NO321694B1

NO321694B1 - Sterilt implantat med en overflate modifisert for forbedret biokompatibilitet, samt fremgangsmate for fremstilling av samme.

Info

Publication number: NO321694B1
Application number: NO20013131A
Authority: NO
Inventors: Jan Eirik Ellingsen; Ketil Videm; Lars Opsahl; Hans Jacob Ronold
Original assignee: Astra Tech Ab
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2006-06-26
Also published as: CA2356916C; JP4719841B2; DE69926915D1; AU764293B2; AU3068500A; CA2356916A1; US6627321B1; WO2000038753A1; JP2002533165A; EP1150724A1; NO20013131D0; EP1150724B1; NZ513080A; DE69926915T2; ES2247852T3; NO20013131L; ATE302620T1; SE9804536D0

Abstract

Et implantat med en overflate modifisert for forbedret biokompatibilitet bestående av et metall eller en legering derav, idet implantatoverflaten omfatter et modifisert ytre lag er beskrevet, hvori metallet foretrukket er titan, zirkonium, hafnium eller tantal, og mest foretrukket titan, idet det nevnte modifiserte ytre lag foretrukket omfatter et hydrid av det nevnte metall. En fremgangsmåte for fremstilling av et slikt implantat er også beskrevet.

Description

Det tekniske området for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et biokompatibelt implantat bestående hovedsakelig av et metall som f.eks. titan, zirkonium, hafnium og tantal, eller en legering derav, idet overflaten av dette metall er blitt modifisert for å øke biokompatibiliteten. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for modifikasjon av nevnte overflater.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Titan, zirkonium, hafnium og tantal og deres legeringer har en overlegen korrosjonsmotstand i kroppsfluider og aksepteres godt av menneskekroppen. Titan og dets legeringer er derfor mye anvendt for implantater. I mange anvendelser er det av den ytterste betydning at metallet danner en sterk og varig forbindelse med det omgivende vev og at denne forbindelse ikke skader helbredelse. Dette er ikke lett å oppnå. Implantatmaterialer som ikke gir tilfredsstillende helbredelse fø-rer vanligvis til tap av kontakt mellom implantatet og vevet, ofte fulgt av komplika-sjoner som fører til implantatsvikt. Dette har gitt pasientene alvorlig smerte og kre-vet kostbar medisinsk behandling som ofte inkluderer komplisert og dyr kirurgi.

For å ta seg av disse problemer har det vært anvendt geometriske modifi-kasjoner av implantater. Økning av overflateruheten ekspanderer arealet for vev-kontakt. Forskjellige metoder inklusive plasmasprøyting, sandblåsing eller dannelse av hull eller fordypninger for å etablere en gjensidig låsende effekt i benet har oppnådd dette. Elektronstrålebearbeiding har vært anvendt for å danne overflater som knapt kan produseres ved hjelp av konvensjonell maskinell bearbeiding. Disse sistnevnte metoder kan optimaliseres til også å gi ytterligere geometriske forde-ler. En ytterligere metode som vanligvis anvendes er å påføre et lag av hydrok-syapatittbelegg på titanplantatoverflaten. Dette mineral er tilstede i det harde vev av alle pattedyr. Alle disse metoder er produksjons- og brukersensitive og det er problematisk å gjennomføre beleggingen på en måte som gir tilstrekkelig binding mellom mineralet og metallet. En ytterligere alvorlig ulempe med disse metoder er nedbrytingen av mineralbelegget under anvendelser hvor implantatet utsettes for belastninger. Dette hindrer i alvorlig grad anvendelser av metallimplantater.

I kontakt med oksygen blir titan, zirkonium, hafnium og tantal og deres legeringer med en gang overtrukket med et tynt lag av oksyd. Forskjellige metoder forekommer for å øke tykkelsen av oksidlaget. Signifikante forbedringer er ikke hittil blitt oppnådd i forbindelse med biokompatibiliteten av implantatmatertalet. Oksidlaget kan behandles videre. F.eks. beskriver EP-A-0 264 354 en prosess for å danne et belegg av en kalsiumfosfatforbindelse på overflaten av titanoksidlaget.

I prosessen for å oppnå det ønskede oksidlag er det mulig å anvende enten syre-behandling eller dannelse av et mellomprodukt-metallhydrid, som så oppvarmes for å oppnå det ønskede oksid som et substrat for kalsrumfosfatbelegget..

En ytterligere metode for å behandle overflaten av endossiøse implantater er å bruke prosessen beskrevet i EP-A-0 212 929, i henhold til hvilken et keramisk materiale sprøytes termisk på metalloverflaten etter at denne er blitt oppruet ved hjelp av en passende metode. Oppruingen av metalloverflaten kan oppnås f.eks. ved termisk sprøyting av titanhydrid på overflaten, men i forbindelse med EP-A-0 264 354 er det titanhydridbelagte implantat bare et mellomprodukt i prosessen for oppnåelse av det ønskede sluttprodukt, i dette tilfelle det keramisk belagte implantat.

Oppsummering av oppfinnelsen

Gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et implantat med forbedret biokompatibilitet sammenlignet med kjente implantater. Dette oppnås ved å modifisere overflaten av implantatet. Den modifiserte overflate fremmer ytterligere kontakt mellom vev og implantat. I forskningsarbeidet som førte til den foreliggende oppfinnelse ble det overraskende iakttatt at implantater belagt med titanhydrid førte til en bedre adhesjon mellom metallet og ben, sammenlignet med andre titanimplantater. Det faktum at titanhydridbelagte implantater kunne anvendes direkte er meget overraskende; inntil den foreliggende oppfinnelse har det vært ansett nødvendig å belegge hydridmodifiserte overflater for å oppnå tilfredsstillende biokompatibilitet. I arbeidet som førte til den foreliggende oppfinnelse ble

det vist ved dyremodeller at vev i kontakt med den titanhydridinneholdende titan-overflate var friske og ikke viste noen fremmedlegemereaksjoner som undersøkt ved hjelp av mikroskopi.

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås således ved et sterilt implantat med en overflate modifisert for forbedret biokompatibilitet og bestående av et metall eller en legering derav, kjennetegnet ved at overflaten av det sterile implantat omfatter et hydridinneholdende ytre lag.

Videre oppnås målene med oppfinnelsen ved en fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt implantat, kjennetegnet ved at en kjeme av et metall eller en legering derav belegges med et hydridinneholdende ytre lag og at den belagte kjerne steriliseres.

De kjennetegnede trekk ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse og de etterfølgende patentkrav.

Detaljert beskrivelse av o<pp>finnelsen

Som angitt ovenfor vedrører oppfinnelsen et biokompatibelt implantat hovedsakelig bestående av metall eller en legering derav, kjennetegnet ved at overflaten av implantatet er modifisert, foretrukket slik at den omfatter et ytre lag, foretrukket hovedsakelig bestående av et metallhydrid. Uttrykket «biokompatibelt implantat» anvendt heri vedrører sterile implantater egnet for innføring i kroppen av et pattedyr og særlig et menneske. Implantatene ifølge oppfinnelsen eller implantater fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er bestemt for inn-føring i alle levende harde og bløte vev, inklusive ben, brusk og tenner, og alle kroppshulrom inklusive ledd og det indre øre.

Hydridlaget i implantatet ifølge oppfinnelsen kan være et hvilket som helst

metallhydrid eller en blanding av flere forskjellige metallhydrider.

I tilfelle av et implantat av titan eller en legering derav er hoveddelen av det modifiserte ytre lag, d.v.s. mer enn 50%, foretrukket bestående av TiHi,924 eller TiH2. Dette titanhydridlag kan også omfatte små mengder av andre elementer og hydrider derav.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte egnet for fremstillingen av det ovenfor beskrevne sterile implantat. Denne fremgangsmåte resulterer i en im-plantatoverflate som omfatter et lag av hydrid. Denne kan gjennomføres enten ved å belegge med et lag av hydrid, eller ved å omdanne overflaten til hydrid. Det er mulig å anvende et kommersielt tilgjengelig implantat og omdanne dets overflate til å omfatte et hydridinneholdende lag. Det er også mulig å fremstille implantatet ifølge oppfinnelsen ved først å fremstille en passende fonnet kjerne av titan eller en legering derav og deretter fullføre titanhydridlaget.

Fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen utføres foretrukket ved å behandle utgangsimplantatet eller kjernen ved elektrolyse. Utgangsimplantatet anbringes så i elektrolysebad. Under elektrolysen vil utgangsimplantatet utgjøre katoden.

Elektrolysebadet er foretrukket en vandig oppløsning av NaCI med syr pH-verdi. pH reguleres foretrukket til den passende verdi ved tilsetning av HCI, H2SO4, HNO3, HCIO4, eller en organisk syre eller en blanding av to eller flere disse syrer.

Temperaturen i elektrolysebadet bør også reguleres. Det er mulig å utføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved vanlig temperatur, d.v.s. ved omtrent 20°C, men ved denne temperatur vil reaksjonshastigheten være meget lav. For å øke reaksjonshastigheten bør temperaturen heves, foretrukket til minst 40°C, og mest foretrukket til minst 80°C.

Den mest foretrukne elektrolyseoppløsning for bruk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en vandig oppløsning omfattende fra 0,01 M til 1M av en mettet saltoppløsning og fra 10'<5> til 10M av minst en av de ovennevnte syrer.

Strømtettheten anvendt for å utføre elektrolysen er 0,001 -1.000 mA/cm<2>.

For ytterligere å forbedre biokompatibiliteten av det implantat som skal im-planteres, er det fordelaktig å øke overflateruheten av hydridlaget. Dette kan f.eks. gjøres ved blåsebehandling, f.eks. blåsing med skarp grus, før implantatet hydrid-behandles.

Oppfinnelsen skal nå beskrives ytterligere i de følgende eksempler. Disse eksempler skal bare illustrere oppfinnelsen og skal ikke på noen måte anses som begrensende for oppfinnelsens ramme.

Kort beskrivelse av tegningene

I de følgende eksempler vises det til de vedføyde tegninger hvori:

Fig. 1 illustrerer tykkelsen av titanhydridlagene oppnådd ved elektrolyse av titanimplantater ved forskjellige temperaturer og pH-verdier (se eksempel 1); og Fig. 2 illustrerer de krefter som er nødvendig for å trekke ut implantater iføl-ge oppfinnelsen sammenlignet med kontrollimplantater, fra kan skinnebenet (tibia)

(se eksempel 4).

EKSEMPLER

Eksempel 1:

Prøvestykker av titan med renhetsgrad 2 ble omhyggelig renset ved hjelp av ultralydbehandling med trikloretylen i 15 minutter, renset i etanol og deretter ultralydbehandlet med etanol i 10 minutter. Dette ble gjentatt tre ganger og prøve-stykkene ble så skylt i vann. De rene prøvestykker ble så katodisk polarisert i et bad bestående av 0,5M NaCI og 1M HCI. Nærværet av et titanhydrid etter elektrolysen ble bekreftet ved hjelp av røntgen diffrasjonsanalyse.

Elektrolysen ble utført ved forskjellige temperaturer, 25°C og 80°C, for å studere innvirkningen av temperaturen på det oppnådde titanhydridlag, og også ved forskjellige pH-verdier, pH 0 og pH 2, for å studere innvirkningen av pH-verdien.

Tykkelsen av det oppnådde titanhydridlag ble bestemt ved mikroskopi av metallografiske tverrsnitt. Tykkelsen som en funksjon av tiden anvendt for behand-lingen er vist i fig. 1.

Det fremgår av figuren at det er foretrukket å anvende en temperatur på 80°C sammenlignet med en temperatur på 25°C.

Eksempel 2:

Eksperimentelt fremstilte implantater ble fremstilt av titan med renhetsgrad 2. Implantatene ble forsynt med gjenger og hadde en diameter på 3,5 mm og en lengde på 4,5 mm. Implantatene var fremstilt for å passe til benene av kaniner. Implantatene ble behandlet i 18 timer i det samme bad og under de samme be-tingelser som anvendt i eksempel 1. Etter sterilisasjon ved hjelp av autoklavbe-handling ble disse implantater (implantater ifølge oppfinnelsen) innført ved hjelp av kirurgi i lårbenene (femur) på fire kaniner. Disse kaniner ble reprodusert med spesiell omhu for å gi dyrene meget lignende genetikk.

For samménligning ble implantater som bare var renset og autoklavbehandlet (referanseimplantater) innført i lignende posisjoner i kaninene.

Tre implantater med titanhydridlag og to med renset og autklavbehandlet overflate var tilstede i hver kanin. Kaninene ble autenasert etter 8 uker. Adhesjo-nen mellom implantatene og benet ble notert for åtte implantater med titanhydrid-belegg og fire implantater som bare var blitt renset og autoklavbehandlet. Adhe-sjonen ble bestemt ved å måle dreiemomentkraften (NcM) nødvendig for å løsne implantatene fra kaninenes lårben. Resultatene er vist i den følgende tabell 1.

Fra tabellen er det klart at implantatene med et overflatelag av titanhydrid hadde mye bedre adhesjon enn av plantatene uten slikt overflatelag. Histologi viste normale celler i kontakt med titanhydrid.

Eksempel 3:

Styrke og stabilitet ved grenseflaten mellom metall og ben er kritisk for den langtidseffektive operasjon av lastbærende implantater spesielt i ben med dårlig kvalitet. Data er blitt fremlagt om at rue overflater induserer bedre benrespons, men den ideelle type og ruhetsgraden forblir ukjent.

I dette eksempel ble benresponsen til titan med forskjellig overflateruhet uttrykt ved ben-til-implantatretensjon undersøkt. En testmodell ble utviklet ved bruk av myntformede kommersielle rene (cp.) titanimplantater. Med denne mo-dell, beskrevet ytterligere i det følgende, blir effekten av friksjonskreftene under uttrekkingstesten minimert. Forskjellige overflatestrukturer ble oppnådd ved hjelp a<y> skarp grusblåsing med Ti02, ved bruk av forskjellige kom større I se r.

Implantatene hadde formen av skiver og de ble maskinbearbeidet fra en 10 mm rund stav av titan med renhetsgrad 2 (ASTM B 348). Størrelsen av skivene var 6,25 ± 0,01 mm i diameter med en tykkelse på 2,0 ± 0,05 mm.

Alle skiver ble standardisert med slipeskiver fra #800 til #1.200 grusstørrel-se og polert med 6\ l diamantslipemiddel, ifølge «Struers®« Metalog Guide før videre behandlinger.

Alle skiver ble forhåndsbehandlet med trikloretylen i et ultralydbad i 30 minutter, renset med etanol og deretter etanol i ultralydbad i 3 x 10 minutter og til slutt skylt med deionisert vann.

Totalt fø måtte implantater ble oppdelt i tre grupper: Gruppe 1: Implantater med elektropolerte overflater, Gruppe 2: implantater som var blåst med Ti02 partikler med en kornstørrelse på 22-28 jim, og Gruppe 3: implantater som var blåst med TiC>2 partikler med en kornstørrelse på 180-200^m. Åtte implantater i hver gruppe ble anvendt som kontroller, mens de andre åtte i hver gruppe ble behandlet ifølge oppfinnelsen. Fire implantater, en fra hver gruppe ble tilfeldig innoperert i skinnebenet på hver av de tolv New Zealand White kaniner. Før kirurgi ble kaninene gitt fentanyl/fluanison («Hpnorm®) 0,05-0,1 ml/kg s.c. 10 minutter før de ble fjernet fra sine bur. Operasjonsstedene ble rengjort for hår og vasket med såpe og etanol før .en steril overdekking av den nedre del av kaninen. Kaninene ble bedø-vet med midazolam («dormicum®) 2mg/kg vektforhold i.v. Hvis dyrene begynte å vise tegn på å våkne ble mellom 0,1 og 0,5 fortynnet «hypnorm®» («1 ml hypnorm®» og 9 ml sterilt vann) injisert i.v. sakte inntil en tilstrekkelig effekt ble oppnådd. Lokalbedøvelse, «lidocain» (xylocain/adrenalin®) 1,8 ml i leddsetet, tubero-sitas tibiae, ble anvendt. Dyrene ble anbrakt på operasjonsbordet på ryggen, overdekket med steril duk før desinfeksjon med 70% etanol. Deres øyne var be-skyttet mot tørking med salve.

To implantater ble anbrakt i hvert proksimalt skinneben. Et innsnitt på 5 cm ble foretatt på den mediale fremre del av skinnebenet, begynnende omtrent 2 cm fra patella. Innsnitt penetrerte epidermisk, dermisk og overflatelagene. Lateral re-fleksjon av disse vev avdekket den underliggende periosteum. Ytterligere midlere fremre innsnitt ble foretatt gjennom periosteum. Et 1,0 mm diameter drillbor (*medicon®» i et håndtak ble anvendt for å danne to styringshuller med 8 mm avstand. En 6,65 mm diameter rustfritt stålbor i et lavhastighetshåndtak med fysiologisk saltoppløsningsirrigasjon ble anvendt for å oppnå flate kortikale overflater for implantatene og de individuelt tilpassede «teflon-» hetter som ble anvendt for å overdekke implantatene for å hindre benovergroing. Det ble omhyggelig påsett at brudd på det kortikale ben ble hindret. To implantater ble anbrakt på den likeledes preparerte overflate av det kortikale ben. For å stabilisere implantatene ble en ti-tanplate («Medicon®» CMS) i proksimal distal retning tilbakeholdt med to titan-skruer. Overflatelagene ble reposisjonert og suturfestet med 4-0 polyglykolsyresu-tur. Overflatelagene ble suturbehandlet ved bruk av en intracutanøs metode med den samme 4-0 sutur.

Etter kirurgien mottok hvert dyr en injeksjon med 20 ml NaCI infusjon s.c. og 0,05 mg «temgesic®» (Reckitt & Colman) 0,02 - 0,05 mg/kg s.c.

Som postoperasjonanalgetisk middel mottok dyrene 0,05 mg «Temgesic®» i fire dager.

Observasjonstiden ble bestemt til 8 uker.

Fikseringen av implantatene til ben ble så evaluert ved bruk av en uttrek-kingstest. Kaninene ble avlivet med en overdose i.v. og en intrakardinal injeksjon med pentobarbital («mebumal®») under bedøvelse med «hypnorm®».

Umiddelbart etter eutonisasjon ble overflatevevet som lå over implantatene fjernet for å eksponere «teflon-» hettene. Titanplaten ble forsiktig fjernet og «teflon-» hetten separert fra implantatene ved bruk av trykkluft. Skinnebenet ble kuttet i kneleddet og fastspent i en spesielt konstruert jigg, som var forankret til under-stellet på testmaskinen for å stabilisere benet under uttrekkingsprosedyren. En metallpinne med en «kule» i én ende og gjenger i den andre ende ble fastgjort i forhåndsgjengede implantater.

Utstyret anvendt for å utøve uttrekkingskraften var Lloyds LRX Materials Testing Machine. Kule-festet på metallstaven var innpasset i en holder forbundet til en belastningscelle på 500N. Denne fastsetting var konstruert for å unngå alle skjær- og skråkrefter på implantatet og gir toleranse for at aksen for implantatet ikke er nøyaktig perpendikulær til benoverf laten. Klemmehastighetsområdet ble innstilt til 1,0 mm/min. Målenøyaktigheten for kraften var innstilt til +/-1 %.

Resultatene av uttrekkingstesten er vist i fig. 2.

Det er klart at implantatene ifølge oppfinnelsen, d.v.s. implantatene med hydridinneholdende overflater, viste en bedre benfiksering enn kontrollene.

Claims

1. Sterilt implantat med en overflate modifisert for forbedret biokompatibilitet og bestående av et metall eller én legering derav, karakterisert ved at overflaten av det sterile implantat omfatter et hydridinneholdende ytre lag.

2. Sterilt implantat ifølge krav 1, karakterisert ved at metallet er titan, zirkonium, hafniun eller tantal.

3. Sterilt implantat ifølge krav 2, karakterisert ved at det hydridinneholdende ytre lag innbefatter et hydrid av titan, zirkonium, hafnium eller tantal.

4. Sterilt implantat ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 3, karakterisert ved at metallet er titan.

5. Sterilt implantat ifølge krav 4, karakterisert ved at det hydridinneholdende ytre lag innbefatter titanhydrid.

6. Sterilt implantat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at implantatoverflaten omfatter en geometrisk modifikasjon av det ytre lag.

7. Sterilt implantat ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, bestemt for implan-tering i levende organismer.

8. Sterilt implantat ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at det er bestemt for erstatning av tapte eller skadede kroppsdeler.

9. Sterilt implantat ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, bestemt for å gjen-opprette funksjonen av tapte eller skadede kroppsdeler.

10. Sterilt implantat ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at implantatet er et dentalimplantat.

11. Sterilt implantat ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at implantatet er et ortopedisk implantat.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt implantat ifølge krav 1, karakterisert ved at en kjerne av et metall eller en legering derav belegges med et hydridinneholdende ytre lag og at den belagte kjerne steriliseres.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at metallet er titan, zirkonium, hafnium eller tantal.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, karakterisert ved at det hydridinneholdende ytre lag innbefatter et hydrid av titan, zirkonium, hafnium eller tantal.

15. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-14, karakterisert ved at metallet er titan.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det hydridinneholdende ytre lag innbefatter et titanhydrid.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at kjernen av et metall er et utgangsimplantat av titan eller en legering derav.

18. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-17, karakterisert ved at kjernen av et metall behandles ved elektrolyse, slik at overflateregionen omdannes til ett eller flere hydrider av metallet eller legering derav som utgjør kjernen.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at kjernen av et metall som utgjør katoden, anbringes i et elektrolysebad.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at badet er en sur vandig oppløsning av en NaCI.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at badet har en pH-verdi under 4 og en temperatur på minst 40°C.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at temperaturen i badet er minst 80°C.

23. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 19-22, karakterisert ved at pH-verdien av badet innstilles ved tilsetning av minst en syre valgt fra gruppen bestående av HCI, H2S04, HN03 og HCI04.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at badet er en vandig oppløsning omfattende 0,05 - 1M NaCI og 3 .10"4 - 2M av syren.

25. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 18-24, karakterisert ved at strømtettheten anvendt for å utføre elektrolysen er 0,1 til 10mA/cm2.

26. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 12-25, karakterisert ved at overflateruheten av det hydridinneholdende ytre lag økes.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at overflateruheten økes ved blåsebehandling av implantatet før implantatet er hydridert.

28. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-27, karakterisert ved at implantatet etses i et bad bestående av en vandig oppløsning omfattende fluor ioner i en konsentrasjon på 0,2 - 10M, idet badet har en pH-verdi på 3,3-7.

29. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-28, karakterisert ved at det fremstilte implantat er bestemt for osseoin-tegrasjon.

30. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-29, karakterisert ved at det fremstilte implantat er et dentalimplantat.