
정의
본원에서 "IGF-I"는 자연 발생의 대립 유전자 변이체 (이에 한정되지는 않음)을 비롯한 천연 서열 또는 변이 형태이며, IGFBP-3에 결합하기만 한다면 천연, 합성 또는 재조합의 모든 공급원으로부터 유래하는, 소, 양, 돼지 및 인간을 포함한 모든 종의 인슐린유사 성장 인자-I을 언급한다. 인간의 천연 서열의 성숙 IGF-I이 바람직하며, 아미노 말단의 메티오닌이 존재하지 않는 것이 더욱 바람직하다. 보다 바람직하게는, 천연 서열의 성숙 IGF-I은 예를 들어 PCT 공보 WO 95/04076에 기재된 바와 같이 재조합에 의해 제조된다.
본원에서 "산 불안정성 서브유닛" 및 "ALS"는 125-150 kDa의 3원 복합체중 산 불안정성인 84-86 kDa의 IGF-비결합 서브유닛을 언급한다. ALS는 인간 ALS가 바람직하다. ALS는 천연, 합성 또는 재조합 공급원을 포함한 모든 공급원으로부터 유래할 수 있다.
"인슐린유사 성장 인자 결합 단백질 3" (IGFBP-3)은 인슐린유사 성장 인자 결합 단백질족의 일원이다. IGFBP-3은 자연 발생의 대립 유전자 변이체 (예, 성숙 단백질의 5번 위치에 알라닌 또는 글리신을 포함하는 변이체)를 비롯한 천연 서열 또는 변이 형태의, 소, 양, 돼지 및 인간을 포함한 모든 종으로부터 유래할 수 있다. 바람직한 IGFBP-3 실시양태는 천연 서열의 인간 IGFBP-3 및 정상 N-결합된 글리코실화 부위 (89, 109 및 172번 위치)를 형성하는 하나 이상의 아스파라긴 잔기가 아스파르트산염 (예, N89D; N109D; N172D; N89D, N109D; N89D, N172D; N109D, N172D; 및 N89D, N109D, N172D 변이체) 또는 기타 아미노산 잔기 (예, N89X; N109X; N172X; N89X, N109X; N89X, N172X; N109X, N172X; 및 N89X, N109X, N172X 변이체)로 변화된 인간 IGFBP-3 변이체, 및 116 및 135번 위치에서의 변화 (예, D116E, D135E 및 D116E, D135E), 또는 잔기 215 내지 232에 위치한 IGFBP-3의 핵 이동 신호 (NLS) (Radulescu, 1994, Trends Biochem Sci. 19(7):278)에 영향을 주는 변화와 같이 분해에 대한 내성을 향상시키도록 변화시킨 인간 IGFBF-3 변이체를 들 수 있다. 바람직한 IGFBP-3의 NLS 변이체로는 K228E, R230G, K228E, R230G, K228X, R230X, 및 K228X, R230X 뿐 아니라 잔기 215, 216 및 231의 변이체를 예로 들 수 있다. 물론, IGFBP-3 변이체는 한가지 이상의 유형 변화 (예, IGFBP-3 변이체는 ND 변이체 및 분해 내성 변이체 모두 일 수 있음)를 포함할 수 있다. IGFBP-3은 IGF와 2원 복합체를 형성하고, IGF 및 산 불안정성 서브유닛 (ALS)과 함께 3원 복합체를 형성할 수 있다. IGFBP-3은 IGFI 및 ALS에 결합하기만 한다면, 천연, 합성 또는 재조합의 모든 공급원으로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, IGFBP-3은 PCT 공보 WO 95/04076에 기재된 바와 같이 재조합에 의해 제조된다.
본원에서 "치료"는 유익하거나 목적하는 임상 결과를 얻기 위한 방법이다. 목적하는 임상 결과에는 (a) 인슐린 감수성의 증가, (b) 혈당 기준치 (glycemic control)를 유지하면서 인슐린 투여량의 감소, (c) HbA1c의 감소, (d) 혈당 기준치의 증가, (e) 혈관, 신장, 신경, 망막 및 기타 당뇨성 합병증의 감소, (f) "새벽 현상"의 예방 또는 감소, (g) 지질 프로파일의 향상, (h) 임신 합병증의 감소 및 (h) 케톤산혈증의 감소를 들 수 있다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 당뇨병과 관련된 증상의 완화, 당뇨병 증상 정도의 감소, 당뇨병 증상의 안정화 (즉, 악화시키지 않음)(예, 인슐린 요구량의 감소) 및 당뇨병 진행의 지연 또는 완화를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명에 따라 치료되는 구체적인 증상은 치료할 당뇨병의 유형에 따라 다르다.
본원에서 "치료 조성물"은 IGF-I의 결합 단백질인 IGFBP-3과 복합체를 형성한 IGF-I (IGF-I/IGFBP-3 복합체)을 포함하는 것으로 정의한다. 또한, 치료 조성물은 다른 물질, 물, 무기물, 단백질과 같은 담체 및 당업계에 공지된 기타 부형제를 포함할 수 있다.
본원에서 "당뇨병의 증상 및 합병증"은 과혈당증, 부족한 혈당 기준치, 케톤산혈증, 인슐린 내성, 성장 호르몬의 수준 상승, 글리코실화된 헤모글로빈의 수준 상승 및 향상된 글리코실화 최종 생성물 (AGE), 새벽 현상, 부족한 지질 프로파일, 혈관 질환 (예, 아테롬성 경화증), 미세혈관 질환, 망막 장애 (예, 증식 당뇨성 망막병증), 신장 장애, 신경병증, 임신 합병증 (예, 유산 및 분만 장애) 등으로 정의된다.
본원에서 용어 "포함하는 (comprising)" 및 이와 동족어는 포괄적인 의미로 사용되며, 즉, 용어 "포함하는 (including)" 및 이와 상응하는 동족어와 동일한 표현이다.
본 발명의 방법은 진성 당뇨병, 특히 제I형 당뇨병 (IDDM), 제II형 당뇨병 (NIDDM), 및 인슐린 내성 당뇨병 (제I형 및 제II형 인슐린 내성 당뇨병, 및 A형 인슐린 내성을 포함)을 앓는 환자에게 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여하는 것을 포함한다.
진성 당뇨병은 과혈당증의 특징을 갖는 비교적 일반적인 장애 (전체 인구에서 약 1% 차지)이다. 진성 당뇨병의 3가지 기본 유형에는 제I형 또는 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (IDDM), 제II형 또는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병 (NIDDM), 및 A형 인슐린 내성이 있으나, A형은 비교적 드물다. 제I형 또는 제II형 당뇨병 환자는 다양한 기전에 의해 외인성 인슐린에 대해 민감하지 않게 ("인슐린 내성") 될 수 있다. A형 인슐린 내성은 인슐린 수용체 유전자의 돌연변이 또는 글루코스 대사과정에 중요한 작용을 하는 수용체 결합 후 부위에서의 결함에 의해 발생한다. 당뇨병은 통상 외인성 인슐린 투여 (특히 제I형 당뇨병), 식이 조절 및 운동 (특히 제II형 당뇨병) 또는 두가지 방법 모두에 의해 조절한다. 당뇨병 환자는 의사가 쉽게 알아볼 수 있으며, 과혈당증, 글루코스의 내성 손상, 헤모글로불린의 글리코실화, 몇몇 경우 외상 또는 질병과 관련된 케톤산혈증의 특징을 갖는다.
본 발명의 방법에 사용되는 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 형성하기 위해 사용되는 IGF-I 및 IGFBP-3은 "종 적합성" (즉, IGF-I 및 IGFBP-3은 투여할 환자와 동일한 종에서 유래한다)이 있는 것이 바람직하다. 따라서, 환자가 인간인 경우 복합체 형성에 사용하는 IGF-I 및 IGFBP-3은 인간 IGF-I 및 IGFBP-3인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 복합체 형성에 사용되는 IGF-I 및 IGFBP-3은 재조합 단백질이지만, 천연 공급원으로부터 유래된 IGF-I 및(또는) IGFBP-3도 적합하다.
바람직하게는, IGF-I/IGFBP-3 복합체는 비경구 투여 경로, 예를 들어, 정맥내 (IV), 근육내 (IM), 피하 (SC), 복강내 (IP), 경피, 비내, 및 흡입 경로에 의해 투여하지만 이에 한정되지는 않는다. IV, IM, SC 및 IP 투여는 볼루스 또는 주입에 의해 투여할 수 있고, SC의 경우에는 또한 펌프, 서방성 제형 및 기계 장치를 포함한 이식가능한 서방성 기구에 의해 투여할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여하는 바람직한 한 방법은 피하 주입, 특히 펌프와 같은 계량되는 주입 기구를 사용하는 피하 주입에 의한 것이다.
투여 제형, 경로 및 방법, 및 투여량은 당뇨병 및(또는) 인슐린 내성의 중증도를 비롯한 환자의 병력에 따라 변한다. 통상적으로, 피하 주사에 의한 투여량은 정맥내 또는 근육내로 제공한 치료적으로 등가인 투여량보다 많을 것이다. 동몰량의 IGF-I 및 IGFBP-3을 포함하는 조성물이 바람직하다. 바람직하게는, IGF-I 및 IGFBP-3은 투여전에 복합체를 형성시킨다. 바람직하게는, 복합체는 통상의 염수, 또는 인산 완충된 염수와 같은 생리적으로 적합한 담체에 용해된 대략 동몰량의 IGF-I 및 IGFBP-3을 혼합하여 형성한다. 가장 바람직하게는, rhIGF-I 농축액 및 rhIGFBP-3 농축액을 충분한 시간 동안 함께 혼합하여 동몰량의 복합체를 형성시킨다.
비경구 투여의 경우, 복합체의 조성물은 반고상 또는 액상 제제, 예를 들어 액체, 현탁액 등일 수 있다. 생리적으로 적합한 담체에는 통상의 염수, 혈청 알부민, 5% 덱스트로스, 혈장 제제 및 기타 단백질 함유 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 비내 및 흡입 투여의 경우, 분말 제형 (예를 들어, 동결 건조된 분말)이 유용할 수 있다. 경우에 따라, 담체는 또한 항균제, 보존제, 세제 또는 계면 활성제를 포함할 수 있다.
복합체의 투여량은 치료할 증상, 증상의 중증도 및 환자의 병력을 기초로 하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 바람직하게는, 복합체를 매일 투여하는 경우, 인간의 정맥내 또는 근육내 투여량은 1일에 약 0.3 mg/kg(체중) 내지 10 mg/kg(체중)이다. 보다 바람직하게는, 인간의 정맥내 또는 근육내 1일 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg이다. 가장 바람직하게는, 인간의 정맥내 또는 근육내1일 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg이다. 피하 투여의 경우, 투여량은 정맥내로 제공한 치료적으로 등가인 투여량보다 많은 것이 바람직하다. 바람직하게, 인간의 1일 피하 투여량은 0.3 mg/kg 내지 20 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg 또는 약 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg이다.
본 발명은 다양한 투여 스케쥴을 고려한다. 본 발명은 rhIGF-I/IGFBP-3을 실질적으로 중단하지 않으면서 규칙적 (투여량 및 투여 형태에 따라 매일, 매주 또는 매달)으로 투여하는 연속 투여 스케쥴을 포함한다. 바람직한 연속 투여 스케쥴은 매일 IGF-I/IGFBP-3을 주입하는 매일 연속 주입, 및 IGF-I/IGFBP-3을 1일에 1회 이상 볼루스 주사에 의해 투여하는 연속 볼루스 투여, 또는 흡입 또는 비내 경로를 포함한다. 연속 투여 스케쥴은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 이상, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주이상, 또는 이들의 임의의 조합이 바람직하다. 또한, 본 발명은 불연속 투여 스케쥴을 포함한다. 불연속 투여 스케쥴의 정확한 파라미터는 제형, 전달 방법 및 환자의 임상적 요구에 따라 다르다. 예를 들어, IGF-I/IGFBP-3 복합체를 주입에 의해 투여하는 경우, 투여 스케쥴 (또는 "주기")은 제1 투여 기간 ("투여 기간), 및 IGF-I/IGFBP-3을 투여 하지 않고, 투여 기간보다 길거나, 동일하거나 또는 짧은 제2 기간 ("비투여 기간")을 포함한다. 주입 투여의 불연속 투여 스케쥴의 예로는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 1, 2, 3, 4주 또는 4주 이상, 또는 이들의 조합중에서 선택된 투여 기간 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 이상, 1, 2, 3, 4주 또는 4주 이상중에서 선택된 비투여 기간을 포함하는 스케쥴을 들 수 있다.
볼루스 주사, 특히 서방성 제형의 볼루스 주사에 의해 투여하는 경우, 투여스케쥴은 또한 IGF-I/IGFBP-3을 매일 투여하는 연속적이거나 불연속적일 수 있다. 불연속적 볼루스 주사 투여 스케쥴은 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 1, 2, 3, 4주 또는 4주 이상, 또는 이들의 조합중에서 선택된 투여 기간 (주사하는 날) 및 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 1, 2, 3, 4주 또는 4주 이상중에서 선택된 비투여 기간 (주사하지 않는 날)을 포함하는 스케쥴을 들 수 있다.
당업자에 명백하듯이, 비내 및 흡입 투여는 통상 주사, 카테터 또는 경피 주입 기구를 사용하지 않기 때문에 환자에게 보다 편리하다. 따라서, 비내 및 흡입 투여량은 다른 비경구 경로에 의해 제공하는 투여량보다 더 적으나 보다 빈번하게 제공할 수 있다. 따라서, 비내 및 흡입 투여 스케쥴은 "투여"일 당 1회 투여를 포함할 수 있거나 수회 투여 (예, 1일당 2, 3, 4, 5 또는 5회 이상 투여)를 수반할 수 있다. 투여 스케쥴은 연속 또는 불연속 일 수 있으며, 불연속 스케쥴은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 1, 2, 3, 4주 또는 4주 이상, 또는 이들의 임의의 조합중에서 선택된 투여 기간 (예를 들어, IGF-I/IGFBP-3을 1회 이상 투여하는 날) 및 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 1, 2, 3, 4주 또는 4주 이상중에서 선택된 비투여 기간 (IGF-I/IGFBP-3을 투여하지 않는 날)을 이용한다.
또한, 임의의 방법에 의한 연속 및 불연속 투여는 투여 기간 동안 투여량을 조절하는 투여 스케쥴, 예를 들어 투여 기간 초기에 투여량을 적게하고 투여 기간 종료시까지 증가시키거나, 초기에 투여량을 많게 하고 투여 기간 동안 감소시키거나, 처음에는 투여량을 적게 하고 피크 수준까지 증가시켰다가 투여 기간 종료시로 가면서 감소시키거나 이들을 임의로 조합하는 하는 것을 포함할 수 있다.
rhIGF-I/IGFBP-3의 투여 효과는 당업계에 공지된 다양한 분석법으로 측정할 수 있다. 가장 흔하게는, 당뇨병 효과의 완화는 혈당 기준치 (혈당의 일련의 시험에 의해 측정)의 향상, 적당한 혈당 기준치를 유지하기 위한 인슐린 요구량의 감소, 혈청 인슐린량의 감소, 글리코실화된 헤모글로빈의 감소, 향상된 글리코실화 최종 산물 (AGE)의 혈액 수준 감소, "새벽 현상"의 감소, 케톤산혈증의 감소 및 지질 프로파일의 향상을 가져온다. 또한, rhIGF-I/IGFBP-3의 투여는 혈당량 감소, 인슐린 요구량의 감소, 혈청 인슐린량의 감소, 글리코실화된 헤모글로빈 및 혈액 AGE의 감소, 혈관, 신장, 신경 및 망막 합병증의 감소, 임신 합병증의 감소, 지질 프로파일의 향상에 의해 나타나는 바와 같이 당뇨병 증상의 안정화를 일으킨다.
또한, 본 발명은 진성 당뇨병 (제I형 및 제II형, 및 제I형, 제II형 및 A형 인슐린 내성 진성 당뇨병)을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 당뇨병 치료를 위한 IGF-I/IGFBP-3의 사용 및 투여량과 관련된 1조의 지침서, 통상 서면 지침서와 함께 하나 이상의 IGF-I/IGFBP-3 패키지를 포함한다. 지침서는 통상 당뇨병 치료를 위한 투여량, 투여 스케쥴 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. IGF-I/IGFBP-3의 패키지는 단위 투여량, 벌크 용기 (예, 수회 투여 패키지) 또는 서브-단위 투여량일 수 있다.
IGF-I/IGFBP-3은 임의의 편리하고 적합한 패키지로 포장할 수 있다. 예를 들어, IGF-I/IGFBP-3이 동결 건조된 제형인 경우, 탄성 마개를 갖는 앰플을 통상 사용하여 탄성 마개를 통해 액체를 주사하여 약물을 용이하게 재구성할 수 있다. 제거가능한 비탄성 마개 (예, 밀봉된 유리 또는 탄성 마개)를 갖는 앰플을 IGF-I/IGFBP-3의 주사 형태로 가장 용이하게 사용한다. 특정 기구, 예를 들어 흡입기, 비내 투여 기구 (예, 분무기) 또는 주입 기구, 예를 들어 미니 펌프를 함께 사용하기 위한 패키지도 고려된다.
실시예 1
IGF-I/IGFBP-3 복합체를 이용한 제I형 진성 당뇨병의 치료
재조합의 인간 IGF-I/IGFBP-3 (rhIGF-I/IGFBP-3)을 제I형 당뇨병에 투여하여 시험하였다. 19 내지 47세 (평균 32세)의 12명의 환자에서 2중 맹검되고 위약 대조된 다기관 실험을 수행하였다. 실험에서 각 환자가 자신의 대조군으로 역할을 할 수 있도록 교차법을 이용하였다.
실험을 시작할 때, 각 환자를 두군으로 무작위 배정한 후, 2 내지 3주간의 실험에 "도입"하였다. 실험 기간 동안 각 환자의 체중을 유지시킬 목적으로, 환자는 도입 기간 동안 정상 체중을 유지하는 식이요법을 받았다. 환자에게 식사 일지를 작성하도록 요청하여 체중이 감소되는 경우 식이 요법을 조정하였다. 각 환자의 글루코스를 모니터하여 도입 기간 동안 혈당 기준치를 정상 수준으로 유지하도록 인슐린을 조정하였다.
"도입" 기간을 종료한 후, "모델 데이 (model day)" 실험을 위해 환자를 입원 실험 시설에 수용시켰다. 모델 데이 실험 기간 동안, 혈청 글루코스 및 인슐린을 매 2 시간 마다 측정하고, 식사 또는 간식 후 2시간 동안 30분 간격으로 시료를 추가로 측정하였다. 혈액 시료를 얻어 절식후 헤모글로빈 A1C 및 프럭토사민,IGF-I, IGFBP-2 및 IGFBP-3을 포함한 여러가지 파라미터를 측정하였다.
모델 데이 실험 다음 날 아침, 환자는 1 주기 실험을 시작하였다. 1군 환자는 미니 펌프를 이용하여 연속 피하 주입에 의해 시험물 rhIGF-I/IGFBP-3 (염화나트륨 105 mM, 50 mM 아세트산 나트륨 중에 2 mg/kg/일, pH 5.5)을 투여받았다. 2군 환자는 또한 연속 피하 주입에 의해 시험물로서 위약 (105 mM 염화나트륨, 50 mM 아세트산 나트륨, pH 5.5)을 투여받았다. 모든 환자를 1 주기 개시 1일 후에 퇴원시키고 2주 동안 시험물을 계속 투여하였다. 2주 처리 기간 동안, 환자의 글루코스 양을 모니터하고 이에 따라 인슐린 섭취량을 조정하였다. 투여 마지막날, 환자를 입원시켜 모델 데이 실험을 반복하였다.
입원 모델 데이 실험 후에 퇴원시킨 후, 환자는 2 내지 3주의 "세척" 기간을 거쳤으며, 이 기간 동안 하루에 4회 이상 혈당을 모니터하고 인슐린 투여로 정상의 혈당 기준치를 유지하도록 지시하였다.
세척 기간 종료시에, 환자를 입원시켜 모델 데이 실험을 3회째 반복하고 환자는 시험물을 반대로 (예를 들어 1군 환자는 위약을 투여받고 2군은 rhIGF-I/IGFBP-3을 투여받음) 사용한 것을 제외하고는 1 주기와 동일하게 2 주기 실험을 시작하였다. 다시 입원하여 모델 데이 실험을 반복하여 2 주기를 종료하였다.
rhIGF-I/IGFBP-3 처리는 24시간 간격의 인슐린 요구량을 49% 감소시키고 (27.3 ±12.8 대 53.6 ±18.7 U/24시간; p<0.001) 기준 (home) 글루코스 평균값을 23% 감소시켰다 (144 ±73 대 187 ±95 mg/dL; p<0.02). rhIGF-I/IGFBP-3을 투여받은 모든 환자는 인슐린 요구량의 감소를 나타내었다. 혈액 순환 중인 유리 인슐린이 rhIGF-I/IGFBP-3을 투여받은 환자에서 47% 감소 (20.1 ±9.0 대 37.5 ±15.9)한 것을 측정함으로써 환자가 제출한 인슐린 일지가 정확함을 입증하였다. 인슐린 내성에 실질적으로 원인이 되는 것으로 공지된 성장 호르몬은 rhIGF-I/IGFBP-3을 투여받은 환자에서 77% 감소하였다 (0.55 ±0.23 대 2.48 ±0.73).
심각한 약물 관련 부작용은 관찰되지 않았다. 환자는 상당량의 유리 IGF-I로 환자를 처리하였을 때 거의 변함없이 관찰되는 부작용인 부종, 하악 동통 또는 두통을 경험하지 않았다. IGF-I/IGFBF-3은 당뇨병 환자에서 놀라울 정도로 부작용이 없으면서 IGF-I의 바람직한 생물학적 효과를 가져왔다.
개시 내용에 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌은 전문이 본원의 참고 문헌에 포함된다.
본 발명은 직접적인 기재 및 실시예 모두에 의해 상세하게 기술하였다. 본 발명의 등가물 및 변형물은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 범위에 포함된다.
Claims (14)
- 유효량의 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 진성 당뇨병의 증상 또는 합병증을 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 진성 당뇨병 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 IGF-I/IGFBP-3 복합체가 인간 IGF-I/IGFBP-3 복합체인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 IGF-I/IGFBP-3 복합체가 재조합 인간 IGF-I/IGFBP-3 복합체인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 진성 당뇨병이 제I형 진성 당뇨병인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 제I형 진성 당뇨병이 인슐린 내성 제I형 진성 당뇨병인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 진성 당뇨병이 제II형 진성 당뇨병인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 제II형 진성 당뇨병이 인슐린 내성 제II형 진성 당뇨병인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 진성 당뇨병이 A형 인슐린 내성 진성 당뇨병인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 연속 투여 스케쥴로 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여하는 투여 기간 및 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여하지 않는 비투여 기간을 포함하는 주기를 포함하는 불연속 투여 스케쥴로 투여하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 비투여 기간이 상기 투여 기간보다 짧은 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 비투여 기간이 상기 투여 기간보다 긴 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 비투여 기간과 상기 투여 기간이 동일한 방법.
- IGF-I/IGFBP-3 복합체를 포함하는 패키지 및 당뇨병 치료에 상기 IGF-I/IGFBP-3 복합체를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
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