NO318438B1 - Kompleksforbindelser for diagnose av karsykdommer - Google Patents
Kompleksforbindelser for diagnose av karsykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO318438B1 NO318438B1 NO970109A NO970109A NO318438B1 NO 318438 B1 NO318438 B1 NO 318438B1 NO 970109 A NO970109 A NO 970109A NO 970109 A NO970109 A NO 970109A NO 318438 B1 NO318438 B1 NO 318438B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ile
- trp
- gly
- asp
- cys
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title abstract description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 31
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 19
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 16
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 15
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 10
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 9
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 9
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- -1 4-carboxyethylphenyl-glyoxal-bis-(N-methylthiosemicarbazone)-N-hydroxysuccinimide Chemical compound 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 4
- RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane-2,6-dione Chemical compound O=C1CSCC(=O)O1 RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RYRPHZROJNDXEV-UHFFFAOYSA-N 2-tritylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 RYRPHZROJNDXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 2
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ISEIIPDWJVGTQS-UHFFFAOYSA-N tributylsilicon Chemical compound CCCC[Si](CCCC)CCCC ISEIIPDWJVGTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BZNACRRJIGYCAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[(3-oxo-3-phenylpropanethioyl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=S)NC(C(=O)O)CNC(=S)CC(=O)C1=CC=CC=C1 BZNACRRJIGYCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJLBVLPAYTZOU-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[(3-oxo-3-phenylpropanethioyl)amino]butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=S)NC(CC(=O)O)CNC(=S)CC(=O)C1=CC=CC=C1 XOJLBVLPAYTZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDHOVDYSMUTSFK-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis[(3-oxo-3-phenylpropanethioyl)amino]pentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(=S)NC(CCC(=O)O)CNC(=S)CC(=O)C1=CC=CC=C1 XDHOVDYSMUTSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N Gly-Cys Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- JBTHDAVBDKKSRW-FMQUCBEESA-N Sudan II Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1\N=N\C1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 JBTHDAVBDKKSRW-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N big endothelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CN=CN1 HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57536—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører slike nye kompleksforbindelser som er angitt i krav 1 og som er egnet for diagnose av karsykdommer, samt diagnostiske midler inneholdende disse forbindelser.
Aterosklerose er en kronisk, fremskridende blodkarsykdom som hittil har kunnet bli klinisk diagnostisert først i
sitt senstadium. Aterosklerotiske karforandringer fremstilles i dag konvensjonelt ved arteriografi. Herved appliseres et kontrastmiddel via et kateter i det aktuelle kar, og ved hjelp av røntgenstråler påvises sådanne karområder som oppviser en innsnevring. En ulempe med denne metode ligger i
at bare delområder av karsystemet kan betraktes. Da arteriografien er en invasiv metode, kan det ved dens anvendelse opptre komplikasjoner, så som f.eks. smerter, per-forasjoner av arteriene, arytmier, hjerte- eller hjernein-farkt som under ugunstige omstendigheter til og med kan føre til pasientens død.
Videre anvendes fremgangsmåter som beror på anvendelse av ultralyd, samt MR-tomografi for diagnose av aterosklerose.
Alle tidligere anvendte fremgangsmåter innbefatter dog den store ulempe at de påviser aterosklerotiske karforandringer ved det reduserte blodtrykk på disse steder eller grove ar-ter ieveggf orandringer , og derfor kan de bare påvise sene stadier av aterogenese.
En tidlig påvisning av aterosklerose ville være av stor be-tydning f.eks. for kontroll av terapiresultatet av diett, kalsiumantagonister, lipid- og blodtrykkssenkende midler, kontroll av restenose etter angioplasti og diagnose av koronare hjertesykdommer samt påvisning av trombotiske kar-avleiringer.
Ikke-invasive teknikker for diagnose av aterosklerose ble beskrevet. Således ble det beskrevet antistoffer merket med radioisotoper og også merkede "Low Density Lipoproteins" (LDL) som bindes til det aterosklerotiske veggområdet (Lees et al-, 1993, J. Nucl. Med., 24, 154-156; Kaliman et al.,
1985, Circulation, 72, 300; Virgolini et al., 1991, Eur. J. Nucl. Med., 18, 944-947). Disse metoder omfatter dog avgjø-rende ulemper, så som f.eks. den antigene virkning av anti-stoffene på organismen og den lange tid (flere dager) som
er nødvendig for å isolere, rense og markere LDL-et i pasientens blod. Men fremfor alt oppviser disse store molekyler en lang halveringstid i blodet, som sammen med en høy bakgrunnsstråling i hele kroppen gjør det vanskelig, om enn ikke helt umulig, å lokalisere de aterosklerotiske lesjoner.
Shih et al. (1990, Proe. Nati. Acad. Sei., 87, 1436-1440) syntetiserte delsekvenser av LDL-proteinandelen (apo-B-100) som riktignok bindes til de aterosklerotiske plakker, men fremhever seg ved en meget kortere halveringstid i blodet og et forbedret signal-støyforhold. På grunn av en altfor liten affinitet til plakket og/eller den dårlige tettheten på bindingsstedene av disse peptider i plakket, kunne man heller ikke med disse apo-B-peptider etablere vellykket in vivo-diagnose for aterosklerose.
I Journal of Nuclear Medicine, C. Kurata et al., vol. 33 no.5 1992, s. 845 er det beskrevet bruk av endotelin i kaniner med aterosklerotiske lesjoner. Det er vist at dette merkede endotelin akkumulerer i relativt stor grad i nevnte lesjoner.
I WO 9422497 er det vist at endotelinderivater og antago-nister kan bli brukt for endotelinreseptorbinding.
I NO 961744 og WO 9015818 er det beskrevet peptider merket med radioaktive metaller.
Til grunn for oppfinnelsen ligger oppgaven å tilveiebringe nye endotelinforbindelser og tilsvarende midler som er egnet for en ikke-invasiv fremgangsmåte for diagnosen, spesielt diagnose av tidlige ennå ikke stenotiske karsykdommer.
Endoteliner er fysiologisk aktive peptider som utøver både hormonelle og nevroregulatoriske funksjoner i organismen (MacCumber et al., 1989, Proe. Nati. Acad. Sei., 7285-7289; Yanagisawa et al., 1989, Trends Pharmacol. Sei., 10, 374-378; LeMonier de Gouville et al., 1989, Life Sei., 45, 1499-1513; Yanagisawa et al., 1988, Nature, 332, 411-415). Fire forskjellige isotyper er hittil blitt påvist i mennes-ker (Inoue et al., 1989, Proe. Nati. Acad. Sei., 86, 2863-2867). Endotelin 1 er et polypeptid med følgende sekvens av 21 aminosyrer: Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
(Yanagisawa et al., 1988, Nature, 332, 411-415).
Av karendotelet dannes et inaktivt forstadium for endote-let, det såkalte Big Endothelin. Etter avspaltning av et heptadekapeptid ved det endotelinomdannende enzym (ECE) oppstår endotelin som bindes til spesifikke reseptorer i den glatte karmuskulatur. Der fører det til en Ca<++->formid-let kontraksjon av de glatte muskelceller (Yanagisawa et al., Nature, 332, 411-415; Takuwa et al., 1991, Contrib. Nephrol., 90, 99-104).
En av de tidligere irreversible forandringer under atero-genesen er den blant annet ved vekstfaktorer (f.eks. PDGF) fremkalte proliferasjon av glatte muskelceller i karveggen (Desmouliére og Gabbiani, 1992, Cerebrovasc. Dis., 2, 63-71). Ved in vi tro-inkubasjon av humane ateromatøse koronar-arterier med <125>I-endotelin 1 kunne det påvises at det opp-trer en forstørret binding av <125>l-endotelin 1 i tunica me-dia-området samt i vasa vasora-områdene (Dashwood et al., 1991, J. Cardiovasc. Pharmacol., 17, 458-462). Ved anvendelse av 12<5>1-endotelin 1 i kaniner, hvis abdominale aorta først ble deendotelisert ved hjelp av et ballongkateter, kunne det påvises et økt opptak av 12<5>I-endotelin 1 i de deendoteliserte aortaområder, og av dette kunne man slutte seg til en høyere tetthet i bindingsstedene for endotelin 1 i disse skadede karregioner {Kurata et al., 1992, J. Nucl. Med., 33, 845). Disse undersøkelser tyder på at de prolife-rerende glatte muskelceller også i fortsettelsen uttrykker endotelinreseptoren.
Endotelin 1 utøver en sterk vasokonstriktorisk virkning på den glatte karmuskulatur (A.M. Doherty, 1992, Medical Che-mistry, 35, 1493-1508). Derfor kan bare relativt lave kon-sentrasjoner appliseres i organismen i.v. Høyere konsentra-sjoner kan bare appliseres av delsekvenser av endoteliner, endotelinderivater, endotelinanaloger henholdsvis endoteli-nantagonister, hvilke riktignok bindes til endotelinreseptoren, men den fører ikke til en så utpreget kontraksjon av de glatte muskelceller.
Da endoteliner utskilles meget raskt via nyrene, er den forstyrrende bakgrunnsstråling som skyldes opptak av endoteliner i andre organer eller vev ytterst liten.
I den tyske patentsøknad P 43 01 871.8 ble det allerede beskrevet forbindelser som inneholder endoteliner, delsekvenser av endoteliner, endotelinderivater, endotelinantagonis-ter eller endotelinanaloger, hvilke bindes til endotelinre-septorer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har de ønskede nye og forbedrede egenskaper er Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-lle-Ile-Trp, Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-He-lle -Trp, N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-1-yl)-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, N-(4-hydroksykarboksy-1-okso-3-tia-but-1-yl)-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp og N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp.
Spesielt foretrukne oppfinnelsesmessige kompleksforbindelser er Tc-99m-komplekser av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Tc-99m-komplekser av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Tc-99m-komplekser av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Tc-99m-komplekser av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Tc-99m-komplekser av N-(4-hydroksykarboksy-1-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, Tc-99m-komplekser av N-(4-hyd-rok sykarbok sy-1-okso-3-1 ia-but-1-y1)-Cys-Hi s-Leu-Asp-11e-Ile-Trp, Tc-99m-komplekser av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp og Tc-99m-komplekser av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp.
Det ble funnet at de oppfinnelsesmessige, radioaktivt merkede metallkomplekser av de angitte forbindelser anriker seg i aterosklerotiske kariesjoner overraskende sterkt, og dermed oppnår de en, for fremstilling med et scintilla-sjonskamera eller annen egnet apparatur som anvendes i nuk-leærmedisinen, tilstrekkelig konsentrasjon. Overraskende var også det funn at substansene ifølge oppfinnelsen oppnår denne konsentrasjon in vivo så raskt, og at bindingen er så stabil at etter vekkføring og utskillelse av de overflødige substanser som bindes til reseptoren, er det tilbake tilstrekkelig konsentrasjon for diagnostikk. Videre var det overraskende at anrikningen skjer helt foretrukket på de forandrede arterieveggområder som skal diagnostiseres på de forskjelligste måter, skjønt endotelin selv virker på alle karkretser.
Substansene ifølge oppfinnelsen, har den ytterligere fordel at de i motsetning til mange andre utprøvde substansklasser og substanser ikke anriker seg i tillegg og uspesifikt til andre vev og organer, hvilket er avgjørende for egnetheten som diagnostikum. Figurene 1 og 2 viser anrikningen av de oppfinnelsesmessige forbindelser in vivo. Figur 1 angir et venstrelateralt scintigram av en WHHL-kanin (A) henholdsvis en New Zealand-kontrollkanin (B) 0,5 t etter i.v.-applikasjon av 74 MBg Tc-99m-komplekser av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (jf. eksempel 3 c). Aktivitetsanrikninger i området for aortabuen, den venstre a. carotis samt i området for den abdominale aorta er i WHHL-kaninen (A) synlig in vivo i motsetning til kontrollkaninen (B). Figur 2 viser et anteriort scintigram av en New Zealand-kanin, hvis høyre a. carotis 4 uker tidligere ble denudert ved hjelp av et Fogarty-kateter (A), 0,5 t etter i.v.-applikasjon av 74 MBq Tc-99m-komplekser av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (jf. eksempel 2 c),
samt et autoradiogram (Bl) og Sudan-III-farging (B2) av den 5 t etter i.v.-applikasjon preparerte torakale aorta av den denuderte og ubehandlede a. carotis. Rekkefølgen av de preparerte kar vedrørende Bl og B2 er alltid fra venstre mot
høyre: torakal aorta, høyre denuderte a. carotis og venstre ubehandlede a. carotis. Den sterkt aterosklerotiske høyre a. carotis kunne påvises in vivo (A). In vitro-undersøkel-sene (Bl og B2) bekrefter den gode korrelasjon mellom høy og selektiv akkumulering av de oppfinnelsesmessige forbindelser i den denuderte høyre a. carotis sammenlignet med ubehandlet venstre a. carotis.
De oppfinnelsesmessige forbindelser og de derav fremstilte løsninger oppfyller de nevnte fordringer i overraskende høy grad. De har både høy anrikning i patologiske karområder og en bedre kontrastegenskap på grunn av den gunstigere farma-kokinetikk enn de hittil beskrevne diagnostika for forstå-elsen av karsykdommer. Den praktiske anvendelse av de nye oppfinnelsesmessige substanser underlettes også ved deres høye kjemiske stabilitet.
I tabell l er anrikningen (cpm/mm<2>) av de oppfinnelsesmessige forbindelser i plakk samt i ikke-forplakkede områder i aorta samt anrikningsfaktoren (kvotienten av anrikningen i plakk og anrikning i ikke-forplakket aortavev) angitt. 74 MBq {2 mCi) av hver oppfinnelsesmessige forbindelse ble administrert til en WHHL-kanin via ørevenen. 5 t p.i. ble kaninen avlivet, og både en kvantitativ autoradiografi og en Sudan-II-farging av den uttatte aorta ble utført. Den således beregnede akkumulering av hver oppfinnelsesmessige forbindelse i de forskjellige vev er angitt i tabell 1.
Kompleksdannerrestene K, som likeledes foreligger i de oppfinnelsesmessige komplekser, må være i stand til å binde de enkelte metallioner i form av koordinative og/eller kova-lente bindinger.
Alt etter arten av metallionet som skal bindes, i avheng-ighet av dets ladning, oksidasjonstall og atom- henholdsvis ioneradius, må kompleksdannerresten K velges således at det oppnås en effektiv binding som er tilstrekkelig for de oppfinnelsesmessige komplekser.
Foretrukne kompleksdannerrester K er 4-karboksyetylfenyl-glyoksal-bis-(N-metyltiosemikarbazon)-N-hydroksysuccinimid-ester, 6-(4<1->isotiocyanatobenzyl)-3,3,9,9-tetrametyl-4,8-diazaundekan-2,10-dion-dioksim, 2-metyl-2-(4-isotiocyanato-benzyl) -N,N1-propy1en-bis-salisylidenamin, 2-metyl-2-(4-isotiocyanatobenzyl)-N,N"-propylen-bis-[5-(sulfo)salisyl-idenamin, N,N'-bis-(2-merkaptopyridyl)metyl]-2-metyl-2-(4-isotiocyanatobenzyl)-1,3-propandiamin, s-benzoyltioacetyl-glysylglysylglysin, N,N'-bis(benzoyltioacetyl)-2,3-diami-nopropionsyre, N,N'-bis(benzoyltioacetyl)-3,4-diaminosmør-syre, N,N'-bis(benzoyltioacetyl)-4,5-diaminopentansyre, N,N'-1,2-etylen-di-yl-bis-(2-merkapto-l-karboksyetylamin), Cys (Acm) GlyCys (Acm) GlyGlyArgGlyAspSer.
Fremstillingen av de oppfinnelsesmessige komplekser med metallioner skjer ifølge fremgangsmåter som er kjent for fagmannen, hvorved på kjent måte et radioaktivt metallion i form av dets per-metallat, i nærvær av et reduksjonsmiddel og eventuelt en hjelpeligand, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (I).
Foretrukne metallioner er ""Tc eller Re i form av pertekne-tat eller perrhenat.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i vandig medium ved værel-se s temperatur . Avspaltningen av SH-beskyttelsesgruppene skjer in situ eller ifølge litteraturmetoden som er kjent for fagmannen, f.eks. ved basisk hydrolyse, reduktiv spalt-ning etc. (se f.eks. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Sons, 1981).
Fremstillingen av de oppfinnelsesmessige komplekser med metallioner skjer videre også ved at man på i og for seg kjent måte omsetter et egnet salt eller oksid av et egnet radioaktivt kation med den aktuelle forbindelse.
Foretrukne radioaktive metallioner er f.eks. isotoper av Tc og Re.
Fremstillingen av de oppfinnelsesmessige radiofarmasøytiske midler skjer på i og for seg kjent måte ved at man oppløser eller suspenderer de oppfinnelsesmessige forbindelser - eventuelt under tilsetning av tilsetningsstoffer som er vanlige i galenikken - i vandig medium og deretter eventuelt lyofiliserer eller steriliserer løsningen. Egnede tilsetninger er f.eks. fysiologisk akseptable buffere (så som f.eks. trometamin), tilsetninger av hjelpeligander (så som f.eks. natriumsitrat eller natriumtartrat), reduksjonsmid-ler (så som f.eks. tinn(II)-klorid) eller - hvis nødvendig
- elektrolytter, så som f.eks. natriumklorid, eller, hvis nødvendig, (et) i galenikken vanlig(e) hjelpestoff(er)
(f.eks. laktose, metylcellulose, manitt) og/eller ten-sid(er) (f.eks. lecitin, Tween<®>, Myrj<®>). De anvendte tilsetninger må i sin sammensetning tillate en fremstilling av de oppfinnelsesmessige forbindelser.
Ved den nukleærmedisinske in vivo-anvendelse doseres de oppf innelsesmessige midler i mengder på 1 x IO"<5> til 5 x IO4 nmol/kg kroppsvekt, fortrinnsvis i mengder mellom 1 x IO<*3> og 5 x IO<2> nmol/kg kroppsvekt. Utgående fra en gjennom-snittlig kroppsvekt på 70 kg vil radioaktivitetsmengden for diagnostiske anvendelser ligge mellom 0,05 og 50 mCi, fortrinnsvis 5-30 mCi pr. applikasjon. Applikasjonen skjer vanligvis ved intravenøs, intraarteriell eller peritoneal injeksjon av 0,1-5 ml av en løsning av de oppfinnelsesmessige midler. Foretrukket er den intravenøse applikasjon. Detaljer for dens anvendelse og dosering beskrives f.eks. i "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida. De oppfinnelsesmessige forbindelser anvendes for radiodiagnostikk og radioterapi i form av deres komplekser med radioisotopene av elementene med ordenstal-lene 27, 29, 30-32, 37-39, 42-51, 62, 64, 70, 75 og 77.
De radiofarmasøytiske midler oppfyller de mange forutset-ninger for egnethet som radiofarmaka for radiodiagnostikk og radioterapi. Således er de fremragende egnet for å an-rike seg etter i.v.-applikasjon i målvevene og muliggjør således en ikke-invasiv diagnose av tilsvarende vev. Vann-oppløseligheten av de radiofarmasøytiske midler sikres - hvis nødvendig - ved de i galenikken vanlige hjelpestoffer som beskrevet ovenfor.
Videre oppviser de radiofarmasøytiske midler ikke bare en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, så at frigivelse eller utbytting av det kompieksbundne radionuklid ikke skjer eller skjer klinisk ikke relevant.
Fremstillingen av de farmasøytiske midler skjer videre på i og for seg kjent måte, idet man oppløser de oppfinnelsesmessige forbindelser under tilsetning av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis tinn(II)-salter, så som -klorid eller - tartrat, og - eventuelt under tilsetning av vanlige tilsetninger i galenikken - i vandig medium og deretter steril-filtrerer. Egnede tilsetninger er f.eks. fysiologisk akseptable buffere (f.eks. trometamin), små mengder av elektrolytter (f.eks. natriumklorid), stabilisatorer (f.eks. glu-konat, fosfat eller fosfonat). Det farmasøytiske middel foreligger i form av en løsning eller i lyofilisert form og tilsettes kort før anvendelsen f.eks. en løsning, Tc-99m-perteknetat, eluert fra kommersielt tilgjengelige generato-rer, eller en perrhenatløsning.
For fremstilling av radiofarmaka tilveiebringes et "Cold Kit". Dette "Cold Kit" inneholder en oppfinnelsesmessig forbindelse, et reduksjonsmiddel og eventuelt én eller flere hjelpeligander i løsning, i tørr tilstand eller i lyofilisert form. "Cold Kit"-et omfatter videre en bruksan-visning med en reaksjonsforskrift for omsetning av de oppfinnelse smes sige forbindelser med et permetallat av et radioaktivt metallion under dannelse av et oppfinnelsesmessig kompleks av en forbindelse med metallionet.
"Cold Kit"-et, som består av en lukkbar beholder, som oppviser en forutbestemt mengde av endoteliner, endotelinderivater, endotelindelsekvenser, endotelinanaloger og endote-linantagonister bundet til et peptid, et derivat eller en chelatdanner, som er i stand til å binde metallatomer, og dessuten inneholder en tilstrekkelig mengde av et reduk-
sjonsmiddel for å merke forbindelsen med 99mTc, tjener til fremstilling av en radiofarmasøytisk tilberedning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes ved billedlig fremstilling av patologiske karforandringer som utmerker seg ved at som kontrastmiddel anvendes et kompleks av forbindelsen med de aktuelle metallioner .
I en metode for gjennomføring av en radiodiagnostisk under-søkelse administreres den radiofarmasøytiske sammensetning i en mengde på 0,1-30 mCi, fortrinnsvis 0,5-10 mCi, pr. 70 kg kroppsvekt til en pasient, og strålingen avgitt fra pasienten nedtegnes.
Følgende eksempler belyser oppfinnelsen:
Eksempel 1
a) Syntese av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ble fremstilt i analogi med Barany og Merrifield, The Peptides: Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Stewart og Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, 2. utg., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984.
b)99<m>Tc-kompleks av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
Til 0,5 mg av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i 300 pl fosfatbuffer (Na2HP04, 0,5 mol/l, pH 8,5) tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatriumsitratdihydratløs-ning og 2,5 pl av en 0,2 molar tinn(II)-kloriddihydratløs-ning. Til reaksjonsblandingen tilsettes en perteknetatløs-ning (0,4-0,9mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-generator, det inkuberes i 10 minutter ved væreIsestemperatur. Analytikken for merkingen skjer via HPLC.
c) In vivo- og in vitro-anrikning av ""Tc-komplekset av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner
2 mCi (1 ml) av det analogt med b) merkede Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ble administrert til en be-døvet WHHL-kanin (Rompun/Ketavet 1:2) via en ørevene. WHHL-kaniner oppviser på grunn av en manglende eller defekt LDL-reseptor et høyt LDL-speil i blodet og danner derfor spon-tane aterosklerotiske karforandringer. I løpet av for-søks tids rommet på 5 timer etter administrasjonen ble stat-iske opptak av forskjellige belysningstider og fra forskjellige posisjoner fremstilt med et gammakamera (Elcint SP4 HR). 5 timer etter administrasjonen ble kaninen avlivet, og det ble utført både autoradiografi av aorta og en Sudan-III-farging. De aterosklerotiske plakker i området for aortabuen i WHHL-kaninen kunne fremstilles 10 minutter p.i. in vivo. Den påfølgende utførte autoradiografi viste
en merking av den totale aortavegg samt de aterosklerotiske plakker. Anrikningsfaktoren mellom de normale og aterosklerotiske veggområder lå alt etter dannelsen av plakkene (Sudan- III -farging) mellom 6 og 9. Resultatene er sammenfattet i tabell 1.
Eksempel 2
a) Syntese av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-He-lle -Trp
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ble fremstilt i analogi med Barany og Merrifield, The Peptides: Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Stewart og Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, 2. utg., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984.
b)99<m>Tc-kompleks av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-Ile-lle-Trp
Til 0,5 mg av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-He-lle-Trp-løsningen i 300 pl fosfatbuffer (Na2HP04, 0,5 mol/l, pH 8,5) tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatri-umsitratdihydratløsning og 2,5 pl av en 0,2 molar tinn(II)-kloriddihydratløsning. Til reaksjonsblandingen tilsettes en perteknetatløsning (0,4-0,9 mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-gene-rator, det inkuberes i 10 minutter ved væreIsestemperatur. Analytikken for merkingen skjer via HPLC.
c) In vivo- og in vi tro-anrikning av 99mTc- komplekset av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner
In vivo- og in vi tro-anrikningen av 99inTc-komplekset av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner ble utført som beskrevet i eksempel 1 c). Resultatene er sammenfattet i tabell l.
Eksempel 3
a) Syntese av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ble fremstilt i analogi med Barany og Merrifield, The Peptides: Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1980; Stewart og Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, 2. utg., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984.
b) 99mTc-kompi eks av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe- (D-Trp) - Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
Til 0,5 mg av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i 300 pl fosfatbuffer (Na2HP04, 0,5 mol/l, pH 8,5) tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatriumsitratdi-hydratløsning og 2,5 pl av en 0,2 molar tinn(II)-kloriddi-hydratløsning. Til reaksjonsblandingen tilsettes en pertek-netatløsning (0,4-0,9 mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-generator, inkubert i 10 minutter ved værelsestemperatur. Merkingsana-lytikken skjer via HPLC.
c) In vivo- og in vitro-anrikning av Tc-99m-komplekset av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i
WHHL-kaniner
In vivo- og in vitro-anrikningen av Tc-99m-komplekset av Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner ble utført som beskrevet i eksempel l c). Resultatene er sammenfattet i tabell l.
Eksempel 4
a) Syntese av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
109,5 mg (0,1 mmol) NH2-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (fremstilt i analogi med: E. Atherton, R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo) ble oppløst under argonatmosfaere i 3 ml vannfritt dimetylformamid under tilsetning av 30,36 mg (0,3 mmol) trietylamin. Ved 0 °C tilsetter man 13,21 mg (0,1 mmol) tiodiglykolsyreanhydrid. Deretter omrøres i 2 timer ved 0 °C og til slutt over natten ved væreIsestemperatur. Råpeptidet utfelles ved tilsetning av 10 ml vannfri dietyleter og renses ved kromatografi på kiselgel RP-18 (eluent: vann/0,1 % trifluoreddiksyre, acetonitril/0,1 % trifluoreddiksyre, lineær gradient). Etter lyofilisering erholder man et hvitt pulver.
Utbytte: 48,5 mg (39,5 % av det teoretiske) hvitt pulver.
b) Tc-99m-kompleks av N-{4-hydroksykarboksy-1-okso-3-tia-but- 1 -yl) -Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp 1 mg av det i eksempel 4 a) beskrevne peptidkonjugat HOOC-CH2-S-CH2-CONH-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, opplø-ses i 500 pl dinatriumhydrogenfosfatbuffer (0,01 mol/l, pH 8,5) og tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatriumsitrat-dihydratløsning. Etter tilsetning av perteknetatløsning (0,4-0,9 mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-generator tilsetter man 5 pl av en 0,2 molar tinn(II)-kloriddihydratløsning og inkuberer i 10 minutter ved værelsestemperatur. Merkingsutbyttet bestemmes ved hjelp av analytisk HPLC, og det er større enn 95 %.
c) In vivo- og in vi tro-anrikning av Tc-99m-komplekset av N-(4-hydroksykarboksy-1-okso-3-tia-but-1-yl)-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner
ln vivo- og in vi tro-anrikningen av Tc-99m-komplekset av N-(4-hydroksykarboksy-1-okso-3-tia-but-1-yl)-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner ble utført som beskrevet i eksempel l c). Resultatene er sammenfattet i tabell 1.
Eksempel 5
a) Syntese av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
94,8 mg (0,1 mmol) NH2-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (fremstilt i analogi med: E. Atherton, R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo) oppløses under argonatmosfære i 3 ml vannfritt dimetylformamid under tilsetning av 30,36 mg (0,3 mmol) trietylamin. Ved 0 °C tilsetter man 13,21 mg (0,1
mmol) tiodiglykolsyreanhydrid. Deretter rører man i 2 timer ved 0 "C og til slutt over natten ved værelsestemperatur. Råpeptidet utfelles ved tilsetning av 10 ml vannfri dietyleter og renses ved kromatografi på kiselgel RP-18 {eluent: vann/0,1 % trifluoreddiksyre, acetonitril/0,1 % trifluoreddiksyre, lineær gradient). Etter lyofilisering erholder man et hvitt pulver.
Utbytte: 39,3 mg (36,4 % av det teoretiske) hvitt pulver.
b) Tc-99m-kompleks av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp 1 mg av det i eksempel 5 a) beskrevne peptidkonjugat HOOC-CH2-S-CH2-CONH-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp oppløses i 500 pl dinatriumhydrogenfosfatbuffer (0,01 mol/l, pH 8,5) og tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatriumsitratdihyd-ratløsning. Etter tilsetning av perteknetatløsning (0,4-0,9 mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-generator tilsetter man 5 pl av en 0,2 molar tinn(II)-kloriddihydratløsning og inkuberer i 10 minutter ved værelsestemperatur. Merkingsutbyttet bestemmes ved hjelp av analytisk HPLC, og det er større enn 95 %.
c) ln vivo- og in vitro-anrikning av Tc-99m-komplekset av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner
In vivo- og in vitro-anrikningen av Tc-99m-komplekset av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp- Ile- Ile-Trp i WHHL-kaniner ble utført som beskrevet i eksempel 1 c). Resultatene er sammenfattet i tabell 1.
Eksempel 6
a) Syntese av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
89,9 mg (0,1 mmol) NH2-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (fremstilt i analogi med: E. Atherton, R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo) oppløses under argonatmosfære i 3 ml vannfritt dimetylformamid under tilsetning av 30,36 mg (0,3 mmol) trietylamin. Ved 0 °C tilsetter man 13,21 mg (0,1 mmol) tiodiglykolsyreanhydrid. Deretter omrøres i 2 timer ved 0 °C og til slutt over natten ved væreIsestemperåtur. Råpeptidet utfelles ved tilsetning av 10 ml vannfri dietyleter og renses ved kromatografi på kiselgel RP-18 (eluent: vann/0,1 % trifluoreddiksyre, acetonitril/0,1 % trifluoreddiksyre, lineær gradient). Etter lyofilisering erholder man et hvitt pulver.
Utbytte: 26,9 mg (26,1 % av det teoretiske) hvitt pulver.
b) Tc-99m-kompleks av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-1-y1)-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
1 mg av det i eksempel 6 a) beskrevne peptidkonjugat HOOC-CH2-S-CH2-CONH-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp oppløses i 500 pl dinatriumhydrogenfosfatbuffer (0,01 mol/l, pH 8,5) og tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatriumsitratdihydrat-løsning. Etter tilsetning av perteknetatløsning (0,4-
0,9 mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-generator tilsetter man 5 pl av en 0,2 molar tinn(II)-kloriddihydratløsning og inkuberer i 10 minutter ved værelsestemperatur. Merkingsutbyttet bestemmes ved hjelp av analytisk HPLC, og det er større enn 95 %.
c) In vivo- og in vitro-anrikning av Tc-99m-komplekset av N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner
In vivo- og in vi tro-anrikningen av Tc-99m-komplekset av N-(4-hydroksykarboksy-1-okso-3-tia-but-1-yl)-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner ble utført som beskrevet i eksempel l c). Resultatene er sammenfattet i tabell 1.
Eksempel 7
a) Syntese av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
122,1 mg (0,1 mmol) NHa-Gly-Gly-Asp-Phe- (D-Trp) -Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (fremstilt i analogi med: E. Atherton, R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo) oppløses under argonatmosfære i 3 ml vannfritt dimetylformamid under tilsetning av 40,48 mg (0,4 mmol) trietylamin. Ved 0 °C tilsetter man en løsning av S-tritylmerkaptoeddiksyre-N-hydroksysuccinimid-ester i 3 ml vannfritt dimetylformamid [fremstilling: 36,79 mg (0,11 mmol) S-tritylmerkaptoeddiksyre fremstilles under tilsetning av 12,66 mg (0,11 mmol) N-hydroksysuccinimid i 2 ml vannfritt dimetylformamid. Man tilsetter en løsning av 22,70 mg (0,11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 1 ml vannfritt dimetylformamid og inkuberer i 30 minutter. Etter filtrering kan den således in situ fremstilte S-tritylmerkaptoeddiksyre-N-hydroksysuccinimidesterløsning anvendes for kobling]. Deretter røres i 2 timer ved 0 °C og til slutt over natten ved værelsestemperatur. Råpeptidet utfelles ved tilsetning av 20 ml vannfri dietyleter og omrøres i 10 minutter i 5 ml trifluoreddiksyre/5 % vann/22 mg tribu-tylsilan under argonatmosfære. Det beskyttelsesgruppe-frie råpeptid utvinnes ved felling med 25 ml vannfri dietyleter og renses ved kromatografi på kiselgel RP-18 (eluent: vann/0,1 % trifluoreddiksyre, acetonitril/0,1 % trifluoreddiksyre, lineær gradient). Etter lyofilisering erholder man et hvitt pulver.
Utbytte: 56,3 mg (43,4 % av det teoretiske) hvitt pulver.
b) Tc-99m-kompleks av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
l mg av det i eksempel 7 a) beskrevne peptidkonjugat HS-CH2-CONH-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp opp-løses i 500 pl dinatriumhydrogenfosfatbuffer (0,01 mol/l, pH 8,5) og tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatriumsit-ratdihydratløsning. Etter tilsetning av perteknetatløsning (0,4-0,9 mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-generator tilsetter man 5 pl av en 0,2 molar tinn(II)-kloriddihydratløsning og inkuberer i 10 minutter ved værelsestemperatur. Merkingsutbyttet bestemmes ved hjelp av analytisk HPLC, og det er større enn 95 %.
c) In vivo- og in vi tro-anrikning av Tc-99m-komplekset av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner
In vivo- og in vi tro-anrikningen av Tc-99m-komplekset av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-lle-Trp i WHHL-kaniner ble utført som beskrevet i eksempel 1
c). Resultatene er sammenfattet i tabell 1.
Eksempel 8
a) Syntese av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
107,4 mg (0,1 mmol) NH2-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (fremstilt i analogi med: E. Atherton, R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo) oppløses under argonatmosfære i 3 ml vannfritt dimetylformamid under tilsetning av 40,48 mg (0,4 mmol) trietylamin. Ved 0 °C tilsetter man en
løsning av S-tritylmerkaptoeddiksyre-N-hydroksysuccinimid-ester i 3 ml vannfritt dimetylformamid [fremstilling: 36,79 mg (0,11 mmol) S-tritylmerkaptoeddiksyre fremstilles under tilsetning av 12,66 mg (0,11 mmol) N-hydroksysuccinimid i 2 ml vannfritt dimetylformamid. Man tilsetter en løsning av 22,70 mg (0,11 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 1 ml vannfritt dimetylformamid og inkuberer i 30 minutter. Etter filtrering kan den således in situ preparerte S-tritylmerkaptoeddiksyre-N-hydroksysuccinimidesterløsning anvendes for koblingj. Deretter røres i 2 timer ved 0 °C og til slutt over natten ved værelsestemperatur. Råpeptidet utfelles ved tilsetning av 20 ml vannfri dietyleter og omrøres i 10 minutter i 5 ml trifluoreddiksyre/5 % vann/22 mg tribu-tylsilan under argonatmosfære. Det beskyttelsesgruppefrie råpeptid utvinnes ved felling med 25 ml vannfri dietyleter og renses ved kromatografi på kiselgel RP-18 (eluent: vann/0,1 % trifluoreddiksyre, acetonitril/0,1 % trifluoreddiksyre, lineær gradient). Etter lyofilisering erholder man et hvitt pulver.
Utbytte: 46,3 mg (40,3 % av det teoretiske) hvitt pulver.
b) Tc-99m-kompleks av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp 1 mg av det i eksempel 8 a) beskrevne peptidkonjugat HS-CH2-CONH-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp oppløses i 500 pl dinatriumhydrogenfosfatbuffer (0,01 mol/l, pH 8,5) og tilsettes 50 pl av en 0,15 molar trinatriumsitratdihyd-ratløsning. Etter tilsetning av perteknetatløsning (0,4-0,9 mCi) fra en Mo-99/Tc-99m-generator tilsetter man 5 pl av en 0,2 molar tinn(H)-kloriddihydratløsning og inkuberer i 10 minutter ved værelsestemperatur. Merkingsutbyttet bestemmes ved hjelp av analytisk HPLC, og det er større enn 97 %.
c) In vivo- og in vitro-anrikning av Tc-99m-komplekset av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
i WHHL-kaniner
In vivo- og in vi tro-anrikningen av Tc-99m-komplekset av N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp i WHHL-kaniner ble utført som beskrevet i eksempel 1 c). Resultatene er sammenfattet i tabell 1. Figur 1 viser et venstrelateralt scintigram av en WHHL-kanin (A) henholdsvis en New Zealand-kontrollkanin (B) 0,5 t etter i.v.-applikasjon av 74 MBq Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (jf. eksempel 3 c). Aktivitetsanrikningen i området for aortabuen, den venstre a. carotis samt i områdene for den abdominale aorta er synlig i WHHL-kaninen (A) i motsetning til kontroilkaninen (B) in vivo. Figur 2 viser et fremre scintigram av en New Zealand-kanin, hvis høyre a. carotis ble denudert 4 uker tidligere ved hjelp av et Fogarty-kateter (A), 0,5 t etter i.v.-applikasjon av 74 MBq Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, samt et autoradiogram (Bl) og Sudan-III-farging (B2) av den 5 t etter i.v.-applikasjon preparerte torakale aorta av den denuderte og ubehandlede a. carotis (jf. eksempel 3 c). Rekkefølgen av de preparerte kar vedrø-rende Bl og B2 er fra venstre mot høyre: torakal aorta, høyre denuderte a. carotis og venstre ubehandlede a. carotis .
Den sterkt aterosklerotiske høyre a. carotis kunne påvises in vivo (A). In vitro-undersøkelsene (B) bekrefter den gode korrelasjon mellom høy og selektiv akkumulering av radio-farmakoene i den denuderte høyre a. carotis sammenlignet med den ubehandlede venstre a. carotis.
Claims (4)
1. Forbindelse
karakterisert ved at den er Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp, N-(4-hydroksykarboksy-l-okso-3-tia-but-l-yl)-Cys-His Leu-Asp -Ile-Ile-Trp, N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp og N-(merkaptoacetyl)-Gly-Gly-Asp-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et Tc-99m-kompleks derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et Re-kompleks derav.
4. Diagnostisk middel,
karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 - 3 og eventuelt egnede hjelpe- og bærestoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425778A DE4425778A1 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Komplexverbindungen zur Diagnose von Gefäßerkrankungen |
| PCT/DE1995/000837 WO1996002568A1 (de) | 1994-07-13 | 1995-06-21 | Komplexverbindungen zur diagnose von gefässerkrankungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970109D0 NO970109D0 (no) | 1997-01-10 |
| NO970109L NO970109L (no) | 1997-03-11 |
| NO318438B1 true NO318438B1 (no) | 2005-03-21 |
Family
ID=6523738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO970109A NO318438B1 (no) | 1994-07-13 | 1997-01-10 | Kompleksforbindelser for diagnose av karsykdommer |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6342201B1 (no) |
| EP (1) | EP0772633B1 (no) |
| JP (1) | JP3655312B2 (no) |
| KR (1) | KR100388258B1 (no) |
| CN (1) | CN1158621A (no) |
| AT (1) | ATE240352T1 (no) |
| AU (1) | AU698301B2 (no) |
| CA (1) | CA2194294C (no) |
| DE (2) | DE4425778A1 (no) |
| HU (1) | HU221882B1 (no) |
| IL (1) | IL114548A (no) |
| NO (1) | NO318438B1 (no) |
| WO (1) | WO1996002568A1 (no) |
| ZA (1) | ZA955776B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19652374A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| CN1101400C (zh) * | 2000-03-15 | 2003-02-12 | 南开大学 | 二茂铁甲酰基类化合物的制备方法 |
| KR200342270Y1 (ko) * | 2003-10-28 | 2004-02-18 | 성원건설(주) | 암거 가설용 튜브 구조체 |
| WO2009046881A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide combination including c-peptide, as a therapeutic agent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2080493A1 (en) * | 1990-05-03 | 1991-11-04 | Robert S. Lees | Synthetic peptides for arterial imaging |
| ES2155447T3 (es) * | 1992-01-03 | 2001-05-16 | Rhomed Inc | Aplicaciones farmaceuticas de peptidos-iones metalicos. |
| DE4301871A1 (de) * | 1993-01-13 | 1994-07-14 | Diagnostikforschung Inst | Neue Mittel zur Diagnose von Gefäßerkrankungen |
| DE4311023C2 (de) * | 1993-03-31 | 1996-05-02 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner von Typ XN¶1¶S¶1¶O¶1¶ für radioaktive Isotope, deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
-
1994
- 1994-07-13 DE DE4425778A patent/DE4425778A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-06-21 AU AU27846/95A patent/AU698301B2/en not_active Ceased
- 1995-06-21 AT AT95923183T patent/ATE240352T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 WO PCT/DE1995/000837 patent/WO1996002568A1/de active IP Right Grant
- 1995-06-21 CA CA002194294A patent/CA2194294C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 US US08/765,953 patent/US6342201B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 CN CN95194122A patent/CN1158621A/zh active Pending
- 1995-06-21 EP EP95923183A patent/EP0772633B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 KR KR1019970700162A patent/KR100388258B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 HU HU9700070A patent/HU221882B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 DE DE59510686T patent/DE59510686D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 JP JP50457296A patent/JP3655312B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-11 IL IL11454895A patent/IL114548A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 ZA ZA955776A patent/ZA955776B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-10 NO NO970109A patent/NO318438B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6342201B1 (en) | 2002-01-29 |
| AU2784695A (en) | 1996-02-16 |
| ZA955776B (en) | 1996-03-19 |
| KR100388258B1 (ko) | 2003-10-10 |
| KR970704779A (ko) | 1997-09-06 |
| IL114548A (en) | 2000-08-31 |
| JP3655312B2 (ja) | 2005-06-02 |
| DE4425778A1 (de) | 1996-01-18 |
| NO970109L (no) | 1997-03-11 |
| JPH10506611A (ja) | 1998-06-30 |
| AU698301B2 (en) | 1998-10-29 |
| EP0772633A1 (de) | 1997-05-14 |
| DE59510686D1 (de) | 2003-06-18 |
| HU9700070D0 (en) | 1997-02-28 |
| IL114548A0 (en) | 1995-11-27 |
| NO970109D0 (no) | 1997-01-10 |
| CA2194294A1 (en) | 1996-02-01 |
| HUT77389A (hu) | 1998-04-28 |
| CN1158621A (zh) | 1997-09-03 |
| CA2194294C (en) | 2001-07-31 |
| EP0772633B1 (de) | 2003-05-14 |
| HU221882B1 (hu) | 2003-02-28 |
| WO1996002568A1 (de) | 1996-02-01 |
| ATE240352T1 (de) | 2003-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3853354B2 (ja) | 放射性標識ペプチドおよびタンパク質の自己放射線分解を防止する安定剤 | |
| CN109053616B (zh) | 前列腺特异性膜抗原(psma)的标记的抑制剂及其用途 | |
| US4500507A (en) | Diagnostic composition for radiologic imaging of neoplasms in the body and method of preparation | |
| JPH07506086A (ja) | 撮像用テクネチウム−９９ｍ標識ペプチド | |
| HRP960148A2 (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| AU666059B2 (en) | New agents for diagnosis of vascular diseases | |
| JP2007291134A (ja) | 心臓血管および血栓の造影剤、方法、およびキット | |
| US5879659A (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| JPH09512555A (ja) | テクネチウム−９９ｍ標識イメージング剤 | |
| EP0413766A4 (en) | Synthetic peptides for arterial imaging | |
| EP0584256B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for detecting and localizing tissues having neurokinine 1 receptors | |
| NO318438B1 (no) | Kompleksforbindelser for diagnose av karsykdommer | |
| EP0888130B1 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes | |
| JP3812680B2 (ja) | 放射性医薬用途のペプチド類およびタンパク質類の安定化 | |
| KR102269315B1 (ko) | 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물 | |
| Djokic et al. | 90 Y and 186/188 Re phosphonate complexes for bone palliation: Comparative studies of 90 Y-HEDP and 186/188 Re-HEDP | |
| Cox | Radiopharmaceuticals | |
| Linkowski | Peptide labeling with rhenium-188 by direct method | |
| MXPA99010058A (en) | Radionuclide associated with nucleotide polyphosphate as tumor imaging agents | |
| HRP970139A2 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |